“Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”

МАНОХІНА ОЛЬГА ЮРІЇВНА

УДК 616.24.-002.54/.57-085.001.6

ПРИЧИНИ НЕЗАГОЄННЯ ДЕСТРУКЦІЙ У ХВОРИХ НА ВПЕРШЕ ДІАГНОСТОВАНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ легень і ЛІКУВАЛЬНІ ЗАХОДИ ДЛЯ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ

14.01.26 — фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Пустовий Юрій Григорович,

Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фтизіатрії, клінічної імунології, алергології та медичної генетики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Мельник Василь Павлович

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних захворювань,

фтизіатрії і пульмонології

доктор медичних наук, професор

Шальмін Олександр Самуїлович

Запорізький державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри фтизіатрії і пульмонології

Захист дисертації відбудеться “29 ” жовтня 2007 р. о 11 00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній „ установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий „27” вересня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним із найважливіших заходів контролю за туберкульозом є ефективне лікування хворих на цю недугу, яке має епідеміологічне значення, бо запобігає формуванню резервуару інфекції та розповсюдженню нових випадків захворювання [Мельник В.М., 2002]. Однак в останні роки в Україні спостерігають зниження ефективності протитуберкульозної хіміотерапії особливо за показником загоєння каверн [Ю.І. Фещенко, 2006].

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, вилікуванням хворих від туберкульозу, які виділяють МБТ, вважається припинення бактеріовиділення без врахування загоєння деструкцій у легенях. Незагоєні каверни за рекомендаціями ВООЗ розглядаються як залишкові післятуберкульозні зміни [WHO, 2004]. В Україні за статистичними даними за 2005 рік у хворих із вперше діагностованим туберкульозом легень частота припинення бактеріовиділення становила 87,7 %, а загоєння каверн 77,3 %. Це свідчить про те, що після року лікування у 22,7 % хворих залишилися каверни [Порівняльні дані, 2006].

Існують публікації про те, що незагоєні каверни є причиною рецидивів туберкульозу при застосуванні короткострокових курсів хіміотерапії, протягом яких не відбувається клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу [Ковальова С.І. та співавт., 1996; Бєлова І.Б.та співавт., 2003]. На сьогодні не визначені об’єктивні критерії клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу, оскільки фіброзні та запальні зміни на рентгенограмі важко розрізнити.

Основними причинами низької ефективності лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз та незагоєнння деструкцій при застосуванні 4-компонентного режиму хіміотерапії називають низьку прихильність до лікування і нерегулярний прийом протитуберкульозних препаратів, погану переносимість хіміотерапії, медикаментозну резистентність [Мельник В.М., 1995].

Поряд із цим існує значна кількість хворих на туберкульоз із високим рівнем сприяння лікуванню, без медикаментозної резистентності МБТ та явних побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів, у яких стандартна хіміотерапія не призводить до загоєння каверн на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості (6-8 місяців) [Черенько С.О. та співавт., 2005]. Причини такої ситуації на сьогодні мало вивчені. Деякі дослідники пояснюють це вторинними імунодефіцитними станами з пригніченням функціональної активності імунокомпетентних клітин, відповідальних за елімінацію збудника захворювання [Пічугін О.В. та співавт., 2005]. Проте такі дослідження не проводились у хворих із незагоєними кавернами. Існують роботи про те, що великі та численні каверни є причиною зниження ефективності лікування та незагоєння каверн [Петренко В.М. та співавт., 2005]. Однак у цих дослідженнях не вивчались причини розвитку великих та численних каверн і ті імунологічні зміни, які відбуваються в цих пацієнтів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась в рамках науково-дослідної роботи Луганського державного медичного університету “Епідеміологічний моніторинг туберкульозу серед різних соціальних верств населення Луганської області” (реєстраційний № 0101U0003).

Мета дослідження — підвищення ефективності лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень шляхом визначення причин незагоєння деструкцій та розробки методів патогенетичного лікування.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості перебігу туберкульозного процесу у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень та встановити причини незагоєння деструкцій на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості у пацієнтів з ефективним лікуванням.

2. Вивчити стан клітинної, гуморальної ланок імунітету, лейкоцитарний індекс інтоксикації у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень з ефективним лікуванням із загоєними та незагоєними деструкціями на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості.

3. Вивчити динаміку регресії клінічних симптомів, запальних явищ в легенях та припинення бактеріовиділення під впливом стандартної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень, у яких на кінець 6 місяця лікування загоїлись та не загоїлись деструкції.

4. Встановити частоту та вид побічних реакцій на протитуберкульозні препарати I ряду у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із загоєними та незагоєними деструкціями.

5. Вивчити вплив фітосорбенту на стан клітинної та гуморальної ланок імунітету, лейкоцитарний індекс інтоксикації у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із незагоєними деструкціями.

6. Вивчити концентрацію ізоніазиду у крові хворих на туберкульоз, які отримують у комплексному лікуванні фітоентеросорбент на основі двооксиду кремнію.

7. Встановити вплив фітоентеросорбенту на основі двооксиду кремнію на ефективність та переносимість стандартної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень.

Об’єкт дослідження: вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень.

Предмет дослідження: причини незагоєння деструкцій у хворих на туберкульоз, показники гуморального та клітинного імунітету, концентрація ізоніазиду в крові, ефективність лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень, частота та вид побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів.

Методи дослідження: клінічні; рентгенологічні; мікробіологічні (визначення кислото стійких бактерій (КСБ) методом мікроскопії й мікобактерій туберкульозу (МБТ) методом посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів); біохімічні (концентрація ізоніазиду у крові, визначення АЛТ та білірубіну в крові); імунологічні (показники Т-, В- та фагоцитарної ланок імунної системи). Дані клінічного, рентгенологічного, імунологічного, мікробіологічного, біохімічного досліджень, показники ефективності лікування туберкульозу хворих на туберкульоз оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Уітні, непараметричного дисперсійного аналізу із застосуванням ч-квадрату.

Наукова новизна одержаних результатів

Вивчено стан клітинної, гуморальної ланок імунітету у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень з ефективним лікуванням та незагоєними деструкціями на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості. Доведено, що більшість змінених імунологічних показників не набуває контрольних значень здорових осіб, а навпаки, відбувається подальше зниження CD8+ лімфоцитів та активація гуморальної ланки імунітету, зниження поглинальної здатності фагоцитуючих клітин периферичної крові.

Вивчено динаміку показників регресії клінічних симптомів, запальних явищ в легенях та припинення бактеріовиділення під впливом стандартної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень та переносимість протитуберкульозної хіміотерапії залежно від загоєння деструкцій на кінець основного курсу стандартної тривалості. Встановлений об’єктивний критерій активності туберкульозного процесу у хворих з незагоєними кавернами за лейкоцитарним індексом інтоксикації. Вперше встановлено, що в пацієнтів із незагоєними деструкціями відзначається більш висока частота гепатотоксичних, диспепсичних та алергічних побічних реакцій, ніж у пацієнтів із загоєними деструкціями.

Вивчено динаміку змінених показників клітинної, гуморальної ланок імунітету у хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень, які в комплексному лікуванні отримували фітоентеросорбент. Встановлено, що фітоентеросорбент зменшує рівень інтоксикації, тим самим сприяє нормалізації активності гуморальної ланки імунітету, зменшуючи концентрацію IgG та IgA, циркулюючих імунних комплексів у периферичній крові, нормалізує поглинальну активність фагоцитуючих клітин.

Вперше вивчено вплив фітоентеросорбенту на біодоступність ізоніазиду у хворих на деструктивний туберкульоз легень. Доведено, що фітоентеросорбент сприяє підвищенню концентрації цього препарату в крові хворих на туберкульоз.

Вперше встановлено вплив фітосорбенту на ефективність та переносимість протитуберкульозної хіміотерапії хворих на деструктивний туберкульоз легень. Визначено, що фітоентеросорбент є ефективним патогенетичним засобом, який сприяє підвищенню ефективності лікування за рахунок прискорення темпів загоєння деструкцій та покращання переносимості протитуберкульозної хіміотерапії.

Практичне значення отриманих результатів

Розроблена та запропонована для практичного впровадження методика патогенетичного лікування із включенням фітоентеросорбенту, яка дозволяє зменшити прояви інтоксикації та нормалізувати стан гуморальної та фагоцитарної ланок імунітету, підвищити ефективність лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень та покращити її переносимість. Запропоновано застосування фітоентеросорбенту в комплексному лікуванні хворих на туберкульоз для підвищення концентрації ізоніазиду.

Запропонована методика комплексного лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень із застосуванням фітоентеросорбенту впроваджена на кафедрі фтизіатрії, клінічної імунології, алергології та медичної генетики Луганського державного медичного університету, у Луганському обласному протитуберкульозному диспансері, інфекційній лікарні № 2 (м. Краснодон).

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить організація дослідження, його наукове обґрунтування, курація та лікування хворих, проведення імунологічних досліджень, математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих результатів.

Наукові публікації виконувались у співавторстві із співробітниками Луганського державного медичного університету. Здобувачем виконувалась наступна робота: клінічні дослідження безпосередніх результатів лікування та переносимості хіміотерапії, призначення фітоентеросорбенту хворим на туберкульоз, проведення імунологічних досліджень, обробка результатів досліджень, висновки, написання статей. Науковому керівнику належить ідея дослідження, консультативна допомога в ході виконання наукової роботи. Решта співробітників проводили курацію хворих, імунологічні дослідження.

Основні положення дисертації, доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Луганського державного медичного університету (м. Луганськ, 2004-2006 роки) на науково-практичній конференції “Досягнення фундаментальної та прикладної медицини” (м. Луганськ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 наукові роботи, з них 3 у профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України (із них 2 самостійні) та опубліковані тези доповіді на науково-практичній конференції (м. Луганськ, 2006), 1 патент України.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці основного тексту, ілюстрована 30 таблицями, 1 рисунком. Перелік використаних джерел нараховує 230 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об‘єкт та методи дослідження. У рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому приймали участь 115 пацієнтів із вперше діагностованим деструктивним та недеструктивним туберкульозом легень та 25 здорових волонтерів, вивчали стан гуморальної та клітинної ланок імунітету. Усі зараховані в дослідження особи були поділенні на 5 груп: пацієнти з ефективним лікуванням та незагоєними деструкціями (основна група – 30 осіб), у яких показники клітинної, гуморальної ланок імунної системи порівнювали з такими у хворих на деструктивний туберкульоз на початку лікування (1 контрольна група – 30 осіб); хворі із недеструктивним туберкульозом на початку лікування (2 контрольна група – 25 осіб); пацієнти, у яких деструкції загоїлись (3 контрольна група – 30 осіб). Значення імунологічних показників порівнювались з контрольними значеннями здорових волонтерів (4 контрольна група – 25 осіб). Серед обстежених осіб були рівномірно представлені усі вікові групи від 16 до 50 років, відмінностей за віком між групами не було. В усіх обстежених групах переважали чоловіки (60-68%), міжгрупової відмінності за статтю не було. Серед хворих на туберкульоз однаково часто зустрічалась інфільтративна форма захворювання (66-73 %), рідше дисемінована (34-27 %), міжгрупових відмінностей за формою туберкульозу не виявлено.

Вплив фітоентеросорбенту на показники системного імунітету вивчали у пацієнтів основної групи з незагоєними кавернами після 12 добового курсу лікування фітоентеросорбентом.

Ефективність та переносимість комплексного лікування із застосуванням фітоентеросорбенту вивчали в контрольованому проспективному дослідженні, у якому групою А були 30 пацієнтів із деструктивним туберкульозом, які раніше не лікувались, (вони складали 1 контрольну групу в дослідженні системного імунітету у хворих на туберкульоз легень). У цих пацієнтів додатково до стандартної протитуберкульозної хіміотерапії протягом основного курсу хіміотерапії застосовували фітоентеросорбент за рекомендованою інструкцією схемою. Методом підбору пар за статтю, віком та характером туберкульозного процесу (поширеністю, кількістю та величиною каверн, масивністю бактеріовиділення) була сформована група порівняння Б, в якій хворих лікували тільки протитуберкульозними препаратами.

Лікування хворих на туберкульоз проводили за 1 клінічною категорією. Рандомізованим методом призначали два стандартних режими хіміотерапії — 2HRSZ4HRE та 2HRZE4HRE [Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. “Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів”].

Патогенетичне лікування включало застосування фітоентеросорбенту на основі двооксиду кремнію (Поліфіт А з прополісом), який застосовувався згідно з інструкцією у вигляді водної суспензії по 50 мл 3 рази на день протягом 12 днів кожні 1,5 місяці протягом основного курсу хіміотерапії.

Результати лікування оцінювали на кінець 6 місяця лікування: припинення бактеріовиділення, загоєння каверн та в динаміці кожний місяць за клінічними симптомами, регресією інфільтративних та вогнищевих змін в легенях, припиненням бактеріовиділення [Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р.].

Результати. При аналізі причин незагоєння каверн в наслідок особливостей перебігу туберкульозу за поширеністю, величиною та кількістю каверн, частотою та масивністю бактеріовиділення ми встановили, що у хворих основної групи, у яких не загоїлись деструкції на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості, на початку лікування частіше був поширений (у 96,7 %) та двобічний туберкульозний процес (у 83,3 %), ніж у пацієнтів 3 контрольної групи, в яких каверни загоїлись – відповідно у 66,7 % та 60,0 %, що на 30,0 % та 23,3 % більше та вірогідно відрізняється, p <0,05.

У пацієнтів основної групи вірогідно частіше зустрічались численні та великі деструкції, порівняно з хворими 3 контрольної групи, у яких деструкції загоїлись – відповідно в 33,3 % та 26,7 % випадках проти 13,3 % випадків наявності численних каверн, p < 0,05. В 3 контрольній групі, в яких каверни загоїлись на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості, не було пацієнтів з великими та гігантськими кавернами.

Пацієнти основної групи також вірогідно відрізнялись за масивністю бактеріовиділення на початку лікування, у порівнянні з пацієнтами на деструктивний туберкульоз, які не лікувались (1 контрольна група) та у порівнянні з пацієнтами, у яких загоїлись каверни на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості (3 контрольна група). Методом мікроскопії КСБ визначали в 93,3 % пацієнтів основної групи проти 70,0 % та 66,7 % у пацієнтів 1 та 3 контрольної груп, p < 0,05. У хворих 2 контрольної групи з недеструктивним туберкульозом вірогідно рідше визначали бактеріовиділення, особливо методом мікроскопії, у порівнянні з пацієнтами з деструктивним туберкульозом – у 21,0 % проти 70,0 %, p < 0,05.

Частота медикаментозної резистентності МБТ у хворих з деструктивним туберкульозом коливалась від 20,0 % до 33,3 % та вірогідно не відрізнялась в групах. У хворих на недеструктивний туберкульоз легень медикаментозна резистентність МБТ виявлялась вірогідно рідше, ніж в інших групах пацієнтів – у 8,0 % проти 33,3 %, 20, 0 %, 26,7 % у пацієнтів основної, 1 та 3 контрольних груп відповідно.

Аналіз кількості імунокомпетентних клітин периферичної крові, які мають провідне місце у формуванні клітинної та гуморальної відповіді організму хворих, показав достовірне збільшення абсолютної кількості лейкоцитів, паличкоядерних нейтрофілоцитів у хворих 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом на початку лікування – (9,2 0,5) Х 109/л та (8,95 0,6) % проти (6,6 0,15) Х 109/л та (1,88 0,08) % у здорових, p<0,05.

У хворих основної групи з незагоєними кавернами на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості через 6 місяців кількість лейкоцитів знижується порівняно з хворими 1 контрольної групи, однак лишається більш високою порівняно зі здоровими – (7,9 0,3) Х 109/л проти (9,2 0,5) Х 109/л, p < 0,05 та (6,6 0,15) Х 109/л, p<0,05. У хворих основної групи вірогідно вищий рівень паличкоядерних лімфоцитів та еозинофілів ніж у здорових осіб – (3,6 0,22) % (2,2 0,03) % проти (1,88 0,08) % та (1,81 0,15) %, p < 0,05.

Абсолютна кількість лімфоцитів у периферичній крові хворих на туберкульоз всіх обстежених груп не відрізнялась від контрольного значення у здорових. Абсолютна кількість нейтрофілів не відрізнялася від норми у хворих 2, 3 контрольних груп і була вірогідно підвищеною у пацієнтів основної та 1 контрольної групи (з незагоєними кавернами та з деструктивним туберкульозом на початку лікування) – (59,2 0,4) %, (60,5 0,5) %, (60,88 0,48) % проти (67,18 0,4) % та (66,15 1,27) %, p < 0,05. Абсолютна кількість моноцитів не відрізнялась від норми у пацієнтів всіх обстежених груп.

З метою оцінки важкості перебігу туберкульозного процесу ми використовували визначення ступеню інтоксикації у цього контингенту хворих за допомогою обчислювання лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ). Спостерігалось вірогідне його підвищення у пацієнтів 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом та основної групи з незагоєними кавернами порівняно з контрольними значеннями у здорових – (1,9 0,07) та (1,5 0,02), проти (1,3 0,07), p<0,05. Це свідчить про наявність інтоксикації у хворих на туберкульоз легень з ефективним лікуванням, але незагоєними кавернами, хоча у пацієнтів цієї групи значення показника було вірогідно нижчим порівняно з пацієнтами з деструктивним туберкульозом на початку лікування.

Показники системного імунітету у пацієнтів основної групи з незагоєними кавернами та 3 контрольної групи з загоєними кавернами досліджували на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості через 6 місяців, а у хворих 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом та 2 контрольної групи з недеструктивним туберкульозом – на початку лікування (табл. 1). При обстеженні імунологічної реактивності хворих цих груп виявлені характерні для туберкульозу зрушення Т- і фагоцитарної ланок імунітету різного ступеня тяжкості.

Таблиця 1

Показники системного імунітету у пацієнтів обстежених груп (М m)

Показ-ники

імунітету | Групи обстежених

Основна

n=30 | 1

Контрольна

n=30 | 2

Контрольна

n=25 | 3

Контрольна

n=30 | 4

Здорові

n=25

CD3 (%) | 50,73,9* | 49,9 1,8* | 58,1 1,4 | 60,2 1,5 | 62,15 3,6

CD4 (%) | 32,0 1,8 | 25,5 1,3* | 30,7 1,8 | 35,6 1,5 | 32,2 1,9

CD8 (%) | 17,8 2,4* | 20,7 2,1 | 21,2 2,3# | 25,0 2,8# | 22,1 2,2

CD4/CD8 | 1,1 0,8 | 1,1 0,6 | 1,4 0,5 | 1,4 0,4 | 1,71 0,08

CD22 (%) | 25,7 3,4* | 11,3 1,5# | 8,9 1,5# | 8,7 1,3# | 9,3 1,2

Ig G (г/л) | 19,8 2,9 * | 14,8 1,2 *# | 12,8 0,4# | 12,0 1,1# | 11,4 0,9

Ig M (г/л) | 1,8 0,1 | 1,56 0,4 | 1,8 0,3 | 1,84 0,1 | 1,7 0,2

Ig A (г/л) | 3,2 0,3* | 3,0 0,2* | 2,6 0,4# | 2,5 0,2# | 2,2 0,5

ЦІК (у.о.) | 150,5 10,8* | 125,8 6,2*# | 104 9,4# | 100,2 7,9# | 96,4 8,5

ПФ Нц (%) | 57,33 1,2* | 78,6 1,9*# | 68,4 3,2# | 61,8 2,6# | 66,6 ± 2,4

ФЧ Нц (у.о.) | 8,0 0,8 | 8,5 1,3 | 8,7 1,8 | 8,6 1,5 | 8,5 1,5

НСТ Нц (%) | 74,5 2,1* | 77,4 0,4 * | 70,7 1,7 *# | 68,8 2,1# | 64,2 3,2

ПФ Мц (%) | 16,4 2,9* | 34,2 2,5*# | 30,3 2,4 *# | 26,2 2,0# | 25,8 2,0

ФЧ Мц (у.о.) | 6,1 1,4 | 6,0 1,4 | 6,6 1,2 | 6,2 1,2 | 6,1 1,4

НСТ Мц (%) | 40,5 2,7* | 35,2 ± 2,2*# | 30,6 ± 2,2*# | 13,6 ± 2,6# | 12,7 2,9

Примітки:

1. * Значення показника вірогідно відрізняється з таким порівняно зі здоровими, p<0,05.

2. # Значення показника вірогідно відрізняється порівняно з таким у хворих основної групи, p<0,05.

Як свідчать дані табл. 1 з боку Т-ланки імунітету у хворих основної групи виявлене вірогідне зменшення загальної кількості CD3+ лімфоцитів; невірогідне зменшення кількості CD4+ лімфоцитів хелперів, суттєве зменшення кількості CD8+ лімфоцитів супресорів у порівнянні зі здоровими особами.

Аналогічні зміни Т-ланки імунітету спостерігали у хворих на деструктивний туберкульоз на початку лікування (1 контрольна група). Відмінність була у співвідношенні кількісних змін CD4+ та CD8+ лімфоцитів. У хворих 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом на початку лікування спостерігали більше зниження кількості CD4+ лімфоцитів, порівняно з пацієнтами основної групи з незагоєними кавернами на кінець 6 місяця — відповідно (25,5 1,3) % проти (32,0 1,8) %, p < 0,05.

На початку лікування у хворих з деструктивним туберкульозом легень (1 контрольна група) виявляли вірогідне зниження загальної кількості лімфоцитів (CD3+), Т-лімфоцитів хелперів (CD4+), Т-лімфоцитів супресорів (CD8+) порівняно з контрольними рівнями у здорових. Після 6 місяців лікування стан імунітету вірогідно змінився як у хворих з загоєними так і незагоєними кавернами. У хворих з незагоєними кавернами відбулося підвищення рівня Т-лімфоцитів хелперів, так що значення показника не відрізнялось вірогідно від контрольного рівня у здорових, але одночасно відбувалось подальше зниження кількості Т-лімфоцитів супресорів, так що значення показника вірогідно відрізнялось від такого на початку лікування. Загальна кількість CD3+ Т-лімфоцитів лишалась зниженою, незважаючи на підвищення рівня CD4+ лімфоцитів, за рахунок суттєвого зниження кількості CD8+ лімфоцитів.

На відміну від пацієнтів 1 контрольної групи з деструктивним туберкульозом, у хворих 2 контрольної групи з недеструктивним туберкульозом відмічали невірогідне зниження як загальної кількості Т-лімфоцитів, так і їх субпопуляцій порівняно зі здоровими — відповідно (58,1 1,4) %, (30,7 1,8) %, (21,2 1,3) % проти (62,15 3,6) %, (32,2 1,9) %, (22,1 2,2) %, p > 0,05.

Проліферативна активність Т-лімфоцитів у відповідь на ФГА пригнічена у пацієнтів як на деструктивний туберкульоз легень на початку лікування, так і у хворих з ефективним лікуванням та незагоєними кавернами — відповідно (44,6 2,6) % та (48,5 2,0) % проти (54,5 2,2) % у здорових, p<0,05. У пацієнтів з недеструктивним туберкульозом та з загоєними кавернами значення показника – у межах контрольного рівня у здорових.

У хворих основної та 1 контрольної групи виявлені ознаки активації В-системи імунітету – вірогідне підвищення кількості CD22 лімфоцитів до (25,7 3,4) %, концентрації імуноглобулінів G, A (Ig G, Ig A) та циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові, у порівнянні зі здоровими.

Згідно даних табл. 1 порушень показників В-ланки імунітету у хворих з недеструктивним туберкульозом (2 контрольна група) не виявлено, у порівнянні зі здоровими волонтерами. У процесі хіміотерапії відбулася позитивна динаміка зрушених показників у хворих на деструктивний туберкульоз легень залежно від результатів хіміотерапії. У разі загоєння каверн (3 контрольна група) рівні CD22 лімфоцитів, Ig G, Ig A, ЦІК не відрізняються від контрольних значень цих показників у здорових. У разі незагоєння каверн (основна група) порушення В-ланки імунітету заглиблюються, що свідчить про напружені аутоімунні реакції та інтенсивне антитілоутворення.

Зміни з боку фагоцитарної ланки імунітету у хворих на туберкульоз також були характерними для даної патології і полягали в порушенні функціонального стану нейтрофілоцитів та моноцитів, що проявлялися підвищенням рівня кисневозалежного метаболізму в реакції з нитрозолієм синім (НСТ-тест), а також у зниженні проценту фагоцитозу (ПФ). У хворих основної групи було зниження ПФ нейтрофілоцитів (Нц) та моноцитів (Мц) і підвищення кисеневозалежного метаболізму цих клітин у НСТ-тесті до (74,5 2,1) % та (40,5 2,7) % відповідно проти (64,2 ± 3,2) % та (12,7 1,9) % у здорових, p < 0,05. Фагоцитарне число (ФЧ) у хворих основної групи було на контрольному рівні.

Отже, у хворих на деструктивний туберкульоз на початку лікування (1 контрольна група) спостерігали звичайні компенсаторні реакції з боку фагоцитарної ланки імунітету, які проявлялися в підвищенні поглинальної здатності фагоцитів та їх кисеневозалежного метаболізму. У хворих основної групи із незагоєними кавернами відбувається виснаження компенсаторних механізмів із суттєвим зниженням поглинальної здатності фагоцитів при їх підвищеному кисеневозалежному метаболізмі.

Дані про залежність між величиною та кількістю каверн на початку лікування та імунною недостатністю наведені в табл. 2.

Таблиця 2

Залежність між величиною та кількістю каверн та імунною недостатністю на початку лікування

Величина та кількість каверн на початку лікування в пацієнтів із загоєними на незагоєними кавернами | Імунні порушення є | Імунних порушень немає

Абс.число | % | Абс.число | %

Великі та численні (n=22) | 15 | 68,2 | 7 | 31,8

Поодинокі та дрібні каверни (n=38) | 8 | 21,1 | 30 | 78,9

За допомогою непараметричного дисперсійного аналізу Фридмана встановлено, що між величиною та кількістю каверн на початку лікування та наявністю імунологічної недостатності є пряма залежність (ч – квадрат=14,5 при критичному значенні 7,8). Отримані дані узгоджуються з даними про патогенез туберкульозного запалення. Доведено, що вірулентні мікобактерії, які швидко розмножуються, здатні пригнічувати апоптоз імунокомпетентних клітин та викликати некроз [Пичугин А.В., 2005].

Динаміку показників ефективності хіміотерапії та частоту виникнення побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів I ряду у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень із незагоєними (основна група) та загоєними кавернами (3 контрольна група) на кінець 6 місяця хіміотерапії вивчали в ретроспективному дослідженні, яке включало 60 пацієнтів на деструктивний туберкульоз легень.

У всіх хворих на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості зникли клінічні прояви хвороби, але темпи їх зникнення були не однаковими. Через 1-2 місяці хіміотерапії клінічні прояви хвороби зникли в 73,3 % хворих 3 контрольної групи й у 40,0 % пацієнтів основної групи, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05.

У 3-й контрольній групі пацієнтів, у яких через 6 місяців загоїлись каверни, спостерігали більш швидку динаміку зникнення клінічних проявів захворювання в середньому через (1,84 0,2) міс. В основній групі клінічні прояви хвороби зникали у середньому через (2,96 0,35) міс, що вірогідно відрізняється, p < 0,05.

В 3-й контрольній групі під впливом стандартного лікування ШОЕ суттєво знизилась через 2 місяці лікування – з (48,4 3,2) мм/год до (32,1 4,6) мм/год (p < 0,05), а через 6 місяців майже нормалізувалася – (12,4 3,5) мм/год, що вірогідно відрізняється від початкового значення, p < 0,05. В основній групі пацієнтів, у яких не загоїлись каверни на кінець 6 місяця стандартної хіміотерапії, ШОЕ знижувалась в процесі лікування повільніше й не так суттєво, ніж у хворих 3-ї контрольної групи. На початку лікування показник ШОЕ в основній групі становив (46,5 5,4) мм/год, а через 6 міс стандартної хіміотерапії рівень ШОЕ хворих основної групи знизився до (32,4 3,8) мм/год (p < 0,05). У хворих 3-ї контрольної групи, в яких загоїлись каверни, зниження ШОЕ було більш суттєвим ніж у пацієнтів основної групи – з (45,4 7,2) мм/год до (12,4 3,5) мм/год, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Хоча у хворих основної групи рівень ШОЕ через 6 місяців лікування вірогідно зменшився в порівнянні з початковими рівнями, значення суттєво перевищувало нормальні рівні.

Через 2 місяці лікування в незначної частини хворих основної групи відмічалось розсмоктування інфільтративних у вогнищевих змін у легенях (у 10 %), тоді як в 3-й контрольній групі ці процеси відбувалися у вдвічі більшої кількості хворих (23,3 %), хоча значення показників вірогідно не відрізнялись.

Серед хворих 3-ї контрольної групи розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях відбувалося 4 місяці лікування в 15 (50,0 %), тоді як у пацієнтів основної групи через 6 місяців – тільки у 36,7 %. Через 6 місяців лікування повне розсмоктування інфільтративних і вогнищевих змін було в переважної кількості хворих 3-ї контрольної групи — у 90,0 %, тоді як в основній групі тільки в 70,0 % (p < 0,05). Середній термін розсмоктування інфільтративних і вогнищевих уражень у легенях у хворих основної групи — (5,8 0,3) міс, 3-ї контрольної групи — (4,1 0,1) міс, що вірогідно відрізняється, p < 0,05.

У хворих основної групи припинення бактеріовиділення відбувалося в переважної кількості через 3-4 місяців лікування – у 19 із 30 (63,3 %). У хворих 3-ї контрольної групи припинення бактеріовиділення було в більш ранні терміни з 1-го по 4-й місяці (включно) із максимальним числом через 1-2 місяці — у 15 із 30 (50,0 %). У цілому припинення бактеріовиділення після 6 місяців лікування (що підтверджено бактеріоскопічно й бактеріологічно) було досягнуте у 100,0 % хворих основної та 3-ї контрольної груп. Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих 3-ї контрольної групи становить (2,5 0,2) міс, у хворих основної групи – (3,6 0,4) міс, що вірогідно відрізняється, p < 0,05. У хворих 3-ї контрольної групи каверни загоювались з 2 до 6 міс із максимальним числом через 4 місяці — у 17 із 30 (56,7 %). Середній термін загоєння каверн у пацієнтів 3-ї контрольної групи становив (4,3 0,3) міс.

Таким чином, у хворих основної групи, у котрих не загоїлись каверни на кінець основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості, відбувається більш повільна позитивна клініко-рентгенологічна динаміка та темпи припинення бактеріовиділення – у середньому на 1-2 місяці порівняно з пацієнтами 3-ї контрольної групи, у яких загоїлись каверни.

Серед побічних реакцій на хіміотерапію у хворих основної групи вірогідно частіше спостерігали шлунково-кишкові (у 36,7 % проти 13,3 % у хворих 3-ї контрольної групи, p < 0,05), гепатотоксичні (у 26,7 % проти 6,7 % , p < 0,05) та алергічні побічні реакції (у 23,3 % проти 3,3 %, p < 0,05).

Оцінюючи загальну переносимість протитуберкульозної хіміотерапії у хворих основної та 3-ї контрольної груп, можна відзначити, що в пацієнтів із незагоєними кавернами частіше відзначали побічні реакції 36,6 % проти 20,0%, хоча значення показників вірогідно не відрізнялись, p>0,05. Однак частота тяжких побічних реакцій, які вимагали відміни протитуберкульозної хіміотерапії були вірогідно частіше у хворих основної групи – 20,0 % проти 3,3 % у пацієнтів контрольної груп, p<0,05.

Виявлені імунологічні порушення у хворих основної групи, у яких не загоїлись каверни, потребували імунокорекції. Враховуючи, що переважали інтенсивні гуморальні реакції та зниження поглинальної здатності фагоцитів при їх достатній кількості, нами в якості імунокорегуючого засобу був обраний фітоентеросорбент, який позитивно зарекомендував себе при лікуванні алергічних захворювань.

Фітоентеросорбент в комплексній хіміотерапії з початку лікування застосували в 30 хворих з деструктивним туберкульозом легень, що складали групу А. Дані НСТ-тесту та визначення фагоцитарної активності свідчили про значне напруження та недостатність фагоцитарної ланки імунітету у хворих на деструктивний туберкульоз. Після курсу фітоентеросорбенту відбулося вірогідне зниження показників цього тесту як для нейтрофілів так і для моноцитів – відповідно з (74,5 2,1) % до (67,4 0,4) % та з (40,5 2,0) % до (15,2 ± 2,1) %, p<0,05 та не відрізнялось від контрольного значення в здорових ((64,2 ± 3,1) % та (12,7 1,9) %). Зниження кисеневозалежного метаболізму фагоцитів у НСТ тесті свідчить про підвищення їх фагоцитарної активності. Фагоцитарний показник нейтрофілів та моноцитів був нижче норми у всіх обстежених, але після курсу фітосорбенту відбулася його нормалізація – відповідно підвищення з (57,33 1,22) % до (68,65 1,9) % та з (16,4 1,9) % до (24,2 0,5) %, p <0,05, що не відрізнялось від контрольного значення у здорових ((66,6 ± 2,4) % та (25,8 2,0) %, p >0,05).

Попереджаючи питання про те, що призначення фітосорбенту в комплексній терапії туберкульозу легень може викликати зниження концентрації антибактеріальних препаратів у крові хворого, нами було проведене лабораторне дослідження визначення концентрації ізоніазіду у сироватці крові під час прийому фітосорбенту.

Концентрація ізонізиду в крові визначалась біохімічним методом у 10 хворих на туберкульоз, що були включені в дане дослідження. Через 2 години після прийому ізоніазиду в середину у дозі 0,3 г становила (32,5 1,23) мкг/л, а у цих же хворих після прийому фітосорбенту – (44,1 3,07) мкг/л, що вірогідно відрізнялось, р < 0,05. Підвищення концентрації ізоніазіду в крові при прийомі per os може бути використано як метод підвищення в крові концентрації протитуберкульозних препаратів при комплексному лікуванні туберкульозу.

Ефективність фітосорбенту вивчали в контрольованому дослідженні у хворих на деструктивний туберкульоз. Пацієнти, які в комплексному лікуванні отримували фітосорбент, становили групу А, а які лікувались тільки протитуберкульозними препаратами – групу порівняння Б. Результати лікування хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень наведені в табл. 3.

Таблиця 3

Ефективність комплексного лікування із застосуванням фітоентеросорбенту у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень на кінець 6 місяця |

Група А

n=30 | Група порівняння Б

n=30

Абс. число | % | Абс. число | %

Зникнення клінічних симптомів | 30 | 100,0 | 30 | 100,0

Розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях | 28 | 93,3 | 25 | 83,3

Припинення бактеріовиділення | 28 | 93,3 | 26 | 87,5

Загоєння каверн | 24 | 80,0 | 18 | 63,3

У результаті комплексного лікування, яке застосовувалась в групі А, у хворих відбувалась швидка клініко-рентгенологічна динаміка. Через 1 місяць клінічні прояви хвороби зникли в 22 (73,3 %) хворих групи А та в 14 (46,7 %) пацієнтів групи порівняння Б, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Наприкінці перших 2-х місяців лікування в 28 (93,3 %) хворих групи А й у 25 (83,3 %) хворих групи порівняння Б — нормалізувалась температура, зникав або значно зменшувався кашель, хворі прибавляли в масі (різниця показників основної й контрольних груп не вірогідна, p > 0,05). У хворих групи А, в яких застосовували фітосорбент, клінічні прояви хвороби зникали вірогідно швидше — у середньому через (1,04 0,2) міс, ніж у групі порівняння Б — через (1,7 0,1) міс, p < 0,05.

Нормалізація показників загально клінічного аналізу крові (кількості лейкоцитів, ШОЕ, лейкоцитарної формули, гематологічного показника інтоксикації) у хворих групи А відбувалась через (26,5±4,3) днів, групи порівняння Б — через (38,9±3,8) днів, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05.

Як свідчать дані табл. 3 на кінець 6 міс основного курсу хіміотерапії стандартної тривалості у хворих групи А та групи порівняння Б не відзначалось вірогідної різниці за показниками зникнення клінічних проявів хвороби, та розсмоктуванням вогнищевих та інфільтративних змін у легенях та припинення бактеріовиділення.

Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих групи А складав (1,9±0,4) міс, в групі порівняння — (2,6±0,7) міс, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. Однак у групі порівняння Б було більше пацієнтів, у яких бактеріовиділення припинилось протягом перших 2-х місяців лікування – 66,3 % проти 36,7 %, що вірогідно відрізнялось, р < 0,05.

У 80,0 % хворих групи А впродовж 6 місяців лікування загоїлись каверни, тоді як у групі порівняння Б в меншої кількості – у 63,3 %, хоча значення показників вірогідно не відрізнялись, p >0,05. Порожнини деструкції загоювались відповідно впродовж (4,4±0,5) міс та (5,6±0,3) міс, що вірогідно відрізнялось, р < 0,05.

Якщо прийняти середні терміни загоєння каверн у пацієнтів групи порівняння Б 5,6 міс за 100 %, то термін загоєння каверн у хворих групі А, які лікувались із застосуванням фітоентеросорбенту, 4,4 місяця буде складати 78,6 % від терміну загоєння каверн у групі порівняння Б. Це означає, що застосування фітоентеросорбенту дозволило на 21,4 % прискорити темпи загоєння каверн.

Оцінюючи загальну переносимість протитуберкульозної хіміотерапії у хворих групи А та групи порівняння Б, можна відзначити, що у пацієнтів, які не отримували в комплексному лікуванні фітосорбент, частіше відзначали побічні реакції – 26,7 % проти 20,0 %, хоча значення показників вірогідно не відрізнялись (p > 0,05). Тяжкі побічні реакції, які вимагали відміни протитуберкульозних препаратів були вірогідно частіше у пацієнтів. які не отримували фітоентеросорбент 20,0 % проти 3,3 % у пацієнтів групи А, p <0,05. У пацієнтів, які отримували фітосорбент, вірогідно рідше реєстрували шлунково-кишкові та алергічні реакції – відповідно у 6,7 % та 3,3 % проти 26,7 % та 23,3 % у пацієнтів групи порівняння Б, p <0,05. Гепатотоксичні реакції були також частіше у пацієнтів, які не отримували фітосорбент – 26,7 % проти 6,7 %, p < 0,05. Решта побічних реакцій (серцево-судинних та нейротоксичних) була однаковою в обох групах пацієнтів.

Отже, у пацієнтів, які отримували фітосорбент у комплексному лікуванні, на 16,7 % рідше виникали тяжкі