МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

НАДЕР ХАЛІЛ НАСЕР ДАУД

УДК: 618.36:618.3-06:616.147-007.64

ФУНКЦІЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСУ У ВАГІТНИХ З ВАРИКОЗНИМ РОЗШИРЕННЯМ ВЕН НИЖНІХ КІНЦІВОК

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, Заслужений працівник освіти України

Паращук Юрій Степанович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор,

Пітько Валерій Анатолійович,

Український науково-практичний медичний центр акушерства, гінекології та репродуктології МОЗ України, директор;

доктор медичних наук, професор,

Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Провідна установа: Одеський державний медичний університет України МОЗ, кафедра акушерства та гінекології №1.

Захист дисертації відбудеться „25” червня 2007 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01. при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий „16” травня 2007 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор В.В. Лазуренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання вен нижніх кінцівок є одним з розповсюджених видів судинної патології дорослого населення, і, за оцінками різних авторів, вражають, до 30-50% жінок і 10-30% чоловіків [А.И. Кириенко и соавт., 2000]. Найбільш частою патологією вен нижніх кінцівок є ВХ, нею страждає 26-38% жінок репродуктивного віку [И.М. Игнатьев и соавт., 2003; R.D. Hull, G.F. Pineo, 1999]. Варикозна зміна судин рано або пізно викликає ХВН, що при несприятливому результаті призводить до інвалідизації приблизно третину хворих [C.J. Evans et al., 1997; Z. Krasinski, M. Kotwicka, 1997].

Висока частота ВХ у вагітних і породілей (від 20 до 40%) пояснюється виникненням у період гестації факторів, що сприяють її розвитку: збільшення маси циркулюючої крові й хвилинного обсягу серця, підвищення венозного тиску, гормональна перебудова організму, зміна мікроциркуляції та гемостазу, наявність супутньої екстрагенітальної патології [Н.С. Золотухин и соавт., 2000; А.Я. Сенчук , Б.М. Венцковский , 2003; В.А.Питько и соавт., 2006].

Аналіз літературних даних свідчить, що у вагітних з варикозним розширенням вен досить високою є частота виникнення гестозів (14%), фетоплацентарної недостатності (27%), аномалій прикріплення плаценти (14%), обвиття пуповиною (22%). Нерідко відзначають аномалії пологової діяльності (15%), кровотечі в післяпологовому періоді (18%), несвоєчасне вилиття навколоплідних вод (24%), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти (2%), післяпологовий метроендометрит (7%) [М.М. Шехтман, 1999;; Н.В. Орджоникидзе, Б.Л. Гуртовой, 2001; А.В.Мурашко и соавт, 2001; А.Я. Сенчук, Б.М. Венцковский, 2003]. Частота тромботичних ускладнень у вагітних і породілей, що страждають на ВХ вен нижніх кінцівок, коливається від 38 до 50,8%. Кожна друга пацієнтка, яка мала тромбоз при вагітності, надалі занедужує на посттромботичну хворобу [О.В. Макаров и соавт., 1999; А.Я. Сенчук, 2001].

Наявність ВХ у жінки під час вагітності вимагає проведення ефективної профілактики її ускладнень на самих ранніх стадіях гестації. Під цим, у першу чергу, мають на увазі використання компресійної терапії і сучасних флеботропних препаратів [А.И. Кириенко и соавт, 2001].

В останні роки було проведено ряд фундаментальних досліджень, що дозволило виявити раніше невідомі молекулярні й клітинні механізми патогенезу ВХ [C. Beckers, J.A. Zijilstra, 2001; M.R., L.Incandela, 2002; M.R., G., 2002; G. Danielsson, C., 2002]. Це послужило основою для розвитку фармакологічної терапії [А.В. Покровский, С.В. Сапелкин, 2002; Н.А. Цубанова, 2003; G. Belcaro et al., 2002]. Разом з тим, варто визнати, що в даний час давати оцінку ефективності того або іншого методу лікування або лікарського препарату дуже складно, тому що більшість досліджень не є рандомізованими. Крім того, склався надзвичайно суперечливий спектр думок про клінічну ефективність того або іншого венотонічного препарату, а так само є незначна кількість досліджень, присвячених заходам первинної профілактики ВХ і її ускладнень у вагітних, породілей, дані про які недостатні й несистематизовані. Це диктує необхідність і визначає актуальність подальшого вивчення проблеми ВХ вен нижніх кінцівок.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану наукових досліджень кафедри акушерства та гінекології №2 Харківського державного медичного університету і спрямована на реалізацію проблеми “Особливості стану фетоплацентарного комплексу у вагітних жінок з екстрагенітальною та акушерською патологією в залежності від віку, терміну вагітності та характеру соматичних захворювань” Номер державної реєстрації № 0105U002755. Тема затверджена на засіданні вченої ради Харківського державного медичного університету 16.12.2004 р. (протокол № 12).

Автор самостійно виконав фрагмент теми з вивчення змін які відбуваються у ФПК та впливу венотропної терапії в корекції цих змін у вагітних з варикозним розширенням вен нижніх кінцівок.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було удосконалення ранньої діагностики змін у фетоплацентарному комплексі й розробка лікувально-профілактичних заходів у вагітних із ВХ вен нижніх кінцівок для зниження перинатальної і материнської захворюваності.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:

1. Встановити фактори, що сприяють розвитку й прогресуванню ВХ вен нижніх кінцівок у вагітних жінок.

2. Дослідити параметри, фетоплацентарної гемоциркуляції і стан внутрішньоутробного плода у вагітних жінок із ВХ на підставі ультразвукових методів візуалізації

3. Вивчити особливості гемостазу й ендокринної регуляції репродуктивної функції у вагітних пацієнток із ВХ вен нижніх кінцівок.

4. Встановити морфологічні та імуногістологічні зміни послідів, отриманих від породілей із ВХ, які були проліковані різними методами.

5. Провести плацебо контрольовані клінічні дослідження ефективності препарату “Детралекс” у профілактиці ускладнень ВХ у вагітних жінок.

Об'єкт дослідження: ВХ вен нижніх кінцівок у вагітних жінок

Предмет дослідження: венозний кровоток нижніх кінцівок, показники гемостазу, ендокринна функція ФПК, гемодинаміка в судинах системи мати-плацента-плід, морфологічна структура плаценти, стан плода й новонародженого.

Методи дослідження: біохімічні, імуноферментні й гістоморфологічні методи досліджень, апаратні методики: ультразвукова візуалізація, доплерометрія, кардіотокографія, пульсоксиметрія.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено фактори ризику, що сприяють розвитку й прогресуванню ВХ вен нижніх кінцівок, і які необхідно використовувати для прогнозу захворювання, планування лікувальних заходів. Уперше проведено інтегральну оцінку стану гемодинаміки в судинах нижніх кінцівок і ФПК, особливостей гемостазу й ендокринної регуляції репродуктивної функції, стану внутрішньоутробного плода, морфологічних змін у плаценті при ВХ вен нижніх кінцівок у вагітних жінок.

Уперше встановлено, що наявність ВХ вен нижніх кінцівок у жінок служить достовірним обтяжуючим фактором, який здатний чинити системний несприятливий вплив на стан гемодинаміки в судинах системи мати-плацента-плід (позитивний кореляційний зв'язок, r=0,635) і сприяти розвиткові дисциркуляції з невиявленими (за даними доплерометрії) або клінічно вираженими ознаками фетоплацентарної недостатності в 32,1% випадків. Уперше виявлено морфологічні та імуногістохімічні зміни послідів при ВХ вен нижніх кінцівок.

Доведено раціональність призначення “Детралексу” в комбінації з методом еластичної компресії нижніх кінцівок, що на 12% збільшує ефективність профілактики й лікування гемореологічних і дисциркуляторних ускладнень гестації.

Практичне значення отриманих результатів. У результаті проведених досліджень удосконалений алгоритм обстеження вагітних жінок із ВХ, який спрямований на ранню діагностику субклінічних форм гемореологічних і дисциркуляторних порушень під час гестації, оцінку ефективності їхньої фармакологічної корекції.

Для профілактики тромбоемболічних, дисциркуляторних і коагулопатичних ускладнень при ВХ у вагітних і породілей запропоновано використовувати венотонічний препарат “Детралекс”, у добовій дозі 500 мг у два прийоми протягом 8 тижнів з наступним переходом на підтримуючу дозу – 500 мг на день до моменту пологів у поєднанні з еластичною компресією. Така тактика ведення дозволяє знизити сумарний коефіцієнт частоти гестаційних ускладнень (анемія, прееклампсія, загроза переривання вагітності, хронічна гіпоксія плода) у середньому в 2,0 рази, що сприятливо позначається на наступному перебігу пологів (відсутність коагулопатичних ускладнень) і стані новонародженої дитини.

Отримані дані, що стосуються лікування вагітних жінок із ВХ, впроваджені в роботу Харківської обласної клінічної лікарні, пологових будинків №1, №5 м.Харкова, Балаклеївської ЦРЛ, Валківської ЦРЛ. Теоретичні положення й практичні рекомендації використовуються в навчальному процесі кафедр акушерства і гінекології Харківського державного медичного університету при вивченні відповідних розділів акушерства-гінекології.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проаналізована література з проблеми ВХ, визначені напрямки досліджень, сформульовані мета й задачі, встановлені клінічні групи пацієнток з урахуванням вимог репрезентативності. На базі Харківської обласної клінічної лікарні були освоєні й виконані біохімічні, ультразвукові методи, а так само апаратний інтранатальний моніторинг. Імуноферментні й морфологічні методики проводилися на базі центральної науково-дослідної лабораторії Харківського державного медичного університету. Дисертант самостійно провів статистичну обробку, аналіз і узагальнення отриманих результатів, оформив рукопис дисертації. Усі положення й висновки, що винесені на захист, розроблені автором самостійно. Співавтори робіт надавали консультативну допомогу з методичних і теоретичних питань.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені й обговорені на засіданні Харківського відділення асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2004 р.); на науково-практичній конференції “Нові технології в медицині” (Харків, 2005 р.); міжвузівській конференції молодих учених “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2005 р.), на науково-практичній конференції Харківської обласної клінічної лікарні (Харків, 2005 р.). Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні співробітників кафедр акушерства та гінекології №1 і №2 Харківського державного медичного університету(2006 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9  наукових праць у центральних журналах і збірниках наукових праць (з них, рекомендованих ВАК України – 4).

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 159 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 35 таблицями і 30 рисунками, складається з введення, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 4-х розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, що включає 162 літературних джерела, у тому числі 62 закордонних авторів (18 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Обстежено 134 вагітні жінки у віці 18-35 років з наявністю ВХ вен нижніх кінцівок у стадії ремісії, а також 30 вагітних з фізіологічним перебігом гестації. У залежності від основного лікувального компонента, усі пацієнтки були розподілені на п'ять клінічних груп: першу (I) – контрольну групу склали 30 соматично здорових жінок з фізіологічним перебігом гестації і пологів; другу групу (II) визначили 35 вагітних із ВХ, яким як ведучий компонент терапії був застосований препарат “Детралекс” у добовій дозі 500 мг у два прийоми протягом 8 тижнів з наступним переходом на підтримуючу дозу - мг одноразово на день напередодні пологів і протягом місяця в післяпологовому періоді; третю групусклали 37 пацієнток із ВХ, яким лікування “Детралексом” за зазначеною вище схемою, поєднували із застосуванням компресійного трикотажу. Були використані спеціальні колготи фірми “IBICI”, що створюють тиск 17–20 мм. рт. ст.; до четвертої групи (IV) були включені 32 вагітні жінки з ВХ, у відношенні яких, у якості монотерапії і ведучого лікувального компонента, застосований компресійний трикотаж (як і в III групі використані спеціальні колготи фірми “IBICI”); п'яту порівняльну групусформували 30 вагітних пацієнток із ВХ, що одержували плацебо (таблетки, які містять глюкозу - 500 мг) без додаткового компресійного лікування.

Усіх пацієнток спостерігали, починаючи з II триместру гестації, до 8 доби післяпологового періоду. Оцінку клінічної переносимості препарату “Детралекс” проводили після його застосування, на основі суб'єктивних відчуттів пацієнток і результатів об'єктивного обстеження. Відповідно до протоколу клінічних досліджень застосований наступний діагностичний алгоритм.

I) Традиційне клінічне обстеження (скарги, анамнез, фізікальне, загальноклінічне й акушерське обстеження, лабораторні параметри). Усі пацієнтки консультовані судинним хірургом.

II) Поглиблене вивчення стану системи гемостазу (кількість тромбоцитів, гематокрит, тривалість кровотечі за Дьюком, час згортання за Лі–Уайтом, протромбіновий індекс, толерантність плазми до гепарину, час рекальцифікації плазми, концентрація фібриногену, гепарину, антитромбінуфібринолітична активність крові). Динамічне вивчення параметрів хронометричної і структурної гемокоагуляції на ТЕГ стандартними методами, а також показники кровотоку в підколінній і великій підшкірній вені обох нижніх кінцівок (апарат “Aloka – 2000” з датчиком 5 Мгц) методом кольорової доплерометрії. Ультразвукова характеристика вен нижніх кінцівок проводилася за методикою, запропонованою І.М. Ігнатьєвим, Р.А. Бредихіним (2003).

III) Динамічне дослідження стану ФПК, включало.

1) Комплексне ультразвукове дослідження на апараті “Aloka”, Японія. Воно мало на увазі фетометрію, плацентографію, оцінку кількості і якості навколоплідних вод [Е.А.Яковенко, 1995]. 2) Доплерометричне дослідження артеріальної і венозної гемодинаміки плода й плаценти на апараті “Aloka” (Японія), що працює в імпульсному режимі з можливістю кольорового доплерівського картування. Воно включало оцінку кровотоку в магістральних артеріях (артерія пуповини, відділ аорти, що сходить, середня мозкова артерія, ниркова артерія, підрахунок церебро-плацентарного коефіцієнта) і у венозному руслі (венозна протока, нижня порожниста вена і яремна вена) [И.В. Игнатко, А.Н.Стрижаков, 1997; А.Н. Стрижаков, 1997 ; И.С. Сидорова, И.О. Макаров, 1998]. Визначали показники судинної резистентності: пульсаційний індекс, індекс резистентності й СДВ. 3) Оцінку БПП проводили відповідно до методики F.A.Manning et al. (1987). Результати КТГ оцінювали за шкалою Fischer et al. у модифікації H. Krebs (1981). 4) Вивчення ендокринної функції плаценти проводили методом імуноферментного аналізу (апарат PR “Sanofi Diagnostics Paster”, Франція) за допомогою стандартних тест-наборів. 5) Морфологічне дослідження плаценти включало визначення маси, обсягу, розмірів, периметра, макроскопію. Враховували ділянки вапнування й тромбозів. Тканину плаценти з периферії та центральних відділів після фіксації піддавали як гістологічній обробці, так й імуногістохімічному аналізу [Р.Лилли, 1969; А.П.Милованов, 1999; Р. Kaufmann, В.Huppertz, 1996; J.Sarges, W.Heuwieser, 1998; O.T.Raitakari, D.S. Celermajer, 2000].

IV) Обстеження новонароджених включало огляд при народженні з оцінкою за шкалою Апгар через 1 і 5 хвилин після народження. З метою об'єктивізації діагностики асфіксії новонароджених використовували пульсоксиметричну технологію MASIMO (монітор – Passport виробництва корпорації “Datascope Corp.”) за допомогою датчика LNOP®-Neo.

Досліджувані групи аналізували на нормальність розподілу й у залежності від результату використовували параметричні або непараметричні методи дослідження. Для оцінки вірогідності розходжень результатів статистичного дослідження використовували t-критерій Стьюдента і U-тест Манна—Уитни. Розходження вважали достовірними при р<0,05 [Е.В. Гублер, 1978].

Результати дослідження та їх обговорення. У всіх обстежених пацієнток мала місце початкова форма ВХ обох нижніх кінцівок - внутрішньошкірний і сегментарний варикоз без патологічного рефлюкса по глибоких і перфорантних венах, а також відсутність (48,6%) або легкий ступінь первинної ХВН (51,4%). Тривалість захворювання складала від двох до 10 років. ВХ вен у близьких родичів констатована в 52,8%) спостереженнях.

Скарги й суб'єктивна симптоматика ВХ визначалися наступними складовими: косметичний дефект – 134,0%); почуття тяжкості в ногах - 42 (31,3%), набряклість - 27,1%), парестезії - 23,6%), сверблячка -17,7%), біль – 10,5%). Крім того, типовими були скарги на загальне нездужання, стомлюваність, зниження працездатності й психічну лабільність. 46,3%) пацієнток із ВХ раніше приймали естроген-гестагенні препарати, як з контрацептивною, так і лікувальною метою. У контролі гормональну контрацепцію використовували лише – 3,0%) жінок.

Біля третини пацієнток із ВХ працювали в умовах гіпокінезії (менеджери, бухгалтера, секретарі і ін.) - 31,3% або мали професії, зв'язані з тривалим перебуванням у вертикальному положенні – 20,1%. Не можна не відзначити можливу значимість надмірних фізичних навантажень на організм робітниць промисловості - 18,7%, а також спортсменок - 3,8%. Особи, зазначених професій, зустрічалися в 2-2,5 рази частіше, ніж у контролі.

Відмінною рисою в пацієнток із ВХ був факт присутності ендокринопатій, до яких відносяться, як “класичні” ураження підшлункової та щитоподібної залоз (цукровий діабет, тиреоїдит) – 3,7%, так і стани, що відбивають дисонанс гормонального статусу жіночої статевої сфери (синдром Штейна-Левенталя, гіпоплазія геніталій, ендометріоз) – 10,4%. Значна кількість жінок із ВХ мали надлишкову масу тіла – 12,7%. Відмінною рисою представився факт наявності в пацієнток із ВХ в анамнезі або як супутню патологію варикозного розширення гемороїдальних вен - 12,7%. Крім того, серед жінок із ВХ виявилося істотно більше осіб зі шкідливими звичками (тютюнопаління склало 35,8% проти 13,3% у контролі).

Встановлено, що ВХ вен нижніх кінцівок вірогідно (р<0,02) частіше зустрічається в жінок, які часто народжували. Типовим контингентом були пацієнтки з, як мінімум, одними пологами в анамнезі – 58,2%. Причому, 31,9%) пацієнтка з 97,0%) жінок, що народжували повторно, пов'язали момент виникнення ВХ саме з попередньою вагітністю і пологами.

Об'єктивним фактом була більш висока частота ускладненого перебігу, як дійсної, так і попередніх вагітностей. Так, частота сполучених варіантів ускладнень вагітності (коефіцієнт інтенсивності) склала 0,40-0,63 у жінок із ВХ проти 0,03 у контролі. Найбільш типовими сполученнями в пацієнток із ВХ були: анемія + прееклампсія; ХФПН + прееклампсія + СЗРВП; анемія + ХФПН; прееклампсія + загроза переривання вагітності і/або передчасні пологи. Фізіологічним визнаний перебіг вагітності лише в 49,5% пацієнток із ВХ у минулому й у 58,9% у даний момент, що було істотно нижче (у 1,5-1,6 рази) аналогічних показників у контролі (75,0% і 96,7% відповідно). Перебіг дійсної вагітності ускладнився: анемією - 24,9%); прееклампсією – 9,7%); загрозою переривання вагітності в різний термін - 11,2%); ХФПН – 22,4%) спостереження, у тому числі з СЗРВП - 6,5%) випадків..

Результати ультразвукового дуплексного сканування показали, що при дослідженні в горизонтальному положенні при ВХ швидкісні показники антеградного кровотоку були нижчими, ніж у здорових жінок. При цьому в ділянках великих біфуркацій часто спостерігалися турбуленції кровотока. Vантеградного кровотока у великій підшкірній і підколінній венах у пацієнток із ВХ виявилася на 18,5 – 20,0% нижче, ніж у групі контролю. Аналогічний показник Vу пацієнток із ВХ був нижче в середньому на 16,0% у порівнянні з контролем. Незважаючи на істотні індивідуальні розходження, при перекладі пацієнток з горизонтального у вертикальне положення в жінок із ВХ спостерігалося досить істотне розширення просвіту вен – на 50,0 – 80,0%, у той час як аналогічний показник у здорових пацієнток не перевищив 40,0%.

На підставі результатів доплерометричного дослідження встановлено, що ВХ нижніх кінцівок нерідко сполучається з достовірним зниженням показників фето-плацентарного – 37,6%) і матково-плацентарного - 12,9%) кровотока. Необхідно зазначити, що в 22,4%) спостереженнях мали місце клінічні ознаки ХФПН, у тому числі з СЗРВП - 6,5%).

Практично в кожному третьому випадку серед пацієнток із ВХ - 43,1%) напередодні лікування зафіксоване порушення гемодинамікист., що не досягало критичних значень (ізольоване порушення кровообігу в артерії пуповини) на тлі задовільного стану гемодинаміки плода. Середнє СДВ в артерії пуповини склало - 3,43±0,32; у грудній частині аорти плода - 5,45±0,15; у внутрішній сонній артерії - 3,51± 1,18. Разом з тим, у 6,5%) спостереженнях у пацієнток із ВХ був присутній більш значимий ступінь дисциркуляції, а саме порушення власне гемодинаміки плода з явищами компенсаторної централізації кровообігу – II ступінь. Саме в останніх спостереженнях мав місце СЗРВП. При цьому констатоване зниження опору судин головного мозку плода (СДВ середньої мозкової артерії – 2,31±0,28), на тлі підвищення резистентності в аорті (СДВ –7,01±1,09) і в ниркових артеріях (СДВ – 5,25±0,85). Останній факт варто розглядати як компенсаторний спазм, що є відображенням централізації кровопостачання на користь головного мозку. Середній показник ЦПК склав 0,93±0,30. Це може бути свідченням зниженої плацентарної перфузії і внутрішньоутробної гіпоксії плода, що найбільш імовірно й визначило розвиток СЗРВП.

Середня оцінка БПП у контрольній групі вагітних склала 8,310,33 балів і свідчила про нормоксичний стан внутрішньоутробного плода. НСТ реєструвався як 2 бали у 28 (93,3%) спостереженнях. Середня оцінка БПП у групі пацієнток із ВХ склала 7,320,51 балів. Питома вага реєстрації реактивного НСТ виявлялася нижчою - 96,6%) спостережень. При цьому середня частота й амплітуда акцелерацій склала - 4,471,23 і 17,651,05 уд/хв. Відповідно МТ і РА реєструвалися як задовільні в 101,4%) спостереженні, а ДРП були активними в 89,4%) випадках.

Результати дослідження параметрів коагулограм показали, що у вагітних жінок із ВХ мали місце зміни показників системи гемостазу в порівнянні зі здоровими пацієнтками в бік підвищення коагуляційного потенціалу крові. Типовим було посилення толерантності плазми до гепарину (221,4±8,5 с проти 310,0±12,0 с у контролі, p<0,02), укорочення часу рекальцифікації плазми (81,7±5,8проти 90,2±6,1 с, p<0,05); зниження концентрації фібриногену (2,38+0,15 г/л проти 3,51±0,23 г/л у контролі, p<0,02) і фібринолітичної активності крові (9,6±0,5% проти 8,5±0,5% у контролі, p<0,05); зменшення активності антитромбіну(98,8±2,1% проти 115,5±3,5% у контролі,р<0,05). Зазначені особливості гемостатичного балансу у вагітних жінок із ВХ свідчать про напругу компенсаторних систем гемостазу й підвищення ризику розвитку тромбоемболічних і коагулопатичних ускладнень. Причому, зміни в системі гемостазу мали місце навіть при безсимптомному перебігу ВХ. Підтвердженням цього було достовірне зниження параметра хронометричної (15,25+0,75 мм проти 20,11+0,73 мм у контролі, p<0,02) і підвищення показника структурної гемокоагуляції (51,38+1,21 мм проти 45,63+1,05 мм у контролі, p<0,05) з погіршенням плинності крові (25,05+3,12 умв.од. проти 14,76+0,68 умв.од. у контролі, p<0,05) на ТЕГ у вагітних пацієнток із ВХ у порівнянні з контролем.

При визначенні концентрації гормонів в сироватці крові встановлено досить низький вміст ПЛ у порівнянні зі здоровими вагітними жінками (4,791,15 мкг/мл проти 6,470,58 мкг/мл, p<0,05). Зниження його концентрації в пацієнток із ВХ може бути відображенням формування ХФПН. Середні рівні E2, E3, і ПРГ так само виявилися зниженими, однак не досягли межі статистичної значимості (p>0,05). Найбільш значимі ендокринні порушення зафіксовані в тих спостереженнях у пацієнток із ВХ (4,5%), де мала місце II ступінь дисциркуляції, а саме порушення власне гемодинаміки плода з явищами (у ряді випадків) компенсаторної централізації кровообігу, що проявилося ХФПН зі СЗРВП. Так само встановлено, що в жінок із ВХ були зміни рівня цГМФ і цАМФ. Відповідні показники склали: для цГМФ - 4,95±0,43М/мл проти 4,17±0,37М/мл у контролі (p>0,05); для цАМФ - 12,17±1,08М/мл проти 15,11±0,92М/мл у контролі (p<0,05). Даний факт, у сполученні зі знайденими гормональними осциляціями, побічно свідчить про наявність дезінтеграцї ендокринної регуляції в організмі й напруженості компенсаторних механізмів у вагітних пацієнток із ВХ.

Після проведеного лікування відзначені наступні особливості еволюції клінічної симптоматики ВХ у жінок. Регресія загального зведеного індексу суб'єктивних симптомів ВХ відзначена в II, III і IV клінічних групах у порівнянні з пацієнтками що одержували плацебо (V група). В усіх зазначених спостереженнях розходження досягли статистичної значимості (р<0,001), а відповідно до виразності порівняльного клінічного ефекту групи спостереження розташувалися (за мірою зниження ефективності) у такій послідовності: III > II > IV > V.

Після лікування у 23,2%) вагітних II клінічної групи спостерігалася корекція в системі гемостазу - достовірна (p<0,05) нормалізація концентрації фібриногену й кількості тромбоцитів, зниження величин агрегації тромбоцитів і частоти виявлення розчинних комплексів мономерів фібрину, збільшення активності антитромбінуі толерантності плазми до гепарину, зниження часу кровотечі й підвищення фібринолітичної активності крові. Подібна, але вірогідно (p<0,02) більш виражена нормалізація гемокоагуляційних властивостей крові, мала місце у 27,1%) з 29,0%) пацієнток III клінічної групи. У IV групі жінок була присутня тенденція до поліпшення гемореологічних показників, однак вона була менш виражена, ніж у групах, де використовувався венотонік “Детралекс” і не досягла межі статистичної значимості (p>0,05).

У V групі пацієнток продовжував існувати гемореологічний дисбаланс, а кількість жінок з тенденцією до гіперкоагуляції, навпаки, збільшилася з 22,3%) до 26,7%). У клінічних групах (II і III), де застосовувався “Детралекс”, мали місце й істотні позитивні зміни на ТЕГ - достовірне (p<0,05) збільшення параметра хронометричної та зниження показника структурної гемокоагуляції з поліпшенням плинності крові. При цьому, як і при дослідженні динаміки показників коагулограм, відповідно до повноцінності ефекту, що нормалізує, на ТЕГ групи розташувалися (за мірою зменшення ефективності) у такій послідовності: III II IV V.

Після прийому “Детралексу” (II клінічна група) у 28,0%) спостереженнях мала місце нормалізація показників середньої лінійної (Vі об'ємної швидкостей (Vантеградного кровотока у великій підшкірній і підколінній венах, що збільшилися від аналогічних напередодні лікування на 10-15% і склали 93%-95% від середніх параметрів у групі контролю. У III групі нормалізація швидкісних показників антеградного кровотока спостерігалася в 34,9%) випадках; у IV - у 25,1%) пацієнток. У V групі пацієнток тенденції до поліпшення швидкісних характеристик антеградного кровотока у великій підшкірній і підколінній венах не спостерігалося.

Після проведеного лікування в ІІ, ІІІ та ІV групах мала місце нормалізація дисбалансу ендокринної регуляції ФПК тільки у відношенні ПЛ, де різниця концентрації до й після лікування досягла статистичної значимості (табл. 1).

Таблиця 

Результати ендокринологічного дослідження в групах, що спостерігаються,

при застосуванні різних методів лікування

Показник | Клінічні групи

I

(n=30) | II (n=35) | III (n=37) | IV(n=32) | V (n=30)

до лікування | після лікування | до лікування | після лікування | до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

E2, нг/мл | 27,03

±1,72 | 23,18

±1,41 | 25,64

±1,81 | 22,94

±1,38 | 26,05

±1,85 | 24,02

±1,45 | 24,98

±1,71 | 24,12

±1,45 | 23,11

±1,52

E3, нмоль/мл | 68,31

8,55 | 54,83

6,05 | 61,11

7,93 | 54,91

5,99 | 63,55

8,05 | 55,43

6,04 | 59,79

7,05 | 57,37

6,22 | 50,85

8,15

ПРГ, нг/мл | 121,87

±6,12 | 110,14±7,15 | 117,37

±7,04 | 109,67±7,58 | 120,01

±7,28 | 112,06±7,73 | 115,64

±6,57 | 112,48±7,75 | 105,37

±6,03

ПЛ, мкг/мл | 6,47

0,58 | 4,75

1,18 | 5,74

0,89* | 4,71

1,18 | 5,95

0,92* | 4,82

1,19 | 5,71

0,91* | 4,83

1,21 | 4,01

0,73

ЦГМФ, pМ/мл | 4,17

±0,37 | 4,97

±0,45 | 4,33

±0,39 | 4,95

±0,45 | 4,31

±0,38 | 4,93

±0,41 | 4,28

±0,37 | 4,95

±0,43 | 5,03

±0,45

ЦАМФ, pМ/мл | 15,11

±0,92 | 12,26

±1,10 | 13,86

±1,12 | 12,03

±1,09 | 14,23

±1,14 | 12,33

±1,11 | 13,02

±0,93 | 12,27

±1,10 | 12,07

±1,09

Примітка: різниця показників з аналогічним параметром до лікування статистично достовірна (p<0,05)

Це ймовірно було зумовлено поліпшенням системної гемоциркуляції та реологічних параметрів крові, у тому числі й у ФПК. Середній рівень ПЛ у V групі вагітних жінок, навпаки, знизився, і складав 61 % від нормального показника контрольної групи, що свідчить про подальше виснаження функції фетоплацентарної системи. Подібні тенденції виявлені й у динаміці середніх концентрацій E2, E3, ПРГ і вторинних месенджерів (цАМФ і цАМГ) – тенденція до нормалізації в II-IV клінічних групах і збільшення ендокринного дисбалансу в V групі.

Навпаки, у V клінічній групі, спостерігалося зростання в 1,5 рази кількості пацієнток з явищами дисциркуляції ФПК (36,7% проти 56,7% до й після лікування відповідно). Аналогічна тенденція отримана й у відношенні пацієнток з гемодинамічними порушеннями II ступеня.

Після лікування в ІІ клінічній групі середня оцінка БПП склала 8,00,5 балів. Ареактивний НСТ виявлено у 6,1%) спостереженнях. Середня амплітуда і середня частота акцелерацій склала 20,50,78 і 5,170,32 уд/хв. РА плода виявилася задовільною в 25,4%) випадках.

У ІII клінічній групі після лікування середня оцінка БПП склала 8,10,1 бала. Ареактивний НСТ діагностовано в 4,8%) вагітних пацієнток. Середня амплітуда й середня частота акцелерацій склала 21,40,57 і 5,180,35 уд/хв. Сплощена амплітуда осциляцій зустрічалася в 3,1%) спостереженнях. РА плода була задовільною в 28,7%) випадках.

У пацієнток IV клінічної групи після лікування середня оцінка БПП у IV клінічній групі склала 7,90,5 бала. Ареактивний НСТ діагностовано в 7,8%) спостереженнях. Середня амплітуда й середня частота акцелерацій склала 19,710,65 і 5,020,31 уд/хв. РА плода виявилася задовільною також у 23,8%) випадках.

У вагітних V клінічної групи середня оцінка БПП склала 7,70,35 бала, тобто практично не відрізнялася від аналогічного показника напередодні лікування (p>0,05). Ареактивний НСТ мав місце у 8 випадках (26,7%). Середня амплітуда акцелерацій склала 18,540,97 уд/хв при середній частоті 4,730,98 уд/хв. МТ і РА плода реєструвалися як задовільні в 22,3%) спостереженнях, а дихальні рухи плода були активними в 20,7%) випадках.

При аналізі динаміки показників БПП до й після лікування відзначена позитивна тенденція збільшення до кількості осіб з нормальними параметрами стану внутрішньоутробного плода (p<0,05), і навпаки, після прийому плацебо в V клінічній групі зменшилася кількість випадків ундулюючого типу амплітуди, відзначено збільшення частоти ареактивного НСТ, з'явилися монотонний, сплощений й сальтаторний типи амплітуди осциляцій, а так само уповільнені децелерації.

Використання препарату “Детралекс” для лікування вагітних із ВХ (ІІ група) супроводжувалося поліпшенням пуповинно-плацентарного кровообігу. Підтвердженням цього були нормальні просвіти й обриси судин пуповини, відсутність у них ознак тромбоутворення; стабілізація процесу утворення й нагромадження в базальних мембранах судин колагену IV типу і, можливо, із цим пов'язана ступінь експресії ендотеліоцитами артерій і вен рецепторів до ендотеліну-1, що наближався до контрольного. Вищевказане приводило до зменшення ступеня виразності дистрофічних і склеротичних процесів у ворсинчастому хоріоні, хоча в порівнянні з групою контролю ці загальнопатологічні процеси були виражені сильніше. Компенсаторно-адаптаційні реакції у вигляді формування активних синцитіальних вузликів і гіперплазії капілярів в окремих зонах ворсинчастого хоріона, що складаються з термінальних ворсинок, дозволяли компенсувати ушкодження, обумовлені дистрофічно-інволютивними процесами й нормалізувати функціональну активність посліду.

У ІІІ групі у посліді виявлялись ознаки стабілізації пуповинно-плацентарного кровообігу. Це підтверджувалося морфологічним станом судин пуповини, що відповідали представленням про фізіологічну норму, відсутністю в них ознак тромбоутворення. При цьому істотно не відрізнялося від контрольного колагеноутворення IV типу в судинних базальних мембранах, так само як і наближався до контролю ступінь експресії ендотеліоцитами артерій і вен рецепторів до ендотеліну-1. Поліпшення пуповинно-плацентарного кровообігу, а отже й трофіки посліду, приводило до зменшення ступеня виразності інволютивно-дистрофічних і склеротичних процесів у ворсинчастому хоріоні.

У ІV групі виявлено зміни в посліді, що свідчили про поліпшення васкуляризації посліду в цілому й ворсинчастому хоріоні зокрема. Це приводило до зменшення ступеня виразності дистрофічних і склеротичних процесів у всіх відділах плаценти. Проте в порівнянні з групою контролю практично не відзначалося нормалізації процесів колагеноутворення й активності судин посліду з продукції ендотеліну. Ці порушення очевидно є однією з основних ланок у морфогенезі ушкодження посліду в жінок з ВХ вен нижніх кінцівок.

У V групі зміни посліду були представлені гіпертрофією м'язового шару й порушенням диференціювання шарів; звуженням просвітів артерій, в опорних ворсинах аж до облітерації просвіту судин; стовщенням базальних мембран унаслідок нагромадження колагену IV типу; незначним посиленням експресії ендотеліну-1 ендотелієм артерій і вен. Як відомо, при ВХ нижніх кінцівок у вагітних порушується венозний відтік з матки, а отже й посліду, що, можливо, й приводить до формування вищевказаної патології. Судинні порушення, безсумнівно, є причиною розвитку дистрофічних процесів в епітеліальному компоненті посліду (амніон, хоріон, синцитіотрофобласт), фібриноїдному перетворенні строми ворсин, склеротичних змін, які характеризуються посиленим синтезом колагену І типу у великих ворсинах і Ш типу в стромі термінальних ворсинок і стовщенням синцитіоендотеліальних базальних мембран.

При вивченні особливостей перебігу вагітності встановлено, що у ІІ групі мало місце зниження сумарного коефіцієнта частоти гестаційних ускладнень (анемія, прееклампсія, загроза переривання вагітності, хронічна гіпоксія плода) у середньому в 2,0 рази. У IІІ групі – у середньому в 2,6 рази. У ІV групі – у середньому в 1,8 рази. У V групі пацієнток спостерігалася протилежна тенденція до наростання частоти ускладненого перебігу гестації, у першу чергу, за рахунок ХФПН, питома вага якої збільшилася в 2,3 рази. При цьому сумарний коефіцієнт частоти гестаційних ускладнень зріс у середньому в 1,8 рази.

У пацієнток II і III груп випадки кровотечі в III і ранньому післяпологовому періодах були відсутні. У IV групі патологічна крововтрата при пологах мала місце в одному випадку (3,1%) внаслідок дефекту посліду, а в V групі у двох спостереженнях (6,7%) через дефект посліду й гіпотонію матки.

У породілей II-IV груп післяпологові запальні ускладнення були відсутні . У V групі в однієї породіллі був діагностований ендометрит (при пологах - ручна ревізія порожнини матки через дефект посліду). Крім того, ще в однієї пацієнтки (3,3%) на 5-у добу післяпологового періоду розвився тромбофлебіт поверхневих вен лівої гомілки.

Середня оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар склала: у II групі - 8,5 ± 0,2 бала; у III групі 8,8± 0,3 бала; у IV групі 8,4 ± 0,2 бали проти 7,9± 0,3 балів в V групі відповідно (p<0,05). Середній рівень сатурації кисню в дітей від породілей II групи, склав - 75,5±5,5%, III - 75,9±5,7%, у IV -71,7±4,9%, у V – 64,5±4,5%, що цілком корелює з результатами інтерпретації шкали Апгар. Аналогічний параметр у контролі склав - 77,1±6,5%.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано нове вирішення наукової задачі, суть якої полягає у встановленні основних клініко-лабораторних й інструментальних антенатальних факторів ризику при ВХ вен нижніх кінцівок, удосконаленні методів діагностики та лікування порушень у ФПК під час гестації.

1. Факторами, що сприяють розвитку й прогресування ВХ у жінок, служать: спадкоємна детермінованість; професійні шкідливості (тривале статичне положення, гіпокінезія або надмірні фізичні навантаження); паритет; ендокринопатії і/або прийом гормональних препаратів; знижена реактивність організму; нераціональне або недостатнє лікування.

2. Наявність ВХ вен нижніх кінцівок у жінок служить достовірним обтяжуючим фактором, здатним робити системний несприятливий вплив на стан гемодинаміки в судинах системи мати-плацента-плід (позитивний кореляційний зв'язок, r=0,635) і сприяти розвиткові дисциркуляції зі схованими (за даними доплерометрії) або клінічно явними ознаками ХФПН у 32,1% випадків.

3. Несприятливими доплерометричними критеріями дисциркуляторних порушень ФПК є: зниження опору судин головного мозку плода (СДВ середньої мозкової артерії – 2,31±0,28), на тлі підвищення резистентності в артерії пуповини (СДВ– 4,43±0,97), аорті (СДВ–7,01±1,09) і в ниркових артеріях (СДВ–5,25±0,85), що служить відображенням централізації кровопостачання й свідченням зниженої плацентарної перфузії з внутрішньоутробною гіпоксією плода (за даними оцінки БПП). При цьому існує висока імовірність розвитку СЗРВП.

4. Ступінь дезінтеграцї ендокринної регуляції репродуктивної функції корелює зі ступенем дисциркуляторних порушень (за даними доплерометрії) у судинах системи мати-плацента-плід (позитивний кореляційний зв'язок, r=0,573) і найбільш несприятливий у випадках зниження концентрацій E2 (>20%), E3 (>50%), ПРГ (>20%) і ПЛ (>30%), що свідчить про виснаження адаптаційно-компенсаторних можливостей ФПК. У жінок із ВХ, у порівнянні з контрольною групою, спостерігається вірогідно низький рівень цАМФ і тенденція до підвищення цГМФ.

5. Зниження активності антитромбіну ІІІ і розвиток тромбоцитопатії в пацієнток із ВХ, свідчать про активацію тромбіну й підвищену імовірність розвитку синдрому внутрішньосудинного згортання крові, що можна трактувати як латентну субклінічну ознаку предтромботичного стану організму й бути основою для розвитку різних ускладнень гестаційного процесу. Зміни в системі гемостазу мають місце навіть при безсимптомному перебігу ВХ і клінічно неускладненої гестації.

6. При ВХ вен нижніх кінцівок у посліді формуються судинні порушення переважно в пуповині й судинах опорних ворсин, у вигляді гіпертрофії м'язового шару й порушення диференціювання шарів; звуження просвіту артерій в опорних ворсинах, аж до облітерації їх просвітів; стовщення базальних мембран; посиленні експресії ендотеліну-1 ендотелієм артерій і вен.

7. При використанні препарату “Детралекс” у комбінації з еластичною компресією в посліді виявляються ознаки стабілізації пуповинно-плацентарного кровообігу – морфологічний стан судин пуповини відповідає фізіологічній нормі ; у них відсутні ознаки тромбоутворення; не відрізняється від контролю колагеноутворення IV типу в судинних базальних мембранах; наближається до норми ступінь експресії ендотеліоцитами артерій і вен рецепторів до ендотеліну-1. Поліпшення пуповинно-плацентарного кровообігу й трофіки посліду приводить до зменшення ступеня виразності інволютивно-дистрофічних і склеротичних процесів у ворсинчастому хоріоні.

8. Для профілактики дисциркуляторних і коагулопатичних ускладнень при ВХ у вагітних і породілей доцільно використовувати венотонічний препарат “Детралекс”, (клінічна ефективність - 93,7%), у комбінації з методом еластичної компресії нижніх кінцівок, що збільшує ефективність профілактики й лікування гемореологічних та дисциркуляторних ускладнень гестації при ВХ за рахунок підсумовування кінцевих ефектів (фармакологічного - антикоагулянтного й венотонічного, а також механічного - зменшення патологічної венозної “ємності” нижніх кінцівок).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для своєчасної діагностики субклінічних форм гемореологічних і дисциркуляторних порушень при ВХ під час гестації й ефективності їхньої фармакологічної корекції, рекомендується алгоритм, що включає дані доплерометричного дослідження гемодинаміки в судинах нижніх кінцівок і ФПК, КТГ, БПП.

2. Для профілактики дисциркуляторних і коагулопатичних ускладнень при ВХ у вагітних і породілей доцільно використовувати венотонічний препарат “Детралекс”, у добовій дозі 500 мг у два прийоми на протязі 8 тижнів з наступним переходом на підтримуючу дозу - одна таблетка (500 мг) та день аж до моменту пологів.

3. Найбільш раціональне призначення “Детралексу” в комбінації з методом еластичної компресії нижніх кінцівок, що на 12% збільшує ефективність профілактики й лікування гемореологічних та дисциркуляторних ускладнень гестації при ВХ вен нижніх кінцівок.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.