МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДУ “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”

ДОВГАНЮК ІННА ЕДУАРДІВНА

УДК 616-071:576.31:612.015:615.015:616.33-002:616.33-002.44-059

Клініко-морфологічне та біохімічне обґрунтування застосування “церулоплазміну” в комплексному лікуванні хронічного атрофічного гастриту і пептичної виразки шлунка

14.01.36 – гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому Національному медичному університеті

ім. М.І.Пирогова, МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бабак Олег Якович, директор ДУ “Інституту терапії ім. акад. Л.Т.Малої АМН України”

доктор медичних наук, професор Чухрієнко Неоніла Дмитрівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини

Захист дисертації відбудеться “04” вересня 2007 р. о “13.00” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ “Інституту гастроентерології АМН України” (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “26” липня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.Б.Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Взаємозв’язок хронічного гастриту (ХГ), який посідає центральне місце серед захворювань шлунка (60-85%), з пептичною виразкою шлунка (ПВШ) і розвитком раку шлунка (РШ), є одним з провідних питань сучасної гастроентерології (Ю.О.Філіппов, 2005, І.М.Павлович, 2006).

Ефективність ранньої діагностики раку шлунка, від якого щорічно помирає близько 14 тис. громадян України, особливо тісно пов’язана з його вторинною профілактикою. Але сьогодні не відводиться належного місця практичному застосуванню причинно-наслідкових взаємозв’язків між передраковими процесами і раком шлунка (Ю.М.Степанов, 2004, В.Г.Передерій з співав., 2005, M. Rugge, 2005).

Суть атрофічного гастриту полягає в тому, що він є основним передраковим станом шлунка. Прогресування атрофічного гастриту веде до морфологічних змін слизової оболонки шлунка (СОШ) у вигляді кишкової метаплазії та дисплазії (передракових змін) і переважно є підґрунтям ПВШ (Л.І.Аруін, 2002, P. Sipponen, 2002, О.Я.Бабак, 2006).

Хронічний атрофічний гастрит (ХАГ) часто має малосимптомний характер перебігу й нерідко залишається недіагностованим. Невідповідність клінічного перебігу захворювання та виразності морфологічних змін в СОШ є однією з основних причин несвоєчасної діагностики передракових процесів в СОШ і, як результат, раку шлунка (L.Santarelli, 2004, Г.Д.Фадеєнко, 2007).

Порушення архітектоніки і функції клітинних мембран можна вважати пусковим моментом оксидантно-антиоксидантного дисбалансу, що обумовлює метаболічні та морфологічні розлади на рівні клітини. Надлишок активності перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) сприяє виникненню атрофічних та перебудовних змін СОШ (C.R. Kapadia, 2003, І.В.Іоффе, 2004).

Незважаючи на зусилля авторитетних фахівців і експертів, у питанні оцінки атрофії СОШ, регресу атрофічних і перебудовних змін зберігаються протиріччя (P.Correa, 2000, М.Бунятян з співав., 2007). Існують дослідження, які вказують на ефективність ерадикаційної терапії в попередженні прогресування шлункової патології та позитивного впливу на ступінь перебудовних процесів у СОШ (А.Kokkola, 2002, С.В.Кашин, 2006). За існуючими даними, антигелікобактерна терапія (АГБТ) не має суттєвого впливу на регрес передракових змін СОШ (K.Satoh,1997, J.Konturek, 2003). Навіть після успішного проведення АГБТ необхідний пошук способів і засобів лікування, які б могли знешкодити негативний вплив продуктів життєдіяльності H. рylori, урівноважити показники системи ПОЛ – антиоксидантного захисту (АОЗ) і забезпечити морфологічну реабілітацію СОШ (N.E.Hellman, 2002).

Перспективним в цьому напрямку є церулоплазмін (ЦП), топічний антиоксидант для СОШ. Вперше в світі вченими і фармацевтичними виробниками України виділено природний глікопротеін б2-глобулінової фракції сироватки крові і створений одноіменний препарат – “Церулоплазмін” (Н.К.Бердинських з співав., 2006). Але накопичені дані про застосування “Церулоплазміну”, особливо завдяки його здатності інгібувати реакцію ініціювання ПОЛ, до сьогодні не використовувались для лікування хворих на ХАГ і ПВШ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького Національного медичного університету “Комп’ютерна езофагогастро-дуоденальна рН-метрія: вибір сучасних фармакопрепаратів та контроль ефективності лікування амбулаторних хворих на кислотозалежні захворювання органів травлення” (державний реєстраційний № 0102U 003335).

Мета дослідження: удосконалити лікування хронічного атрофічного гастриту та пептичної виразки шлунка завдяки застосуванню “Церулоплазміну”, обґрунтувавши ефективність його впливу на клінічний перебіг захворювань, метаболічні показники вільнорадикальних процесів та морфологічні порушення в слизовій оболонці шлунка.

Завдання дослідження:

1. Виділити й порівняти особливості клінічного перебігу хронічного атрофічного гастриту і пептичної виразки шлунка в хворих з урахуванням шлункового кислотоутворення.

2. Виявити та оцінити виразність морфологічних порушень слизової оболонки шлунка у взаємозв’язку з активністю показників вільнорадикальних процесів у хворих на хронічний атрофічний гастрит і пептичну виразку шлунка.

3. Оцінити стан антиоксидантного захисту у хворих на хронічний атрофічний гастрит і пептичну виразку шлунка за вмістом церулоплазміну в біоптатах слизової оболонки шлунка та в сироватці крові, проаналізувавши їх взаємозалежність від виразності морфологічних змін в слизовій оболонці шлунка.

4. З’ясувати характер впливу “Церулоплазміну” на клінічний статус, морфологічний стан слизової оболонки шлунка, метаболічні параметри вільнорадикальних процесів та антиоксидантного захисту слизової оболонки шлунка і крові при комплексному лікуванні хворих на хронічний атрофічний гастрит і пептичну виразку шлунка.

5. Обґрунтувати ефективність “Церулоплазміну” в комплексному лікуванні хворих на хронічний атрофічний гастрит і пептичну виразку шлунка.

Об’єкт дослідження: хворі на ХАГ та ПВШ з різним ступенем атрофічних та перебудовних змін слизової оболонки шлунка.

Предмет дослідження: клініко-морфологічні та метаболічні показники СОШ, сироватки крові у хворих на ХАГ і ПВШ в динаміці комплексного лікування із застосуванням “Церулоплазміну”.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні: ендоскопічний – (фіброгастродуоденоскопія з отриманням біопсійного матеріалу) та внутрішньошлункова рН–метрія, морфологічні: (верифікація діагнозу, виявлення атрофічних, перебудовних змін СОШ гістологічним методом, цитологічне визначення Helicobacter pylori); лабораторні: біохімічні (визначення рівня церулоплазміну в сироватці крові та біоптатах СОШ, рівня малонового діальдегіду та орнітиндекарбоксилази в сироватці крові), визначення вмісту ехіноцитів в периферичній крові, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше при оцінці стану антиоксидантного захисту у хворих на ХАГ та ПВШ визначено вміст церулоплазміну в біоптатах СОШ і сироватці крові. Це надало можливість патогенетично обґрунтувати застосування “Церулоплазміну” для вдосконалення комплексного лікування вказаних патологічних станів шлунка.

Вперше доведено позитивний вплив “Церулоплазміну” на клінічний статус, оксидантно-антиоксидантний дисбаланс, сприяння регресу передракових станів і змін СОШ у хворих на ХАГ та ПВШ з різним ступенем перебудовних змін СОШ.

Практичне значення отриманих результатів. Практична цінність отриманих результатів дослідження полягає в тому, що визначені морфологічні й метаболічні критерії, які дозволяють суттєво підвищити точність діагностики та прогнозу ХАГ і ПВШ.

Застосування “Церулоплазміну” сприяє підвищенню ефективності комплексного лікування ХАГ і ПВШ в умовах вираженої атрофії та перебудовних передракових змін СОШ, що набуває особливого значення як вторинна профілактика раку шлунка.

За результатами досліджень отримано 1 патент на корисну модель. Отримані результати впроваджені в практику роботи медичних закладів: обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, м. Вінниця (акт впровадження від 15.11.06), клініки ДУ “Інституту гастроентерології АМН України”, м. Дніпропетровськ (акт впровадження від 16.02.07), Військово-медичного Центру ВПС України, м. Вінниця (акт впровадження від 08.12.06).

Результати досліджень використовуються у навчальному процесі кафедри факультетської терапії, кафедри поліклінічної терапії і сімейної медицини Вінницького Національного медичного університету ім. М.І.Пирогова, кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено аналіз наукової і патентної літератури з обраної теми. Особисто виконано відбір пацієнтів, визначено алгоритми їх обстеження, призначено курси лікування і оцінено їх ефективність, власноручно за методикою мікроскопії еритроцитів визначено вміст ехіноцитів в периферичній крові. Автор приймала участь на етапах біохімічних досліджень (визначенні ЦП в сироватці крові) та при інтерпретації цитологічних і гістологічних досліджень біоптатів. Систематизувала накопичений матеріал, провела статистичну обробку й аналіз отриманих результатів. Дисертантом написано всі розділи дисертації, сформульовано висновки і практичні рекомендації. Розроблено й впроваджено спосіб комплексної терапії передракових захворювань шлунка. Публікації за темою дисертації носять актуальний і оригінальний характер.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на ІІІ та ІХ Російських гастроентерологічних тижнях (Москва, 1997, 2003); ІІ Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2000); Х з’їзді онкологів України (Ялта, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції (Харків, 2004); конференції гастроентерологів Військово-Повітряних Збройних Сил України (Вінниця, 2000, 2002, 2005); науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю кафедри гастроентерології Дніпропетровської медичної академії (Дніпропетровськ, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб” (Вінниця, 2004); засіданні Вінницького обласного товариства гастроентерологів (Вінниця, 2003, 2005); Міжнародній науково-практичній конференції гастроентерологів “Актуальні питання гастроентерології і лікувального харчування” (Дніпропетровськ, 2006).

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них 3 статті в наукових фахових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України, 1 патент на корисну модель, 4 тези.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 138 сторінках друкованого тексту, робота проілюстрована 24 таблицями та 34 рисунками і складається із вступу, п’яти розділів (огляд літератури, матеріали та методи дослідження, 3 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 263 джерела.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. До роботи було залучено 138 осіб віком від 31 до 65 років, середній вік яких склав 49,7±1,4 роки. Серед обстежених було 78 чоловіків (56,5%) і 60 (43,5%) жінок. Основну клінічну групу склали 108 хворих, в тому числі 51 хворий на ХАГ з різним ступенем перебудовних змін СОШ, 57 хворих на ПВШ на тлі хронічного гастриту з атрофією та різним ступенем перебудовних змін СОШ. 20 здорових (за клінічними, лабораторними та морфологічними критеріями) осіб склали контрольну групу; 10 хворих, у яких під час обстеження було діагностовано РШ – групу порівняння.

Усі 108 хворих на ХАГ і ПВШ за змістом запропонованого лікування були розподілені на 2 групи.

І групу склали 23 хворих на ХАГ і ПВШ з різним ступенем перебудовних змін СОШ, яким проведено курс традиційного лікування: дієтичне харчування; корекція секреторної функції шлунка: при гіперацидних станах – омепразол 20 мг х 2 р на добу, при гіпоацидних станах – ацидин-пепсин 1 піг. х 2 р на добу; антигелікобактерна терапія за стандартами Маастрихт ІІ (2000), з 2005 року – Маастрихт ІІІ (омепразол 20 мг х 2 рази на добу, кларитроміцин 500 мг х 2 р на добу і амоксицилін 1000 мг х 2 р на добу протягом 7 діб); гастроцитопротекторна терапія: сукральфат 1,0 х 4 рази на добу; для корекції екстрагастральних порушень, при наявності анемії – ціанкобаламін 1,0 0,02% і ферум-лек 2,0 внутрішньом’язово; при астеноневротичному синдромі – еглоніл 2,0 внутрішньом’язово. Призначаючи лікування конкретному хворому, враховувались виразність клінічних синдромів, наявність і ступінь заселення Н. pylori розміри виразкових дефектів, наявність і ступінь анемії.

ІІ група – 85 хворих на ХАГ і ПВШ з різним ступенем перебудовних змін СОШ, яким проведено курс комплексної терапії, що за переліком, схемами та умовами застосування відповідали традиційному лікуванню з включенням до неї ін’єкційних форм препарату “Церулоплазмін” по 100 мг у флаконах або 5,0 2% розчин в ампулах, дозою з розрахунку 1,5-2 мг на 1 кг маси тіла. Введення препарату проводилось внутрішньовенно крапельно на 200 мл ізотонічного розчину хлориду натрію зі швидкістю 30 крапель за хв.

Стан хворих оцінювався за результатами клінічного обстеження, інструментальних, морфологічних і лабораторних (біохімічних) досліджень.

Ендоскопічна оцінка стану СОШ здійснювалась шляхом виконання фіброгастродуоденоскопії гастродуоденоскопом EG-2940 “Pentаx” (Японія) з множинною гастробіопсією. Ендоскопічні дослідження проводились за загальноприйнятою методикою. До фіброгастроскопії допускались особи, які протягом 12 годин перед дослідженням не вживали ліків, води та їжі. Матеріал для дослідження отримували з використанням прицільної щипцевої множинної біопсії. Біоптати фіксувались в 10% розчині нейтрального формаліну, після чого вони депарафінізувалися згідно з прийнятими стандартами. Препарати фарбували гематоксиліном та еозином. Гістологічну оцінку здійснювали за допомогою світлового мікроскопа МІК МЕД-2 (2004р.).

Визначення гістологічних форм ХГ проводили згідно з модифікованою класифікацією Р.Соrreа (1988р.) та класифікацією атрофічного гастриту, рекомендованою Міжнародною групою по вивченню атрофії (2002р.). Для диференціювання дисплазії були використані критерії N.Goldstein, K.Levin (1997р.). Гістологічна характеристика раку шлунка проводилась на підставі існуючих класифікацій: TNM, МКХ-10 (онкологічна патологія) та загальновизнаних морфологічних критеріїв раку шлунка.

Дослідження секреторної функції шлунка здійснювалось за методикою топографічної внутрішньошлункової рН-метрії за методом В.М.Чернобрового (1990р.). Визначення персистенції Н. рylori в СОШ здійснювалось цитологічним та гістологічним методами, а ступінь заселення H. pylori визначали за Л.І.Аруіном (1997р.).

За допомогою лабораторних методик визначено метаболічні показники, які характеризували оксидантно-антиоксидантний дисбаланс, тобто, стан ПОЛ та антиоксидантної системи (АОС) в СОШ. Біохімічне дослідження вмісту церулоплазміну в сироватці крові та гомогенізованих біоптатах СОШ виконували за методом Ревіна модифікованим (Реагент, Україна, 2004р.). Активність малонового діальдегіду (МДА) в сироватці крові визначали фотометричним методом за допомогою тесту з тіабарбітуровою кислотою (Л.І.Андреєва з співав.,1988р.). Визначення активності орнітиндекарбоксилази (ОДК) в сироватці крові проводили за модифікованою методикою В.А.Храмова (1997р.). Визначення вмісту ехіноцитів в периферичній крові виконано за вдосконаленою методикою мікроскопії еритроцитів, після фіксації в 2,5% розчині глютардіальдегіду. Результати були виражені у відсотках за класифікацією ехіноцитів по M.Bessis (А.П. Кашуліна зі співав., 1991р.).

Статистична обробка матеріалів досліджень проводилась із використанням методів варіаційної статистики за допомогою програмного забезпечення EXCEL-2000 та STATISTICA 5.0. для ПЕОМ (Е.Н.Лапач з співав., 2000р.). Оцінка достовірності відмінностей середніх та відносних величин виконувалася за критеріями Стьюдента (t) і Хі-квадрат (2). Для множинного порівняння кількох груп спостереження застосовувались методи дисперсійного аналізу. Для оцінки взаємозв'язку між ознаками розраховувались коефіцієнти лінійної кореляції Пірсона (r ).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Результати внутрішньошлункової рН-метрії показали, що при ХАГ хворі з гіперацидністю складають 43,1%, при ПВШ – 61,4%; з гіпо- та анацидністю - 56,9% і 38,6% відповідно. Варіанти клінічного перебігу ПВШ з урахуванням кислотоутворюючої функції шлунка відповідають варіантам клінічного перебігу ХАГ з достовірністю (p<0,01, p<0,05, p<0,001), з урахуванням більшої виразності основних клінічних синдромів при ПВШ. Адже на інтенсивність болю, ступінь анемії, симптоми шлункової диспепсії та виразність астеноневротичного синдрому при ПВШ також впливають розміри та локалізація виразкового дефекту. У 35,1% (20 хворих) розміри виразкових дефектів не перевищували 1 см, у 36,8% (21 хворого) – досягли 2,5 см, у 28,1% (16 хворих) перевищили діаметр 2,5 см. Аналіз локалізацій виразкових дефектів за топографією в шлунку (рис1.) показав переважання виразок проксимальних відділів шлунка, що, на нашу думку, може відображати тривалість і важкість перебігу ПВШ. Адже в фундальному відділі кількість виразок сягає 50,9% (n=29), в кардіальному та субкардіальному 10,5% (n=6), з них по великій кривизні 3,5% (n=2). Виразки, вказані останніми локалізаціями, за загальновизнаними особливостями складають достатньо великий відсоток малігнізованих виразок.

Для характеристики особливостей морфологічного стану СОШ групи хворих на ХАГ (n=51) та на ПВШ (n=57) було градовано на три підгрупи кожну згідно виразності атрофічних і перебудовних змін СОШ: без перебудовних змін (ХАГ– 39,2% n=20; ПВШ – 35,1% n=20), з помірними перебудовними змінами (ХАГ– 41,2% n=21; ПВШ – 40,3% n=23), з вираженими перебудовними змінами СОШ (ХАГ– 19,6% n=10, ПВШ – 24,6% n=14).

Рис. . Розподіл хворих на ПВШ за локалізацією виразкових дефектів СОШ у шлунку

З’ясувавши особливості локалізації, частоти і виразності атрофічних, метапластичних та диспластичних змін в СОШ, проаналізувавши співвідношення величини виразкових дефектів в залежності від виразності перебудовних змін СОШ, виявлено, що локалізація атрофії з наростанням виразності перебудовних змін СОШ має тенденцію до поступового переходу з дистального відділу в проксимальний (p=0,1). Ступінь диспластичних змін при ПВШ більш виразний, ніж при ХАГ, що дає підставу вважати ХГ попередником для ПВШ (р<0,01). При цьому величина виразкових дефектів при ПВШ прямо пропорційна виразності атрофічних і наростанню перебудовних змін СОШ (p<0,05).

Проведено аналіз частоти й ступеня заселення Н. рylori у хворих на ХАГ та ПВШ в залежності від виразності перебудовних змін СОШ. У хворих на ХАГ та на ПВШ заселеність Н. рylori виявлено у 72,5% та 61,4% відповідно, при раку шлунка – у 70%. З наростанням перебудовних змін СОШ відсоток хворих на ХАГ і ПВШ, асоційованих H.pylori, поступово зменшився, а ступінь її заселеності в СОШ зросла.

Встановлено, що активізація вільнорадикальних процесів (ВРП) має прямий кореляційний зв'язок із прогресуванням атрофічних та перебудовних змін СОШ. Зокрема, рівень МДА в сироватці крові хворих на ХАГ і ПВШ суттєво в 2,2 – 4,7 рази перевищує контрольний показник (p<0,001), особливо при метапластичних та диспластичних змінах СОШ. Вміст і ступінь ехіноцитів в периферичній крові також значно перевищує їх контрольні показники (p<0,001) і є виразнішими при ПВШ в порівнянні з ХАГ (p<0,01). При прогресуванні перебудовних змін СОШ зростає вміст ехіноцитів з більш ушкодженими мембранами. Із виникненням дисплазії при зростанні ехіноцитозу всіх ступенів перевагу склали ехіноцити ІІ (5,8% при ХАГ і 8,2% при ПВШ) і особливо ІІІ ступеня – 6,8% та 9% відповідно. Показники ехіноцитозу переважно ІІ–ІІІ ступеня притаманні диспластичним змінам СОШ (p<0,001) і наближаються до показників ехіноцитозу при раку шлунка.

ОДК обумовлює експресію проонкогенів, яким відведена важлива роль в багатостадійному процесі канцерогенезу. Зміни рівня ОДК в процесі формування і прогресування атрофічних та перебудовних змін у хворих на ХАГ і ПВШ аж до раку шлунка мають фазний характер. Суттєве зростання активності ОДК при перебудовних змінах СОШ спостерігається при дисплазії ІІ – ІІІ ступеня (0,28±0,007 нкат/л при ХАГ і 0,26 ± 0,008 нкат/л при ПВШ). Для хворих на рак шлунка характерне ще більше підвищення рівня ОДК (до 0,49±0,075 нкат/л). Виявлені закономірності, на нашу думку, дають можливість ОДК претендувати на роль біохімічного маркера гастроканцерогенезу в проміжку від Д ІІ - ІІІ до раку in citu.

Вміст ЦП в біоптатах СОШ, як показника АОС, є достовірно зниженим (p<0,001) відносно показників контрольної групи й перебуває в зворотному кореляційному зв’язку з виразністю атрофічних і перебудовних змін СОШ (рис. 2).

Рис. 2. Вміст церулоплазміну в біоптатах СОШ у хворих на ХАГ і ПВШ з різними ступенями перебудовних змін

Варто відзначити, що концентрація ЦП в біоптатах СОШ у хворих на РШ знижена в 2,6 рази в порівнянні з контрольною групою (p<0,001), в 1,5-1,8 рази – в порівнянні з групами хворих на ХАГ і ПВШ (p<0,001), що, на наш погляд, підкреслює високий ступінь недостатності АОС при злоякісному процесі в шлунку.

Наявність різнонаправленого рівня ЦП в сироватці крові, в порівнянні з контролем (p<0,01), дозволяє диференційовано підійти до оцінки прогнозу та вибору лікувальної тактики хворих на ХАГ та ПВШ. Тобто, у хворих з атрофією без перебудовних, або з помірними перебудовними змінами СОШ спостерігається підвищення ЦП (в середньому на 26,3% - 28,8%; p<0,05) за рахунок підвищення компенсаторних властивостей АОС, інтенсифікації антиоксидантного захисту. А з наростанням виражених перебудовних змін, особливо, помірної та важкої дисплазії СОШ концентрація ЦП суттєво знижується, в порівнянні з контролем на 33,3% (p<0,05), що може відображати зниження антиоксидантного захисту і характеризувати виражену пригніченість АОС. У зв’язку з цим виникла необхідність в подальшій роботі розподілити хворих на групи в залежності від рівня ЦП в сироватці крові – вище (ЦП “високий”) і нижче (ЦП “низький”) контрольного показника (311,1±9 мг/л).

Серед 108 хворих на ХАГ і ПВШ у 69 виявлено “високий”, а у 39 хворих - “низький” рівень ЦП в сироватці крові. З них у 23 хворих (І група) на ХАГ і ПВШ з різним ступенем перебудовних змін СОШ, яким був призначений курс традиційного лікування в 11 хворих рівень ЦП в сироватці крові був “високим”, а в 12 – “низьким”.

За результатами досліджень гетерогенність перебудовних змін СОШ при ХАГ і ПВШ, важкість перебігу цих захворювань корелює з різним рівнем концентрації ЦП в сироватці крові. Це стало підставою для диференційованого режиму застосування ін’єкційних форм “Церулоплазміну” в комплексному лікуванні 85 хворих (ІІ група) на ХАГ і ПВШ. Для цього 58 хворих з “високим” і 27 хворих з “низьким” рівнем ЦП в сироватці крові, враховуючи наявність і виразність перебудовних змін СОШ, були розподілені на 8 підгруп (табл. 1)

Малочисельність хворих 2 та 6 підгруп (n=5) пов’язана з тим, що у хворих на ХАГ і ПВШ без перебудовних змін СОШ переважає “високий” вміст ЦП в сироватці крові, а глибока недостатність АОС і відповідно “низький” вміст ЦП є менш характерними.

Для курсового визначення застосування “Церулоплазміну” взято до уваги науково обґрунтований і клінічно підтверджений, при різних видах патології, позитивний досвід збільшення потенціалу АОЗ за допомогою “Церулоплазміну”. Так хворим на ХАГ і ПВШ без перебудовних змін СОШ (1,2,5,6 підгрупи) і з перербудовними змінами СОШ (3,7 підгрупи), але з “високим” ЦП в сироватці крові проведено курс із 10 внутрішньовенно крапельних інфузій “Церулоплазміну”. А хворим на ХАГ і ПВШ з перебудовними змінами СОШ де ЦП в сироватці крові – “низький” (4,8 підгрупи) проведено курс із 15 інфузій “Церулоплазміну”. Подовження курсу терапії на 5 інфузій (50%) від попереднього курсу зумовлене наростанням перебудовних змін в СОШ і збільшенням виразності порушень метаболічних показників щонайменше на 50% відносно аналогічних в підгрупах хворих з “високим” рівнем ЦП. Інфузійні вливання препарату проводились через день.

Контроль метаболічних та морфологічних показників біоптатів СОШ та сироватки крові проводився через 3 міс. після закінчення традиційного і комплексного лікування із застосуванням “Церулоплазміну”, як рекомендовано в роботах Р. Correa. 2000, С.В.Кашина, 2006.

Оцінено динаміку основних клінічних синдромів (ОКС) при традиційному і комплексному лікуванні із застосуванням "Церулоплазміну" хворих на ХАГ і ПВШ. За даними дослідження у хворих, яким проводилось комплексне лікування, позитивна динаміка перебігу ОКС спостерігалась на 1-3 доби раніше, репаративні процеси СОШ при ПВШ відбувалися на 5-6 діб швидше зі стійким позитивним ефектом, ніж у хворих, яким проводилось традиційне лікування, в більшості випадків (p<0,05 - p<0,001) (табл. 2).

Таблиця 1

Розподіл хворих ІІ групи за нозологіями, згідно вмісту церулоплазміну в сироватці крові і виразності перебудовних змін СОШ

№ під-групи | Групи хворих з “високим” ЦП>311,1 мг/л | n | № під-групи | Групи хворих з “низьким” ЦП<311,1 мг/л | n1 | ХАГ без перебудовних змін СОШ | 13 | 2 | ХАГ без перебудовних змін СОШ | 2 | 3 | ХАГ з метапластичними і диспластичними змінами СОШ | 14 | 4 | ХАГ з метапластичними і диспластичними змінами СОШ | 12 | 5 | ПВШ на тлі атрофічних без перебудовиих змін СОШ | 12 | 6 | ПВШ на тлі атрофічних без перебудовиих змін СОШ | 3 | 7 | ПВШ на тлі атрофії з метапластичними і диспластичними змінами СОШ | 19 | 8 | ПВШ на тлі атрофії з метапластичними і диспластичними змінами СОШ | 10 |

Ефективним виявився також вплив “Церулопазміну” на естрагастральні порушення: підвищення рівня гемоглобіну, зменшення клінічних і лабораторних ознак анемії у цих хворих відбулося на 3-5 діб раніше, ніж у хворих, які, окрім базисного традиційного лікування, отримували антианемічну терапію. Завдяки впливу “Церулоплазміну” у хворих, яким проведено комплексне лікування, спостерігався поступовий, але стійкий позитивний вплив на прояви астеноневротичного синдрому.

Оцінюючи метаболічні показники при традиційному та комплексному лікуванні, виявлено, що позитивний ефект в групах, де ЦП “низький”, виразність перебудовних змін СОШ і важкість перебігу захворювань нижча, ніж в групах хворих, де ЦП “високий” (табл. ).

Як видно із табл. , показники, що характеризують вільнорадикальні процеси, при традиційному лікуванні мали тенденцію (p>0,05) до зниження своєї активності, враховуючи дію АГБТ: МДА – в середньому на 20,8%, ехіноцитоз – від 6,8 до 18,8%, ОДК – на 4,3%. Аналогічні показники при комплексному лікуванні з урахуванням режиму прийому ЦП також зменшились, але більш суттєво (p<0,05; p<0,001): МДА – на 44,9-55,9%, ехіноцити – в 3-6 разів, ОДК – на 25-29%.

Таблиця 2

Динаміка ОКС при традиційному і комплексному лікуванні хворих на ХАГ і ПВШ із застосуванням “Церулоплазміну”

Клінічний синдром | Виразність проявів ОКС | Традиційне лікування | Комплексне лікування | День від початку лікування (Mm)День від початку лікування (Mm) | Больовий | зменшення | 3 – 4 (3,2±0,3) | 2 (2,0±0,2)** | зникнення | 5 – 6 (5,4±0,3) | 4 – 5 (4,6±0,2)* | Шлункова диспепсія | зменшення | 3 – 5 (4,1±0,5) | 3 (2,9±0,3)* | зникнення | 7 – 8 (7,2±0,4) | 5 (5,1±0,3)** | Кишкова диспепсія | зменшення | 4 – 5 (4,4±0,3) | 3 – 4 (3,4±0,4)* | зникнення | 5 – 7 (5,9±0,4) | 5 (4,8±0,3)* | Астеноневро-тичний синдром | зменшення | 5 (4,8±0,3) | 5 – 7 (5,8±0,4)* | значне зменшення або зникнення | 9 (8,7±0,4) | 9 – 10 (9,3±0,3) | Анемія | зменшення | 5 – 7 (6,2±0,5) | 2 – 3 (2,4±0,4)** | зникнення | 10 – 12 (10,6±0,9) | 7 (7,1±0,6)* | Примітка. * - p<0,05; ** - p<0,001 в порівнянні з групою хворих, яким проводилось традиційне лікування

Виявлена динаміка показників АОС в напрямку нормалізації при традиційному лікуванні: вміст ЦП в біоптатах СОШ підвищився від 4 до 4,7%, в сироватці крові від 1,9 до 7% (p>0,05); при комплексному лікуванні в біоптатах СОШ ЦП зріс від 30,7 до 54,4%, в сироватці крові “високий” знизився на 24,1 – 33,3%, “низький” ЦП зріс на 120 – 131,6% (p<0,001).

Проведене традиційне лікування хворих на ХАГ і ПВШ обумовлює позитивну тенденцію до нормалізації метаболічних показників, проте, на відміну від результатів комплексного лікування із застосуванням “Церулоплазміну”, не виявлено суттєвого позитивного впливу на підвищення рівня антиоксидантного захисту в СОШ, а відповідно, і суттєву метаболічну та морфологічну реабілітацію СОШ. Проведений кореляційний аналіз дозволяє стверджувати, що після отримання комплексного лікування із застосуванням “Церулоплазміну” спостерігається зростання вдвічі сили зв’язку між показниками вільнорадикальних процесів (МДА – r=0,87, ехіноцитоз – r=0,85) з рівнем ЦП в біоптатах СОШ. Відповідно, відбувається зменшення сили впливу показників інтенсифікованого ПОЛ на морфологічний стан СОШ в напрямку його реабілітації.

Таблиця 3

Динаміка змін метаболічних показників після лікування хворих на

ХАГ та ПВШ

Показники | Традиційне лікування хворих І групи (n=23)Комплексне лікування хворих ІІ групи (n=80)ЦП “високий” | ЦП “низький” | ЦП “високий” | ЦП “низький” | Малоновий діальдегід | v 20,8% | v 11,3% | v 44,9ч57,4%** | v53,7ч55,9%** | Ехіноцитоз І ступінь | v 18,8% | v 9,5% | v в 3,3ч6 рази** | v в 3,2ч3,4 рази** | ІІ ступінь | v 14,2% | v 8,5% | v в 3,1ч4,2 рази** | v в 2,5ч2,8 рази* | ІІІ ступінь | v 11,8% | v 6,8% | v в 3 ч3,2 рази** | v в 2,4ч3,0 рази* | Орнітиндекарбоксилаза | 0 | v 4,3% | v 25,0 ч 29,0%* | Церулоплазмін в біоптатах | ^ 4,7% | ^ 4,0% | ^ 30,7ч43,1%** | ^44,5ч54,4%** | Церулоплазмін в сироватці крові | v 1,9% | ^ 7,0% | v 24,1ч33,3%** | ^120ч131,6%** | Примітка. * - p<0,05; ** - p<0,001 до і після лікування

Аналізуючи отримані результати після проведення комплексного лікування із застосуванням “Церулоплазміну” у хворих на ХАГ і ПВШ, можна констатувати позитивну дію препарату, що обумовлює зростання кореляційної сили зв’язку між показниками ПОЛ – АОЗ в напрямку вирівнювання оксидантно-антиоксидантного дисбалансу, у свою чергу, сприяючи прискоренню нормалізації метаболічних і морфологічних показників.

Порівнюючи морфологічний стан СОШ при різних видах лікування, виявлено, що морфологічна картина після традиційного лікування у 91,4% хворих не мала ознак ані прогресування, ані регресу СОШ. При цьому, перебудовні процеси СОШ в напрямку прогресування та регресу спостерігалися з однаковою частотою – 4,3%.

Після проведення комплексного лікування з використанням “Церулоплазміну” прогресування атрофічних та перебудовних змін не виявлено в жодній підгрупі хворих. У 52,5% хворих верифіковано регрес морфологічних змін. Зокрема регрес атрофії (1 і 5 підгрупи хворих) становив 28%, а перебудовних змін досягнув 63,6%, причому, у 5 випадках більше ніж на 1 морфологічний порядок (табл. ).

Таблиця 4

Частота морфологічних змін СОШ у хворих на ХАГ і ПВШ після застосування курсу препарату “Церулоплазмін” в складі комплексної терапії

Розподіл хворих за нозологі-ями | Гру-пи хво-рих | Рівень ЦП в сироватці крові відносно контролю | Кіль-кість хворих (абс) | Про-гресу-вання атрофії КМ+Д (абс) | Морфологічна картина без прогресування | Регрес морфологіч-них змін СОШ | Морф. по-р-я-док

абс | % | абс | % | І | ІІ

ХАГ | 1 | високий | 13 | 0 | 9 | 69,2 | 4 | 30,8 | 4 | 0 | ПВШ на тлі атрофії | 5 | високий | 12 | 0 | 9 | 75,0 | 3 | 25,0 | 3 | 0 | ХАГ КМ+Д | 3 | високий | 14 | 0 | 5 | 35,7* | 9 | 64,3* | 9 | 0 | ПВШ КМ+Д | 7 | високий | 19 | 0 | 7 | 36,8* | 12 | 63,2* | 11 | 1 | ХАГ КМ+Д | 4 | низький | 12 | 0 | 4 | 33,3* | 8 | 66,7* | 6 | 2 | ПВШ КМ+Д | 8 | низький | 10 | 0 | 4 | 40,0* | 6 | 60,0* | 4 | 2 | Всього | 80 | 0 | 38 | 47,5** | 42 | 52,5** | 37 | 5 | Примітка. * - p<0,05; ** - p<0,001 в порівнянні з групою хворих, яким проводилось традиційне лікування

Отже, проведене традиційне лікування не забезпечує в повному обсязі гальмування процесу прогресування атрофічних та перебудовних змін СОШ, а відсоток регресу (4,3%) незначний. Було отримано позитивні морфологічні зміни внаслідок проведення комплексного лікування, що полягає у відсутності прогресування атрофічних та перебудовних змін СОШ, стійкому позитивному впливі на дані процеси, високому відсотку регресу (63,6%) в передракових змінах СОШ. Таким чином, застосування “Церулоплазміну” в комплексному лікуванні хворих на ХАГ і ПВШ з різним ступенем перебудовних змін СОШ має вагоме лікувальне та прогностичне значення, сприяючи одночасно профілактиці раку шлунка.

Висновки

Проведене дослідження є комплексним підходом розв’язання актуальної проблеми, а саме: удосконалення діагностики та підвищення ефективності лікування хронічного атрофічного гастриту та пептичної виразки шлунка.

1. Клінічна картина ХАГ та ПВШ схожа за характером перебігу, але прояви основних клінічних синдромів виразніші при ПВШ. При ХАГ на них переважно впливає стан кислотоутворюючої функції шлунка (p<0,001), а при ПВШ також локалізація виразкового дефекту в шлунку і його розміри (p<0,05).

2. Прогресування атрофічних і перебудовних змін СОШ прямо корелює з активністю вільнорадикальних процесів у хворих на ХАГ і ПВШ. Зокрема, рівень МДА в сироватці крові, вміст і ступінь ехіноцитів периферичної крові суттєво перевищують контрольні показники (р<0,001) і залежать від виразності атрофічних і перебудовних змін СОШ (р<0,01 для МДА і р<0,001 для ехіноцитозу). Активність ОДК в сироватці крові достовірно збільшується (р<0,001) при диспластичних змінах СОШ ІІ – ІІІ ступенів важкості у хворих на ХАГ і ПВШ, що дає можливість розглядати ОДК як предиктора передракових змін СОШ.

3. Оцінюючи стан антиоксидантного захисту у хворих на ХАГ та ПВШ виявлено, що вміст церулоплазміну в біоптатах СОШ достовірно знижений (р<0,001) відносно показників контрольної групи, перебуваючи у зворотному кореляційному зв’язку з виразністю атрофічних і перебудовних змін СОШ. Рівень ЦП в сироватці крові цих хворих характеризується різнонаправленими відхиленнями (р<0,01) в порівнянні з контрольним показником (311,1±9,0 мг/л). При ХАГ і ПВШ без перебудовних або з помірними перебудовними змінами СОШ вміст ЦП підвищується (р<0,05), а з наростанням перебудовних змін до дисплазії, концентрація ЦП в сироватці крові суттєво знижується (на 33,3%) у порівнянні з контролем (р<0,05).

4. Проведення комплексного лікування хворих на ХАГ і ПВШ із застосуванням “Церулоплазміну” в порівнянні з традиційним лікуванням призводить до швидшої на 1-3 доби (р<0,05), (р<0,001) і більш стабільної позитивної динаміки основних клінічних синдромів (p<0,05) та сприяє зменшенню терміну рубцювання виразкових дефектів, в середньому, на 5-6 діб (р<0,05).

5. Застосування “Церулоплазміну” у комплексному лікуванні хворих на ХАГ та ПВШ викликає суттєві позитивні зміни в системі ПОЛ - АОЗ у порівнянні з традиційним лікуванням: підвищення рівня ЦП у біоптатах СОШ (р<0,001), стабілізацію його в сироватці крові (р<0,001), зниження рівня МДА і вмісту ехіноцитів (р<0,05) та зменшення активності ОДК при помірній та важкій дисплазії Д ІІ – Д ІІІ (р<0,05).

6. Після комплексного лікування хворих на ХАГ і ПВШ із використанням “Церулоплазміну” спостерігається позитивна морфологічна динаміка атрофічних та перебудовних змін СОШ. При цьому в 52,5% хворих спостерігається морфологічно верифікований регрес СОШ: атрофії 28%, а КМ та ДІ - ІІІ у 63,6% (р<0,05 та р<0,01 відповідно), що значно перевищує (р<0,001) частоту регресу при традиційному лікуванні вказаної патології (4,3%).

7. Використання “Церулоплазміну” в комплексному лікуванні хворих на ХАГ та ПВШ обґрунтовано позитивним впливом “Церулоплазміну” на клінічний перебіг захворювань, нормалізацію біохімічних показників системи ПОЛ – АОС та морфологічною реабілітацією СОШ.

.

Практичні рекомендації

1. Поряд з ендоскопічною та морфологічною верифікацією діагнозу ХАГ і ПВШ додатково рекомендовано проводити оцінку системи ПОЛ-АОЗ шляхом визначення вмісту ЦП у біоптатах СОШ, а також рівня ЦП та МДА в сироватці крові. Такий підхід надає можливість точніше оцінити важкість перебігу вказаних захворювань, спланувати та провести адекватне лікування і контролювати його ефективність.

2. У хворих на ХАГ і ПВШ з морфологічно верифікованими передраковими змінами СОШ у вигляді КМ та Д доцільно додатково досліджувати вміст ехіноцитів та активність ОДК. Це дозволить визначити прогноз захворювання, оцінити ступінь неопластичного потенціалу СОШ та на цій підставі сформувати групи підвищеного ризику раку шлунка.

3. Рекомендується застосувати антиоксидантний препарат “Церулоплазмін” в комплексному лікуванні ХАГ і ПВШ в дозі 100 мг через день курсами із 10-15 інфузій, що поліпшує клінічну картину, нормалізує метаболічні показники системи ПОЛ-АОЗ, активізує репаративні процеси в СОШ і, таким чином, запобігає прогресуванню атрофічних та перебудовних змін.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЇ

1. Довганюк І.Е. Діагностична і прогностична значимість морфологічного стану слизової оболонки шлунка у хворих на хронічний атрофічний гастрит і пептичну виразку шлунка // Вісник морфології. - 2007. - № 1. – С. 17-20.

2. Довганюк І.Е. Церулоплазмін – біологічна роль. Досвід застосування при атрофічних гастритах // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ, 2004. - Вип. 35. - С. 444-449.

3. Довганюк І.Е. Обґрунтування диференційованого підходу до діагностики, прогнозу перебігу та перспектив лікування пептичної виразки шлунка // Гастроентерологія. - Дніпропетровськ, 2006. - Вип. 37. - С. 216-221.

4. Пат. № 18391 Україна МПК (2006) А61К35/16 Спосіб комплексної терапії передракових захворювань шлунка/ І.Е.Довганюк. - Заявлено 07.04.2006, опубліковано 15.11.2006. Бюл. № 11.

5. Довганюк І.Е., Кириченко В.І. Морфо-функціональна характеристика еритроцитів при передпухлинних станах шлунка // Российский журнал гастроентерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1997. – Т.7, № 5. – С. 25.

Дисертант зібрав і проаналізував літературу за темою, провів клінічні спостереження та статистичну обробку отриманих результатів, підготував матеріали до друку.

6. Довганюк І.Е. Роль ехіноцитозу в ранній діагностиці пухлинних станів шлунка // Матеріали Х з’їзду онкологів України. – 2001. – С.38.

7. Довганюк І.Е. Морфологічна і функціональна сутність хронічного атрофічного гастриту. Діагностична тактика //Вісник Вінницького Національного медичного університету. – 2004. - № 1. – С. 49.

8. Степанов Ю.М., Довганюк І.Е. Антиоксидантна дія церулоплазміну на хронічні захворювання шлунка // Матеріали науково-практичної