МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

МАТВІЄНКО ОЛЕНА ВІТАЛІЇВНА

УДК 616.72:616.72 - 002 - 053.6

КЛІНІЧНІ ТА ІМУНОБІОХІМІЧНІ ПРОЯВИ ОСТЕОАРТРОЗУ

У ПІДЛІТКІВ НА ТЛІ ГІПЕРМОБІЛЬНОГО СИНДРОМУ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України,

м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Лебець Ірина Степанівна,

Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України,

провідний науковий співробітник відділу кардіоревматології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ручко Анатолій Федорович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор

Прохоров Євген Вікторович,

Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Київ

Захист відбудеться „28” лютого 2007 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

(61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківської медичної

академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий „ 25” січня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ураження опорно-рухового апарату відносяться до найбільш поширеної патології, що включає різноманітні клінічні форми, серед яких особливу значущість має остеоартроз (ОА). ОА представляє собою як загально-медичну, так і соціально-економічну проблему, що визначається розвитком функціональних порушень у суглобах, втратою працездатності, інвалідизацією хворих і, тим самим, зниженням якості їх життя, значними фінансовими витратами (Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2003; Зазірний І.М., Терновий М.К., 2005; Корж Н.А., Сименач Б.И., 2005; Якименко О.Є., Закатова Л.В., Кравчук О.Є., 2005).

Проблема ОА протягом декількох десятиліть активно розробляється у дорослих (Коваленко В.М., 2002; Коваленко В..М., Борткевич О.П., 2005). Існує думка, що ця патологія характерна для людей зрілого та похилого віку. Значні досягнення, отримані останнім часом у вивченні ОА у дорослих, стосуються переважно розгорнутих стадій хвороби, але важливим для діагностики, своєчасного призначення адекватного лікування є визначення ранніх проявів ОА та механізмів його розвитку на початкових етапах становлення (Цвєткова Е.С., Гайко Г.В., 2003; Корж Н.А., Дедух Н.В., 2004; Коваленко В.М., Казимирко В.К., Мальцев В.І., 2005).

Актуальність проблеми збільшується в зв’язку з тим, що в останні роки ОА не тільки поширюється серед населення, але й нерідко дебютує у більш молодому віці й у підлітків. За даними окремих дослідників, початок хвороби у нащадків відбувається на 20 років раніше, ніж у батьків (Лебець І.С., 1997; Насонова В.А., 2005; Маколкін В.І., Меньшиков І.В., 2005; Артеменко Н.А., Чваманія М.А., 2005).

У наш час певна увага дослідників приділяється також проблемі дисплазії сполучної тканини (СТ), в основі розвитку якої значна роль відводиться генетично детермінованому дефекту синтезу та метаболізму фібрилярних структур, що проявляється, частіше за все, аномаліями колагену та еластину. До частих проявів дисплазії СТ відноситься гіпермобільний синдром (ГМС) (Коренєв М.М., Костюріна Н.О., 2001; Омельченко Л.І., Ніколаєнко В.Б., 2004; Богмат Л.Ф., Лебець І.С., Ахназарянц Е.Л., 2005; Дьомін В.Ф., Ключніков С.О., 2005). Підвищена суглобова рухливість може призводити до нерівномірного статичного та біомеханічного навантаження, що сприяє ушкодженню суглобових поверхонь, опорних структур суглоба і появі ознак ОА (Коршунов Н.І., Гауерт В.Р., 1997; Марушко Ю.В., Гордієнко І.Н., 2005).

Незважаючи на зростання за останній період часу частоти ГМС серед осіб дитячого віку, його патогенетичний внесок у формування ОА остаточно не з’ясовано. Збільшення одночасно поширеності ГМС та ОА й „омолодження” останнього посилює необхідність вирішення питання щодо ролі ГМС у розвитку ОА, особливо в підлітковій віковій групі. Невизначеними залишаються механізми розвитку ОА на тлі ГМС та критерії діагностики цієї патології. Особливу значущість останнє представляє для її правильної диференційної діагностики з рядом запальних хвороб суглобів. Відсутність розробок у цьому напрямку призводить до призначення неадекватної терапії і прогресування змін у суглобах, починаючи з періоду пубертату, й ранньої інвалідизації хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано в Інституті охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України (м. Харків) у рамках науково-дослідних робіт „Вивчити клініко-патогенетичні особливості остеоартрозу у підлітків для підвищення лікувальних заходів” (№ державної реєстрації 0102U002285) та „Вивчити особливості дебюту остеоартрозу у підлітків із урахуванням ключових механізмів формування захворювання” (№ державної реєстрації 0105U002437).

Мета дослідження. Удосконалення діагностики остеоартрозу у підлітків на основі вивчення клінічних проявів захворювання, особливостей метаболізму протеогліканів і колагену, імунного гомеостазу та визначення ролі гіпермобільного синдрому в формуванні дегенеративних змін у суглобах.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічної симптоматики остеоартрозу у підлітків на тлі гіпермобільного синдрому.

2. Визначити характер порушень процесів метаболізму протеогліканів і колагену у хворих на остеоартроз, що розвинувся на тлі гіпермобільного синдрому.

3. Дослідити стан клітинної, гуморальної ланок імунітету, моноцитарно-фагоцитарної системи, цитокінового статусу у хворих на остеоартроз, що сформувався на тлі гіпермобільного синдрому.

4. З’ясувати механізми розвитку остеоартрозу у підлітків із супутніми проявами гіпермобільного синдрому на підставі вивчення взаємозв’язків між показниками систем імунітету і ряду сполучнотканинних структур.

5. Розробити критерії ранньої діагностики остеоартрозу, який сформувався на тлі гіпермобільного синдрому.

Об’єкт дослідження: остеоартроз на тлі гіпермобільного синдрому у підлітків.

Предмет дослідження: клініко-рентгенологічні прояви змін в опорно-руховому апараті, показники клітинної, гуморальної ланок імунітету, моноцитарно-фагоцитарної системи, цитокінового статусу, метаболізму колагену та протеогліканів у підлітків, хворих на остеоартроз, що розвинувся на тлі гіпермобільного синдрому.

Методи дослідження: загальноклінічні дослідження; рентгенографія суглобів; лабораторні для визначення гострої фази запалення (клінічний аналіз крові, глікопротеїди, серомукоїд, сіалові кислоти, С-реактивний протеїн); імунологічні ? Т-загальні лімфоцити (СD3+), Т-хелпери (СD4+), Т-супресори (СD8+), Т-активні лімфоцити, В-лімфоцити (СD19+), сироваткові імуноглобуліни (Іg) класів А (ІgА), М (ІgМ), G (ІgG), комплемент, циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), фагоцитарне число (Фч), фагоцитарний індекс (Фі), спонтанний та індукований НСТ-тест, інтерлейкіни (ІЛ) ? ІЛ-1в, ІЛ-6, фактор некрозу пухлини- б (ФНП-б); біохімічні ? сумарні глікозаміноглікани (ГАГ) та їх фракції, загальні хондроїтинсульфати (ХС), оксипролін (ОП), уронові кислоти, активність лужної та кислої фосфатаз, кістковий ізофермент лужної фосфатази. Аналітико-статистичний метод.

Наукова новизна отриманих результатів. Дано характеристику клінічним проявам ОА у підлітків на тлі ГМС. Визначено, що захворювання має чітко окреслену, але помірно виражену симптоматику, яка зявляється при сформованих рентгенологічних змінах, притаманних деструктивному процесу у хрящі. Виявлено, що у дівчат спостерігаються більш несприятливі за прогнозом і перебігом ознаки ОА, у тому числі частіше включаються в патологічний процес тазостегнові суглоби, та яскравіша симптоматика суглобового синдрому, більш часто зустрічається звуження суглобових щілин, гіперпродукція цитокінів, розвиток вторинного синовіту.

Установлено, що розвиток ОА у підлітків супроводжується змінами у метаболізмі сполучнотканинних структур. Визначено порушення в обміні протеогліканів (ПГ) і колагену, доказом яких є перерозподіл фракцій ГАГ, збільшення вмісту I фракції ГАГ, ХС, екскреції уронових кислот і ОП. Отримано дані, які свідчать, що для формування ОА в разі наявності ГМС існують передумови у вигляді особливостей метаболізму СТ. Інтенсивність порушень обміну СТ у хворих зростає зі ступенем ГМС.

Виявлено, що при ОА на тлі ГМС розвиваються імунологічні зсуви, які стосуються різних ланок імунітету і характеризуються вираженою депресією Т-ланки, моноцитарно-фагоцитарної системи, помірною активацією гуморального імунітету. За даними імунологічних змін, рівня прозапальних цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б доведено участь запалення в розвитку захворювання.

Розширено уявлення щодо патогенетичних механізмів формування ОА. Уперше за допомогою структурного аналізу встановлено, що розвиток захворювання відбувається на тлі гіперкомпенсації метаболізму сполучнотканинних структур і гіпокомпенсації щодо функціонування Т-системи імунітету. Важлива роль при цьому відводиться системоутворюючому патогенетичному елементу ? супресорам/цитотоксичним (СD8+), зниження яких сприяє появі деструктивних змін у СТ, активації прозапальних цитокінів, залученню гуморального імунітету у формування запального процесу.

Уперше в підлітковому віці визначено високу діагностичну значимість ряду клініко-лабораторних показників, котрі можуть розглядатися як діагностичні критерії захворювання.

Практичне значення отриманих результатів. Доведено необхідність підвищеної уваги педіатрів, ревматологів, сімейних лікарів до значущості факторів ризику розвитку ОА, перш за все ГМС, системної дисплазії СТ, спадкової обтяженості по ОА та їх поєднанню, урахування яких дозволить прогнозувати формування хвороби, планувати та проводити раціональні заходи стосовно її первинної профілактики.

Використання у практиці лікарів визначених на основі проведеного дослідження високоінформативних клініко-рентгенологічних ознак ОА на тлі ГМС сприятиме більш ранній діагностиці захворювання, своєчасному призначенню лікування. Серед них найбільш значущими є: артралгії надвечір, після фізичного навантаження, при спусканні зі сходів, метеозалежність, хрускіт у суглобах, звуження суглобової щілини, загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток.

Виявлена своєрідність внеску показників імунного гомеостазу, метаболізму СТ у патогенетичні процеси при ОА диктує необхідність урахування цих закономірностей для призначення адекватної терапії, що знизить темпи прогресування хвороби. При лікуванні підлітків, хворих на ОА на тлі ГМС, слід використовувати як хондропротектори, хрящмодифікуючі засоби, так і, в разі наявності синовіту, протизапальні препарати.

Основні результати проведених досліджень впроваджено в роботу клініки та поліклініки Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України, обласної дитячої клінічної лікарні м. Харкова, міської дитячої поліклініки № 1 м. Харкова, Комсомольської міської лікарні Зміївського району Харківської області, Гутянської амбулаторії сімейної медицини Богодухівського району Харківської області, Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України м. Києва, дитячої клінічної лікарні № 6 м. Києва, Кременчуцької міської дитячої лікарні, дитячої міської клінічної лікарні м. Полтава, Сумської обласної дитячої клінічної лікарні, а також використовуються у педагогічному процесі кафедри педіатрії акушерства та гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційну роботу виконано в період навчання автора в аспірантурі (2003-2006 рр.). Внесок здобувача в одержання наукових результатів є основоположним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізу вітчизняної та іноземної літератури за темою дисертації. Автором самостійно здійснено підбір тематичних хворих і їх комплексне обстеження, проведено оцінку їх клінічного стану, інтерпретацію імунологічних, біохімічних показників, визначено ступінь гіпермобільності суглобів. Дисертант приймала участь у підготовці матеріалу для дослідження і визначення імунологічних показників крові. Самостійно створила комп’ютерну базу даних, виконала статистичну обробку і системний аналіз отриманих результатів із залученням математичних функцій, обґрунтувала і сформулювала положення дисертації, провела оформлення роботи, впровадження та апробацію матеріалів дослідження в Україні, а також підготовку наукових даних до публікацій і виступів на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено на науково-практичній конференції „Патологія сполучної тканини – основа формувань хронічних захворювань у дітей та підлітків” (Харків, 2004), обласній науково-практичній конференції „Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Харків, 2005), XIV міській науково-практичній конференції „Сучасні методи діагностики і лікування – в практику охорони здоров'я дітей” (Харків, 2005), IV всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Євпаторія, 2005), IV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), науково-практичній конференції з міжнародною участю „Захворювання і пошкодження суглобів у дітей” (Маріуполь, 2005), ІІІ науково-практичній конференції „Актуальні питання охорони здоров'я дівчат-підлітків” (Харків, 2005), на засіданні Асоціації педіатрів, товариства ревматологів (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць, з них 6 статей у наукових фахових виданнях, зареєстрованих ВАК України, 12 ? тези і матеріали конгресів, конференцій. Результати дисертаційних досліджень внесено до методичних рекомендацій „Діагностика остеоартрозу у підлітків”. Був виданий інформаційний лист.

Структура і обсяг дисертації. Роботу представлено на 243 сторінках машинописного тексту, проілюстровано 55 таблицями, 36 рисунками. Вона складається зі вступу і восьми розділів (огляд літератури, обсяг і методи дослідження, п’ять розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів), висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури (292 джерела, з них 130 ? латиницею), що складає 27 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В умовах клініки Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України (м. Харків) обстежено 116 підлітків 12-18 років (середній вік 14,3±0,1 років) з ОА, серед них у 93 хворих ОА розвинувся на тлі ГМС (основна група). 23 однолітки із ГМС не мали ознак ОА і склали групу порівняння. Керувалися сучасною класифікацією ревматичних захворювань та критеріями діагностики ОА (В.М. Коваленко, Н.М. Шуба., 2004).

Клінічне обстеження опорно-рухового апарату включало: огляд і пальпацію суглобів і м'язів, визначення обсягу рухів у суглобах за допомогою кутоміра (у градусах). Для оцінки суб’єктивного болю використовували візуально-аналогову шкалу (ВАШ Хаскінсона).

Наявність ГМС встановлювали за допомогою критеріїв діагностики C. Carter і J.Wilkinson в модифікації P.Beigton (1973), оцінку фенотипічних ознак системної дисплазії СТ ? критеріїв Т..Мілковської-Димитрової та А. Каркашева (1997).

Стадію суглобових уражень за рентгенологічними даними визначали за Kellgren-Lawrence із доповненнями M.Leguesne (1957). Кількість рентгенологічних досліджень кожного суглобу не перевищувала одного разу за рік, а променеве навантаження ? 0,01 Мзв.

Для оцінки обміну СТ досліджували: сумарні ГАГ та їх фракції (Штерн М.Р. із співавт., 1982), загальні ХС (Лапса Ю.Ю., Слуцький Л.І., 1975), ОП в сечі (Крель із співавт., 1976), уронові кислоти (Меркулова Р.В. із співавт., 1982), активність кислої та лужної фосфатаз (Колб В.Г., Камишников В.С., 1982).

Імунологічне дослідження включало вивчення в клітинній ланці імунітету субпопуляцій лімфоцитів за допомогою методу непрямої мембранної флюоресценції з моноклональними антитілами до специфічних антигенних детермінант СD3+, СD4+, СD8+, СD19+ (Фримель Г., 1987), Т-активних лімфоцитів – за методом розеткоутворення з еритроцитами барана за Felsburg Р.J. et al. (1976). Рівень сироваткових Іg класів А, М, G визначали спектрофотометричним методом (Чирків В.В. та співавт., 1990), концентрацію ЦІК ? скринінг-тестом (Меншиков В.В., 1982), рівень комплементу ? методом Chudomels у модифікації Кондрашової Н.І. (1974). Стан моноцитарно-фагоцитарної системи імунітету оцінювали шляхом визначення фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу (Єршов І.Б., 1997), спонтанного та індукованого НСТ-тесту (Kanof M.E., 1991). Концентрацію ІЛ (ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б) встановлювали методом імуноферментного аналізу з використанням тест-системи фірми „Протеїновий контур” м. Санкт-Петербург (Єгорова А.М. та співавт., 1982). Контролем імунологічних і біохімічних даних стали показники цих параметрів у здорових осіб ідентичного віку, розроблені в зазначених лабораторіях.

Математична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою пакетів програм „Microsoft Office”, „ Statgraphics Plus 5.0”. Використовувалися критерії „Стьюдента” „t”, Вілкоксона-Манна-Уітні „u” (Гублєр Є.В., 1990), метод кутового перетворення Фішера „ц” (Гублєр Є.В., 1978), для розробки критеріїв діагностики захворювання ? неоднорідна послідовна процедура Вальда-Генкіна, інформативна міра Кульбака (Гублєр Є.В., Генкін О.А., 1973). Для виявлення характеру взаємозв’язків між показниками застосовувався кореляційний аналіз, а також багатомірний статистичний аналіз – факторний (методом головних компонент), „варімакс” обертання, обчислення індивідуальних значень факторних внесків (Айвазян С.А. та співавт., 1989; Ллойд Э., Лідерман У., 1989). Системний аналіз показників імунітету та обміну сполучної тканини проводили за допомогою методу кореляційних структур (Зосімов А.М., Голік В.П., 2005).

Результати дослідження та їх обговорення.

Аналіз клінічної симптоматики ОА на тлі ГМС показав, що у значної частини підлітків захворювання дебютувало у віці 12-14 років (52,6 %), частіше розвивалося у дівчат, ніж у хлопців (відповідно 60,2 % і 39,7 %, р < 0,05). Навпаки, у досліджуваних, хворих на ОА без ГМС (перша група порівняння), переважали хлопці (82,6 %).

Встановлено, що у більшості хворих реєструвався виражений (другий) ступінь гіпермобільності суглобів (61,2 %). Визначено зменшення числа підлітків із генералізованою гіперрухливістю в суглобовому апараті до 18 років. Так, в 12-14 років вона склала 64,7 %, а в 15-18-річному віці лише 35,2 % (р < 0,001). У 65,5 % хворих виявлено обтяжену спадковість щодо ревматичних захворювань з боку батьків та найближчих родичів, при цьому по ОА ? у 47,3 %. Крім фактора спадковості та ГМС, за анамнезом у хворих визначалися різні чинники ризику розвитку хвороби, а саме: заняття спортом (31,1 %), травми (13,9 %), перенесений раніше реактивний артрит (15,0 %). Поєднання декількох чинників і супутня патологія зустрічалися у всіх досліджуваних, що підсилювало можливість формування ОА.

У більшості хворих на ОА на тлі ГМС мала місце системна дисплазія СТ (68,8 %) із переважанням другого її ступеня (59,3 %). При ультразвуковому дослідженні реєструвалися структурні диспластичні аномалії з боку внутрішніх органів (48,4 %): пролабування мітрального клапана (25,8 %), аберантні хорди (21,5 %), аномалії жовчного міхура (32,2 %) та нирок (22,5 %). Із збільшенням ступеня ГМС зростало накопичення проявів системної дисплазії.

Фізичний і статевий розвиток хворих переважно відповідав віку (75,2 %), але надмірна вага тіла реєструвалася у цієї категорії нерідко (12,9 %).

Деструктивний процес у підлітків розвинувся, перш за все, у суглобах нижніх кінцівок, які мають основне фізичне навантаження, найчастіше ? колінних (98,9 %). Важливо зазначити, що ураження тазостегнових суглобів, яке обумовлює інвалідизуючий прогноз захворювання, зустрічалося частіше у дівчат, ніж у хлопців (відповідно 12,50 % і 2,70 %, р < 0,05). Тобто тяжкість перебігу ОА вже з підліткового віку, в більшій мірі, передбачалася в осіб жіночої статі.

У підлітків із ОА на тлі ГМС основним і найбільш постійним був помірно виражений больовий синдром (94,6 %). У більшості випадків артралгії виникали після фізичного навантаження (96,7 %), надвечір (74,1 %), при спусканні зі сходів (51,6 %), мали стартовий характер (81,7 %). Особи жіночої статі мали вірогідно вищі показники інтенсивності алгій за ВАШ (р < 0,001), що може вказувати як на різний больовий поріг чутливості у хворих різних статей, так і неоднакову тяжкість дегенеративного процесу у суглобовому апараті. При наявності ГМС у більшості хворих (95,6 %) мало місце різне за характером хрускотіння в суглобах, у 1/3 підлітків ? ексудативні прояви (синовіт). Короткочасна тугорухливість в суглобах після стану спокою відмічалася в 51,6 % випадках. Остання вірогідно частіше реєструвалася у підлітків із ОА без ГМС (відповідно 78,2 % і 51,6 %, р < 0,01). У 17,2 % пацієнтів основної групи визначалися нетривалі порушення функціональної здатності суглобів у межах першого ступеня обмеження рухливості за рахунок больових контрактур.

Найбільш частими рентгенологічними змінами при ОА на тлі ГМС були наступні: загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток (82,7 %), звуження суглобових щілин (75,2 %). Останні у осіб жіночої статі спостерігалися частіше ніж у чоловічої (р < 0,01). Зрідка зустрічалися остеофіти (3,2 %), остеопороз (2,1 %). Слід відмітити, що загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток, які в подальшому призводять до формування остеофітів, частіше виявлялися в основній групі хворих (р < 0,01), що вказує на роль ГМС при даній патології. Визначено накопичення рентгенологічних ознак із віком і в разі збільшення ступеня гіпермобільності суглобів (р < 0,05), що свідчить про прогресування деструктивного процесу вже в підлітковому віці.

На сьогодні не викликає сумніву важливість порушень метаболізму ПГ і колагену у патогенезі ОА у дорослих. За нашими даними, у підлітків, хворих на ОА на тлі ГМС, також мали місце зміни в обміні цих структур: зменшення рівня загальних ГАГ (83,8 %), переважно за рахунок ІІ та ІІІ фракцій (100,0 %), підвищення І фракції (54,8 %), а, як відомо, фізіологічні і біомеханічні властивості хрящової тканини визначають саме ПГ, які в своєму складі мають ГАГ. Крім того спостерігалося збільшення загальних ХС (70,2 %) та екскреції уронових кислот (27,9%).

Поряд зі змінами в обміні ПГ було визначено, за даними оксипролінурії, (69,8 %) порушення в метаболізмі колагену, який є важливим елементом у структурі міжклітинного матриксу і з еластином визначає біомеханічну міцність СТ. Доведено, що більш виражена екскреція ОП та уронових кислот спостерігалося у хлопців порівняно з дівчатами (відповідно 86,4% і 58,9 %, р < 0,001; 43,2 % і 17,8 %, р < 0,05). Слід зазначити, що збільшення ОП у добовій сечі частіше зустрічалося у підлітків 12-14 років (83,6 %) порівняно з 15-18 - річними (65,9 %), що підкреслює особливості у метаболізмі колагену у періоді раннього пубертату.

У більшості пацієнтів (80,6 %) встановлено чітке підвищення активності кислої та лужної фосфатаз. Але активність останньої, очевидно, була пов’язана не тільки із механізмами формування ОА, бо підвищення кісткової фракції виявлено тільки у 22,2 % хворих. На нашу думку, у частини підлітків збільшення лужної фосфатази пов’язане з іншим її ізоферментом – печінковим, який може суттєво зростати при застої жовчі в жовчовивідних шляхах. За нашими даними, дискінезія жовчовивідних шляхів реєструвалася у 62,3 % підлітків із ОА на тлі ГМС.

Розглядаючи значущість ГМС у розвитку ОА, нами оцінювались зміни в метаболізмі ПГ і колагену із урахуванням ступеня гіпермобільності суглобів. Отримані дані, в певній мірі, вказують на роль при ОА ГМС. Певним доказом зазначеного є те, що із зростанням його ступеня відбувалося більш значне підвищення екскреції уронових кислот і ОП (р < 0,05).

Таким чином, результати роботи свідчать про те, що формування ОА відбувається з участю змін у метаболізмі сполучнотканинних компонентів – ПГ і колагену, на які накладають відбиток особливості обміну цих структур, котрі притаманні ГМС. Визначено зв’язок стадії захворювання зі ступенем метаболічних порушень в СТ: чим більш виражені метаболічні зміни, тим швидше формується наступна рентгенологічна стадія захворювання (r=+0,48, р < 0,01).

Структурний аналіз (Зосімов А.М., Голік В.П., 2005) показників обміну СТ при ОА на тлі ГМС дозволив виявити їх значущі коливання в режимі функціонування системи. З позиції системно-антисистемних відносин визначено домінування патогенетичних механізмів (антисистема =4,61) над компенсаційними (система =3,87) на 82,9 %, що характеризує гіпокомпенсацію, тобто припускає переважання процесів катаболізму і апоптозу клітин над відновлюючими процесами. Встановлено посилення патогенетичної ролі підвищення рівня ОП і зниження загальних ГАГ. Несприятливий варіант гомеостатичного регулювання обміну СТ у даних хворих підтверджувався послабленням параметрів, що характеризують компенсаційні механізми. Це відносилося до загальних ХС і І фракції ГАГ.

У хворих на ОА без ГМС порушення обміну СТ мали однонаправленість зі змінами цих показників у підлітків основної групи, тобто також виявлявся дефіцит компенсації.

Результати наших досліджень дозволяють вважати, що порушення імунологічного гомеостазу при даній патології є свідченням значущості в її патогенезі різних ланок імунітету. Найважливіша роль у цих процесах відводиться Т- клітинній ланці імунітету, що підтверджується зниженням CD3+ у 92,4 % і підвищенням Т-активних клітин у 45,1 % досліджуваних із ОА на тлі ГМС. У більшості хворих мало місце зниження вмісту CD8+ (94,6 %), CD4+ (87,1 %) і підвищення у 65,5 % осіб співвідношення CD4+/CD8+.

Вивчення гуморальної ланки імунітету вказувало на її активацію, яка характеризувалася помірним підвищенням вмісту В-лімфоцитів (60,2 %), дисімуноглобулінемією із збільшенням вмісту IgA (62,3 %) та тенденцією до підвищення IgG (34,4 %). Визначено, що ЦІК, які мають важливе значення для оцінки вираженості процесів запалення, у дівчат частіше були вищими, ніж у хлопців (відповідно 41,1 % і 18,9 %, р < 0,01). У клінічній картині в осіб жіночої статі також спостерігалася більш часта схильність до розвитку синовіту.

Імунопатологічні реакції при ОА у дорослих пов’язують із підвищенням функціональної активності нейтрофілів (Belcher C. еt al., 1997). Результати нашого дослідження виявили значне зниження показників фагоцитарної активності нейтрофілів, яке проявлялося зменшенням Фч (87,1%) і Фі (89,2 %) на тлі зростання метаболічної активності клітин (НСТ-спонтанний) і зниження резерву адаптації до антигенного навантаження (НСТ-індукований), що мало місце відповідно у 74,1 % і 68,8 % хворих основної групи. Отримані дані вказують на те, що для раннього етапу формування ОА характерно зниження резервних можливостей або реактивності нейтрофілів крові та їх фагоцитарної активності.

Дослідження цитокінового статусу встановило їх гіперпродукцію (відповідно ІЛ-1в ? р < 0,05; ІЛ-6 ? р < 0,001; ФНП-б ? р < 0,05) особливо виражену в осіб жіночої статі (р < 0,05), за виключенням ІЛ-6, який як у дівчат, так і у хлопців мав підвищені показники в рівній мірі. Це вказувало на значення запалення у формуванні ОА у підлітків й особливу роль прозапальних цитокінів, у цьому відношенні, в осіб жіночої статі. Визначено також зв’язок гіперпродукції цитокінів зі ступенем ГМС: зі зростанням останнього відбувалося збільшення рівня ФНП-б (р < 0,001) й ІЛ-1в (р < 0,05).

Таким чином, результати дослідження ОА на тлі ГМС у підлітків вказують на порушення в системі імунологічного гомеостазу, які проявляються депресією Т-клітинної ланки і моноцитарно-фагоцитарної системи, помірною активацією В-ланки імунітету, гіперпродукцією цитокінового статусу.

Cтруктурний аналіз складових імунного гомеостазу у хворих основної групи виявив значущі його порушення у вигляді посилення патологічної ролі Т-системи імунітету, а у підлітків із ОА без ГМС – фагоцитарної функції і частково Т-системи. При комплексній оцінці відхилень від нормативу окремих підсистем гомеостазу встановлено, що ступінь змін у показниках Т-системи імунітету, неспецифічної резистентності збільшується в напрямку ОА без ГМС >ОА на тлі ГМС, тобто найбільш виражені порушення спостерігаються у досліджуваних останньої групи.

З метою уточнення структури залежностей між показниками обміну СТ і імунної системи у хворих на ОА на тлі ГМС, тобто інтимних механізмів розвитку цієї патології, був проведений факторний аналіз. З урахуванням достовірності значущості коефіцієнтів кореляції визначено три фактори, в які було включено показники зі значним факторним навантаженням, що вказувало на їх участь у формуванні ОА (рис. 1). Доведено, що розвиток катаболічних процесів на рівні ПГ і колагену має зв'язок із імунопатологічними механізмами, перш за все залученням клітинних факторів імунітету (CD3+, CD4, CD8+) та цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6).

Системний аналіз взаємозв’язків показників імунітету і обміну СТ у підлітків, хворих на ОА на тлі ГМС, дозволив виявити значущі відхилення і різницю в режимах функціонування зазначених систем організму. Так, для обміну СТ встановлено режим гіперкомпенсації, тобто, згідно концепції А.М. Зосімова (1993) ? функціональної напруги гомеостатичного регулювання даної системи. Для Т-системи імунітету визначено режим гіпокомпенсації, тобто декомпенсації функціонування.

„Портретна” схожість кореляційних структур обміну СТ в основній групі і першій групі порівняння вказує на схожість в них патогенетичної матриці функціонування даної системи, а виражені „портретні” відмінності структур можливо пояснити характером типів патогенетичних процесів: при ОА на тлі ГМС – гіперкомпенсацією, а при ОА без ГМС – гіпокомпенсацією. Це свідчить про те, що кожний зазначений варіант ОА формується під впливом специфічного (на 50,0%) кореляційного патерну (рис. 2 і рис. 3).

Базис патогенетичної матриці у хворих на ОА на тлі ГМС складає основна гілка, яка включає наступні показники: CD8+, ІІІ фракцію ГАГ, Фч, ІЛ-6, IgG і загальні ХС. Системоутворюючою ознакою патогенетичної детермінанти визначено CD8+, яка має компенсаційну і патогенетичну складову. Компенсаційна характеризується тим, що на тлі зниження CD8+ спостерігається підвищення значень Фч, загальних ХС, CD4+/CD8+ та зниження

І фактор

ІІІ фактор

Рис. 1. Структура факторної моделі взаємозв’язків між показниками при остеоартрозі на тлі гіпермобільного синдрому

CD

Рис.2. Патогенетичний патерн при остеоартрозі на тлі гіпермобільного синдрому

___________ прямий зв’язок; -------------- зворотний зв’язок

Рис. 3. Патогенетичний патерн при остеоартрозі без гіпермобільного синдрому

___________ прямий зв’язок; -------------- зворотний зв’язок

рівня ІІ фракції ГАГ. У якості патогенетичної складової CD8+ сприяє дестабілізації СТ, активації прозапальних цитокінів і залученню гуморального імунітету у розвиток запального процесу.

У хворих на ОА без ГМС у провідному ланцюжку представлено по два показники, які характеризують стан Т-системи імунітету і порушення обміну СТ. Горизонтальна гілка включає І фракцію ГАГ, Т-загальні лімфоцити, CD19+, загальні ХС, Фі, ФНП- б, ЦІК і НСТ-тест спонтанний.

Виходячи із характеру зв’язків патерн представляє собою саморегулюючу систему, головною метою якої є компенсаційні процеси. При цьому зниження вмісту CD4+ і CD3+ супроводжується зменшенням вмісту Т-активних лімфоцитів, В-лімфоцитів і ЦІК, підвищенням фагоцитарної функції (Фі і НСТ-тест спонтанний). Головне патогенетичне навантаження приходиться на клітинну ланку неспецифічної резистентності (фагоцитоз), а активація ФНП-б не виключає розвиток запальних процесів у цих хворих.

З метою підвищення якості діагностики ОА на тлі ГМС на підставі використання даних клініко-параклінічних досліджень та методики послідовної процедури Вальда-Генкіна було розроблено діагностичні критерії, у які ввійшли найбільш значущі ознаки: виникнення артралгій надвечір та після фізичного навантаження; загостреність і подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток; звуження суглобової щілини; хрускіт у суглобах; біль при спусканні зі сходів; метеозалежність; підвищення показників кислої фосфатази, зниження загальних ГАГ. Прогностичні таблиці перевірено на групі хворих на ОА, які не увійшли в дану роботу. Результати перевірки склали 92,5 % правильних відповідей. Таким чином, випробовування розроблених критеріїв свідчить про їх високу чутливість. Використання критеріїв у лікувально-профілактичних закладах стане певним внеском у первинну та вторинну профілактику даної патології.

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в удосконаленні діагностики остеоартрозу у підлітків на підставі визначення клінічних проявів захворювання, особливостей метаболізму протеогліканів і колагену, відхилень у функціонуванні систем імунітету, структурно-функціональних взаємозв’язків показників імунітету і метаболізму сполучнотканинних структур та виділення специфічних високоінформативних критеріїв діагностики для цієї патології.

1. Клінічні прояви остеоартрозу у підлітків на тлі гіпермобільного синдрому характеризуються помірно вираженими артралгіями (98,7 %), нечастим розвитком ексудативного компонента у суглобах, відсутністю порушень їх функціональної здатності. Переважно уражаються колінні суглоби (98,9 %). У дівчат частіше ніж у хлопців включаються в патологічний процес тазостегнові суглоби (р < 0,01) та яскравіша симптоматика суглобового синдрому.

2. Найбільш характерними рентгенологічними змінами при остеоартрозі на тлі гіпермобільного синдрому є: загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток (82,7 %), звуження суглобових щілин (75,2 %). Останні у дівчат з’являються частіше, ніж у хлопців (р < 0,05). Остеофіти у хворих цього віку формуються зрідка (3,2 %). З віком і в разі збільшення ступеня гіпермобільності суглобів накопичення рентгенологічних ознак, особливо звуження суглобових щілин, зростає.

3. При остеоартрозі на тлі гіпермобільного синдрому відбуваються значні порушення в метаболізмі сполучнотканинних структур – протеогліканів і колагену, що підтверджується перерозподілом фракцій глікозаміногліканів у сироватці крові зі збільшенням І фракції (54,8 %), зниженням ІІ і ІІІ фракцій, підвищенням вмісту загальних хондроїтинсульфатів (70,2 %), екскреції глікозаміногліканів (27,9 %), оксипролінурією (69,8 %). Інтенсивність змін в обміні протеогліканів і колагену зростає відповідно збільшення ступеня гіпермобільності суглобів і більш виражена у хлопців (р < 0,05 – р < 0,001).

4. Підтвердженням участі імунної системи у механізмах розвитку остеоартрозу у підлітків є: депресія Т-ланки імунітету – зниження Т-загальних лімфоцитів (р < 0,001), Т-супресорів (р < 0,001), Т-хелперів (р < 0,001), помірна активація В імунітету зі збільшенням вмісту В-лімфоцитів (р < 0,001), імуноглобуліну А (р < 0,01), зміни щодо моноцитарно-фагоцитарної системи ? зменшення фагоцитарного числа і фагоцитарного індексу (р < 0,001) на тлі підвищення НСТ-тесту спонтанного та індукованого (р < 0,001). Гіперпродукція цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ФНП-б (р < 0,01-р < 0,001), вміст та співвідношення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів вказують на розвиток і роль запалення в становленні остеоартрозу.

5. Характер кореляційних зв’язків, їх структура, щільність та якість свідчать, що при остеоартрозі на тлі гіпермобільного синдрому мають місце зміни внутрішньо- і міжсистемних зв’язків у межах показників функціональних систем сполучної тканини та імунітету. Характерною рисою розвитку цього варіанту захворювання є формування патогенетичних і компенсаційних співвідношень їх складових у вигляді гіперкомпенсації стосовно метаболізму сполучної тканини і гіпокомпенсації – щодо функціонування Т-системи імунітету. У структурі патогенетичного патерну системоутворюючою ознакою патогенетичної детермінанти є CD8+, на тлі зниження яких спостерігається дестабілізація сполучної тканини, активація прозапальних цитокінів, залучення гуморального імунітету в розвиток запального процесу.

6. Найбільш інформативними діагностичними критеріями остеоартрозу у підлітків на тлі гіпермобільного синдрому є: виникнення артралгій надвечір, після фізичного навантаження, загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток, звуження суглобової щілини, хрускіт у суглобах, біль при спусканні зі сходів, метеозалежність, підвищення показників кислої фосфатази, зниження загальних глікозаміногліканів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діти і підлітки із ознаками системної дисплазії СТ, в тому числі і ГМС, відносяться до групи ризику стосовно розвитку ОА. Підсилюється ризик формування ОА у підлітків із ГМС при наявності наступних факторів: заняття спортом, травма суглобів, їх запальні ураження, надмірна вага тіла.

2. Використання розроблених нами критеріїв діагностики сприятиме більш ранньому виявленню та своєчасному призначенню лікування. Особливу увагу необхідно приділяти особам жіночої статі та підліткам із вираженим ступенем гіпермобільності суглобів.

3. У діагностиці захворювання важливе місце повинно займати рентгенологічне дослідження суглобів. Найбільш інформативними рентгенологічними ознаками ОА є звуження суглобової щілини, загостреність та подовження міжвиросткових підвищень великогомілкових кісток, на тлі яких клінічно значущими проявами є наступні: артралгії надвечір, після фізичного навантаження, при спусканні зі сходів, метеозалежність, хрускіт у суглобах.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клініко-біохімічна характеристика остеоартрозу у підлітків //Вісн. нац. ун-ту ім. В.Н. Каразіна. – 2004. ? № 639. – С. 60-63. Співавтори: Лебець І.С., Костюріна Н.О., Летяго Г.В. Автор здійснила оцінку клінічної симптоматики і рентгенологічних змін у суглобах підлітків, хворих на остеоартроз, провела аналіз біохімічних досліджень обміну сполучної тканини і узагальнення отриманих результатів.

2. Характеристика імунологічного гомеостазу у підлітків //Врачеб. практика. – 2004. ? № 5. – С. 26-28. Співавтори: Лебець І.С., Неліна І.М., Костюріна Н.О. Дисертант здійснила клінічне і імунологічне обстеження підлітків із остеоартрозом, виконала статистичну обробку даних.

3. Остеоартроз и гипермобильность суставов //Травма. – 2005. – Т 7, № 3. – С. 262-266. Співавтори: Лебець І.С., Костюріна Н.О., Неліна І.М. Автор провела клінічне обстеження підлітків, хворих на остеоартроз на тлі гіпермобільного синдрому, здійснила аналіз показників обміну сполучної тканини й імунної системи, виконала узагальнення отриманих результатів дослідження.

4. Характеристика деяких біохімічних показників при оцінці метаболізму колагену та протеогліканів у підлітків із гіпермобільним синдромом, хворих на остеоартроз //Буковинський мед. вісн. – 2005.? № 5. – С. 149-150. Співавтор: Лебець І.С. Дисертант вивчила літературно-інформаційні джерела за темою дисертаційної роботи, визначила ступінь гіпермобільності суглобів у підлітків, оцінила показники метаболізму сполучної тканини, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення отриманих результатів.

5. Характеристика показників імунної системи у підлітків, хворих на остеоартроз, на тлі гіпермобільного синдрому //Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2006. ? № 1. – С. 62-69.

6. Особливості суглобового синдрому у підлітків із початковими проявами остеоартрозу //Укр. ревматол. журнал. – 2006. ? Т. 23, № 1. – С. 69-72. Співавтори: Лебець І.С., Шевченко Н.С. Автор здійснила клінічне обстеження хворих, визначила ступінь порушень у суглобовому апараті, провела статистичну обробку матеріалу та узагальнення результатів дослідження.

7. К проблеме остеоартроза у подростков //Таврический медико-биологический вестник. – 2004. – Т. 7, № 3. – С. 15. Співавтори: Лебець І.С., Костюріна Н.О., Рак Л.І. та ін. Дисертант провела клінічне обстеження підлітків, хворих на остеоартроз, здійснила аналіз показників обміну сполучної тканини та імунологічного гомеостазу, статистичну обробку матеріалу.

8. Характеристика клинических проявлений остеоартроза у подростков с гипермобильным синдромом //Патологія сполучної тканини – основа формування хронічних захворювань у дітей та підлітків: Матеріали наук.-практ. конф.? Х., 2004. – С. 79-80. Співавтор: Лебець І.С. Автор здійснила визначення ступеню гіпермобільності суглобів у досліджуваних, провела аналіз рентгенологічних показників, статистичну обробку отриманих результатів.

9. Фактори ризику та клінічні прояви остеоартрозу у підлітків //Стан хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях, можливості профілактики та лікування: Матеріали Пленуму правління асоціації ревматологів України ? К., 2004. – С. 33-34. Співавтори: Лебець І.С., Костюріна Н.О. Дисертант здійснила клінічне обстеження підлітків, хворих на остеоартроз, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів дослідження.

10. Клініко-параклінічна діагностика остеоартрозу у підлітків //Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі: Матеріали 11 з’їзду педіатрів України ? К., 2004. – С. 12. Співавтори: Лебець І.С., Костюріна Н.О., Неліна І.М. та ін. Автор здійснила клініко-параклінічне обстеження підлітків, аналіз і узагальнення отриманих результатів дослідження.

11. Дифференциальная диагностика остеоартроза у подростков //Таврический медико-биологический вестник. ? 2005. – Т.5, №