ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

“ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ПОБЕДЬОННА Галина Павлівна

УДК 616.248-08:577.115-121.7

системнІ ПОРУШЕННЯ КЛІТИННОГО МЕТАБОЛІЗМУ У ХВОРИХ НА БронхІальнУ астмУ: КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ І СУЧАСНІ МЕТОДИ терапІЇ

14.01.27 – пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Луганському державному медичному університеті.

Науковий консультант

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Ячник Анатолій Іванович,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України,

провідний науковий співробітник клініко-функціонального відділення

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Мостовий Юрій Михайлович,

Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб;

доктор медичних наук, професор

Лисенко Григорій Іванович

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

МОЗ України;

доктор медичних наук, професор

Петренко Василь Іванович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

Захист відбудеться „ 24 ” вересня 2007 р. о 1100 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (03680, м. Київ, вул. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (м. Київ, вул. Амосова, 10).

Автореферат розісланий „ 19 ” травня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Широке розповсюдження, необхідність тривалого лікування, значні фінансові збитки для держави та індивідуума визначають важливість проблеми бронхіальної астми (БА) у суспільстві (Фещенко Ю.І., 2000, 2003). Епідеміологічними дослідженнями встановлено, що розповсюдженість БА в світі складає 5-7 %, а в деяких регіонах досягає 15 % (Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., 2004). В Україні показник захворюваності на БА значно коливається, і, не зважаючи на використання сучасних засобів терапії, його динаміка до зниження незначна. Смертність в Україні від БА серед дорослих у період 1985-1994 рр. зросла з 2,8 до 3,8 випадків на 100000 населення (Ласиця О.І., Ласиця Т.С., 2001), утримувалась, приблизно, на одному рівні, але у теперішній час відзначена тенденція до її зменшення (Фещенко Ю.І. і співавт., 2005). Пацієнти із тяжким перебігом БА складали 10 % від загальної кількості хворих, але на їх лікування приходилось близько 51 % прямих витрат охорони здоров’я і 54 % загальних витрат на захворювання (Яшина Л.А., 2003; Малахов А.Б. и соавт., 2002). В Україні окремими дослідженнями була показана вартість різних варіантів терапії (Мостовий Ю.М., 2002), але питання економічної ефективності лікування БА потребують спеціального вивчення (Фещенко Ю.И., 2000).

На сучасному етапі терапія БА здійснюється відповідно існуючим рекомендаціям щодо ступеню тяжкості хвороби (Наказ МОЗ України № 499 від 28.10.2003). Значне місце у впровадженні стандартного лікування, підвищенні його клінічної та економічної ефективності належить освітнім програмам для пацієнтів – „астма-школам” (Фещенко Ю.І., 2000; Перцева Т.А. и соавт., 2002). Проте, як довели останні дослідження, саме розлади клітинного метаболізму (Кужко М.М., 2002; Петренко В.І. і співавт., 2005; Коломоєць М.Ю. і співавт., 2004; Мажак К. і співавт., 2004) забезпечують порушення неспецифічної реактивності організму хворих (Войтович О.В., 2003; Поливода С.Н. и соавт., 2005), зміни стану імунної системи (Свінціцький А.С. і співавт., 2002; Чернушенко К.Ф., 2003; Латышева Т.В. и соавт., 2005), із-за чого традиційна терапія не завжди ефективна. Очевидно, завдяки цьому, у більшості пацієнтів відзначався неконтрольований перебіг захворювання. Включення в лікування діетимолу (Чернюк Н.В., 2000), б-токоферолу (Скороход Н.І., 1999), рибомунілу (Назар О.В. і співавт., 2002), щ-3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) (Войтович О.В., 2003), призначення лісобакту (Герич П.Р., 2004), бронхорилу (Лисенко Г.І. і співавт., 2004) поліпшувало клінічний перебіг захворювання і коректувало деякі ланки патогенезу БА. Для корекції порушень клітинного метаболізму за різних патологічних станів в теперішній час використовуються щ-3 ПНЖК (Фещенко Ю.И., Гаврисюк В.К., 1996; Лещенко С.І., Дзюблик Я.О., 2003; Ячник А.И. и соавт., 2003; Тодоріко Л.Д. і співавт., 2004), тіоктова кислота (Лук’янчук В.Д. і співавт., 2004; Хворостинка В. і співавт., 2004), в яких виявлені гіполіпідемічні, антиагрегантні, протизапальні, антиоксидантні властивості. Відсутність комплексних досліджень, присвячених діагностиці системних порушень клітинного метаболізму при БА, встановленню критеріїв їх наявності при різних ступенях тяжкості перебігу хвороби та патогенетичного, клінічного і фармакоекономічного обґрунтування заходів корекції з метою підвищення ефективності лікування хворих доводять актуальність виконання дисертаційної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у відповідності з основним планом науково-дослідних робіт Луганського державного медичного університету і є фрагментом науково-дослідної роботи „Клініко-патогенетична характеристика захворювань внутрішніх органів, їх корекція” (№ держ. реєстрації 0104U002193). Дисертант є співвиконавцем даної теми.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на бронхіальну астму середньотяжкого і тяжкого перебігу шляхом корекції системних порушень клітинного метаболізму препаратами щ-3 поліненасичених жирних кислот або тіоктовою кислотою.

Задачі дослідження:

1. Проаналізувати захворюваність та хворобливість на БА дорослого населення промислового регіону Донбасу та визначити вплив на них основних ендо- і екзогенних факторів (клімато-географічних, ландшафтних, виробничих, спадкових, екзогенної сенсибілізації).

2. Охарактеризувати клінічні прояви та особливості перебігу БА у мешканців промислового регіону.

3. Визначити стан Т-В-системи лімфоцитів, імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, фагоцитарної активності моноцитів.

4. Встановити у хворих системні особливості – в сироватці крові і конденсаті вологи видихнутого повітря:

– цитокінового статусу;

– процесів перекисного окиснення ліпідів, активності ендогенної системи антиоксидантного захисту;

– вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту нітритів/нітратів;

– пептидів середньої молекулярної маси.

5. Визначити у хворих вміст і динаміку маркерів порушення клітинного метаболізму:

– корпускулярного об’єму і сорбційної здатності еритроцитів;

– цитогенетичних порушень.

6. Дослідити і охарактеризувати у хворих величину пристінного рН в селективних ділянках трахеобронхіального дерева в залежності від тяжкості захворювання.

7. Патогенетично, клінічно і економічно обгрунтувати доцільність використання в комплексному лікуванні хворих щ-3 ПНЖК, тіоктової кислоти на прикладі „астма-школи” (індивідуалізованого навчання хворих).

Об’єкт дослідження – бронхіальна астма.

Предмет дослідження – захворюваність на бронхіальну астму; клінічні прояви захворювання, системні порушення клітинного метаболізму та вплив на них препаратів щ-3 ПНЖК, тіоктової кислоти.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, бактеріологічний – типіювання мікрофлори мокротиння, лабораторно-біохімічні, визначення корпускулярного об’єму (MCV) і сорбційної здатності еритроцитів (СЗЕ); у сироватці крові і конденсаті вологи видихнутого повітря (КВВП) вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту нітритів/нітратів (NOx), вмісту в крові, КВВП і сечі пептидів середньої молекулярної маси (СМП), стану системи перекисного окиснення ліпідів, активності ендогенної системи антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ); імуноферментний – встановлення у сироватці крові і КВВП вмісту цитокінів – IL-1в, IL-8, IL-4, IL-10, TNF-б, у сироватці крові – IgE, імунологічний – вміст у сироватці крові CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, IgA, IgM, IgG, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК); оцінка фагоцитарного індексу (ФІ) і фагоцитарного числа (ФЧ) моноцитів, цитогенетичний – для підрахунку числа хромосомних і хроматидних аберацій у лімфоцитах, інструментальні – загальноприйняті та селективна пристінна рН-метрія трахеобронхіального дерева (ТБД), статистичні – параметричні і непараметричні методи, застосування опитувальника AQ 20, при вивченні прямих і непрямих витрат – проведення аналізу „вартість-ефективність”.

Наукова новизна одержаних результатів

На підставі результатів клінічних, інструментальних, біохімічних, імунологічних та фармакоекономічних досліджень сформульовано концепцію залежності тяжкості перебігу БА від ступеня порушень Т- і В-систем лімфоцитів, що обумовлюють розвиток дисбалансу клітинного метаболізму внаслідок змін обміну оксиду азоту і цитокінів, ознак системного оксидантного стресу, порушень функціональної активності еритроцитів та патогенетично і клінічно доведена можливість регуляції порушень клітинного метаболізму і на їх основі – поліпшення якості лікування хворих із середньотяжким і тяжким перебігом захворювання.

Вперше визначено, що переважання серед дорослого населення промислового регіону Донбасу середньотяжкого і тяжкого перебігу БА обумовлене впливом обтяженої алергічної спадковості, розповсюдженою сенсибілізацією до побутових та пилкових алергенів, значним впливом промислових полютантів та метеорологічних факторів, а низькі показники захворюваності та хворобливості – приховуванням у 29 % випадків БА під маскою професійних захворювань органів дихання.

Системні порушення продукціі цитокінів, ознаки оксидантного стресу та підвищення метаболітів оксиду азоту і пептидів середньої молекулярної маси, зміни функціональної активності еритроцитів залежать від тяжкості перебігу і обумовлюють низьку ефективність базисної терапії БА.

Маркером ступеня тяжкості БА і ефективності лікувальних заходів є комплекс системних порушень клітинного метаболізму, який включає порушення продукції цитокінів, ознаки оксидантного стресу, підвищення рівня метаболітів оксиду азоту і пептидів середньої молекулярної маси, зміни функціональної активності еритроцитів.

Пристінна рН-метрія у селективних ділянках ТБД хворих на БА є засобом визначення активності запального процесу у слизовій оболонці і може бути використана з метою оцінки ефективності лікування.

Ефективність препаратів щ-3 ПНЖК, тіоктової кислоти підтверджена математично наявністю кореляційної залежності між характеристиками клітинного метаболізму та їх змінами в процесі терапії.

Препарати щ-3 ПНЖК і тіоктова кислота, як препарати корекції порушень клі-тинного метаболізму, дозволяють нормалізувати або зменшити ступінь системних порушень продукції цитокінів, проявів системного оксидантного стресу, сприяють нормалізації змін кількісних показників клітинного та гуморального імунітету, обумовлюючи клінічну і економічну ефективність.

При оцінці розміру економічних збитків від БА у промисловому регіоні Донбасу доведена можливість їх зменшення за рахунок застосування препаратів щ-3 ПНЖК і тіоктової кислоти, які сприяють корекції клітинного метаболізму; патогенетично, клінічно і економічно обґрунтована методика застосування їх у базисній терапії БА середньотяжкого і тяжкого перебігу під контролем “астма-школи”.

Практичне значення одержаних результатів

На основі аналізу особливості перебігу БА в умовах промислового регіону доведена роль і значення обтяженої алергічної спадковості (у 67,4 % хворих), сенсибілізації до побутових (у 68,1 %) та пилкових (у 49,3 %) алергенів, промислових полютантів у формуванні тяжкості перебігу захворювання, що доводить необхідність враховувати їх при проведенні комплексу лікувально-профілактичних заходів. Важливим є факт маніфестації БА у 29 % випадків під виглядом професійних хвороб органів дихання, що обумовлює низькі показники хворобливості на БА у регіоні.

Доведено, що характер і ступінь проявів імунних порушень обумовлює тяжкість перебігу захворювання і на різних етапах потребує проведення різних засобів корекції. Базисна терапія БА у середні терміни стаціонарного лікування сприяє нормалізації показників імунного статусу у 16,7 % хворих із середньотяжким і у 5,0 % – із тяжким перебігом.

Зміни маркерів стану клітинного метаболізму – підвищення корпускулярного об’єму еритроцитів та сорбційної здатності їх мембран, збільшення частоти цитогенетичних розладів, зсув величини пристінного рН у селективних ділянках ТБД у лужний бік є складовими комплексу, який запропонований в якості критерію ефективності медикаментозної корекції системних порушень клі-тинного метаболізму у хворих на БА середньотяжкого і тяжкого перебігу.

Стан цитокінового балансу у сироватці крові, КВВП не вдається нормалізувати при тяжкому перебігу у жодного хворого. Визначені показники є чинниками активності запального процесу, можуть служити критерієм, що обгрунтовує необхідність проведення додаткових лікувальних заходів.

Призначення препаратів щ-3 ПНЖК або тіоктової кислоти з метою більш вираженого впливу на клінічні і патогенетичні прояви порушень клітинного метаболізму, скорочення термінів стаціонарного лікування, кількості загострень захворюван-ня, зниження у хворих дози інгаляційних та системних глюкокортикостероїдних препаратів, є доцільним у хворих із середньотяжким і тяжким перебігом БА.

Економічні збитки від захворювання на БА у регіоні можуть бути скорочені при включенні у склад базисної терапії препаратів щ-3 ПНЖК, тіоктової кислоти. Підтверджена клінічна і економічна ефективність проведення „астма-шкіл".

Автором розроблені та впроваджені в практику „Спосіб діагностики оксидантного стресу дихальних шляхів" (Державний Патент України № 74924. – Пром. власність. – 2006. – № 2, кн. 1. – С. 3.18) та „Спосіб корекції порушень сорбційної здатності біомембран еритроцитів in vitro" (Державний Патент України № 75796 – Пром. власність. – 2006. – № 5, кн.1. – С. 3.24).

Результати дисертаційної роботи впроваджені в практику роботи алергологічного і пульмонологічного відділень Луганської обласної клінічної лікарні, м. Суми, пуль-монологічного та терапевтичного відділень міської лікарні № 7 м. Луганська, міської лікарні № 2 м. Маріуполя Донецької області, міської поліклініки № 3 м. Чернівці, міської лікарні № 4 м. Полтави, міської лікарні № 18 м. Донецька, консультативної поліклініки Інституту екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя м. Києва. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Луганського державного медичного університету, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), медичному інституті Сумського державного університету, Буковінського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація з проблем розповсюдженості, розвитку, клінічного перебігу та патогенетичних характеристик БА, доведені пріоритетність, доцільність і необхідність здійснення роботи, визначено мету, завдання та методи дослідження. Автор самостійно проводив формування груп хворих, клінічні та лабораторні обстеження, економічний аналіз, первинну обробку результатів клінічних, лабораторних, імунологічних та імуноферментних досліджень. Автором розроблені і обґрунтовані методи лікування – включення у базисну терапію щ-3 ПНЖК, тіоктової кислоти. Дисертантом проведений статистичний аналіз результатів, написані всі розділи дисертації, узагальнені результати, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображено в опублікованих наукових працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного досліджен-ня доповідалися та обговорювалися на І-му з’їзді алергологів України (м. Київ, 2002), науково-практичній конференції „Раннє виявлення та лікування алергічних захворювань” (м. Вінниця, 2003), XV з’їзді терапевтів України м. (Київ, 2004), X конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Чернівці, 2004), VII національному конгресі кардіологів України (м. Дніпропетровськ, 2004), „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої (м. Харків, 2004), І-й та ІІ-й конференціях „Здорове довкілля – здорова нація” (м. Бердянськ, 2004, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Ліки–людині” (м. Харків, 2004), ІІ міжнародній науково-методичній конференції „Наука. Здоров’я. Реабілітація” (м. Луганськ, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю, присвяченій 200-річчю з дня заснування Харківського медичного університету (м. Харків, 2005), ІІ та ІІІ міжнародних медико-фармацевтичних конгресах „Ліки та життя” (м. Київ, 2005, 2006), VIII ювілейному з’їзді всеукраїнських лікарських товариств (м. Івано-Франківськ, 2005), науковому симпозіумі „Актуальні проблеми фтизіатрії і пульмонології” (м. Тернопіль, 2005), ІІ з’їзді алергологів України (м. Одеса, 2006), засіданнях Луганського обласного товариства терапевтів та обласних школах-семінарах з питань алергології (2002-2006 рр.).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 24 статтях у фахових виданнях, які затверджені ВАК України (з них 17 – одноосібних), а також у 17 тезах доповідей у матеріалах з’їздів, конгресів, науково-практичних конференцій і симпозіумів, за темою дисертації отримано 2 патента України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 379 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, восьми розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та переліку використаної літератури – 551 джерело (50 сторінок), із них 354 кирилицею, 197 латиницею. Робота ілюстрована 51 рисунками та 78 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В роботі були вивчені та проаналізовані дані річних звітів показників здоров’я населення по містах і районах Луганської області за період з 1995 по 2004 рік, звіти про стан навколишнього середовища Державного управління екології та природних ресурсів області за той же термін, дані обласного статистичного управління. Джерелом для підрахунку різних видів витрат протягом 1 року дослідження служили дані щодо вартості та тривалості лікування хворих в умовах стаціонару і амбулаторно, довідник Луганського обласного управління статистики, дані Головного управління праці та соціального захисту населення Луганської облдержадміністрації та Виконавчої дирекції Луганського обласного відділення фонду соціального страхування по тимчасовій втраті працездатності, усереднені дані по вартості медикаментів у різних аптеках м. Луганська.

Досліджено 276 хворих на БА у віці 18-69 років (132 чоловіків і 144 жінок), які знаходились на лікуванні в алергологічному відділенні Луганської обласної клінічної лікарні у 2000-2005 рр. Діагноз БА і лікування пацієнтів усіх груп здійснювалось згідно рекомендаціям наказу МОЗ України № 499 від 28.10.2003 р. відповідно ступеню тяжкості БА. Указану терапію ми умовно позначили як „базисну”. Легкий перебіг БА був діагностований у 110, середньотяжкий – у 106 (І група), тяжкий – у 60 хворих (ІІ група). Пацієнтам із легким перебігом БА для досягнення ремісії та астма-контролю було достатньо базисної терапії. Пацієнти І та ІІ груп були розподілені на репрезентативні підгрупи „а”, „б”, „в”. Підгрупи І-а і ІІ-а отримували базисну терапію, у підгрупах І-б і ІІ-б лікування доповнялось призначенням щ-3 ПНЖК у дозі 1,0 г чотири рази на добу на протязі одного місяця. У підгрупах І-в та ІІ-в додатково використовувалась тіоктова кислота у дозі 300 мг внутрішньовенно вранці і 300 мг перорально ввечері на протязі 10 днів. Вона також призначалась особам із непереносимістю морепродуктів. Випадків побічної дії названих препаратів у пацієнтів не було.

При оцінці клінічних симптомів БА використовували астма-рахунок (Яшина Л.А. и соавт., 2003). Стан повного та доброго астма-контролю визначали за рекомендаціями Фещенко Ю.І. (2003). Ступінь легеневої недостатності (ЛН) за клінічними проявами, ступінь недостатності кровообігу визначались відповідно існуючим критеріям (Гаврисюк В.К. и соавт., 2004). Показник якості життя оцінювався із використанням опитувальника AQ20 в балах (Бримкулов Н.Н. и соавт., 1999). Для подальшого спостереження хворих залучали до „астма-школи” (Перцева Т.А., Ботвиникова Л.А., 2001). Обсяг лабораторних досліджень включав визначення загальноклінічних і біохімічних показників, аналіз мокротиння й ін. (Камышников В.С., 2004). У сироватці крові, КВВП, що збирався за рекомендованою методикою (Путинцев В.І., Разумний Р.В., 2000), і сечі визначався вміст СМП (Николайчик В.В. и соавт., 1991), за допомогою аналізатора К-1000 фірми Sysmex (Японія) – MCV (fl) (Козлова Н.В., 2001), СЗЕ (Тогайбаев А.А. и соавт., 1988). Імунологічне дослідження в крові кількості Т-, В-лімфоцитів, Т-хелперів/індукторів (Th), Т-супресорів/кілерів в тесті із моноклональними антитілами класів CD3+, CD4+, CD8+ и CD22+ (Ortho Diagnostic Systems Inc., USA) виконувалось за методикою Фролова В.М. (1989); визначення фагоцитарної активності моноцитів із обчисленням ФІ і ФЧ – за методом Фролова В.М. и соавт. (1990); імуноглобулінів класів А, М, G – згідно з Manchini G. et al. (1965). Оцінка рівня IgE проводилася за допомогою імуноферментного аналізу із тест-системою ТОВ ”Полігност” (Росія, м. Санкт-Петербург). Дослідження вмісту ЦІК у сироватці крові проводили за методом Digeon М. et. al. (1977). Аналіз фракційного складу ЦІК здійснювався за методом Фролова В.М. и соавт. (1986). Склад цитокінів сироватки і КВВП IL-1в, IL-4, IL-8, IL-10 та TNF-б вивчали методом імуноферментного аналізу із використанням наборів реактивів фірм „Протеїновий контур” і ТОВ ”Цитокін” (Росія, м. Санкт-Петербург). Для дослідження системи ПОЛ-АОЗ у сироватці крові визначались малоновий діальдегід (МДА), дієнові кон’югати (ДК) (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.М., 1983), активність каталази і супероксиддисмутази (СОД) (Королюк М.А. и соавт., 1988), у КВВП – показники загальної оксидантної (ЗОА) і антиоксидантної активності – ЗАА (Камышников В.С., 2004). Рівень NOx у сироватці крові і КВВП досліджувався за методиками Голикова П.П. (2000); Green L.C. et al. (1982), хромосомний аналіз лімфоцитів – за рекомендаціями Бактон К., Еванс Г. (1975). У всіх хворих проводилось бронхоскопічне дослідження бронхоскопом фірми “OLYMPUS” TX-20 (Японія). Функція зовнішнього дихання вивчалась на комп’ютерному спірографі Spirosift 3000 (Японія). Для оцінки зворотності бронхіальної обструкції проводили інгаляційний тест із в2-агоністом сальбутамолом. рН ТБД визначалось за методикою селективної пристінної ендобронхіальної рН-метрії (Разумный Р.В., 2000), пікову об’ємну швидкість (PEF) вимірювали за допомогою пікфлоуметра фірми „Bоеhringer Ingelheim”. Для вимірювання, аналізу і обробки результатів застосовувався апаратно-програмний комплекс комп’ютерної внутрішньопорожнинної рН-метрії, розроблений Чернобровим В.М. і співавт. (1999).

Статистичну обробку матеріалу здійснювали за допомогою параметричних і непараметричних методів із використанням ліцензійних програм „Microsoft Excel” і „Statistica” (Лапач С.Н., 2000).

Для фармакоекономічного аналізу прямі і непрямі витрати, показник „вартість-ефективність” розраховувались згідно з існуючими рекомендаціями (Мостовой Ю.М., 2001; Бельтюков Е.К., 2002).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Хворобливість на БА у Луганській області у 1995-2004 рр. дорівнювала (340,9 ± 1,3) випадки на 100000 населення, і її коливання на протязі попередніх років були незначними. Захворюваність теж зазнавала незначних коливань, складала (10,6 ± 0,5) по містах області і була дещо нижчою у районах – (9,3 ± 0,9) випадки на 100000 дорослого населення. Смертність від БА в структурі загальної смертності дорівнювала 0,08 % або 1,4 випадки на 100000 дорослого населення і суттєво не змінювалась протягом 1995-2004 рр. Найвищі показники захворюваності та хворобливості відзначались у зоні екологічної кризи регіону (мм. Луганськ, Алчевськ, Сєвєродонецьк, Лисичанськ, Рубіжне). Показник захворюваності та хворобливості на БА в регіоні є достатньо низьким при порівнянні з середнім по країні та із екологічно чистими і не промисловими регіонами. Низький показник захворюваності на БА та особливості її структури пояснюються значною часткою професійних хвороб органів дихання у регіоні, у зв’язку з чим у 29 % пацієнтів залишаються недіагностованими легкі форми захворювання, або, при врахуванні професійного, супутній діагноз БА не враховується статистично.

На захворюваність на БА негативно впливала алергічна спадковість (у 67,4 % випадків). Пенетрантність генів (ймовірність їх прояву – % захворівших на БА від числа носіїв) виявлялась неповною (28,2 %). У 54,7 % хворих спостерігалось поєднання БА із алергічним ринітом, яке обтяжувало клінічний перебіг БА. Високій захворюваності на БА сприяли особливості регіону: континентальний клімат із наявністю несприятливих класів погоди і частою та різкою їх зміною, особливості рослинного покриву – із 1349 видів вищих рослин, що ростуть на території Луганської області, 313 представлені сімействами злакових і складноквіткових із вираженими алергізуючими властивостями пилку та ін. У хворих на БА сенсибілізація до алергенів побутового пилу була відзначена у 68,1 % пацієнтів, до пилку складноквіткових, злаків та дерев – у 49,3 % хворих, її поєднання відзначалось у третини осіб. В структурі захворювання у містах легкий перебіг БА був відзначений у 23 % хворих, середньої тяжкості – у 56 %, тяжкий – у 21 %, у сільській місцевості, відповідно, – у 32 %, 48 % і 20 % осіб.

Кількість загострень у пацієнтів із легким перебігом БА дорівнювала (1,2 ± 0,5), І групи – (2,3 ± 0,4), II групи – (4,2 ± 0,7) рази на рік (Р<0,05). У осіб І та ІІ групи щорічно були додаткові епізоди посилення об’єму терапії при передбачуваних ними загостреннях захворювання. В І групі їх кількість складала (2,0 ± 0,3) випадки на рік тривалістю 3-7 днів, в ІІ – (4,1 ± 0,7) тривалістю 7-10 днів щорічно.

При надходженні до стаціонару 229 хворих знаходились у загостренні БА середнього ступеня тяжкості, 47 – тяжкого. При проведенні комплексного лікування у 182 (65,9 %) хворих відзначився добрий ефект, у 94 (34,1 %) – на протязі перших двох годин лікування спостерігалося значне поліпшення стану. При подальшому спостереженні всіх пацієнтів продовжували турбувати слабкість, втомленість, періодичне відчуття стислості в грудях, повторювалися напади ядухи, що потребувало спостереження, моніторінгу PEF, диференційної діагностики та підбору ступеня базисної терапії.

На початку лікування у всіх хворих на БА спостерігались респіраторний, астено-невротичний синдром, збільшена кількість маркерів ендогенної метаболічної інтоксикації, виявлялись зміни запального характеру в гемограмі, виразність яких зростала із ступенем тяжкості захворювання. При рентгенологічному дослідженні зміни у легенях характеризувалися обмеженим або полісегментарним пневмофіброзом, емфіземою легень. При фібробронхоскопічному дослідженні у хворих діагностувався обмежений та дифузний катаральний і катарально-гнійний ендобронхіт. У хворих II групи дифузне катаральне і катарально-гнійне запалення у ТБД зустрічалося у 2,5 рази частіше, ніж у I групі. У хворих із легким перебігом БА рівень FEV1 становив (83,6 ± 2,8) %, І групи – (62,6 ± 4,1) %, II групи – (36,5 ± 3,0) %. Показник якості життя у хворих із легким перебігом БА у період загострення дорівнював (7,8 ± 2,6) балам, у I-а підгрупі – (12,6 ± 0,9) балам, у II-а підгрупі – (18,1 ± 0,3) балам (P<0,05 при порівнянні із пацієнтами із легким перебігом захворювання) і не відрізнявся від такого у осіб І-б і І-в та ІІ-б і ІІ-в підгруп.

Імунні порушення у хворих на БА віддзеркалювали зміни у складі та функціональній активності імунокомпетентних клітин під впливом порушеного метаболізму. До початку лікування у хворих із легким перебігом БА зміни в клітинній ланці імунітету проявлялись незначним зменшенням вмісту тотальних Т-лімфоцитів (CD3+), яке відбувалось, переважно, за рахунок зменшення відносної і абсолютної кількості Т-клітин із фенотипом CD8+ та тенденцією до зростання в крові абсолютного і відносного вмісту CD22+-клітин. Наслідком цього було збільшення індексу імунорегуляції у хворих на 16,5 % (P<0,05). Очевидно, відсутність змін у фракції CD4+ відбулася за рахунок перерозподілу Th в бік пулу Th2-клітин, який визначає імунну відповідь при БА (Чернушенко К.Ф., 2003), або неоднакової швидкості вступу до апоптозу CD4+- та CD8+-клітин (Григорьева Т.Ю. и соавт., 2002). Серед показників гуморального імунітету відзначався підвищений рівень IgЕ до (182,0 ± 29,3) МО/мл, який після лікування знижувався до референтної норми. У хворих І-а підгрупи порушення клітинної ланки імунітету характеризувались збільшенням абсолютної і відносної кількості (P<0,05) CD22+-клітин, відповідно, на 18,2 % та 51,4 % (P<0,05) та зниженням вмісту CD3+-клітин у 1,2 рази, причому зниження CD8+ (у 1,3 рази) переважало над зниженням CD4+ (у 1,2 рази) із формуванням відносно супресорного варіанту вторинної імунної недостатності, що є частим феноменом при хронічних захворюваннях органів дихання (Юлдашева И.А., 2002; Борисова А.М., Сепиашвили Р.И., 2004; Цибулькин А.П. и соавт., 2004). Показники CD4+, CD8+, CD22+ у хворих І-б та І-в підгруп не відрізнялися від таких в осіб І-а підгрупи. За рахунок зниження CD4+ та CD8+ показник CD4+/CD8+ у хворих із середньо-тяжким перебігом не відрізнявся від такого у здорових осіб, хоча і мав тенденцію до підвищення. Загальний вміст ЦІК у пацієнтів І-а, І-б та І-в підгруп в період загострення перевищував референтну норму у 1,7 рази переважно із-за збільшення середньомолекулярної (у 2,4 рази) та дрібномолекулярної (у 2,1 рази) фракцій, що свідчило про додатковий імунокомплексний компонент патогенезу БА. Збільшення вмісту IgЕ та IgG (P<0,05) при порівнянні із референтною нормою могло свідчити про функціональну напругу В-лімфоцитів, яка сприяла вираженості системної імунної відповіді на запальну реакцію в організмі хворих із зростанням ступеня тяжкості БА. У хворих ІІ-а підгрупи у період загострення стан Т-клітинної ланки імунітету був порівняним із таким у осіб ІІ-б та ІІ-в підгруп і ще більше пригніченим: кількість CD3+, CD4+ і CD8+ була нижчою за референтну норму, відповідно, у 1,6, 1,7 і 1,7 рази, при цьому імунорегуляторний індекс дорівнював належним значенням. Рівень CD22+-клітин у цих хворих був найвищим і перевищував значення у здорових осіб у 1,5 рази. У них же відзначався найвищий показник загальних ЦІК за рахунок середньомолекулярної та дрібномолекулярної фракцій. У хворих ІІ-а підгрупи спостерігались підвищені показники IgЕ (258,3 ± 29,5) МО/мл та IgG (15,1 ± 0,9) г/л, які не відрізнялись від таких у пацієнтів ІІ-б і ІІ-в підгруп. Підвищення IgG, свою чергу, могло сприяти утворенню надлишкової кількості ЦІК (Чернушенко Е.Ф., 2000).

На початку лікування у пацієнтів із БА відзначалися зміни у складі цитокінів, виразність яких зростала із ступенем тяжкості хвороби. У пацієнтів із легким перебігом БА у сироватці крові і КВВП відзначалось підвищення рівнів IL-1в, відповідно, до (58,7 ± 7,2) і (27,8 ± 3,7) пг/мл та IL-4 – відповідно, до (69,8 ± 6,2) і (38,8 ± 2,4) пг/мл, P<0,05. Зміни інших цитокінів були незначними. У хворих І-а підгрупи в сироватці крові і КВВП відмічалось інтенсивніше (при порівнянні з референтною нормою) підвищення прозапальних: IL-1в – у сироватці крові до (184,0 ± 23,7) пг/мл, у КВВП – до (66,0 ± 7,8) пг/мл, TNF-б і IL-8 (у сироватці крові і у КВВП – майже вдвічі), IL-4 (у сироватці крові до 86,3 ± 12,8 пг/мл, у КВВП – до 46,2 ± 5,8 пг/мл). До лікування IL-10 у сироватці крові був наближеним до належних значень і становив (10,8 ± 1,2) пг/мл, а у КВВП – вірогідно вищим за референтну норму і дорівнював (13,1 ± 0,9) пг/мл. Це свідчило про формування системного порушення продукції цитокінів. У хворих І-б і І-в підгруп показники цитокінів не відрізнялись від таких у пацієнтів І-а підгрупи. У хворих ІІ-а підгрупи у сироватці крові IL-1в дорівнював (540,6 ± 60,9) пг/мл, у КВВП – (88,6 ± 16,7) пг/мл, TNF-б, відповідно, – (189,6 ± 32,5) пг/мл і (66,4 ± 17,2) пг/мл, IL-8, відповідно, – (17,9 ± 1,3) пг/мл і (21,8 ± 2,6) пг/мл, IL-4 – (136,4 ± 25,4) пг/мл і (63,1 ± 7,6) пг/мл; вміст IL-10 у сироватці крові і КВВП наближався до належних значень. У хворих ІІ-б та ІІ-в підгруп значення цитокінів у сироватці крові і КВВП були наближеними до таких у ІІ-а підгрупі. Підвищені рівні IL-1в у сироватці крові та КВВП хворих, очевидно, були пов’язані з тим, що IL-1в – це є ”стартовий” інтерлейкін, що продукується багатьма клітинами і рівень його підвищується при будь-якому запаленні (Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., 2001). IL-1в може стимулювати функцію нейтрофілів та збільшувати продукцію IL-8 у вогнищі запалення, що, в свою, чергу, сприяє активації клітин запалення і синтезу TNF-б (Соколов Д.И. и соавт., 2002; Цветкова О.А., Воронкова О.О., 2005). Синергізм дії IL-1в та TNF-б (Рой Г.А и соавт., 2000; Фрейдлин И.С., 2001) забезпечував їх високі показники та значну виразність хронічного запалення у ТБД хворих. Підвищення IL-8, значніше виражене у ТБД, ніж у сироватці крові, ймовірно, підкреслює паракринне значення цього цитокіну для реалізації загострення хронічного запалення у хворих на БА, характеризує більшу виразність місцевої запальної реакції над системною. Крім того, цей факт наштовхує на думку про високу місцеву та системну концентрацію медіаторів запалення, зокрема лейкотрієнів, які є стимуляторами секреції IL-8 клітинами запалення – нейтрофілами, моноцитами, еозинофілами, лімфоцитами (Швыдченко И.Н. и соавт., 2005; Takisawa R. et al., 2005). Наближені до належних вихідні рівні IL-10 у сироватці крові та КВВП хворих на тлі загострення БА середньотяжкого та тяжкого перебігу можуть свідчити при виснаження цитокінпродукуючої здатності клітин-продуцентів, тобто Th2 внаслідок тривалої стимуляції алергенами, подразнюючими агентами, застосуванням системних глюкокортикостероїдів, здатних знижувати його продукцію або регуляторною функцією цього цитокіна. На початку лікування у хворих із легким перебігом БА не виявлялось змін фагоцитарної активності моноцитів, а у пацієнтів І-а та ІІ-а підгруп було наявним її пригнічення – ФІ та ФЧ були зниженими у хворих І-а підгрупи і не відрізнялися від таких у пацієнтів І-б та І-в підгруп, а у ІІ-а – зменшувались більш суттєво, як і у осіб ІІ-б та ІІ-в підгруп.

У пацієнтів із БА при надходженні до стаціонару діагностувався системний оксидантний стрес, виразність якого зростала зі збільшенням ступеня тяжкості хвороби. У КВВП пацієнтів із легким перебігом захворювання ЗОА майже вдесятеро перевищувала (P<0,05) референтну норму, а ЗАА – на 16,0 %. Коефіцієнт ЗОА/ЗАА у них також був більшим за референтну норму. У хворих І-а, І-б та І-в підгруп до початку лікування ЗОА перевищувала референтну норму майже у 100,0 разів, а ЗАА – в середньому, на 38,2 %. Коефіцієнт ЗОА/ЗАА був також значно більшим за показник у здорових осіб. У КВВП хворих ІІ-а, ІІ-б і ІІ-в підгруп ЗОА була найвищою при незначному подальшому збільшенні ЗАА. Виразність окислювального стресу у хворих на БА зростала із активністю ендобронхіту та ступенем ЛН. Так, коефіцієнт ЗОА/ЗАА у хворих із ЛН І ступеню був вищим за показник здорових осіб у 53,0, а у осіб із ЛН ІІ – у 122,0 рази. Ймовірно, зростання виразності окислювального стресу супроводжувало пошкодження епітелію бронхів, підвищення проникності біологічних бар’єрів для токсинів, посилювало адгезивні і агрегаційні властивості формених елементів крові, що обумовлювало оклюзію мікроциркуляторного русла, порушувало перфузійну і дифузійну здатність легень і потенціювало фіброзні процеси у тканинах ТБД (Юлдашева И.А., 2004). Все вище наведене сприяло виникненню і прогресуванню ЛН у хворих на БА. У період загострення стан системи ПОЛ–АОЗ у сироватці крові хворих із легким перебігом БА характеризувався тільки достовірним підвищенням МДА. У хворих І-а, І-б та І-в підгруп відзначалось підвищення показників МДА і ДК (у середньому, у 1,9 і 1,6 рази), P<0,05, і менша інтенсивність зростання активності каталази: у осіб І-а – у середньому, на 58,9 %, І-б – на 56,6 %, І-в – на 57,2 %, (P<0,05) і СОД – відповідно, на 29,9 %, 30,6%; і 29,6 %. У осіб ІІ-а, ІІ-б, ІІ-в підгруп до лікування спостерігалась найвища концентрація показників ПОЛ: рівнів МДА і ДК (P<0,05). Активність каталази і СОД зростала не так суттєво – відповідно, у середньому, на 29,0 % та 5,3 %, їх показники у ІІ-б та ІІ-в не відрізнялись від таких у ІІ-а підгрупі. Значний темп зростання величин, що характеризують ПОЛ, при порівнянні з повільною динамікою збільшення показників АОЗ у сироватці крові та КВВП хворих свідчать про розвиток у них системного оксидантного стресу. Менш інтенсивне зростання активності каталази і СОД у сироватці крові хворих із збільшенням тяжкості БА, можливо, пов’язано із пригніченням їх утворення надмірною продукцією активованими лейкоцитами супероксиданіону, виділенням лейкотрієну В4, прозапальних цитокінів, гістаміну (Абдрахманова Л.М. и соавт., 2001; Войтович О.В., 2002), підвищеним використанням ферментів або виснаженням антиоксидантної ланки організму під впливом тривалого прооксидантного стану.

Додатковими речовинами в умовах оксидативного стресу, які були його наслідком і/або підтримували його існування, слугували NOx і СМП. На початку лікування у хворих на БА легкого перебігу концентрація NOx у сироватці крові і КВВП не відрізнялась від аналогічної у здорових осіб і суттєво не змінювалася після лікування. У пацієнтів І-а підгрупи рівень NOx у сироватці крові досягав (11,7 ± 1,0) мкмоль/л, у КВВП – (15,1 ± 1,1) мкмоль/л, (P<0,05), перевищyвав аналогічний у здорових осіб і не відрізнявся від такого у хворих І-б та І-в підгруп. У пацієнтів ІІ-а, ІІ-б та ІІ-в підгруп концентрація NOx у сироватці крові та КВВП була вищою за належні значення, відповідно, у 4,4 і 3,9 рази. Рівень NOx у сироватці і КВВП хворих збільшувався із ступенем виразності ендобронхіту і ЛН. Очевидно, недостатня оксигенація тканин при ЛН ІІ ступеня приводила до активації ПОЛ, недостатності ферментів АОЗ, зокрема, СОД і каталази, збільшенню утворення NOx, появі системного окислювального стресу, який був потужним чинником фрагментації протеїнів і утворення СМП. У період загострення у хворих із легким перебігом БА не відзначалося змін концентрації СМП у сироватці крові, КВВП та сечі. У пацієнтів І-а, І-б, І-в підгруп та ІІ-а, ІІ-б, ІІ-в підгруп концентрація СМП у вказаних середовищах зростала із ступенем тяжкості хвороби та збільшенням ступеню ЛН. Позитивні кореляційні зв’язки до лікування між рівнем СМП у сироватці крові та значеннями MCV, СЗЕ, рівнем NOx у сироватці крові та КВВП, коефіцієнтом ЗОА/ЗАА були додатковим свідченням про наявність системного окислювального стресу у хворих.

Порушення клітинного метаболізму знаходило своє відображення у наявності мембрано-деструктивних процесів, які викликали зміни СЗЕ і MCV. Так, показники СЗЕ і MCV на початку лікування у хворих із легким перебігом БА до та після курсу лікування не відрізнялись від належних значень. У хворих І-а, І-б, І-в і ІІ-а, ІІ-б, ІІ-в підгруп СЗЕ і MCV зростали із ступенем тяжкості хвороби (відповідно, у 1,6 та 1,8 рази) та ступенем ЛН. Очевидно, переважання процесів ПОЛ у еритроцитах порушувало функцію їх мембран і підвищувало СЗЕ і MCV. Відомо, що медіатори хронічної запальної алергічної реакції – гістамін і IL-4, активуючи Th2,