МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ОБЕРТИНСЬКА ОКСАНА ГРИГОРІВНА

УДК: 616.12:008.331-078.46:612.349.8

СТАН ПРЕСОРНИХ (РЕНІНУ, АЛЬДОСТЕРОНУ, КОРТИЗОЛУ)

ТА ДЕПРЕСОРНИХ (МЕТАБОЛІТІВ ОКСИДУ АЗОТУ)

ГУМОРАЛЬНИХ СУБСТАНЦІЙ У ХВОРИХ НА ЕСЕНЦІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ІЗ ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

Заслужений діяч науки і техніки України, член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор БОБРОВ Володимир Олексійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор ЛИЗОГУБ Віктор Григорович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 1, м. Київ.

доктор медичних наук, професор КОЛОМІЄЦЬ Вікторія Володимирівна, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2.

Захист дисертації відбудеться “_4__” _жовтня___ 2007 р. о _14.30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.08 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, пр. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України (03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий "_1__" __вересня__ 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.003.08,

к. мед.н., доцент Т.Й. Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Есенціальна артеріальна гіпертензія (ЕГ) є найбільш поширеним неінфекційним захворюванням людини, з яким стикаються лікарі практично всіх країн світу. За даними офіційної статистики, в Україні у 2003 році зареєстровано понад 9,8 мільйонів людей з артеріальною гіпертензією (АГ), що складає 24,3% дорослого населення (Коваленко В.М.,Свіщенко Є.П., 2004). Відмічається стійке зростання захворюваності на 44% в порівнянні з 1998 р. і на 10%- з 2000 р. (Свіщенко Є.П., 2004).

На сучасному етапі інсулінорезистентність (ІР) розглядають як незалежний фактор ризику виникнення й розвитку ряду захворювань, серед яких одне з провідних місць займає ЕГ. Резистентність до інсуліну широко поширена серед хворих на ЕГ (Бойцов С.А., 2004) і, за даними ряду дослідників, прямо корелює з рівнем АТ та показником загального периферичного опору судин (Ferramini Е., 1997; Ащеулова Т.В., 2002). При поєднанні ЕГ із ІР у хворих відбувається ціла низка нейрогуморальних та ендотеліальних порушень, що сприяють розвитку ускладнень у коронарних, мозкових і периферичних судинах (Шумаков В.А., Талаева Т.В., 2005). Виділення синдрому ІР має велике клінічне значення, оскільки, з одного боку, цей стан є зворотним, тобто при відповідному лікуванні можна домогтися зникнення, або принаймі зменшення виразності основних його проявів, з іншого боку - він передує виникненню таких патологій як ЦД ІІ типу (інсуліннезалежний) і атеросклероз, що нерозривно пов’язані з підвищенням коронарної та загальної смертності в популяції. Незважаючи на те, що у цьому напрямку проводиться значна науково-практична робота відбувається невпинне прогресування всесвітньої епідемії діабету та метаболічного синдрому. Згідно настанови Європейського кардіологічного товариства (ESC) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (EASD) від 2007 року тільки полісистемний (кардіо-діабетичний) підхід до вирішення даної проблеми може мати успіх.

В патогенезі ЕГ велике значення надається порушенню ендотеліальної продукції оксиду азоту. Тепер відомо майже 200 чинників, що впливають на розвиток ендотеліальної дисфункції, але основними можна вважати порушення вуглеводного, ліпідного обміну, АГ, куріння та ряд інших (Несторенко Л.Ю., 2005; Лутай М.І., 2002). Поза сумнівом, що ІР і ендотеліальна дисфункція, зокрема продукція NO, тісно пов'язані один з одним і формують порочне коло, що призводить до метаболічних і кардіоваскулярних захворювань (Chalmers J., 2001).

Нові погляди на патогенетичні чинники ЕГ вимагають спеціальних підходів до лікування з урахуванням впливу антигіпертензивних препаратів на чутливість тканин до інсуліну.

Основною концепцією профілактичного підходу сучасної кардіології є реалізація багатофакторної профілактики серцево-судинних захворювань.

На сьогоднішній день добре відомо, що ефективний контроль АГ при ЕГ досягається рідко (Carretero O.A., Oparil S., 2000). Питання про те, який антигіпертензивний препарат кращий, виявилось значно важчим, ніж питання про необхідність лікування ЕГ взагалі. До теперішнього моменту уже проведено близько 20 рандомізованих контрольованих досліджень, у яких порівнювалися ефекти декількох антигіпертензивних препаратів, але результати поки що не дозволили дати однозначної і загальноприйнятої відповіді на питання про переваги того чи іншого препарату.

Одним із перспективних напрямків у лікуванні ЕГ є вивчення додат-кових ефектів антигіпертензивних препаратів з оцінкою так званих проміжних чи сурогатних кінцевих точок (таких як кількість випадків цукрового діабету de novo, вплив на метаболічний синдром, на гіпертрофію лівого шлуночка, на рівень клубочкової фільтрації, на ендотелій) (Messerli F.H., 2004; Zanchetti A., 2005).

Серйозною невирішеною проблемою є лікування ЕГ у хворих із інсулінорезистентністю. Показано, що далеко не всі антигіпертензивні препа-рати ефективні для цієї категорії хворих (Целуйко В.І., 2001; Parving H.H., Hoving P.,2001).

Тому важливо знати, яку роль відіграє ІР у механізмах формування та розвитку есенціальної гіпертензії. В зв’язку з цим приділяється велике значення розкриттю складних взаємовідносин між станом пресорних та депресорних гуморальних субстанцій і метаболізмом інсуліну для повноти розуміння патогенезу й обґрунтування антигіпертензивної терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в межах наукової роботи кафедри кардіології і функціональної діагностики НМАПО ім.П.Л.Шупика: “Стрес-індукована ішемія при констиляції ІХС, есенціальної гіпертензії, цукрового діабету: механізми, критерії діагностики, стратифікація ризику, обґрунтування терапії”. Державний реєстраційний номер 0105U006753.

Дисертант є одним із виконавців фрагменту вищевказаної роботи. Автором проведені клінічні обстеження хворих, моніторування АТ, ехокардіографія (ЕхоКГ), призначалося лікування хворим, проводилися статистична обробка, аналіз та узагальнення результатів досліджень.

Мета дослідження – виявити і проаналізувати взаємозв’язки між деякими пресорними (кортизол, альдостерон, ренін) та депресорними (оксид азоту) гуморальними факторами й метаболізмом інсуліну у хворих на есенціальну гіпертензію з метою оптимізації та підвищення ефективності лікування хворих на есенціальну гіпертензію.

Оскільки в механізмі формування ІР бере участь багато факторів ми вважаємо за необхідне обмежити свої дослідження такими завданнями:

1. Вивчити стан інсулінорезистентності у хворих на ЕГ.

2. Визначити особливості пресорної (кортизол, ренін, альдостерон) та депресорної (стабільних метаболітів оксиду азоту) гуморальної регуляції у хворих на есенціальну гіпертензію із інсулінорезистентністю.

3. Дослідити вплив гуморальних та ендотеліальних факторів на характер регуляції АТ і структурно-функціональні зміни в серці при есенціальній гіпертензії з інсулінорезистентністю.

4. З’ясувати вплив різних чинників на розвиток інсулінорезистент-ності та вивчити можливість виявлення інсулінорезистентності у хворих із есенціальною артеріальною гіпертензією.

5. Оцінити вплив антигіпертензивної терапії (блокатора ангіотензи-нових рецепторів ІІ – лозартану та ?-адреноблокатора – метопрололу) на стан інсулінорезистентності, вуглеводний і ліпідний обміни та продукцію оксиду азоту для обґрунтування вибору лікування хворих на ЕГ в залежності від метаболізму інсуліну.

Об’єкт дослідження _есенціальна гіпертензія, есенціальна гіпертензія із інсулінорезистентністю.

Предмет дослідження - стан пресорних та депресорних регуляторних субстанцій, показники кардіогемодинаміки, вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих на есенціальну гіпертензію в поєднанні із інсулінорезистентністю.

Методи дослідження: у роботі використовували загальноклінічні, біохімічні, інструментальні методи обстеження. Визначали рівень пресорних гуморальних субстанцій (кортизолу, альдостерону, реніну) та деяких депресорних речовин (стабільних метаболітів оксиду азоту), рівень інсуліну, глюкози, розраховували індекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistence), ліпідний спектр сироватки крові, проводили ехокардіографію (ЕхоКГ), добове моніторування АТ.

Наукова новизна результатів. Визначений взаємозв’язок між активністю пресорних та депресорних гуморальних субстанцій та станом інсулінорезистентності у хворих на есенціальну гіпертензію. У роботі за допомогою покрокової багатофакторної регресії виділено основні фактори, що впливають на формування стану інсулінорезистентності у хворих на ЕГ: абдомінальне ожиріння, вік, зниження ХС ЛПВЩ, індекс атерогенності, рівень реніну та оксиду азоту, добовий індекс, індекс часу і середня величина систолічного артеріального тиску протягом доби. Результати проведеного дослідження переконують, що обмін інсуліну в пацієнтів на есенціальну артеріальну гіпертензію пов'язаний зі станом ренін-ангіотензин-альдостеро-нової системи, продукцією вазоактивних ендотелій-асоційованих гуморальних субстанцій, станом вуглеводного обміну і ліпідтранспортною функцією крові.

Опрацьовані підходи до лікування в залежності від чутливості тканин до інсуліну. Так, доведений позитивний вплив блокатора ангіотензинових рецепторів ІІ лозартану на метаболічні процеси та функцію ендотелію.

Практичне значення отриманих результатів. Показано, що у хворих на ЕГ із інсулінорезистентністю спостерігаються негативні зміни щодо гуморальних та ендотеліальних показників. Продемонстрована доцільність включення в програму обстеження хворих на есенціальну гіпертензію, вивчення активності гуморальних регуляторних субстанцій та стану інсулі-норезистентності для обґрунтування вибору ефективної антигіпертензивної терапії.

На базі проведених досліджень обґрунтовано призначення блокатора ангіотензинових рецепторів ІІ лозартану у хворих на ЕГ із ІР, ураховуючи його позитивні метаболічні ефекти.

Проведений багатофакторний регресійний аналіз надав можливість розробити прогностичну регресійну модель інсулінорезистентності, яка дає можливість за бальною шкалою виявляти інсулінорезистентість у хворих-чоловіків на артеріальну гіпертензію з інформативністю – 93%, чутливістю – 94% і специфічністю – 92% в умовах кардіологічної та терапевтичної практики.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою працею здобувача. Дисертантом самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної теми, визначення завдання, підбір та клінічне обстеження хворих із використанням загальноклінічних та інструментальних методів дослідження. Автор самостійно обстежив хворих, брав участь у їх лікуванні, здійснював моніторинг клінічного стану у стаціонарі та подальшого амбулаторного періоду. Дисертантом самостійно створені бази даних, проведена статистична обробка і аналіз одержаних результатів, оформлена дисертаційна робота, сформульовані висновки та практичні рекомендації, на основі чого були підготовлені до друку всі наукові праці, написані всі розділи та підготовлена до захисту дана дисертація.

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи були представлені, опубліковані та обговорені на VІІ національному конгресі кардіологів України (м.Дніпропетровськ, 2004), регіональній науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (м. Івано-Франківськ, 2005), науковій конференції молодих вчених (м. Київ, 2005), науково-практичній конференції „ Новітні технології у медицині” (м. Вінниця, 2005), українській науково-практичній конференції „Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії”(м. Київ, 2006).

Публікації результатів досліджень. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, із яких 4 статті в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (серед них-1 без співавторства) та 6 публікацій у збірниках наукових конгресів, пленумів, конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 144 сторінках основного комп’ютерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 35 таблицями і 26 рисунками. Список літератури містить 224 джерела, з них – 105 – кирилицею та 119 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 100 чоловіків хворих на ЕГ ІІ стадії віком від 27 до 60 років. Групи контролю склали 20 практично здорових осіб віком від 20 до 45 та 20 хворих на нейроциркуляторну дистонію за гіпертензивним типом віком від 20 до 43 років .

Всі хворі включені в дослідження, перебували на обстеженні та стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Військово-медичного центру ПС ЗС України м. Вінниці протягом 2004-2006 років.

У 70% обстежених хворих на ЕГ мала місце супутня серцева недостатність, із них у більшості (77%) хворих основного клінічного масиву визначались ознаки асимптомної серцевої недостатності (І ФК) і лише у 23% – визначалися клінічні ознаки серцевої недостатності, які відповідали ІІ ФК за NYHA.

У 20% хворих на ЕГ мала місце супутня ІХС: стабільна стенокардія напруги І-ІІ ФК.

Згідно з критеріями ВООЗ з діагностики порушень вуглеводного обміну (2003) і Американської діабетичної асоціації (2006), компенсований супутній цукровий діабет ІІ типу визначали у 6% і ознаки порушення толерантності до глюкози у 12% хворих.

При антропометричному обстеженні надлишкову масу тіла (передожи-ріння) спостерігали у 34% і ожиріння різного ступеня у 47% хворих на ЕГ.

Згідно з діагностичними критеріями, запропонованими універсальним консенсусом з діагностики метаболічного синдрому (2005), у 35% хворих основного клінічного масиву був встановлений метаболічний синдром.

Хворим основного клінічного масиву (n=61) у якості базового антигіпертензивного препарату був призначений блокатор рецепторів до ангіотензину ІІ – лозартан (лосакар, “Cadila Heltcer”, Індія) або ?-адрено-блокатор – метопролол (егілок-ретард, “Egis”, Угорщина). Призначення лозартану та метопрололу здійснювали методом випадкового вибору. При позитивному клінічному ефекті лікування призначену терапію продовжували протягом 8 тижнів, після чого оцінювали метаболічні ефекти (вуглеводний, ліпідний обмін, рівень інсуліну та оксиду азоту) даних антигіпертензивних препаратів.

Обстеження включало загально-клінічні методи, визначення ліпідів ферментативним методом на біоаналізаторі „Cobas mira” (Швейцарія), визначення цукру в крові натще глюкозооксидазним методом на біохімічному аналізаторі “Cobas mira” (Швейцарія) натще та на тлі орального глюкозо-толерантного тесту (ОГТТ), визначення рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ) в плазмі крові натще з використанням стандартних радіоімунних наборів “Ріо-Инс-ПГ-125” (Білорусь), після чого з метою діагностики інсулінорезистентності розраховувався індекс НОМА (стан інсулінорезистентності діагностували при величині індексу НОМА > 3 ум.од.), визначення рівня пресорних гуморальних субстанцій (реніну, кортизолу, альдостерону) в сироватці крові за допомогою радіоімунного методу з використанням ферментних наборів фірм “Cea-Ire-Sorin” (Франція) i “Ріо-інс-пг” (Білорусь), оцінку продукції NO в організмі за сумарним вмістом у плазмі стабільних метаболітів NO - нітритів і нітратів за методом L.K.Green еt al. (1981) за допомогою реактиву Грісс, ЕхоКГ дослідження в М-, В- і Д-режимах на апараті “Aloka SSD-650” (Японія) (оцінка результатів ЕхоКГ-дослідження проводилась в двох напрямках: визначення типу структурно-геометричного ремоделювання ЛШ та варіанту дисфункції міокарда), добове моніторування АТ за допомогою осцилометричного реєстратора “АВРМ-02/М” (“Meditech”, Угорщина) згідно з стандартним протоколом.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм MicroSoft Exel 2003 i StatSoft „Statistica” згідно з рекомендаціями. Отримані результати були представлені у вигляді середньої величини математична похибка середньої (Mm) та у вигляді відсотків (%), які відображали частоту ознаки у виборці.

Для визначення зв’язку між окремими параметрами був використаний кореляційний аналіз Пірсона.

Для виявлення різних предикторів та прогностичних чинників застосовували метод покрокової багатофакторної регресії (Stervice Variable Selection) з побудовою моделей логістичної регресії.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Нами вивчений стан інсулінорезистентності у хворих на ЕГ ІІ стадії і встановлено, що серед обстежених хворих на ЕГ 41% інсулінорезистентні хворі (ІРХ) та 59 (59%) неінсулінорезистентні (НІРХ), крім того у 30% хворих визначається гіперінсулінемія. Розрахунковий індекс НОМА у ІРХ склав 6,18±0,42 ум.од, а у НІРХ – 2,41±0,05 ум.од (р<0,001).

У групі ІРХ середній рівень глюкози натщесерце дещо перевищував норму і був достовірно вищий у порівнянні з хворими без ІР (5,64±0,12 ммоль/л і відповідно 4,54±0,08 ммоль/л, р<0,001). Вміст глюкози після навантаження у ІРХ став достовірно вищим, ніж у групі НІРХ на ЕГ (6,98±0,64 ммоль/л і 5,53±0,12 ммоль/л, р<0,05). Серед ІР хворих на ЕГ у 12 (29 %) діагностовано ПТГ, а у 6 (12 %) – ЦД ІІ типу. Рівень інсуліну в ІР хворих на ЕГ з порушеним метаболізмом глюкози та без нього достовірно не відрізнявся (23,50±
3,54 мкОд/мл і 25,56±2,89 мкОд/мл, р>0,05).

За результатами добового моніторування артеріального тиску встанов-лено, що в групі ІРХ спостерігався достовірно вищий рівень середньодобового систолічного АТ (147,00±2,16 мм рт.ст та 139,38±1,47 мм рт.ст., р<0,01) і індексу часу гіпертензії (64,00±2,8%, 52,34±2,17%, р<0,001) та достовірно нижчий показник добового індексу (7,77±0,85% і 12,03±0,80%, р<0,001) в порівнянні з групою НІРХ, що вказує на більш виражену АГ та недостатнє зниження АТ в нічні години у ІРХ на ЕГ. Так, серед ІРХ у 17 (41%) спостерігався циркадний ритм АТ у вигляді “non-dipper” і у 7 (17%) пацієнтів -“night-peaker”, і лише менша половина хворих – 17 (41%) мала нормальний циркадний ритм АТ– “dipper”. Серед хворих з нормальним метаболізмом інсуліну переважали хворі з нормальним циркадним ритмом АТ– “dipper” –41(69%).

Вище вказані дані підтверджують, що характерною особливістю АГ при ІР є відносно помірна та важка гіпертензія з відсутністю адекватного зниження АТ уночі (“non-dipper”), з добовим індексом менше 10% або навіть парадоксальною динамікою, коли рівень АТ у нічний час перевищує денний рівень і циркадний індекс має негативне значення (“night-peaker”).

При вивченні структурно-функціональних змін з боку органів-мішеней при ЕГ було встановлено, що показники ММЛШ і ІММЛШ у ІРХ були достовірно вищими порівняно з показниками НІРХ (397±11,5 г і 181,181±
6,30 г/м2 і 315,19±10,03 г і 152,06±4,26 г/м2, , р<0,001 і р<0,001).

Процес ремоделювання серця в обстежених хворих на ЕГ мав такі особливості: рівень інсуліну та індекс НОМА у хворих з ексцентричною гіпертрофією ЛШ були достовірно вищі в порівнянні із групою з концентричною гіпертрофією ЛШ (26,00±4,6 мкОд/мл і 16,30±1,26 мкОД/мл, р<0,05), що вказує на патогенетичний вплив ІР та гіперінсулінемії на формування цього типу ремоделювання ЛШ.

Крім того, що у ІРХ була більш виражена гіпертрофія ЛШ, у них відмічалася також більш виражена діастолічна дисфункція ЛШ: співвідношення Е/А у групі ІРХ знижено до 0,81±0,02, а у групі НІРХ до 0,99±0,01 (р<0,05).

Отже, стан інсулінорезистентності та гіперінсулінемії асоціюється із збільшенням відсотка порушень циркадного ритму АТ у вигляді “non-dipper” та “night-peaker” і розвитком структурно-функціональних змін з боку органів-мішеней у вигляді ексцентричної гіпертрофії ЛШ та діастолічної дисфункції міокарда.

Аналіз стану гуморальної регуляції у хворих на ЕГ (табл. 1) показав, що середній рівень альдостерону в плазмі хворих на ЕГ достовірно перевищує показники здорових осіб (р<0,05). У 26 % хворих на ЕГ рівень альдостерону перевищував норму (172 пг/мл), при цьому концентрація К і Nа у цих хворих була в нормі, інших ознак гіперальдостеронізму не спострігалося.

Рівень кортизолу у хворих на ЕГ достовірно перевищував показник здорових осіб ( р<0,001).

Середній рівень реніну в плазмі хворих на ЕГ достовірно не відрізнявся від показників здорових осіб і у цілому за дослідженими гормональними показниками можна охарактеризувати АГ у обстежених хворих на ЕГ як норморенінову. Гіперренінова форма ЕГ (ренін >2,8 нг/мл/год) встановлена тільки у 9% хворих. Низьку активність реніну (ренін < 1,3 нг/мл/год) мали 15% хворих на ЕГ. Більшість обстежених хворих на ЕГ – 76% мали нормальний рівень реніну в плазмі.

Характерною особливістю гуморальної регуляції АТ у хворих на ЕГ із ІР є достовірно вищий рівень реніну в плазмі ніж у хворих без ІР (p<0,01), що підтверджує високу патогенетичну значущість активації ренін-ангіотензинової системи в розвитку ІР. Серед ІРХ 8 (20%) мали підвищений вміст реніну в плазмі, тобто мали гіперренінову форму АГ, а серед НІРХ лише у 1 (5,9%) хворого була гіперренинова форма АГ. При зіставленні рівня інсуліну залежно від активності реніну в плазмі хворих ЕГ встановлено, що у хворих з високою активністю реніну рівень інсуліну достовірно вищий ніж у хворих з низькою активністю реніну (відповідно 31,02±6,7 мкОд/мл і 16,65± 1,86 мкОд/мл, p<0,05). Вищенаведені дані свідчать про те, що для хворих на ЕГ із ІР характерний нормальний або збільшений вміст реніну в плазмі.

Таблиця 1

Вміст гуморальних та ендотеліальних факторів у плазмі здорових осіб та хворих на ЕГ з різною чутливістю до інсуліну

Показник | Контрольна група (n=20) | Хворі на ЕГ

(n=100) | Хворі на ЕГ без ІР (n=59) | Хворі на ЕГ

з ІР (n=41)

Ренін, нг/мл/ч | 1,29±0,12 | 1,59±0,12 | 1,38±0,1 | 1,86±0,14*

Альдостерон, пг/мл | 115,74±12,03 | 153,16,±6,44# | 154,84±6,29 | 154,43±10,27

Кортизол, нмоль/л | 665,94±39,13 | 835,00± 23,19### | 769,77±23,75 | 944,76±41,12***

Інсулін,

мкОд/мл | 9,37±0,92 | 17,30±1,5### | 12,03±0,31 | 25,09±2,38***

Глюкоза, ммоль/л | 4,25±0,06 | 5,02±0,30 | 4,54±0,1 | 5,64±0,45*

Індекс НОМА | 1,76±0,17 | 4,02± 0,23### | 2,41±0,43 | 6,18±0,5***

NO, ммоль/л | 22,15±0,24 | 18,39±0,35### | 20,04±0,48 | 16,45±0,62***

Примітки:

1. # – вірогідна різниця порівняно з групою здорових осіб, (р<0,05);

2. ## - вірогідна різниця порівняно з групою здорових осіб, (р<0,01);

3. ### - вірогідна різниця порівняно з групою здорових осіб, (р<0,001);

4. * - вірогідна різниця в групах хворих на ЕГ, (р<0,05);

5. ** - вірогідна різниця в групах хворих на ЕГ, (р<0,01);

6. *** - вірогідна різниця в групах хворих на ЕГ, (р<0,00).

Крім того, у хворих на ЕГ з ІР спостерігався достовірно вищий рівень кортизолу у порівнянні з хворими ЕГ без ІР (p<0,001), який перевищував норму на 13%. Не виявлено достовірних відмінностей лише вмісту альдостерону у хворих з порушеним метаболізмом інсуліну і без нього.

Відмінною рисою гуморальної регуляції АТ при нейроциркуляторній дистонії (НЦД) за гіпертензивним типом є значущо активна участь глюкокор-тикоїдів, що підтверджує достовірне підвищення рівня кортизолу в порівнянні з групою здорових осіб (863,65±56,23 нмоль/л і 665,94±39,03 нмоль/л, p<0,001). Порівняння середніх значень альдостерону крові хворих НЦД і здорових осіб (172,93±12,69 пг/мл і 129,69±12,03 пг/мл, р<0,05) також виявило достовірно вищий рівень альдостерону в плазмі у хворих з НЦД, а от рівень реніну та стабільних метаболітів NO достовірно не відрізнявся. Ці результати вказують на відсутність змін з боку інтегральної системи тривалого контролю АТ та функції ендотелію при НЦД. При гіпертонічній же хворобі вирішальну питому вагу мають дисфункція ендотелію, участь автономних ланок регуляції гемодинаміки, структурно-функціональна перебудова органів, що координують системний і місцевий кровообіг.

Для вивчення впливу пресорних гормонів на структурно-функціональні зміни в серці при ЕГ ми проаналізували особливості гуморальної регуляції у хворих з різними типами ремоделювання лівого шлуночка та порушеною діастолічною функцією міокарда і встановили, що у групі хворих на ЕГ з ексцентричним типом гіпертрофії ЛШ відмічався достовірно вищий рівень реніну в плазмі, в порівнянні з групою концентричної гіпертрофії ЛШ (2,28±0,35 нг/мл/год і 1,51±0,11 нг/мл/год, р<0,05). При порушенні діастолічної дисфункції міокарда ЛШ (гіпертрофічному і псевдонормальному типах мітрального кровотоку) рівень кортизолу достовірно вищий у порівнянні з нормальним типом мітрального кровоплину (р<0,001 та р<0,01), крім того, у групі хворих з псевдонормальним типом мітрального кровоплину також достовірно вищий рівень альдостерону порівняно з нормальним типом (193,30±27,01 пг/мл і 131,64±6,85 пг/мл, р<0,05). Вищенаведені дані свідчать про те, що загалом діастолічна дисфункція міокарда супроводжується підвищеним рівнем кортизолу, а маркером більш тяжких порушень розслаблення міокарда у хворих на ЕГ є альдостерон.

При дослідженні впливу гормонів на характер регуляції АТ привертає увагу достовірно підвищений рівень реніну в групі хворих з циркадним ритмом АТ “night-peaker” у порівнянні з групою “dipper” (2,49±0,35нг/мл/год. і 1,51±0,12 нг/мл/год., р<0,05).

Нами вивчений стан продукції оксид азоту, як депресорної ланки нейрогуморальної регуляції АТ у хворих на ЕГ і встановлено, що у 60% хворих на ЕГ рівень стабільних метаболітів NO в крові нижчий за норму. Середній вмісту метаболітів NO у плазмі крові хворих на ЕГ достовірно нижчий у порівнянні з показниками групи здорових осіб (18,39±0,35 мкм/л і 22,15±
0,24 мкм/л, р<0,001).

Під час порівняння показників рівня стабільних метаболітів NO у хворих на ЕГ залежно від метаболізму інсуліну з'ясувалося, що у хворих із ІР рівень метаболітів NO достовірно нижчий, ніж у хворих без ІР (16,45±0,62 мкм/л і 20,04±0,48 мкм/л, р<0,001), що вказує на більш виражене порушення продукції чи підвищену деградацію NO при ІР. Привертає увагу те, що сумарний вміст метаболітів оксиду азоту в групі з ІР зменшився за рахунок переважно нітритів (р<0,001), а рівень нітратів суттєво не змінився.

Під час зіставлення рівня базальної секреції NO і параметрів, які відображають структурно-функціональні характеристики міокарда ЛШ встановлено, що при обох типах гіпертрофії ЛШ рівень NO нижчий за норму, але при ексцентричній гіпертрофії ЛШ рівень NO достовірно нижчий, ніж при концентричній гіпертрофії ЛШ (15,15±0,76 мкм/л і 18,95±0,25 мкм/л, р<0,01) за рахунок як нітратів, так і нітритів; формування діастолічної дисфункції також супроводжується достовірним зниженням рівня стабільних метаболітів NO в крові порівняно з нормальним типом мітрального кровоплину: при гіпертрофічному типі рівень NO склав 18,14±0,58 мкм/л (р<0,05), а при псевдонормальному – 16,55±1,18 мкм/л (р<0,01), нормальний тип мітрального кровоплину супроводжувався нормальним рівнем NO – 20,68±0,66 мкм/л. Отже, зниження продукції NO бере безпосередню участь у формуванні як гіпертрофічного, так і псевдонормального типу порушення розслаблення міокарда, але при формуванні псевдонормального типу спостерігається більш виражене зниження сумарного вмісту NO за рахунок нітритів. Отже, до характерних особливостей розвитку структурно-функціональних змін у серці при ІР у хворих на ЕГ належить виникнення передусім ексцентричної гіпертрофії ЛШ та порушення діастолічної функції ЛШ, при цьому основну роль відіграють гіперінсулінемія та зниження продукції оксиду азоту. Відзначене анормальне діастолічне розслаблення шлуночків у ІРХ, очевидно, зумовлене підвищенням жорсткості серцевого м’яза внаслідок більш вираженої гіпертрофії ЛШ при ІР під впливом гіперінсулінемії, гіперкотизолемії та дисфункції ендотелію.

Заслуговує уваги вивчення впливу оксиду азоту на характер регуляції АТ. З цією метою ми проаналізували показники рівня метаболітів NO у хворих з різними циркадними ритмами АТ і встановили, що сумарний вміст NO нижчий від норми при всіх циркадних ритмах АТ і достовірно не відрізняється в обстежених групах, тому можна припустити, що сумарний рівень оксиду азоту не впливає на характер регуляції АТ при ЕГ.

Поряд з цим нами вивчені особливості порушень обміну ліпідів у хворих з різною чутливістю тканин до інсуліну і встановлено, що рівень тригліцеридів у ІРХ склав 2,82±0,18 ммоль/л, що достовірно вище ніж у НІРХ – 1,99±
0,15 ммоль/л (р<0,01). Рівень ХС ЛПВЩ у ІРХ знижений до 1,01±0,03 ммоль/л, що достовірно нижче в порівнянні з НІРХ – 1,28±0,04 ммоль/л (р<0,05). У результаті цих змін один із найважливіших індексів атерогенності плазми у НІРХ склав 1,61, а у ІРХ – 2,47 (р<0,05), що вказує на більш атерогенний профіль ліпідів плазми крові у хворих на ЕГ із ІР. Рівень загального холестерину та ХС ЛПНЩ достовірно не відрізнявся в обстежених групах. Отже, виражені якісні порушення складу ліпопротеїдів у осіб з ІР спостерігаються без істотного підвищення рівня загального ХС, що відображає поєднання зменшеного змісту ХС ЛПВЩ без зміни ХС ЛПНЩ. Усі ці зміни приводять до підвищення атерогенності плазми хворих з ІР, яка частіше призводить до атеросклеротичного враження коронарних судин і ішемії міокарда, що може бути ще однією причиною погіршення розслаблення міокарда в діастолу при ІР.

Ураховуючи великий практичний інтерес до стану інсулінорезистентності при різній серцево-судинній патології, нами був вивчений лінійний вплив різних чинників на розвиток інсулінорезистентності у хворих із есенціальною артеріальною гіпертензією за допомогою багатофакторного аналізу, який дав можливість встановити, що на характер обміну інсуліну впливали три основні групи незалежних чинників. Так, до першої групи чинників увійшли вікові та антропологічні характеристики пацієнтів: вік хворих (змінна В), зріст (змінна G), співвідношення об’єму талії до об’єму стегон (змінна А). Останній показник характеризував наявність та ступінь абдомінального ожиріння. Другу групу чинників склали добові характеристики регуляції артеріального тиску, а саме добовий індекс (змінна F) і індекс часу (змінна I) та середня величина систолічного артеріального тиску протягом доби (змінна J). В свою чергу до третьої групи увійшли, безпосередньо, метаболічні та гуморальні чинники: рівень реніну (змінна С) та метаболітів оксиду азоту (N0) в плазмі (змінна D), рівень глюкози натще (змінна K), рівень ліпопротеїдів високої щільності у сироватці крові (змінна H) та індекс атерогенності (змінна Е). Останній факт переконував, що обмін інсуліну в пацієнтів на есенціальну артеріальну гіпертензію був пов'язаний із станом ренін-ангіотензинової системи, продукцією вазоактивних ендотелій-асоційованих гуморальних субстанцій і станом ліпідного та вуглеводного обміну.

Таким чином, отримана в ході аналізу модель надавала змогу з великою часткою чутливості та специфічності виявляти стан інсулінорезистентності в хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію.

До розробленої шкали виявлення інсулінорезистентності було включено 9 незалежних чинників. Мінімальна кількість балів, яка могла визначатися згідно зі шкалою, склала 0, а максимальна – 22 бали. Привертає увагу, що найбільші бали (4 бали) в розробленій прогностичній шкалі мав показник, який характеризував співвідношення об’єму талії до об’єму стегон. Останній факт свідчив про те, що розвиток інсулінорезистентності, насамперед, є генетично детермінованою ознакою, яка пов’язана з особливостями антропологічного статусу пацієнтів.

Спостерігається, що оптимальний рівень ефективності прогнозування інсулінорезистентності (чутливість > 80%) визначався при наявності від 8 до 15 балів.

Нами поставлена мета оцінити ефективність лікування обстежених хворих із застосуванням блокатора ангіотензинових рецепторів ІІ – лозартану в дозі 50-100 мг , ?-адреноблокатора – метопрололу в дозі 100-200 мг та вивчити вплив антигіпертензивної терапії на стан інсулінорезистентності, вуглеводний і ліпідний обміни та продукцію оксиду азоту.

Для реалізації поставленої мети обстежений 61 хворий. Обстеження проводилися до лікування та через 8 тижнів з моменту його призначення.

За результатами добового моніторування АТ спостерігалося достовірне (р<0,001) зниження середньодобового САТ та ДАТ в обох групах терапії: в групі лозартану середні значення САТ та ДАТ знизилися на 25,71 та
16,96 мм рт.ст. відповідно, а в групі метопрололу на 19,10 та 10,62 мм рт.ст. відповідно і сягали нормальних значень. Крім того, відмічали достовірне зниження індексу часу гіпертензії в обох групах відповідно на 74% та 68%, що вказує на адекватність призначеного лікування. Також на фоні проведеної терапії в обох групах відбулося достовірне підвищення добового індексу: в групі лозартану на 3%, в групі метопрололу на 3,5 %.

Отримані результати добового моніторування свідчать про добру антигіпертензивну ефективність як лозартану, так і метопрололу. Обидва препарати позитивно впливали на характер регуляції АТ, зменшуючи кількість патологічних профілів АТ.

З метою визначення впливу антигіпертензивної терапії лозартаном, метопрололом на стан ІР та рівень глюкози в крові ми проаналізували динаміку показників на фоні терапії цими препаратами протягом 8 тижнів. При проведенні лікування лозартаном спостерігалося недостовірне зниження рівня інсуліну на 11%, глюкози - на 14%, індексу НОМА - на 23% з 4, 3 ум.од. до 3,18 ум.од (р>0,05). Як видно з вище наведених даних, індекс НОМА наблизився до норми.

Під впливом терапії метопрололом спостерігалася тенденція до підвищення рівня глюкози, інсуліну та індексу НОМА, але різниця була недостовірною. У 3 (10%) хворих після проведеної терапії метопрололом у дозі 200 мг рівень цукру натще перевищував 6,1 ммоль/л, що вказує на виникнення у них порушення толерантності до глюкози, якого не було до призначеного лікування.

Різнонаправлені зміни при різних варіантах терапії призвели до достовірної різниці між показниками індексу НОМА (р<0,001): в групі терапії метопрололом після проведеного лікування спостерігався достовірно вищий показник індексу НОМА в порівнянні з показниками групи терапії лозартаном (5,47±0,61 і 3,28±0,28, р<0,001). Також у групі терапії метопрололом після проведеного лікування був вищий рівень базальної глікемії порівняно з групою терапії лозартаном (5,43±0,29 ммоль/л та 4,65±0,12 ммоль/л, р<0,05). Отже, і лозартан, і метопролол мають хороший антигіпертензивний ефект, але по-різному впливають на чутливість тканин до інсуліну та вуглеводний обміни.

Динаміка показників ліпідного обміну під впливом лікування лозартаном та метопрололом була така: під впливом терапії лозартаном недостовірно знизився рівень тригліцеридів та підвищився рівень ХС ЛПВЩ. У результаті цих змін достовірно знизився основний індекс атерогенності на 26% з 2,31±0,25 до 1,7±0,21, (р<0,05); під впливом терапії метопрололом спостерігалося незначне підвищення рівня загального холестерину та його фракцій, але ці зміни були недостовірними, що вказує на відсутність значного негативного впливу метопрололу на холестериновий обмін. Також спостерігалася тенденція до збільшення рівня тригліцеридів на 13 % та індекс атерогенності на 8%.

У результаті різнонаправленої дії препаратів на ліпідтранспортну функцію після проведеного лікування спостерігалася достовірна різниця показників тригліцеридів (р<0,01) та індексу атерогенності (р<0,05) при різних варіантах терапії.

Крім того, останніми роками вважається, що антигіпертензивний препарат повинен не тільки адекватно знижувати АТ, але й при можливості корегувати дисфункцію ендотелію, яка в більшості випадків супроводжує ЕГ.

Динаміка показників рівня стабільних метаболітів оксиду азоту в обстежених хворих під впливом лікування із застосуванням лозартану та метопрололу була такою: під впливом терапії лозартаном достовірно підвищився рівень метаболітів NO у крові на 11% з 16,75±0,65 мкм/л до 18,92±0,40 мкм/л, (р<0,05). Відмічені зміни відбулися в більшій мірі за рахунок нітритів (13%) і в меншій – нітратів (9%). Під впливом терапії метопрололом не відмічено достовірної різниці в рівні метаболітів NO до та після лікування. Таким чином, при однаковій антигіпертензивній ефективності лише лозартан призводить до покращення ендотеліальної функції – достовірно підвищує в плазмі рівень стабільних метаболітів NO, переважно за рахунок нітритів.

Висновки

У дисертаційній роботі представлене теоретичне узагальнення та практичне вирішення наукового завдання, яке полягає у визначенні складних взаємозв’язків між станом пресорних та депресорних гуморальних субстанцій і метаболізмом інсуліну у хворих на есенціальну гіпертензію чоловічої статі з метою підвищення ефективності лікування шляхом усунення найбільш вагомих патогенетичних чинників.

1. Інсулінорезистентність виявляється у 41 % хворих, гіперінсулінемія у 30% хворих на есенціальну гіпертензію.

2. Стан інсулінорезистентності у хворих на есенціальну гіпертензію асоціюється з підвищенням рівня реніну та кортизолу в плазмі.

3. У 60% хворих на есенціальну гіпертензію визначається низький рівень стабільних метаболітів NO в крові. У інсулінорезистентних хворих на есенціальну гіпертензію рівень стабільних метаболітів NO нижчий ніж у хворих з нормальним метаболізмом інсуліну.

4. Cтан інсулінорезистентності у хворих на есенціальну гіпертензію асоціюється зі збільшенням відсотку порушень циркадного ритму АТ у вигляді “non-dipper” і “night-peaker” та більш вираженою, ніж у хворих без ІР, гіпертрофією лівого шлуночка та діастолічною дисфункцією міокарда.

5. У хворих на есенціальну гіпертензію із інсулінорезистентністю спостерігаються виразні порушення ліпідного обміну сироватки крові у вигляді гіпертригліцеридемії та зниження концентрації ХС ЛПВЩ, що призводить до підвищення атерогенності плазми .

6. За допомогою покрокової багатофакторної регресії виділено основні фактори, які впливають на формування стану інсулінорезистентності при есенціальній гіпертензії, а саме: абдомінальне ожиріння, вік, зріст, рівень глюкози та ХС ЛПВЩ, індекс атерогенності, рівень реніну та оксиду азоту, добовий індекс, індекс часу і середня величина систолічного артеріального тиску протягом доби. Врахування цих незалежних чинників з інформативністю – 93%, чутливістю – 94% і специфічністю – 92% дає можливість виявляти інсулінорезистентість у хворих-чоловіків на есенціальну гіпертензії.

7. Лозартан та метопролол ефективно знижують АТ у хворих на ЕГ, але при цьому по-різному впливають на чутливість тканин до інсуліну та вуглеводний обмін. Так, терапія блокатором ангіотензинових рецепторів лозартаном позитивно впливає на метаболічні процеси: застосування лозартану протягом 8 тижнів супроводжується зниженням індексу атерогенності на 26%, індексу НОМА на 23%. Терапія ?-адреноблокатором – метопрололом суттєво не впливає на метаболічні процеси, хоча спостерігається тенденція до погіршення чутливості тканин до інсуліну (індекс НОМА підвищився на 17%). При однаковій антигіпертензивній ефективності лише лозартан сприяє покращенню ендотеліальної функції – призводить до підвищення рівня метаболітів NO в плазмі на 11%.

Практичні рекомендації

1. З метою своєчасного виявлення інсулінорезистентності та оптимізації лікування доцільно у всіх хворих на есенціальну гіпертензію визначати рівень базального інсуліну та вираховувати індекс НОМА-IR (глюкоза натще (ммоль/л) * інсулін натще (мкОд/мл)) / 22,5).

2. Рекомендовано у хворих на есенціальну гіпертензію виявляти інсулінорезистентність за розробленою нами бальною шкалою, яка включає дев’ять незалежних чинників: 1) вік хворого > 51 років (2 бали); 2) спів-відношення об’ємів талія/стегна > 1,1 ум. од. (4 бали); 3) зріст < 1,73 м (2 бали); 4) індекс атерогенності > 2,8 ум. од. (2 бали); 5) рівень оксиду азоту в плазмі < 16,5 мкм/л (2 бали); 6) рівень ліпопротеідів високої щільності <
1 ммоль/л (2 бали); 7) добовий індекс < 7,7% (2 бали); 8) індекс часу > 62%
(3 бали) і 9) середня величина систолічного артеріального тиску протягом доби
> 147 мм рт.ст. (2 бали). Оптимальний рівень ефективності виявлення інсулінорезистентності (із чутливістю 80% і більше) згідно з розробленою