МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

НИКОЛИН ЛАРИСА БОГДАНІВНА

УДК - 618.145 – 007.415

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ГЕНІТАЛЬНОГО ЕНДОМЕТРІОЗУ, ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ, ЛІКУВАННЯ ТА РЕАБІЛІТАЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ ФУНКЦІЇ ЖІНКИ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України

Науковий керівник : доктор медичних наук, професор

Лизин Михайло Андрійович,

Івано-Франківський державний

медичний університет МОЗ України

професор кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти : доктор медичних наук, професор

Пирогова Віра Іванівна,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та

перинатології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор

Камінський В’ячеслав Володимирович

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та

репродуктології

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” жовтня 2007 р. о 11 00 год. на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69)

Із дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (70000, м. Львів, вул.

Січових Стрільців, 6)

Автореферат розіслано “ 18 ” вересня 2007 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Попович А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми генітального ендометріозу (ГЕ) зумовлена його значною поширеністю, прогресуючим перебігом і важкістю порушення функцій статевих органів та інших систем організму. Після запальних захворювань геніталій і фіброміоми матки ендометріоз займає третє місце в структурі гінекологічних захворювань і уражає від 6,5% до 50% жінок репродуктивного віку (Баскаков В.П., 1998; Дубоссарська З.М., 2003; Савельева Г.М., 2006). На сьогодні доведено етіопатогенетичну роль ГЕ у виникненні непліддя у жінок, серед яких частота виявлення ендометріозу сягає 30-40% (Кулаков В.І., 1999; Адамян Л.В., 2003; Коханевич Є.В., 2006).

Незважаючи на значну кількість досліджень та науково-практичних розробок у багатьох лікувальних закладах діагностика генітального ендометріозу і надалі залишається недосконалою. В Україні за 2005р. зареєстровано тільки 84 вперше виявлених випадків захворювання на 100000 жінок репродуктивного віку. Низький рівень діагностики і недостатня ефективність лікування або, навпаки, гіпердіагностика і ятрогенія мають місце поряд з негативним впливом даної паталогії на якість життя жінки (непліддя, втрата працездатності, інвалідизація, невротизація) (Камінський В.В., 2006).

Проблемі ендометріозу присвячено надзвичайно багато наукових робіт, експериментальних досліджень, однак представлені в літературі результати часто носять суперечливій характер і не дають чіткої відповіді щодо етіології і паогенезу даного захворювання (Давидов А.І., 2003; Дубоссарська З.М., 2006). Також це стосується питань тактики ведення пацієнток залежно від форми ендометріозу, поглядів на доцільність використання та ефективність тих чи інших методів діагностики і лікування, профілактику поширення патологічного процесу і поліпшення якості життя пацієнток (Запорожан В.М., 1998; Гладчук І.З., 2003; Кулаков В.І., 2003; Адамян Л.В., 2005; Сольский С.Я., 2007).

Асоціація між ендометріозом і неплідністю добре відома, та механізми порушення фертильності при даній паталогії остаточно не вивчені (Marcus S.F., 2001). Одним із важливих завдань у гінекологічній практиці на сучасному етапі є розробка алгоритму лікування та реабілітації репродуктивної функції хворих на генітальний ендометріоз, що і було підставою до проведення наукових досліджень у даному напрямку.

Зв’язок роботи з науковими планами, темами, програмами.

Дисертаційна робота є фрагментом комплексної наукової тематики кафедри акушерства та гінекології Івано-Франківського державного медичного університету: “Клінічне і медико-соціальне обґрунтування ефективних методів прогнозування патологічних станів, запобігання, діагностики і лікування захворювань вагітних та жінок в інші періоди їхнього життя” (№ держреєстрації 0104U008431). Дисертант є співвиконавцем комплексної наукової тематики.

Мета дослідження. Підвищити ефективність відновлення фертильності хворих на ГЕ шляхом оптимізації діагностичних, лікувальних і реабілітаційних заходів на основі комплексу біохімічних, гормональних, морфологічних досліджень.

Задачі дослідження.

1. Вивчити клінічні особливості, преморбідний фон та репродуктивний анамнез жінок із ГЕ та непліддям.

2.Визначити лапароскопічні та гістероскопічні особливості стану статевої системи у жінок із зовнішнім генітальним ендометріозом (ЗГЕ) та непліддям.

3. Вивчити особливості перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи, мікроелементного балансу та функціонального стану печінки у жінок з непліддям при ГЕ.

4. Дослідити гормональний баланс у хворих на ЗГЕ та непліддя.

5. Вивчити особливості морфофункціонального стану ендометрію та патогістологічні зміни очеревини при ГЕ.

6. Розробити діагностично-лікувальний алгоритм та реабілітаційні заходи з відновлення фертильної функції жінок із ГЕ та непліддям.

Об’єкт дослідження: зовнішній генітальний ендометріоз та фертильність.

Предмет дослідження: стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи захисту, активність мікроелементів, функціональний стан печінки, гормональний статус жінок з порушенням репродуктивної функції на тлі ЗГЕ.

Методи дослідження: клінічні, ультразвукові, біохімічні, імуноферментні, спектрофотометричні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного обстеження жінок із ЗГЕ встановлено, що при ендометріоїдній хворобі мають місце порушення окислювально-відновлювальних процесів, вираженість яких залежить від важкості перебігу захворювання. Для пацієнток з І-ІІІ ст. ЗГЕ характерним є наявність виражених компенсаторних реакцій, що проявляються підвищенням активності антиоксидантної системи при зростанні показників перокисного окислення ліпідів. При прогресуванні ЗГЕ спостерігається виснаженість антиоксидантного захисту.

В роботі вперше встановлено значні зрушення вмісту мікроелементів (заліза, міді, цинку, кобальту) в крові та в ендометрії жінок із ЗГЕ, які залежать від вираженності ендометріоїдної хвороби, і можуть розглядатись як одна з патогененетичних ланок захворювання.

Дістали подальшого розвитку дані щодо гормонозалежного характеру ГЕ. Помірна гіперестрогенемія при недостатності прогестерону, виявлена у жінок з зовнішнім генітальним ендометріозом та непліддям, забезпечує ріст і відтворення ендометріоїдних гетеротопій і є однією з патогенетичних факторів даного захворювання.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили розробити та впровадити алгоритм лікувально-реабілітаційних заходів у жінок з порушенням фертильності на тлі ЗГЕ шляхом впровадження комплексу хірургічної та медикаментозної корекції порушень репродуктивного здоров’я та застосування диференційованого підходу до використання допоміжних репродуктивних технологій. Доведено ефективність використання агоністів рилізинг гормонів (Золадекс) в післяопераційному лікуванні хворих на ЗГЕ, що асоційований з непліддям (патент на корисну модель № 18301); антиоксидантної та мембрано-протекторної терапії (патент на корисну модель № 21360).

Результати досліджень використовуються в практичній роботі Прикарпатського центру репродукції людини, пологових будинків м. Івано-Франківська та Івано-Франківської, Житомирської, Донецької, Вінницької, та Хмельницької областей, та в навчальному процесі на кафедрі акушерства та гінекології медичного факультету та факультету післядипломної підготовки лікарів акушерів-гінекологів Івано-Франківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертанткою самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, планування дисертаційного дослідження. Особисто або за її безпосередньої участі проведені клінічне, ультразвукове, ендоскопічне обстеження хворих. Забір матеріалу для гормональних, біохімічних, молекулярно-біологічних, морфологічних досліджень виконувались особисто автором. Біохімічні та морфологічні дослідження тканин, отриманих шляхом біопсії та діагностичного вишкрібання матки виконані у співпраці з працівниками кафедри біологічної хімії ІФДМУ (завідувач кафедри, доктор медичних наук, професор – Клименко А.О.) та кафедри анатомії людини ІФДМУ (завідувач кафедри, доктор медичних наук, професор – Шутка Б.В.). Статистична обробка даних, аналіз і узагальнення результатів досліджень, формулювання основних положень дисертації, висновків і практичних рекомендацій виконані автором самостійно. На основі отриманих результатів автором запропоновано діагностично-лікувальний алгоритм ведення хворих на генітальний ендометріоз і непліддя, забезпечено впровадження у практику та вивчена його ефективність. Усі розділи дисертації, а також друковані праці написані здобувачем особисто (співавтору публікацій, як керівнику роботи, належить ідея дослідження).

Апробація результатів дисертації. Основні положення та висновки дисертаційної роботи були повідомлені та обговорені на науково-практичних конференціях – на ІV Всеукраїнській конференції з гінекологічної ендоскопії (Одеса, 26-28 вересня, 2003); Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (Київ, 2004; Львів, 2005); на ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров’я у ХХІ столітті” (Донецьк, 2006); на науково-практичних конференціях “Актуальні питання репродуктології” (Київ, 2004, 2005, 2006); на І міжнародному конгресі ДРТ присвяченому актуальним питанням репродуктивних технологій (Москва, 2004); на засіданнях Асоціації акушерів – гінекологів Івано-Франківської області 2002; 2004; 2007 р.р.

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології, факультетської хірургії, біохімії людини, кафедри дитячих хвороб Івано-Франківського державного медичного університету

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з них 4 – у наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України, 3 роботи у матеріалах і збірниках тез наукових конференцій. За матеріалами наукових досліджень одержано 2 Деклараційні патенти України на корисну модель та 2 інформаційні листки.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 161 сторінці машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (118 праць вітчизняних і 238 зарубіжних авторів). Робота ілюстрована 23 таблицями і 25 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. Для вирішення поставлених у дисертації задач було проведено аналіз 759 лапароскопічних втручань, виконаних у 2003-2005 рр. у Прикарпатському центрі репродукції людини (головний лікар – Босацький Я.В., м. Івано-Франківськ) у жінок репродуктивного віку, що страждали на неплідність. У 279 (36,7%) випадках діагностовано зовнішній генітальний ендометріоз, з них у 133 жінок ЗГЕ поєднувався з іншою гінекологічною патологією. У 146 (19,2%) пацієнток ЗГЕ був основним захворюванням, з них 128 пацієнток були включені у дослідження за умов нормальної спермограми у чоловіків та збереженні проникливості сперматозоїдів у слиз цервікального каналу .

Контрольну групу склали 29 жінок без гінекологічної патології з непліддям, пов’язаним з чоловічим фактором.

Вік пацієнток основних і контрольної груп коливався від 22 до 39 років. Тривалість непліддя була від 3,5 – до 9 років. ЗГЕ був верифікований під час лапароскопії і підтверджений патогістологічними дослідженнями.

Обстежених жінок розподіляли на групи після лапароскопічного втручання в залежності від важкості і поширеності патологічного процесу. Першу групу склали 49 жінок з І-ІІ ступенем ГЕ, другу – 40 жінок з ІІІ ступенем, третю – 39 жінок з ІV ступенем ЗГЕ.

Під час лапароскопії проводились хірургічні втручання для видалення ендометріоїдних гетеротопій. В післяопераційному періоді 63 хворим призначались агоніст гонадотропін-рилізинг гормону Золадекс та препарат Антраль (22 хворим 1 групи – 1а підгрупа; 21 хворій 2 групи – 2а підгрупа; і 22 хворим 3 групи – 3а підгрупа), і 65 пацієнток отримували гестаген Дюфастон в дозі 30 мг на добу протягом 3 місяців в комплексі з традиційними методами лікування (27 хворих 1 групи – 1б підгрупа; 19 хворих 2 групи – 2б підгрупа; і 17 хворих 3 групи – 3б підгрупа). Усім хворим була рекомендована бар’єрна контрацепція на час терапії.

Пацієнткам проводили уніфіковані обстеження, тобто, вивчення гінекологічного, соматичного анамнезу, загальне клініко-лабораторне дослідження, огляд в дзеркалах та бімануальне дослідження та ін.

Ультразвукове обстеження з метою постановки діагнозу ЗГЕ, верифікації овуляції та змін ендометрію протягом менструального циклу проводили шляхом трансабдомінальної та трансвагінальної сонографії на ультразвуковому апараті “VOLUSON 730 конвексними датчиками з частотою 3,5 МГц і 7,5 МГц.

Гістероскопію проводили із застосуванням жорсткої оптики, рідинним методом апаратом фірми „Karl Storz” (Німеччина) з наступним фракційним дігностичним вишкрібанням слизової цервікального каналу і стінок порожнини матки, або прицільним видаленням патологічних ділянок біопсійними щипцями під контролем гістероскопа.

Діагностично-оперативну лапароскопію виконували з використанням ендоскопічної апаратури з комплектом інструментарію фірми „Karl Storz” (Німеччина) за загальноприйнятою методикою.

Для гістологічного дослідження за загальноприйнятою методикою забирали частки ураженого або підозрілого на ураження ендометріозом перитонеуму та ендометрій, отриманий при діагностичному вишкрібанні стінок матки. Матеріал для електронної мікроскопії у вигляді напівтонких, тонких і ультратонких зрізів, які готували на ультрамікротомі УМТП-6М переглядали у електронному мікроскопі ПЕМ-100 МБЦ.

Оцінку функції гіпоталамо-гіпофізарної системи проводили за визначенням концентрації гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ, пролактин) у сироватці крові імуноферментним методом з використанням стандартних тест систем Elisa – Diaclone. Функціональний стан яєчників оцінювали за концентрацією стероїдних статевих гормонів (естрадіолу, тестостерону, прогестерону) у сироватці крові з використанням тест систем Elisa – DAI, DRT.

Інтенсивність перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали за рівнем ліпопероксидації в крові шляхом паралельного визначення концентрацій гідроперекисів (дієнових кон’югат) і малонового диальдегіду .

Вміст в плазмі дієнових кон’югат визначали по Placer (1966) в модифікації Гаврилова В.Б. і співавт. (1983). Реєстрацію показника проводили на спектрофотометрі СФ-46 за розміром піку поглинання кон’югованих дієнових структур гідроперекисів ліпідів при довжині хвилі 233 нм. Рівень малонового альдегіду встановлювали за його реакцією з тіобарбітуровою кислотою з послідуючим кількісним визначенням забарвленого продукту спектрофотометрично (Knigh I.A. et al., 1988) на спектрофотометрі СФ-16 при довжині хвилі 532 нм.

Стан антиоксидантної системи визначали за активністю церулоплазміну (ЦП) за методом Г.О. Бабенко (1968); насиченістю трансферину (ТФ) залізом, активністю каталази, досліджену за кількісним методом за А.Н.Бахом і С.Зубковою (1966 ).

Концентрацію мікроелементів (мідь, цинк, залізо марганець, кобальт) в крові та ендометрії визначали методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії після попереднього озолювання з допомогою суміші концентрованих сірчаної та хлорної кислот на атомно – абсорбційному спектрофотометрі С – 115 – ПК.

Для оцінки функцій печінки досліджували вміст загального білка і його фракцій в крові, визначення загального білка сироватки крові за біуретовою реакцією, визначали активність холінестерази та церулоплазміну, проводили визначення активності лужної фосфатази уніфікованим методом за гідролізом n-нітрофенілфосфату.

Статистичну обробку результатів проводили з використанням методів варіаційної статистики за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Microsoft Exel 5.0 та “Statistica 6.0”.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз клініко-анамнестичних даних показав, що основними скаргами у хворих з непліддям були: дисменорея виявлена у 81 (63,3%) жінок з ЗГЕ і у 8 (27,5%) в контрольній групі, хронічний тазовий біль, який особливо загострювався перед менструацією – у 69 (53,9%) при ГЕ і у 4 (13,8%) у контрольній групі, диспареунія – у 73 (57,0%) і 3 (10,3%). Перечисленні симптоми захворювання частіше всього поєднувались в різній комбінації і зустрічались з однаковою частотою у жінок із ЗГЕ при різних ступенях ушкодження.

Характерними порушеннями менструального циклу були гіперполіменорея – у 48 (37,5%) пацієнток з ЗГЕ і у 6 (20,6)% в контрольній групі, перед- і післяменструальні кровомазання із статевих органів – відповідно у 42 (32,8%) і 2 (6,9%). Згідно досліджень у жінок із ЗГЕ мали місце збільшення тривалості менструальної кровотечі до 4, 6±0,2 дні в порівнянні з контрольною групою 3,9±0,4 дні, і навпаки скорочення тривалості менструального циклу відповідно 26,4±0,7 і 28,7±0,4 дні.

Жінки з ЗГЕ мали наступні гінекологічні захворювання в анамнезі: патологія шийки матки – 34 (26,5 %), фіброміома матки – 21 (16,4%), хронічні запальні процеси додатків матки – 92(71,9%), з них стаціонарно лікувались 2 і більше разів – 87(67,9%), але 72 (56,2%) жінки відмічали неефективність протизапального лікування, або короткочасний його ефект.

Особливу увагу привертає те, що у дитинстві жінки з ГЕ перенесли такі інфекційні захворювання: кір – 29 (22,6%), скарлатина – 17 (13,3%), вітряна віспа – 13 (10,6%), краснуха – 6 (4,6%), епідемічний паротит – 9 (7,0%), простудні захворювання – 28 (21,8%) – які впливаючи на формування центральної ланки репродуктивної функції – гіпоталамо-гіпофізарну систему, можуть створювати преморбідний фон для розвитку ендометріозу. У багатьох жінок виявлено нейро-обмінно-ендокринні порушення, дискінезію жовчних шляхів – 26 (20,3 %), перенесені вірусні гепатити – у 14 (10,9), ревматизм – у 9 (7,0%).

Середня тривалість непліддя в основних групах становила 6,5 роки і в контрольній групі – 4,8 роки.

Первинним непліддям страждали відповідно – 61,7% і 89,7%, вторинним – 38,3% і 10,3% пацієнток. У пацієнток з вторинним непліддям попередні вагітності закінчились мимовільними викиднями у 15,6%, штучними абортами у 14,8 %, позаматковою вагітністю – 5,5 % і родами 3,1%.

Всім жінкам проводили бімануальне гінекологічне обстеження, під час якого виявлено наступне: пухлинні утворення в ділянці додатків матки у 43 (33,5%), ущільнення в позадушийковій ділянці у 27 (21,1%) і болючість стінок малого тазу при дослідженні виявлено у 41 (32,0%) пацієнток з ЗГЕ. Особливо часто у жінок з даною паталогією (у 78 жінок, що становить 60,9%) ми відмічали напруження, потовщення, бугристість, болючість при пальпації крижово-маткових зв’язок. Перераховані вище симптоми мали виражений циклічний характер: посилювались в передменструальний період і були менш вираженими після менструації. У 72 пацієнток з ЗГЕ (56,2%) виявлено обмеження екскурсії матки і додатків.

При ультразвуковому дослідженні ми встановлювали локалізацію, розміри ендометріоїдних кіст, динаміку зміни їх розмірів в залежності від менструального циклу.

Остаточна верифікація причин непліддя і встановлення діагнозу ЗГЕ були зроблені під час лапароскопіїї. У 39 (29,3%) пацієнток ЗГЕ протікав безсимптомно, і діагноз був поставлений вперше під час лапароскопічного втручання. З них ЗГЕ І-ІІ ст. виявлений у 21 жінки і ІІІ ст. – у 18 жінок.

Поширення і ступінь важкості перитонеального ендометріозу ми визначали, використовуючи рекомендації переглянутої класифікації Американського товариства фертильності (R – AFS, 1985). За класифікацією AFS (1985) нами виявлено, що перша і друга ступінь була у 49 (38,1%) жінок, третя ступінь – у 40 (31,4%), а четверта ступінь спостерігалась у 39 (30,5%) жінок з непліддям.

Нами діагностований ГЕ різної локалізації: на очеревині передньо-маткового простору ендометріоїдні гетеротопії виявлені у 28 (21,9%) випадків; на слизовій оболонці матки в 24 (18,8%); на очеревині позаду маткового простору в 72 (56,3%); на крижовоматкових зв’язках – 91 (71,1%); на широких зв’язках 31 (24,2%); ендометріоз яєчників – 61 (47,7%); на маткових трубах – 24 (18,8%); на великому сальнику і кишечнику – в 9 (7,0%).

Під час лапароскопії у жінок з непліддям з метою діагностики стану прохідності маткових труб проводилась хромогідротубація розчином метиленової синьки. У групі жінок з ЗГЕ виявлено, що білатерально прохідні маткові труби були у 93 (72,7%) пацієнток, непрохідність з одного боку – у 34 (26,6%) випадків, з обох боків – у 4 (3,1%) обстежених, гідросальпінгси були діагностовані у 19 (14,8%) випадках.

У 80 (67,7%) пацієнток з ЗГЕ при лапароскопії виявлено зростовий процес в малому тазу. За приорітетом локалізації виявлено, що зрости в типовому місці (між яєчником і очеревиною яєчникової ямки або широкої зв’язки матки) зустрічаються найчастіше, майже в 85% випадків. Також частою є локалізація зростів між ячником і фіксованим відділом сигмовидної кишки – 47 (39,8% ) пацієнток.

Гістероскопія проведена 102 (79,7%) пацієнткам безпосередньо після лапароскопічного втручання основної групи і 29 (100,0%) пацієнткам контрольної групи в лютеїнову фазу менструального циклу.

Нами виявлена наступна структура візуальної патології ендометрію: гіперплазія ендометрію – у 34 жінок (підтверджено гістологічним методом дослідження у 26 жінок); поліпи ендометрію – у 5 жінок; маткові синехії – у 3 жінок. Необхідно відмітити, що у 8 (12,9%) жінок з ЗГЕ діагностовано стан недружньої секреції ендометрію.

Шляхом електронної мікроскопії нами зроблено спостереження, що епітеліоцити ендометрію в передменструальній фазі мають збільшені мікроворсинки як за об'ємом, так і за висотою. Між ними розміщуються залозисті клітини. Зовнішній шар слизової оболонки складається з пухкої сполучної тканини, в якій відмічаються макрофаги. Досліджуючи тазовий мезотелій ми відмічали, що між епітеліоцитами мезотелію є мікротріщини, які виникають внаслідок фізіологічних процесів відмирання клітин із всіма морфологічними проявами, і їх заміщення новоутвореними. Порушення контактів між епітеліоцитами мезотелію надають можливість проникнення зміненим епітеліоцитам ендометрію в утворені ніші. На гістологічних препаратах спостерігається адгезія цих клітин, їх прилягання до базальної мембрани мезотелію, розширення капілярів, особливо лімфатичних, у субмезотеліальній стромі. Субмікроскопічні дослідження цих епітеліоцитів ендометрію, які при менструації ретроградно потрапили в тазову порожнину очеревини, показали, що вони мають різні морфологічні характеристики. В одних клітинах відмічаються деструктивно-некротичні процеси (пікноз ядра, маргінальне розміщення гранул хроматину, глибокі інвагінації нуклеолеми, руйнування гранулярної ендоплазматичної сітки, апарату Гольджі та мітохондрій), в інших — процеси проліферації (ядра збільшені за розмірами, гранули хроматину розміщені по всій нуклеоплазмі, нуклеолема без заглиблень і випинань, мітохондрії з матриксом середньої електронної щільності, з добре розвиненими кристами, спостерігаеться гіпертрофія гранулярної ендоплазматичної сітки та апарату Гольджі по всій цитоплазмі, відмічається велика кількість рибосом і полісом).

Ми спостерігали розростання епітеліоцитів мезотелію над ендометріоїдними імплантатами, формування замкненених мікрокистозних вогнищ. На ультраструктурному рівні мікрокисти мають вміст середньої електронної щільності. Субмікроскопічно встановлено, що по краях розходження епітеліоцитів мезотелію, відбуваються виражені компенсаторні процеси, які морфологічно проявляються збільшенням ядер із появою в них декількох ядерець. Нуклеолема утворює неглибокі випинання і вдавлення. Спостерігається добре розвинений мітохондріальний апарат, тобто збільшується кількість мітохондрій з електроннощільним матриксом. Спостерігаеться розширення гранулярної ендоплазматичної сітки, на мембранах якої є велика кількість рибосом. Поряд із компенсаторними процесами в деяких клітинах мезотелію відбуваються деструктивні зміни, які приводять до зморщення ядра. Внаслідок глибоких інвагінацій нуклеолеми збільшується перинуклеарний простір. Такі виражені ультраструктурні зміни епітеліоцитів мезотелію стають для організму аутоантигенами, на які, відповідно, виробляються антитіла з наступним проникненням клітин у місця зруйнованого епітелію (Cавіцкий Г.А., 2002).

Нами проведено вивчення ПОЛ та АОСЗ у жінок з ЗГЕ асоційованим з непліддям і встановлено, що зміни вмісту МА і ДК в сироватці крові жінок з ЗГЕ залежить від ступеня важкості ЗГЕ . Вміст МА, як одного з кінцевих продуктів вільно–радикального окислення поліненасичених жирних кислот в сироватці крові у жінок з I-II ст. ЗГЕ становив 3,91+0,13 нмоль/мл проти 3,51+0,077 нмоль/мл (р<0,01) у жінок контрольної групи, при III ст. 4,030,18 нмоль/мл (р<0,01) і при ІV ст. 4,48 ± 0,17 нмоль/мл (р<0,001). Вивчаючи ДК нами виявлено, що у жінок з ІІІ ст. вони перевищували нормальний рівень і утримувались в межах 1,61 0,18 у.о./в 1мл (р<0,01), при ІV ст. – 1,89 0,05 у.о./в 1мл (р<0,001).

Активність ЦП у жінок контрольної групи становила 29,17 + 1,1 у.о., а у жінок 1-ї і 2-ї групи активність його достовірно зростала і становила відповідно 33,78 + 1,67 (р<0,01) і 36,77 + 1,37 (р<0,001), тоді як при IV ст.( 3 група) цей показник достовірно знизився і становив 26,81 + 1,47 (р<0,01) в порівнянні із здоровими жінками.

Аналогічна направленість змін активності каталази спостерігалась в крові жінок з ЗГЕ. У контрольній групі жінок показник активності каталази становив 12,2 + 0,35 мг Н2О2/мл, тоді як при I-II і III ст. ЗГЕ ( 1 і 2 групи) він достовірно збільшувався (р<0,001), при IV ст. даного захворювання активність каталази змінювалась в протилежному напрямку і становив 59,6 % від норми (р<0,01). Показник насиченості ТФ залізом у здорових жінок дорівнював 0,18 + 0,003 ум. од, а при ЗГЕ він достовірно знижувався і дорівнював 0,17 + 0,006 ум. од. (р>0,05) в 1-й, 0,16 + 0,002 ум. од. (р<0,001) 2-й і 0,15 + 0,003 ум. од. (р<0,001) в 3-й групі.

Таким чином, встановлено, що у жінок із ЗГЕ має місце зниження антиокислювального резерву організму та інтенсифікація процесів ПОЛ, ступінь вираженості яких залежить від важкості перебігу ЗГЕ і впливає на його розвиток і перебіг. Зрив АОСЗ обумовлює розвиток синдрому пероксидації, що може призвести до посилення ушкодженням мембран, інактивації і трансформації ферментативних систем (Барабой В.А., 1997).

У жінок із ЗГЕ вивчено вміст в крові (74 жінки) та в ендометрії (64 жінки) мікроелементів заліза, міді, цинку, кобальту і марганцю. Встановлено, що розвиток патологічного процесу супроводжується вираженими зрушеннями вмісту досліджуваних металів–біотиків як в крові, так і ендометрії в залежності від ступені розвитку ЗГЕ.

За результатами дослідження вміст заліза в крові здорових жінок становить 517,5 10,1 мг/л на сиру речовину. З прогресуванням ЗГЕ концентрація заліза в крові жінок знижувалась в залежності від ступені важкості і відповідно становила у жінок з ІІІ ступенем ЗГЕ 454,212,5 (р0,001) та з ІV ступенем – 406,67,2 мг/л (р0,001).

При аналізі отриманих результатів вмісту мікроелементів в ендометрії встановлено, що концентрація заліза у здорових жінок становила 4195,43,22 мкг/кг, тоді як при розвитку ЗГЕ рівень цього елементу в ендометрії значно зростав і становив 7955,06,24 мкг/кг (p<0,001).

При аналізі вмісту міді в крові жінок із ЗГЕ встановлено аналогічну направленість змін, характерних для заліза, і рівень вмісту відповідно становив при І-ІІ ступені 1,130,01 мг/л, (р0,05), при ІІІ ступені – 0,850,038 мг/л (р0,001), та при ІV ступені – 0,690,03 мг/л (р0,001), при контролі 1,310,02 мг/л. В тканині ендометрію при ЗГЕ концентрація міді зростала і становила 53,10,42 мкг/кг при нормі 44,10,41 (р0,001).

Аналізуючи результати зміни концентрації цинку в крові та ендометрії жінок із ЗГЕ нами було встановлено поступове зниження цього елементу в крові на фоні розвитку патологічного процесу. Концентрація цинку в крові контрольної групи становила 6,750,15 мг/л, при ГЕ відповідно становив 5,870,15 мг/л (р0,001) в 1-й, 4,360,15 мг/л (р0,001) в 2-й та 4,040,11 (р0,001) мг/л в 3-й групах.. В тканині ендометрію кількісний вміст цинку майже в 2.5 рази перевищував нормальний рівень і становив 802,12,12 мкг/кг при нормі 324,53,56 (р0,001) мкг/кг.

Враховуючи біологічну роль цинку, можна зробити висновок, що збільшення його концентрації в ендометрії є одним із патогенетичних факторів розвитку проліферативного процесу при ЗГЕ (Rawdanowicz T.J., 1994).

Концентрація кобальту в крові здорових жінок становила 49,11,9 мкг/кг. У жінок 1-ї групи концентрація цього елементу в крові залишалась в межах норми. Посилення розвитку патологічного процесу обумовлювало поступове збільшення кількісного вмісту кобальту в крові відповідно до 51,91,7 мкг/л в 2-й і 53,72,1 мкг/л (р0,001) в 3-й групі . В ендометрії концентрація кобальту при ЗГЕ залишалась в межах норми.

Ендометріоз є мультифакторним захворюванням і такі явища як порушення ферметативної активності матричних металопротеїназ, ароматаз в структуру яких входять мікроелементи, каталізуючи їх активність, є важливими ланками складних патогенетичних механізмів розвитку даного захворювання (Дубоссарська З.Н., 2003; David L. Olive, 2005).). Зниження рівня вмісту заліза, міді і цинку в крові та підвищення їх рівня в ендометрії можна розцінити як одну з патогенетичних ланок розвитку ЗГЕ.

Нами вивчений функціональний стан печінки у жінок з ЗГЕ в залежності від важкості перебігу.

У жінок із ЗГЕ протеїнограма залишалась в межах норми, хоча і спостерігалась деяка тенденція до зниження вмісту загального білка в порівнянні зі здоровими жінками.

Важкі форми захворювання супроводжувались більш вираженим зниженням загальної кількості білка в сироватці, в протеїнограмі відмічалась тенденція до більш значного зменшення альбумінової фракції, що свідчить про порушення білоксинтезуючої функції печінки. Так, серед хворих з ЗГЕ ІІІ і ІV ступеня вміст загального білка становив відповідно 63,25,4 (р0,05) і 61,62,2 г/л (р0,001), а кількість альбумінів – 51,70,3% (р0,001) і 49,60,2% (р0,001).

Ми вивчили активність наступних ферментів в сироватці крові жінок з ЗГЕ: холінестерази (ХЕ)- секреційний фермент; аргінази- індикаторний; лужної фосфатази- екскреційний фермент.

Активність сироваткової ХЕ у жінок з ЗГЕ по середнім даним змінюється незначно, причому спостерігаються зрушення в бік підвищення у жінок з ЗГЕ легкого ступеня, що свідчить про компенсаторну активацію функції печінки, зниження її активності у 30,0% жінок з ЗГЕ середнього ступеня важкості і у 75,0% жінок з ЗГЕ важкого ступеня, що відображає пригнічення протеосинтетичної функції печінки. Активність аргінази збільшувалась в залежності від важкості перебігу ЗГЕ. Так, при ЗГЕ І – ІІ ступеня важкості вона становила – 0,220,04 ммоль/годл (р0,05), при ЗГЕ ІІІ ступеня важкості активність цього ферменту становила 0,280,03 ммоль/годл (р0,01). Найбільше зростала активність даного ферменту при ІV ступені і становила 0,440,08 ммоль/годл (р0,001). Підвищена активність аргінази спостерігалась у 45,0% жінок з тривалим перебігом ЗГЕ. Щодо активності лужної фосфатази, то у жінок з ЗГЕ І- ІІ ступеня спостерігалась тенденція до її підвищення в порівнянні зі здоровими жінками (0,980,11 ммоль/годл при нормі 0,650,12 ммоль/годл (р0,05). Найбільш виражені зміни активності лужної фосфатази були у жінок з ЗГЕ IV ступеня, 1,650,23 мкмоль/годл (р0,01).

Ми вивчали показники базального рівня гонадотропних і статевих гормонів (на 2–3 день менструального циклу) так і всередині фолікулінової і лютеїнової фаз. Показники базального рівня ФСГ, ЛГ, естрадіолу, співвідношення ФСГ до ЛГ є критеріями оваріального резерву, під яким розуміють функціональний резерв яєчника до здатності утворювати здоровий фолікул з повноцінною яйцеклітиною, а також здатність відповідати на їх стимуляцію (Кулаков В.І., 2005).

Аналізуючи гормональні показники жінок з непліддям і ЗГЕ треба відмітити, що для хворих з ЗГЕ в основному характерна нормогонадотропність і нормопролактинемія. Але у порівнянні з контрольною групою слід відмітити достовірне підвищення базального рівня ФСГ у пацієнток з ІІІ і ІV ступенем поширення патологічного процесу відповідно 5,90,3 мОд/л (р<0,001) і 9,8 1,5 мОд/л (р<0,001)проти 4,70,16 мОд/л у здорових жінок.

Аналізуючи концентрацію ЛГ у крові пацієнток з непліддям і ЗГЕ можна відмітити аналогічну закономірність: рівень ЛГ підвищений у порівняні із здоровими жінками у всіх групах хворих, а у 20,0% рівень ЛГ перевищував середній показник у 2–3 рази і показник ЛГ/ФСГ становив більше як 2.

Проведено комплексне вивчення концентрації стероїдних гормонів у периферичній крові у жінок з непліддям на тлі ЗГЕ. Щодо цих гормонів, то у неплідних жінок із ЗГЕ середні показники рівня естрадіолу як у фолікулінову, так і у лютеїнові фази достовірно відрізнялись від таких у здорових жінок і спостерігалась гормональна залежність патологічного процесу .

З прогресуванням патологічного процесу відмічається зростання концентрації естрадіолу в обох фазах менструального циклу. Чим більша ступінь важкості ЗГЕ, тим вища естрадіолемія. Хоча у хворих з ІV ст. ГЕ спостерігалось деяке зниження рівня естрадіолу (382,025 ммоль/л, у хворих з ІІІст. ураження відповідно 398,516,1 ммоль/л, у здорових- 287,33,6 ммоль/л), що може свідчити про глибоке ураження саме тканини яїчника.

Характеризуючи вміст прогестерону в крові жінок з ендометріозом, слід відмітити його різку недостатність, особливо в лютеїнову фазу циклу, і прогресивне зниження рівня в залежності від ступені важкості. Так при І-ІІ ст. ЗГЕ цей показник складав 2,20,4 ммоль/л в фолікулінову (р<0,05) і 14,90,7 ммоль/л (р<0,001) в лютеїнові фази циклу, у жінок з ІІІ ступенем ЗГЕ 2,370,6 ммоль/л в фолікулінову (р>0,05) і 12,70,6 ммоль/л (р<0,001) в лютеїнові фази циклу і у хворих ІV ступенем 2,00,3 ммоль/л (р<0,001) і 2,60,6 ммоль/л (р<0,001) відповідно.

Всім пацієнткам з ЗГЕ проводились оперативні лапароскопічні втручання, як перший етап лікування ЗГЕ. Ціль лапароскопічного лікування ендометріозу – видалення всіх видимих і тих, що пальпуються вогнищ ендометріозу, відновлення нормальних анатомічних взаємовідносин в порожнині малого тазу. Однією з переваг лапароскопічного доступу саме при ендометріозі є те, що він дає можливість хірургу під великим збільшенням уважно розгледіти органи малого тазу, виявити і видалити тяжко доступні для прямої візуалізації вогнища, котрі, не дивлячись на, здавалося б, невеликі розміри, можуть достатньо глибоко проникати (Адамян Л.В., 2005). Хірургічне лікування включало в себе наступні втручання під час проведення лапароскопії: термокоагуляція (моно або біполярна) ендометроїдних гетеротопій у 106 пацієнток (82,8%); сальпінгооваріолізис і адгезіолізис при супутньому злуковому процесі малого тазу - 97 пацієнткам (75,8%). Лапароскопічно виконували також цистектомії -22 жінкам (17,2%).

Для лікування ЗГЕ після лапароскопічної санації малого тазу нами застосований препарат Золадекс – синтетичний аналог природного релізінг-гормону лютеїнізуючого гормону (РГЛГ). Золадекс інгібує виділення гіпофізом РГ, що веде до зниження концентрації естрадіолу у сироватці крові і до стійкої (але зворотної) гіпоестрогенемії шляхом блокування гіпофізарно-яйникової системи. Технічний результат досягався шляхом введення препарату Золадекс-депо 3,6 мг підшкірно в передню черевну стінку кожних 28 днів. Препарат Золадекс застосовували протягом 3–х місяців.

Порушення функції печінки є одним з факторів ризику розвитку ендометріозу (Дубоссарська З.М., 2003). За результатами наших досліджень видно, що глибина порушення функції печінки, змін в системі перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту залежать від важкісті ЗГЕ, тому нами рекомендовано включити до медикаментозної терапії ЗГЕ препарат Антраль, який являє собою координаційну сполуку алюмінію з амінокарбоновою кислотою і має виражену гепатопротекторну активність мембраностабілізуючу і антиоксидантну дію. Антраль застосовували в дозі 0,2 г через 20–30 хвилин після їжі, 3 рази на добу протягом 3–4 тижнів.

Після даного етапу лікування ми відмітили укорочення тривалості менструальної кровотечі у 28 жінок (21,9%), зменшення інтенсивності менструальних виділень відбулося у 37 (28,9%) пацієнток. На статеві розлади перестали скаржитись 42 (57,5%) пацієнтки з 73 жінок, що пред’являли подібні скарги. Зменшення больового синдрому відмітили всі пацієнтки.

Ми провели порівняння гормонального статусу у пацієнток з непліддям на тлі ЗГЕ, яким проводилась запропонована нами комбінована комплексна терапія з жінками, у яких лікування полягало в лапароскопії і використанні гестагенів в післяопераційному періоді.

Можемо відмітити, що у пацієнтів 1а підгрупи відбулось покращення практично всіх показників гормонального гомеостазу. Аналізуючи показники вмісту гонадотропних гормонів у крові жінок з ЗГЕ до і після лікування ми відмітили зниження показників ФСГ у 1а та 3а підгрупах до 5,2 0,03 мОд/л, і 8,30,63 мОд/лу в порівнянні з вихідними даними (p<0,05). Це особливо важливо для збереження оваріального резерву у жінок з непліддям. Середні показники вмісту тестостерону та пролактину в крові достовірно знизились після лікування у пацієнтів 1а, 2а, 3а підгруп .

Аналіз середніх показників естрадіолу у жінок з ЗГЕ після проведення запропонованого нами лікування показав, що рівень його достовірно знизився у всіх жінок 1а, 2а, 3а підгруп як в фолікулінову так і в лютеїнову фази циклу (p<0,05), і тільки в 1б підгрупі , у яких імуногістохімічна реакція на естрогенові та прогестеронові рецептори є ще збережена (Вовк І.Б.2005р.).

Фізіологічні коливання вмісту прогестерону, які характерні для нормального менструального циклу, ми відмітили у пацієнток 1а і 2а підгруп. У хворих 3а підгрупи рівень прогестерону після проведеного лікування достовірно підвищився в фолікулінову і в лютеїнову фази циклу, але його коливання були ще далекими від фізіологічної норми.

Вміст МА в сироватці крові у жінок з І-ІІ ст. ЗГЕ становив 3,91±0,13 нмоль/мл до лікування проти 3,44±0,24 нмоль/мл після лікування (р<0,05) в 1а підгрупі та 3,59±0,11 нмоль/мл в 1б підгрупі(р>0,05), при ІІІ ст. 3,510,077 нмоль/мл до лікування та 3,150,13 нмоль/мл після лікування в 2а підгрупі (р<0,05) та 3,41±0,12 нмоль/мл в 2б підгрупі (р>0,05), і при ІV ст. 3,51 нмоль/мл до лікування і відповідно 3,19±0,09 в 3а (р<0,01) і 3,32±0,13 нмоль/мл в 3б підгрупі (р>0,05).

Вивчаючи ДК, нами виявлено, що у жінок з І-ІІ і ІІІ ст. ГЕ до лікування вони перевищували нормальний рівень і утримувались в межах 1,610,18 у.о. в 1мл, при ІV ст. – 1,890,05 у.о. в 1мл, а після запропонованого нами лікування вони достовірно знизились і дорівнювали в 1а підгрупі - 1,14 0,15 у.о. в 1мл (р<0,05), в 2а підгрупі – 1,11 0,5 у.о. в 1мл (р<0,05) і в 3а підгрупі - 1,07 0,04 у.о. в 1мл (р<0,001). В 1б, 2б, 3б підгрупах зміна показників була недостовірною.

Після закінчення лікування і відновлення менструальної функції проводили УЗ контроль дозрівання фолікулів і упродовж 3-4 місяців вели очікувальну тактику у відношенні до вагітності. У випадку відсутності маткових труб, або при їх непрохідності, а також пацієнткам старшим за 38 років, рекомендували проведення екстракорпорального запліднення одразу після хірургічної і медикаментозної корекції. Після вищезазначенго етапу лікування вагітність самостійно наступила у 17 (26,2%) пацієнток після запропонованого нами лікування і у 10 (17,5%) пацієнток після лікування гестагенами, а саме у жінок 1а підгрупи - у 6(27,2%) і 7(25,9%)1б підгрупи , у 7(33,3%) і 4(21,0%) 2а і 2б відповідно, в 3а - у 2(9,0%) і в 3б підгрупі вагітності не було.З наших досліджень випливає, що при важкому ендометріозі хірургічне і медикаментозне лікування не має позитивного впливу на плідність.

Всім хворим через 3-6 місяців після закінчення курсу гормональної терапії ендометріозу і у випадку ненастання вагітності проводились комплексні реабілітаційні заходи по відновленню фертильності:

- контрольована індукція овуляції - проводили хворим з прохідними матковими трубами (з третього дня менструального циклу за допомогою Кломіфенцитрату в дозі 50-100 мг