ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

„ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК України”

ОРЛИК ВОЛОДИМИР ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК. 615.384 + 616 – 085

ОПТИМІЗАЦІЯ ІНФУЗІЙНО-ТРАНСФУЗІЙНОЇ ТЕРАПІЇ З ВИКОРИСТАННЯМ ПЛАЗМОЗАМІННИХ ПРЕПАРАТІВ ПОЛІФУНКЦІОНАЛЬНОЇ ДІЇ ТА КРІОКОНСЕРВОВАНИХ ЕРИТРОЦИТІВ (КЛІНІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.31 – гематологія та трансфузіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі „Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України”

Наукові консультанти:

доктор медичних наук, професор Новак Василь Леонідович, Державна установа „Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України”, директор, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри гематології та трансфузіології

доктор медичних наук, професор Логінський Володимир Євстахович, Державна установа „Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України”, заступник директора з наукової роботи, завідувач лабораторії імуноцитології та генетики пухлин крові

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Мішалов Володимир Григорович, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної хірургії № 2 з курсом грудної та судинної хірургії

доктор медичних наук, професор Гнатів Володимир Володимирович, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачовського, завідувач курсу анестезіології кафедри хірургії з урологією та анестезіологією

доктор медичних наук, професор Суховій Михайло Вікторович, Державна установа „Інститут гематології та трансфузіології АМН України”, завідувач відділення хірургічної гематології та гемостазіології

Захист відбудеться „__6__” ___листопада___ 2007 р. о _1300_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.612.01 у Державній установі „Інститут гематології та трансфузіології АМН України” за адресою: 04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Державної установи „Інститут гематології та трансфузіології АМН України” за адресою: 04060, м. Київ, вул. М. Берлинського, 12.

Автореферат розісланий „2” жовтня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Г.П. Гащук

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Якість надання медичної допомоги в мирний час і в умовах надзвичайних ситуацій значною мірою залежить від вирішення актуальних проблем трансфузійної медицини (С.М. Гайдукова, С.В. Видиборець та ін., 2003; А.В. Мельников, 2005; P.O. Zamiatin, 2005). Розвиток сучасної клінічної медичної практики, надання допомоги на госпітальному і догоспітальному етапах, забезпечення широкого спектру оперативних втручань у всіх галузях, де застосовуються інвазійні методи лікування, неможливі без адекватних інфузійно-трансфузійних заходів (А.И. Воробьёв, 2001; В.Ф. Москаленко та ін., 2002; D.R. Spahn, 2004). Анемічні стани, зміни гемодинаміки і гемореології, розлади гомеостазу і метаболізму у хірургічній практиці супроводжують низку патологічних процесів, зумовлених різними причинами: травмами, крововтратами, опіками, обширними оперативними втручаннями, а також септичними станами і пухлинною інтоксикацією (В.Д. Братусь та ін., 2000; T.S. Walsh et al., 2004; D.S. Kauvar et al., 2006). У терапевтичній практиці зміни гемодинаміки та нагромадження у крові токсичних метаболітів спостерігаються насамперед при хворобах органів детоксикації – печінки і нирок (Л.А. Жеребцов, 1998; К. Масахико, В.П. Панов, 2003). При цих станах виникають складні порушення гомеостазу, до яких відносяться перерозподіл рідини між судинним руслом і позасудинним простором, зміни білкового, електролітного складу, кислотно-основного стану крові, енергетичного балансу, кисневе голодування клітин і тканин, порушення виведення і нейтралізації продуктів обміну та токсичних речовин (А.С. Тимченко и др., 2005; М.Б. Ярустовский, Е.А. Шилова, 2006). Трансфузійна терапія необхідна для корегування складних розладів гомеостазу при невідкладних станах, для підвищення безпеки операційних втручань, лікування інтоксикацій, пов’язаних з гнійно-септичними процесами, хворобами паренхіматозних органів та пухлинним ростом (Л.Б. Левченко, 2002; J. Boldt, 2004; S.B. Jones et al., 2004). Трансфузійна медицина, як розділ клінічної медичної практики, покликана вдосконалити патогенетичні засади цілеспрямованої трансфузійної терапії різноманітних патологічних процесів, насамперед, шоку різної етіології (травматичного, геморагічного, опікового тощо), до-, інтра- і післяопераційного супроводу складних оперативних втручань, септичних станів, а також запропонувати лікарські засоби для такої терапії і розробити відповідні інфузійно-трансфузійні програми (В.М. Городецкий, 1996; В.А Аграненко, 1998; А.П. Зильбер, 1999; А.С. Владыка и др., 2005; F.A. Moore et al., 2004). В умовах, коли інфекційна безпека, а у деяких випадках етичні засади чи кошти лікування диктують необхідність обмежити застосування компонентів і препаратів донорської крові, важливе місце у трансфузійній терапії належить плазмозамінним препаратам з направленою дією (А.Ю. Баканов и др., 2005; С.М. Гайдукова и др., 2005; Е.Б. Жибурт и др., 2005; V. Winter et al., 2006). Розробка та впровадження нових плазмозамінних препаратів, розширення їх асортименту з урахуванням направленого механізму їх дії при розладах гомеостазу, а також опрацювання ефективних програм інфузійно-трансфузійної терапії патологічних станів залишається актуальною проблемою виробничої і клінічної трансфузіології (И.К. Микитин и др., 2002; C.R. Valeri, J.P. Growley, 1999).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів НДР Державної установи “Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України” (ДУ ІПКТМ АМНУ): „Усовершенствовать метод оценки качества эритроцитов, консервированных при умеренно низкой температуре, белковых препаратов и разработать нормативно-техническую документацию на созданные трансфузионные среды” (№ Державної реєстрації 01.86.0040662, шифр СН 28.02.0004); „Изучить иммунологические нарушения у больных гемофилией и возможности их коррекции” (№ Державної реєстрації 01.86.0040666, шифр ИН 28.06.000286); „Розробка методу кріоконсервування при -20 °С еритроцитної маси для клінічного застосування, удосконалення гемоконсервуючого і ресуспендуючого розчинів” (№ Державної реєстрації 01.93.U033820, шифр ОК 92.34.199); „Створення комплексних трансфузійних препаратів на основі натрію лактату і гемостатичного препарату протромбінового комплексу (клінічна апробація, нормативно-технічна документація) та розробка технології одержання інгібітору протеїназ апротеніну” (№ Державної реєстрації 01.94.U022113, шифр ЦФ 493/3); „Створення гемоконсервуючого і ресуспендуючого розчину (клінічна апробація, нормативно-технічна документація), а також удосконалення методу кріоконсервування при -20 °С еритроцитної маси для клінічного застосування” (№ Державної реєстрації 01.97.U000986, шифр 01.97); „Створення інфузійних препаратів на основі багатоатомних спиртів, завершення клінічної апробації плазмозамінюючих лактатно-сорбітолових розчинів, а також лабораторно-експериментальне вивчення препарату апротиніну” (№ Державної реєстрації 01.97.U000987, шифр 02.97); „Розробити консервуючі розчини для донорської та автологічної крові та удосконалити метод кріоконсервування еритроцитної маси для клінічного застосування” (№ Державної реєстрації 01.01.U000855, шифр 01.01 АМНУ). Автор дисертації був виконавцем, а також відповідальним виконавцем цих наукових тем.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих та безпеки хірургічних втручань на основі розробки сучасних програм патогенетично обґрунтованої і диференційованої інфузійно-трансфузійної терапії з використанням складних плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії та гемотрансфузійного середовища, розроблених в ДУ ІПКТМ АМНУ.

Основні задачі дослідження.

1. Розробити програми інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії при невідкладних станах (травма, крововтрата, опіки, шок).

2. Визначити механізм дії та схеми застосування плазмозамінників поліфункціональної дії для періопераційного забезпечення у кардіохірургії, при операціях гемодіалізу, хірургічній патології, в онкології.

3. Дослідити можливості застосування плазмозамінних препаратів при гнійно-септичних процесах, зокрема, у хворих на цукровий діабет.

4. Оцінити можливості застосування і механізм терапевтичної дії плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії при хворобах печінки і нирок, а також у гематологічних хворих.

5. З’ясувати морфо-функціональні властивості розморожених відмитих еритроцитів при їх зберіганні у ресуспендуючому лактатно-сахарозо-фосфатному розчині.

6. Дослідити механізм дії та клінічну ефективність препарату кріоконсервованих еритроцитів при анемічних станах різного ґенезу.

7. Узагальнити особливості і механізми впливу кожного з досліджуваних препаратів на фізіологічні функції організму, гомеостаз, метаболізм, визначити можливість замісної і дезінтоксикаційної дії і на цій основі розробити диференційовані покази до їх застосування у клінічній практиці.

Об’єкт дослідження. Хворі у невідкладних станах (травма, крововтрата, опіки, шок), кардіохірургічні хворі, хворі з хірургічною патологією органів черевної порожнини, пацієнти з гнійно-септичними процесами і судинними порушеннями, гематологічні та онкологічні хворі, пацієнти з хворобами печінки та нирок, хворі на цукровий діабет, разом 938 осіб.

Предмет дослідження. Складні плазмозамінні препарати поліфункціональної дії (лактопротеїн, лактопротеїн з сорбітолом, лактосорбал, реосорбілакт, сорбілакт) і гемотрансфузійне середовище – розморожені відмиті еритроцити; програми інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням цих препаратів.

Методи дослідження: клінічні (анамнез, об’єктивне обстеження хворих, реєстрація ускладнень інфузійно-трансфузійної терапії), оцінка стану системи кровообігу (артеріальний тиск, частота пульсу, об’єм циркулюючої крові і плазми, центральний венозний тиск), біохімічні (показники кислотно-основного стану, водно-електролітного балансу, протеїнограми, показники функції печінки і нирок, показники інтоксикації, функції еритроцитів), коагулологічні, цитологічні, біофізичні (показники осмотичної стійкості, електрофоретичної рухомості еритроцитів), імунологічні, статистичні (математична обробка результатів досліджень).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено широку клінічну апробацію і розроблено програми інфузійно-трансфузійної терапії хворих хірургічного, онкологічного, гематологічного і терапевтичного профілю на основі застосування п’яти складних інфузійно-трансфузійних плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії, створених в ДУ ІПКТМ АМНУ: лактопротеїну (препарат дозволено для медичного застосування Міністерством охорони здоров’я, наказ № 771 від 8.06.1987 р.; ТФС 42-1721-87; реєстраційне посвідчення № 87/771/3); лактопротеїну з сорбітолом (патент на винахід № 32467; препарат дозволено для медичного застосування Фармакологічним комітетом МОЗ України, протокол № 10 від 26.12.1996 р.; налагоджено промислове виробництво препарату); лактосорбалу (дозволено для медичного застосування Фармакологічним комітетом МОЗ, протокол № 9 від 16.05.1986 р.); реосорбілакту (патент на винахід № 32466; препарат дозволено для медичного застосування та промислового випуску МОЗ України, наказ № 67 від 04.04.2000 р.; налагоджено промислове виробництво препарату); сорбілакту (патент на винахід № 32629; препарат дозволено для медичного застосування та промислового випуску МОЗ України, наказ № 67 від 04.04.2000 р.; налагоджено промислове виробництво).

Вперше аргументовано, що лікувальна дія кожного з досліджених препаратів проявляється корегуванням розладів системи кровообігу, водно-електролітного балансу крові та кислотно-основної рівноваги, посиленням окисно-відновних процесів, поліпшенням обміну речовин і функції паренхіматозних органів (печінки, нирок). Препарати, що містять сорбітол (лактопротеїн з сорбітолом, реосорбілакт), особливо у високій концентрації (лактосорбал, сорбілакт), мають сильну осмодіуретичну і дезінтоксикаційну дію, виражену стимулюючу дію на перистальтику кишечника, вони не підвищують рівня глюкози крові. З’ясовано механізм метаболічної та дезінтоксикаційної дії цих плазмозамінних препаратів. Вперше обґрунтовано поліфункціональний механізм дії і з’ясовано вплив кожного із застосованих плазмозамінних препаратів на функціональний стан окремих органів і систем організму у хворих хірургічного і терапевтичного профілю.

Вперше запропоновано для клінічного застосування нове гемотрансфузійне середовище – розморожені, відмиті і ресуспендовані в лактатно-сахарозо-фосфатному розчині еритроцити, кріоконсервовані при -20 °С (авторське свідоцтво № 1585911). Встановлено, що розморожені еритроцити зберігають морфо-функціональні властивості у запропонованому ресуспендуючому розчині при +4 єС впродовж 7 днів. Доведено їх функціональну повноцінність у судинному руслі реципієнтів та клінічну ефективність при лікуванні анемічних станів різного генезу (анемії у гематологічних, хірургічних хворих, хворих на гостру та хронічну ниркову недостатність, зокрема, під час гемодіалізу). Доведено, що ресуспендуючий розчин нового гемотрансфузійного середовища корегує метаболічний ацидоз і має дезінтоксикаційну дію.

Пріоритетні результати широких клініко-лабораторних досліджень стали основою для обґрунтування оптимальних диференційованих програм інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням п’яти плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії, що містять в різних комбінаціях альбумін, глюкозу, сорбітол, натрію лактат і електроліти, та гемотрансфузійного середовища – розморожених відмитих еритроцитів у різних категорій хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Дисертаційна робота спрямована на оптимізацію лікування хворих під час невідкладних станів, у хірургічній практиці при оперативних втручаннях, гематологічних і онкологічних хворих, хворих з патологією печінки і нирок шляхом забезпечення адекватної інфузійно-трансфузійної терапії. Запропоновано диференційовані програми інфузійно-трансфузійної терапії різних категорій пацієнтів з використанням апробованих п’яти плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії і гемотрансфузійного середовища. Встановлено, що високу клінічну ефективність мають програми трансфузійного забезпечення з білково-сольовими препаратами (лактопротеїном, лактосорбалом, лактопротеїном з сорбітолом) у хворих хірургічного, травматологічного та комбустіологічного профілю. У хворих до-, під час- і після оперативних втручань рекомендовано використовувати реосорбілакт або сорбілакт залежно від рівня показників об’єму циркулюючої крові (ОЦК) і кислотно-основного стану, а також проявів атонії кишечника. Обґрунтовано застосовування кріоконсервованих еритроцитів для корекції анемії різного генезу. Особливо це трансфузійне середовище показано для лікування хворих, у яких виникають посттрансфузійні реакції з наявністю антиеритроцитарних антитіл або які потребують частих гемотрансфузій, а також у випадку анемії з метаболічним ацидозом, проявами інтоксикації. Розроблено рекомендації щодо використання запропонованих інфузійно-трансфузійних препаратів у різних категорій хворих під час операцій на серці з використанням штучного кровообігу, в програмах лікування хворих з патологією печінки, нирок, під час гемодіалізу для усунення проявів інтоксикації. Запропоновано програми інфузійно-трансфузійної терапії хворих на ускладнений цукровий діабет з використанням розроблених плазмозамінників, що містять сорбітол.

Впровадження результатів дослідження у практику. Розроблені принципи, програми диференційованої інфузійно-трансфузійної терапії на основі використання плазмозамінних препаратів поліфункціональної дії і розморожених відмитих еритроцитів впроваджено для лікування хворих у 1-му та 2-му кардіохірургічних, кардіореанімаційному, нефрологічному відділеннях Львівської обласної клінічної лікарні, гематологічному, хірургічному, гастроентерологічному, терапевтичному, урологічному, нефрологічному відділеннях 5 міської клінічної лікарні м. Львова, у міжлікарняному відділенні „Центр термічної травми та пластичної хірургії”, у відділенні комбінованої і поєднаної травми, а також травматологічному відділенні 8ої міської клінічної лікарні м. Львова, у клініках Львівського державного онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру.

Матеріали дисертації включено до програм навчання лікарів на кафедрі гематології та трансфузіології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького. Для впровадження результатів дослідження в практику медичних закладів видано методичні рекомендації: „Метод заморожування і зберігання еритроцитів при -20 °С для клінічного застосування” (1991), „Використання лактопротеїну в клінічній практиці” (1997), інформаційні листи „Комплексний інфузійний препарат реосорбілакт і показання до його клінічного застосування” (2000), „Гіперосмолярний інфузійний препарат сорбілакт і показання до його клінічного застосування” (2000), які були затверджені МОЗ України. Матеріали дисертації включено до Реєстру галузевих нововведень АМН України (Київ, 1998, випуск 8-9).

Особистий внесок здобувача. Дисертацію виконано у відділенні хірургії та клінічної трансфузіології (зав. – к.мед.н., с.н.с. І.Й. Євстахевич) ДУ ІПКТМ АМНУ. Здобувачеві належить ідея дисертаційної роботи. Автором здійснено аналіз наукових літературних даних, обґрунтовано актуальність і необхідність дослідження, його мету і завдання, сформовано групи спостереження, обрано методики досліджень. Автор був виконавцем та координатором завдань НДР, які покладені в основу дисертаційної роботи, безпосередньо брав участь у лікуванні тематичних хворих. Автором самостійно розроблено, впроваджено та проведено програми інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням п’яти плазмозамінників поліфункціональної дії та гемотрансфузійного середовища. Дисертант самостійно здійснював облік, аналіз результатів клінічних і лабораторних досліджень, оформлення всього отриманого матеріалу, сформулював основні положення та висновки роботи. Автор самостійно підготував до друку наукові роботи, що відображають результати дослідження.

Наукове співробітництво здійснювалось з лабораторією технології трансфузійних препаратів (зав. – к.мед.н., с.н.с. Б.О. Кондрацький), відділеннями гематології (зав. – д.мед.н. З.В. Масляк), екстракорпоральної гематології (зав. – д.мед.н., проф. В.Л. Новак), спеціалізованої хірургічної допомоги хворим на гемофілію (зав. – А.С. Кались), гемотрансфузійних ускладнень і гемодіалізу (зав. – к.мед.н., с.н.с. В.Л. Турчин) ДУ ІПКТМ АМНУ; кафедрою термічних уражень (нач. каф. – д.мед.н., проф. Б.С. Вихрієв), кафедрою військово-польової хірургії (нач. каф. – д.мед.н., проф. І.А. Єрюхін) Військово-медичної академії ім. Кірова (м. Санкт-Петербург); кафедрою онкології (зав. – д.мед.н., проф. Т.Г.Фецич), кафедрою шпитальної хірургії (зав. – проф. І.І. Кобза), кафедрою загальної хірургії (зав. – д.мед.н., проф. В.П. Андрющенко) ЛНМУ ім. Данила Галицького.

Апробація роботи. Основні результати дисертації були представлені та обговорені на: науково-виробничій нараді „Проблемы и перспективы разработки и клинического применения кровезаменителей и инфузионных растворов (Москва, Росія, 1990); III Всесоюзному з’їзді гематологів та трансфузіологів (Кіров, Росія, 1991); науково-практичній конференції „Актуальные вопросы аутотрансфузий крови и её компонентов” (Санкт-Петербург, Росія, 1991); міжнародній конференції „Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови” (Мінськ, Білорусь, 1994); III Всеросійському з’їзді гематологів та трансфузіологів (Санкт-Петербург, Росія, 1996); VII Конгресі Світової федерації Українських лікарських товариств (Ужгород, 1998); науково-практичній конференції „Трансфузиология и служба крови” (Москва, Росія, 1998); науково-практичній конференції по безпеці трансфузіології, присвяченій 55-річчю обласної станції переливання крові (Дніпропетровськ, 1999); науково-практичній конференції „Сучасні аспекти діагностики та лікування лімфом” (Чернігів, 1999); V Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999); VI Regional European Сongress of the International Society of Blood Transfusion (Jerusalem, Ізраїль, 1999); IV Congress of the European Haematology Association (Barcelona, Іспанія, 1999); VIII Конгресі СФУЛТ (Львів-Трускавець, 2000); II з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000); науково-практичному симпозіумі „Українсько-польські хірургічні дні” (Львів, 2000); Всеукраїнському симпозіумі з міжнародною участю „Безкровна хірургія. Сучасна концепція гемотрансфузійної терапії” (Львів, 2000); науково-практичній конференції „Діагностика і методи комплексного лікування гострої патології панкреато-дуодено-біліарної області” (Чернівці, 2000); науково-практичній конференції „Актуальні питання множинної і поєднаної травми” (Львів, 2000); VII Російському національному конгресі „Человек и лекарство” (Москва, Росія, 2000); науково-практичній конференції “Клиническая и производственная трансфузиология – единство целей” (Москва, Росія, 2001); IV з’їзді гематологів та трансфузіологів України (Київ, 2001); V з’їзді гематологів та трансфузіологів Республіки Білорусь (Мінськ, Білорусь, 2003); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми гематології та трансфузійної медицини” (Львів, 2005).

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 59 наукових праць, з них 24 наукові статті (14 самостійних) у провідних фахових виданнях, рекомендованих ВАК, 1 авторське свідоцтво, 3 патенти, 31 публікація у матеріалах наукових форумів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 352 сторінках друкованого тексту (292 сторінки основного тексту), ілюстровано 16 рисунками та 87 таблицями. Дисертація складається із вступу, 9 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 601 назву.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Проаналізовано і узагальнено результати клінічного і лабораторного дослідження 938 хворих, комплексне лікування яких включало програми інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням нових складних плазмозамінних розчинів поліфункціональної дії: лактопротеїну, лактопротеїну з сорбітолом, лактосорбалу, реосорбілакту, сорбілакту (надалі – нові плазмозамінники), а також кріоконсервованих еритроцитів, які були ресуспендовані після розморожування в лактатно-сахарозо-фосфатному розчині (надалі – кріоконсервовані еритроцити). Досліджені групи хворих включали пацієнтів з поєднаною травмою (52 хворих), опіковою хворобою (24 хворих), хворих з вадами серця під час операцій на відкритому серці (87 осіб) та з гострою нирковою недостатністю під час операцій гемодіалізу (23 особи); пацієнтів з хірургічними ускладненнями виразкової хвороби шлунку і 12-типалої кишки (47 випадків), з оперативними втручаннями з приводу гострого флегмонозно-гангренозного апендициту з ускладненим перебігом (26 хворих), кишкової непрохідності (14 хворих), перитоніту різного походження (5 осіб), з хірургічною патологією дуодено-панкреато-біліарної зони (89 пацієнтів), злоякісними пухлинами, переважно органів черевної порожнини (57 хворих), пацієнтів з хірургічними втручаннями з приводу урологічних хвороб (31 випадок) та іншими операціями (75 пацієнтів). Дослідження ефективності інфузійно-трансфузійної терапії проведено у 33 хворих з тяжкими гнійно-септичними процесами (абсцеси, флегмони); 55 осіб з судинними розладами (тромбози і оклюзії судин), 43 хворих на цукровий діабет з гнійно-септичними ускладненнями на грунті ангіопатії. Терапевтична група включала гематологічних хворих з анеміями внаслідок порушень гемопоезу (26 осіб), гемолітичною анемією (15), гемофілією (23), гематоонкологічними хворобами (106 хворих), а також пацієнтів з хронічними хворобами печінки (54 хворих) і нирок (56 хворих). Обстежених хворих розділяли на групи залежно від препарату, який використовували у програмах інфузійно-трансфузійної терапії, та показів до його застосування.

Загальноклінічні дослідження хворих включали констатацію суб’єктивних і об’єктивних проявів хвороби і їх змін під впливом лікування (слабкість, порушення сну, апетиту, нудота, блювання, пітливість, зміна кольору шкірних покривів, температури тіла, частоти серцевих скорочень, частоти і глибини дихальних рухів, артеріального тиску). Загальний стан оцінювали за індексом Karnofsky і шкалою ECOG. Для оцінки функціонального стану системи кровообігу у хворих, крім АТ і пульсу, визначали об’єм циркулюючої крові (ОЦК), об’єм циркулюючої плазми (ОЦП), об’єм циркулюючих еритроцитів (ОЦЕ) (А.И. Горбашко, 1982).

Обсяг лабораторних методів дослідження залежав від нозологічних форм. Вони включали загальний аналіз крові з підрахунком кількості ретикулоцитів, тромбоцитів, лейкограми та гематокриту (В.С. Камышников, 2003). Осмотичну стійкість (максимальну і мінімальну) еритроцитів визначали за допомогою макроскопічного методу Лімбека і Риб’єра (E.A. Koст, 1975); електрофоретичну рухливість еритроцитів (ЕФР) – за допомогою цитоферометра фірми Opton (Німеччина). У частини хворих досліджували систему зсідання крові (В.П. Балуда и др., 1980; З.С. Баркаган, А.П. Мамот, 2001). У хворих на гемофілію рівень дефіцитних факторів визначали за методом Р.А. Рутберг (1972), титр інгібіторних антитіл до факторів зсідання крові за методом Р.Н. Хаметової (1987). Біохімічні дослідження крові залежно від груп хворих включали такі показники: вміст вільного гемоглобіну у плазмі за фотоелектроколориметричним методом Кросбі-Ферта (А.А. Покровский, 1969); вміст гаптоглобіну за методом Г.В. Дервиза (Ш.И. Гиронимус, 1968); концентрацію глюкози (А.М. Горячковский, 2005); вміст загального білірубіну за методом Ієндрашика (А.М. Горячковский, 2005); активність аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) динітрофеніл-гідразиновим методом (А.М. Горячковский, 2005); тимолову пробу за методом Маклагана (Ю.М. Неменова, 1972); концентрацію сечовини діацетилмонооксидним методом (А.М. Горячковский, 2005); вміст креатиніну (А.М. Горячковский, 2005); лужні резерви крові титрометричним методом (А.А. Покровський, 1969); вміст загального білка плазми крові за допомогою біуретової реакції (А.М. Горячковский, 2005); білкові фракції методом електрофоретичного розділення на ацетатцелюлозних плівках (А.М. Горячковский, 2005); концентрацію аденозин-трифосфорної кислоти (АТФ) в крові визначали за способом Фіске-Себерроу (В.Е. Предтеченский, 1960); вміст 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ДФГ) в крові за методом Раппопорт у модифікації Н.П. Мєшкової і Н.В. Алєксахіної (1954). Визначали показники кислотно-основного і водно-електролітного стану крові: концентрацію іонів водню (рН), стандартні бікарбонати (SB), істинні бікарбонати (AB), буферні основи (ВВ), надлишок і дефіцит буферних основ (BE), парціальний тиск вуглекислоти (рСО2) за допомогою апарату мікро-Аструп фірми Radiometr (Данія) (Н.У. Тиц, 2003); насичення венозної крові киснем (HbО2) за допомогою оксигемометра типу О-57-М; ступінь спорідненості гемоглобіну до кисню (Р50) за формулою Ліхтмана (И.Л. Виноградова, 1981). Осмолярність плазми і осмолярність сечі визначали за допомогою осмометра (Н.У. Тиц, 2003), концентрацію іонів К+ і Na+ методом полум’яної фотометрії, концентрацію іонів Ca++ і Mg++ комплексоно-метричним методом (А.М. Горячковский, 2005). Імунологічні дослідження полягали у визначенні антиеритроцитарних антитіл за допомогою проби Кумбса, антилейкоцитарних і антитромбоцитарних антитіл за методами лейко- і тромбоаглютинації (Е.А. Кост, 1975). Досліджували показники, які характеризують ступінь інтоксикації: лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) за Я.Я. Кальф-Каліфом (1947); кількісний вміст середньомолекулярних пептидів (СМП) в крові спектрофотометричним методом (Г.В. Глинский и соавт., 1982); парамеційний тест (В.А. Аркатов и соавт., 1987). Функціональний стан нирок оцінювали за загальним аналізом сечі, величинами клубочкової фільтрації і канальцевої реабсорбції (Н.У. Тиц, 2003).

Статистичний аналіз отриманих даних здійснювали методом варіаційної статистики (M±m). Вірогідність різниці між середніми показниками (р) в групах, які порівнювалися, встановлювали за параметричним критерієм Стюдента (t); вірогідність різниці між середніми величинами приймалась за p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Програми інфузійно-трансфузійної терапії із застосуванням лактопротеїну при різних патологічних станах. Лактопротеїн застосовували для трансфузійної терапії 27 хворих з тяжкою поєднаною травмою, у 17 випадках ускладнену крововтратою, на ранньому або пізньому періоді геморагічного і/або травматичного шоку. Трансфузії лактопротеїну добре переносилися хворими. Констатовано нормалізуючий вплив препарату на змінені показники кислотно-основного стану з ознаками метаболічного ацидозу (табл. 1), на гіпопротеїнемію та гіпоальбумінемію (табл. 2), які спостерігалися у цих хворих. Після курсу трансфузій препарату у венозній крові знижувався рСО2, зростала величина рН, рО2, рівень SB і AB. Трансфузії лактопротеїну викликали зниження вмісту загального білірубіну, активності трансаміназ, рівня сечовини та креатиніну в плазмі крові, які до переливань перевищували норму, що вказувало на поліпшення функції печінки та нирок (див. табл. 2).

Таблиця 1

Показники кислотно-основного стану крові у хворих з поєднаною травмою до та після застосування лактопротеїну

Показники | Норма | Етапи досліджень

до переливань лактопротеїну | після переливань

рН | 7,39 - 7,41 | 7,31 ± 0,01 | 7,42 ± 0,03*

рСО2 (мм рт.ст.) | 46,0 - 58,0 | 38,0 ± 2,9 | 33,0 ± 2,3*

рО2 (мм рт.ст.) | 45,0 - 55,0 | 37,0 ± 3,2 | 45,0 ± 2,7*

SB (мекв/л) | 21 - 28 | 18,1 ± 0,82 | 23,9 ± 1,1*

АВ (мекв/л) | 19,1 - 23,4 | 18,0 ± 0,61 | 24,1 ± 1,95*

ВЕ (мекв/л) | від -2,5 до +2,5 | -5,2 ± 0,1 | -3,7 ± 0,2*

Примітка. * – р<0,05– вірогідність зміни показника порівняно з початковими даними

Таблиця 2

Біохімічні показники у хворих з поєднаною травмою до та після застосування лактопротеїну

Показники | Норма | Етапи досліджень

до переливань лактопротеїну | після переливань

Загальний білок (г/л) | 60,0 - 80,0 | 51,6 ± 3,2 | 64,3 ± 3,8*

Альбумін (%) | 42,0 - 52,0 | 40,7 ± 3,2 | 54,3 ± 2,8*

Заг. білірубін (мкмоль/л) | 4,3 - 20,5 | 28,5 ± 1,9 | 17,7 ± 1,9*

АЛТ (ммоль/год.·л) | 0,10 - 1,45 | 0,97 ± 0,03 | 0,63 ± 0,06*

АСТ (ммоль/год.·л) | 0,10 - 0,68 | 1,09 ± 0,10 | 0,52 ± 0,04*

Сечовина (ммоль/л) | 3,4 - 8,3 | 11,7 ± 1,3 | 6,2 ± 0,6*

Креатинін (ммоль/л) | 0,04 - 0,14 | 0,20 ± 0,02 | 0,09 ± 0,01*

Примітка. * – р<0,05– вірогідність зміни показника порівняно з початковими даними

Зменшувалися явища інтоксикації (знижувався ЛІІ з 6,17±0,55 до 3,80±0,29). Спостерігалося посилення діурезу, добовий об’єм якого збільшився з 1000±90 до 1600±100 мл (р<0,05). Результати проведених досліджень показали високу ефективність трансфузійних програм із застосуванням лактопротеїну у хворих з тяжкою поєднаною травмою.

Лактопротеїн включали у програми трансфузійної терапії у 24 хворих з термічними опіками з площею ураження від 15% до 30% поверхні тіла. Хворі перебували у пізньому періоді опікового шоку II-III ст. або у періоді опікової токсемії та септикопіємії з явищами вираженої інтоксикації, гіповолемії, метаболічного ацидозу, розладів водно-електролітного балансу, анемії, змінами функціонального стану печінки та нирок. Трансфузії лактопротеїну переносилися пацієнтами добре. Після курсу вливань лактопротеїну у хворих суттєво поліпшувалися показники функціонального стану системи кровообігу (ЦВТ,ОЦК, ОЦП), а також водно-електролітного балансу (КОТ, осмолярність плазми, концентрація калію і натрію), показники кислотно-основного стану крові (табл. 3).

Таблиця 3

Показники гемодинаміки та біохімічні показники у хворих з термічними опіками під час трансфузійної терапії лактопротеїном

Показники | Норма | До лікування | Після одноразового введення | Після курсу трансфузій лактопротеїну

ОЦК (мл/кг) | 72 | 61,8 3,7 | 64,6 2,5 | 70,4 1,6*

ОЦП (мл/кг) | 43 | 35,3 1,9 | 37,6 1,7 | 41,8 1,1*

ЦВТ (мм Н20) | 65 - 120 | 36,1 3,8 | 37,2 3,1 | 67,3 5,3*

pН | 7,39 - 7,41 | 7,31 0,01 | 7,38 0,02* | 7,41 0,01*

pСО2 (мм рт.ст.) | 46,0 – 58,0 | 39,8 0,3 | 35,3 1,0* | 33,8 2,3*

SB (мекв/л) | 21 - 24 | 18,4 0,4 | 19,1 0,5 | 24,2 0,1*

ВЕ (мекв/л) | -2,5 2,5 | -6,4 0,3 | -5,2 0,1* | -4,0 0,1*

КОТ (мм рт.ст.) | 25 | 17,2 0,8 | 19,8 0,7* | 25,3 0,2*

Осмолярність плазми (мосм/л) | 285 - 300 | 280,2 8,5 | 290,3 5,6* | 307,7 2,8*

К+ (ммоль/л) | 3,6 - 5,1 | 3,5 0,3 | 3,6 0,1 | 3,9 0,2*

Na+ (ммоль/л) | 130 - 155 | 135,0 6,9 | 140,0 1,6 | 144,0 3,9*

Заг. білок (г/л) | 65 - 85 | 48,6 3,9 | 54,9 5,2 | 64,0 4,8*

Альбуміни (%) | 56,6 - 66,8 | 38,3 1,7 | 41,3 3,4 | 56,5 4,2*

б-глобуліни (%) | 9,0 - 11,0 | 22,8 0,9 | 20,9 0,8 | 13,2 1,2*

в-глобуліни (%) | 7,3 - 12,5 | 15,4 0,7 | 14,8 1,3 | 11,4 0,8*

г-глобуліни (%) | 12,3 - 19,0 | 23,5 1,2 | 22,6 2,1 | 18,7 1,4*

Примітка. * p<0,05 – вірогідність зміни показника порівняно з даними до лікування

Після курсу лікування лактопротеїном (4-10 трансфузій) визначалося вірогідне підвищення рівня загального білка та вмісту альбуміну в крові уражених, зникала диспротеїнемія за рахунок зниження відносної кількості б- і г-глобулінів (див. табл. 3). Одночасно поліпшувалася гемограма хворих з важкими опіками, очевидно, за рахунок дезінтоксикаційної дії препарату (табл. 4).

Таблиця 4

Показники гемограми, інтоксикації та функціонального стану печінки, нирок у хворих з термічними опіками під час трансфузійної терапії лактопротеїном

Показники | Норма | До

лікування | Після одноразового введення | Після курсу трансфузій

Гемоглобін (г/л) | 120 - 160 | 82,0 4,5 | 88,0 7,8 | 102,0 5,7*

Еритроцити (1012/л) | 3,5 - 6,0 | 2,4 0,08 | 2,6 0,09 | 3,2 0,01*

Гематокрит (л/л) | 0,40 - 0,55 | 0,29 0,02 | 0,34 0,01 | 0,35 0,01

Лейкоцити (109/л) | 4,5 - 9,5 | 12,8 0,2 | 10,3 0,2 | 8,3 0,1*

ШОЕ (мм/год.) | 3 - 8 | 24 1,5 | 22 2,3 | 12 0,9*

ЛІІ (ум. од.) | 1,0 ± 0,5 | 5,1 ± 0,4 | 4,3 ± 0,3 | 2,3 ± 0,1*

Парамеційний тест (хв) | 16,1 ± 0,5 | 9,3 ± 0,7 | 11,5 ± 0,9 | 14,7 ± 1,1*

Заг. білірубін (мкмоль/л) | 4,3 - 20,5 | 33,7 2,5 | 28,8 1,6 | 21,7 0,8*

АЛТ(ммоль/годл) | 0,10 - 0,45 | 0,870,05 | 0,73 0,06 | 0,43 0,03*

АСТ (ммоль/годл) | 0,10 - 0,68 | 0,82 0,05 | 0,55 0,08 | 0,54 0,04*

Тимолова проба (SH) | 0 - 6,0 | 8,5 0,7 | 7,3 0,6 | 5,0 0,3*

Сечовина (ммоль/л) | 2,7 - 8,3 | 10,8 0,6 | 9,6 1,0 | 6,7 0,4*

Креатинін (ммоль/л) | 0,04 - 0,14 | 0,23 0,02 | 0,18 0,02 | 0,14 0,01*

Діурез (мл на добу) | 1200-1600 | 990 94 | 1027 124 | 1622 103*

Примітка.* – p<0,05 – вірогідність зміни показника порівняно з даними до лікування

Зменшувався лейкоцитоз і прискорена ШОЕ, а також ЛІІ, збільшувався показник парамеційного тесту. Трансфузії лактопротеїну сприятливо впливали на функцію печінки у хворих з термічними опіками у періоді гострої токсемії, про що свідчило зниження концентрації білірубіну та показників АЛТ і АСТ. Одночасно відновлювався нормальний діурез та функція нирок за результатами визначення у цих хворих концентрації сечовини і креатиніну (див. табл. 4). Програми трансфузійної терапії з застосуванням лактопротеїну у хворих з термічними опіками сприяли поліпшенню загального стану пацієнтів, очищенню і загоєнню опікових ран.

У хворих (31 пацієнт) з набутими вадами серця, оперованих в умовах штучного кровообігу, лактопротеїн використовували для дилюції перфузійного середовища. До контрольної групи увійшли хворі (30 осіб) з аналогічною патологією, яким під час операцій до складу перфузійного середовища вводили желатиноль з розчином глюкози 5%. Застосування лактопротеїну для заповнення апарату штучного кровообігу позитивно впливало на КОТ крові, осмолярність крові і сечі пацієнтів під час операцій на відкритому серці. Желатиноль з розчином глюкози 5% як дилюент або не мав такого впливу, або він був вірогідно менш виражений. Лактопротеїн у складі перфузату, на відміну від желатинолю з розчином глюкози 5%, сприяв корекції водного дисбалансу та переміщенню інтерстиціальної рідини із зовнішньосудинного сектора до внутрішньосудинного, нормалізував зміщений в бік метаболічного ацидозу кислотно-основний стан крові: зростало і нормалізувалося рН, швидко ліквідувався дефіцит основ (ВЕ), зростав рО2. При використанні лактопротеїну уже під час операції поліпшувалися показники функції нирок (вірогідно знижувалася концентрація сечовини і креатиніну). Зменшувався рівень білірубіну. Застосування желатинолю з розчином глюкози 5% не приводило до зміни цих метаболітів впродовж операції. Включення лактопротеїну до складу перфузійного середовища запобігало розвитку не тільки гіпоонкії, але й гіпопротеїнемії та гіпоальбумінемії, які виникали при гемодилюційній перфузії з використанням желатинолю з розчином глюкози 5%. Таким чином, лактопротеїн є високоефективним плазмозамінником, який запобігає розладам гемодинаміки, гомеостазу і метаболізму, які виникають при операціях на відкритому серці в умовах штучного кровообігу.

Лактопротеїн застосовано для трансфузійної терапії 45 хворих хірургічного профілю, яким проводилися обширні операційні втручання, переважно на органах черевної порожнини. Препарат у цих пацієнтів використовувався як в умовах передопераційної підготовки, так і під час та після хірургічного втручання. Лактопротеїн виявився високоефективним засобом для запобігання і лікування проявів операційного стресу при обширних операціях. Проведені клініко-лабораторні дослідження показали його ареактогенність, нормалізуючий вплив на гемодинаміку, відхилений в бік метаболічного ацидозу кислотно-основний стан крові, стабілізацію водно-електролітного обміну. Препарат корегує гіпопротеїнемію і гіпоальбумінемію, поліпшує функцію печінки і нирок у післяопераційному періоді, посилює діурез, сприяючи виведенню сечовини, креатиніну, і має дезінтоксикаційну дію.

Лактопротеїн було використано у програмах трансфузійної терапії 28 хворих з хворобами печінки (хронічний персистуючий гепатит, хронічний активний гепатит, цироз печінки) з проявами печінково-клітинної недостатності і синдрому портальної гіпертензії. Переливання лактопротеїну добре переносилися хворими, зумовлювали зменшення суб’єктивних проявів і клінічних ознак ураження печінки, зокрема, жовтяниці, гепатомегалії, асциту, набряків, збільшення діурезу. Одночасно, поряд з нормалізацією кислотно-основного стану крові, поліпшувалися лабораторні показники, що характеризують функцію гепатоцитів: знижувався рівень білірубіну, активність АЛТ і АСТ, нормалізувалась протеїнограма і зростала концентрація альбуміну. Лікувальна дія лактопротеїну на печінково-клітинну недостатність і явища портальної гіпертензії більшою мірою виражена при хронічному персистуючому та активному гепатиті, ніж при цирозі печінки.

Під спостереженням знаходилось 38 хворих з хворобами нирок (гострий гломерулонефрит із затяжним перебігом, хронічний гломерулонефрит, амілоїдоз нирок), у яких проводили програми трансфузійної терапії лактопротеїном. Усі хворі перебували у тяжкому стані, з вираженою клінічною картиною хронічної ниркової недостатності (ХНН) та уремічної інтоксикації. Застосування лактопротеїну сприяло суттєвому поліпшенню показників кислотно-основного стану крові, корекції метаболічного ацидозу, нормалізації рівня калію, натрію і кальцію у плазмі крові. Одночасно виявлено істотне підвищення рівня загального білка плазми (з 39,82,7 до 51,35,1 г/л) та вмісту альбуміну, зменшення ступеня диспротеїнемії. Особливо важливо, що курс трансфузій лактопротеїну призводив до посиленого виведення з організму пацієнтів сечовини (зниження концентрації з 15,90,6 до 9,20,6 ммоль/л; p<0,05) та креатиніну (з 0,290,02 до 0,170,02 ммоль/л; p<0,05), до збільшення добового діурезу. В результаті поліпшувався загальний стан хворих, зменшувалися клінічні і лабораторні прояви уремічної інтоксикації. Знизився ЛІІ, зріс показник парамеційного тесту, поліпшилися показники гемограми. Таким чином, трансфузійна терапія лактопротеїном сприяє поліпшенню функції нирок у нефрологічних хворих з ХНН та має дезінтоксикаційну дію.

Застосування лактопротеїну з сорбітолом у програмах інфузійно-трансфузійної терапії. Клінічну ефективність лактопротеїну з сорбітолом досліджено у 27 хворих з набутими вадами серця, оперованих в умовах штучного кровообігу, за умов, аналогічних до застосування лактопротеїну. Лактопротеїн з сорбітолом у складі перфузійного розчину для заповнення апарату штучного кровообігу стабілізував КОТ крові, осмолярність плазми, підвищував рівень альбуміну крові, корегував кислотно-основний стан і водно-електролітний баланс крові (табл. 5). Використання желатинолю з розчином глюкози 5% для гемодилюції призводило до погіршення цих параметрів у кінці операції. У хворих при гемодилюції лактопротеїном з сорбітолом посилювався діурез, зростала осмолярність сечі, що зумовлювало посилене виведення метаболітів (сечовини, креатиніну, білірубіну), рівень яких знижувався порівняно з початковими показниками та аналогічними величинами при застосуванні желатинолю з розчином глюкози. При перфузії желатинолем з глюкозою рівень глюкози в крові підвищувався, тоді як при застосуванні лактопротеїну з сорбітолом цей показник залишався нормальним (табл. 5).

Таблиця 5

Зміни клінічних і біохімічних показників під час операцій на серці в умовах штучного кровообігу із застосуванням різних дилюентів

Показник | Плазмозамінник-дилюент | Етапи досліджень

До операції | 30 хв штучного кровообігу | 60 хв штучного кровообігу | Кінець операції

КОТ

(мм рт.ст.) | Лактопротеїн з сорбітолом | 23,62,2 | 25,32,1 | 26,32,1 | 25,71,9#

Желатиноль + глюкоза 5% | 23,51,4 | 23,52,3 | 20,01,8 | 20,82,1*

Осмолярність плазми (мосмоль/л) | Лактопротеїн з сорбітолом | 283,48,3 | 295,56,1# | 300,02,4# | 305,74,3#

Желатиноль + глюкоза 5% | 283,11,2 | 283,01,6 | 285,09,0 | 283,01,2

Осмолярність сечі (мосмоль/л) | Лактопротеїн з сорбітолом | 612,62,9 | 771,36,3*/# | 783,14,7*/# | 795,06,2*/#

Желатиноль + глюкоза 5% | 612,05,4 | 637,03,8 | 640,28,1 | 643,75,3

Діурез

(мл/год.) | Лактопротеїн з сорбітолом | 50,41,3 | 70,36,3*/# | 71,71,7*/# | 73,56,3*#

Желатиноль + глюкоза 5% | 50,52,1 | 56,63,3 | 56,72,3 | 54,85,7

Сечовина (ммоль/л) | Лактопротеїн з сорбітолом | 9,850,87 | 8,510,43 | 7,150,22 | 6,070,67*

Желатиноль + глюкоза 5% | 8,981,01 | 7,020,80 | 6,701,30 | 8,100,50

Креатинін (ммоль/л) | Лактопротеїн з сорбітолом | 0,140,01 | 0,080,01*/# | 0,070,01*/# | 0,070,01*/#

Желатиноль + глюкоза 5% | 0,130,01 | 0,120,01