МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

УКРАЇНСЬКИЙ науКОВО-ДОСЛІДНИЙ Інститут

дерматологІЇ ТА венерологІЇ

МАМЕДЛІ МАГІР МАМЕД ОГЛИ

УДК 616.972-085.334-036:616.832.9-008.849

Лікування хворих на ранній сифіліс поєднаним застосуванням прокаїн-пеніциліну і бензатин-пеніциліну а також феноксіметилпеніциліну

(клініко-лабораторне дослідження)

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті дерматології та венерології МОЗ України.

Науковий керівник: – доктор медичних наук,

Мавров Геннадій Іванович,

Український науково-дослідний інститут

дерматології та венерології МОЗ України завідуючий відділом венерології .

Офіційні опоненти:

–

кандидат медичних наук, доцент, Дунаєва Галина Олексіївна, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри шкірних та венеричних хвороб.

Провідна установа: Український Нацiональний медичний унiверситет iм. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра шкірних та венеричних хвороб, м. Київ.

Захист відбудеться «__27___» жовтня_ 1999 р. о __12____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при Українському науково-дослiдному iнститутi дерматологiї та венерологiї за адресою: 310057, м.Харкiв, вул. Чернишевського 7/9.

З дисертацiєю можна ознайомитися в бiблiотецi Українського науково-дослiдного iнституту дерматологiї та венерологiї (м.Харкiв, вул. Чернишевського 7/9).

Автореферат розiсланий «25__» вересня_ 1999 р.

Вчений секретар спецiалiзованої вченої

ради, кандидат медичних наук, доцент Л.С. Тацька

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми досліджень. Сифіліс - одна з найбільше поширених інфекційних хвороб в багатьох країнах. За даними ВООЗ у світі щорічно заражається 12-15 мільйонів чоловік [Аковбян В.А. і співавт., 1995, 1998; Пресс-релиз ВОЗ, 1995; Garnett G.P, 1997]. Захворюваність в Україні теж досить висока, хоча намітилася тенденція до ії зниження. За даними Центру медичної статистики МОЗ України, на 100 000 населення знову виявлених випадків сифілісу було: в 1995 році - 118,9; в 1996 - 150,9; в 1997 - 147,1; 1998 - 137,3. На сучасному етапі сифіліс перебігає з незначними проявами на шкірі і слизових оболонках, проте, частота ускладнень з боку нервової системи і внутрішніх органів значно збільшилася [Мавров И.И., 1996; Малащук 0.0., 1998]. Ефективне лікування хворих і їхніх статевих контактів дозволяє перервати поширення інфекції і попередити пізні ускладнення.

Пеніциліни залишаються основними засобами для лікування сифілісу [Бакткаев Э.А. і співавт., 1992; Лосева О.К. і співавт., 1998; Овчинников И.М. і співавт.1980; Семенуха К.В., 1994; Мавров, И.И. і співавт., 1999; Musher P.N., Rolfs R.T., 1990]. Застосування натрієвої і калієвої солей бензилпеніциліну ефективно, проте потребує введення препарату кожні 3-4 години, що можливо тільки в умовах стаціонару. Дюрантні препарати пеніциліну - бензатин-пеніциліни відносно ефективні. Проте, останніми роками стали накопичуватися дані про випадки клінічних і серологічних рецидивів, серорезистентності, а також розвинення пізніх форм у пацієнтів, що лікувались пролонгованими пеніцилінами [Гутнев А.Л., Тунда А.В., 1998; Мавров, И.И. і співавт., 1999; Оркин В.Ф. і співавт., 1999; Mann J. Et al, 1994; Erbelding E., 1997]. Очевидно, ейфорія, викликана першим успішним досвідом застосування дюрантних пеніцилінів, коли сифіліс виліковували "одною ін'єкцією" вже позаду. Назріла необхідність в нових методах специфічної терапії з урахуванням особливостей епідеміології і клініки сифілісу, на основі вивчення патогенезу захворювання і фармакологічних властивостей, нових препаратів пеніцилінового ряду. Лікування сифілісу повинно бути не тільки ефективним, але також некоштовним, зручним, доступним.

Зв’язок роботи з запланованою науковою тематикою. Дослідження є фрагментами планових науково-дослідних тем Українського НДІ дерматології і венерології МОЗ України - "Вивчення сучасних особливостей епідеміології і клінічного перебігу сифілітичної інфекції, розробка нових засобів діагностики і методів лікування заразних форм сифілісу" (№ держрегістрації 0195V026587) та "Змішані венеричні інфекції: епідеміологія, діагностика, клініка, патогенез, лікування, профілактика" (№ держрегістрації 0197V015565).

Мета і задачі дослідження. Розробити нові методи лікування хворих на ранні форми сифілісу прокаїн-пеніциліном у поєднанні з бензатин-пеніциліном, а також феноксіметилпеніциліном з урахуванням особливостей клініки, патогенезу захворювання і фармакотерапевтичних властивостей цих препаратів.

Задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено клінічні особливості сифілісу на сучасному етапі. Проведено порівняння проявів сифілісу у хворих, що живуть у різних географічних і соціальних умовах - в м. Баку і в м. Харкові. Це дозволило визначити, які клінічні ознаки більше, а які менше схильні до впливу з боку зовнішних чинників. Вивчено фармакінетичні особливості прокаїн-пеніциліну і бензатин-пеніциліноу, а також феноксіметилпеніциліну при лікування хворих на сифіліс. Розроблено нові методи лікування хворих на ранні форми сифілісу. Проведено порівняльний аналіз найближчих і віддалених результатів лікування сифілісу з застосуванням феноксіметилпеніциліну, прокаїн-пеніциліну і бензатин-пеніциліну. Запропоновано нові критерії оцінки ефективності лікування хворих на ранні форми сифілісу.

Практична значимість одержаних результатів. Запропоновано ефективні і зручні методики лікування раннього сифілісу, розроблено нові критерії оцінки ефективності лікування. Розроблені методи лікування хворих на сифіліс впроваджені в роботу наступних лікувально-профілактичних і науково-педагогічних установ: клінік Українського НДІ дерматології і венерології, Кримського республіканського шкірно-венерологічного диспансеру (ШВД), Дніпропетровського, Донецького, Сумського і Миколаївського обласних ШВД, кафедр шкірних і венеричних хвороб Донецького, Запорізького, медичних університетів, медичного факультету Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено аналіз наукових публікацій, розроблено план дисертації, проведене клінічне обстеження 161 хворого на ранні форми сифілісу. В усіх лабораторних дослідженнях автор приймав особисту участь. Статистичне опрацювання й інтепретація отриманих даних а також висновки зроблені автором.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації обговорено на засіданні товоритства дерматовенерологів Республіки Азербайджан 18.03.1997, на національній науково-практичній конференції "Захворювання, що передаються статевим шляхом, в Україні" (Київ, вересень 1998 р.), на науково-практичних конференціях дерматовенерологів у містах Дніпропетровську (листопад 1998 р.) і Луганську (квітень 1999), а також на VII З'їзді дерматовенерологів України (7-10 вересня 1999 р., м. Київ).

Публікації. За матеріалами дисертації оформлено заявку на патент, видано методичні рекомендації, опубліковано 14 робіт, з яких 6 журнальних статей.

Структура дисертації. Дисертація складається з вступу, огляду літератури (Розділ 1), опису матеріалів і методів (розділ 2) результатів власних досліджень (розділ 3), обговорення наукової і практичної значимості результатів (розділ 4), висновків і списку літератури. Наводяться повні бібліографічні дані про 177 джерел - 96 на українській і російській мовах, а 81 - на англійській та інших європейських мовах. Рукопис дисертації викладено на 110 сторінках тексту, зверстаного на комп'ютері (редактор Microsoft Word'97; шрифт Times New Roman, розмір 14 пунктів, інтервал 2) і містить 12 таблиць і 11 малюнків.

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

З грудня 1995 р. по січень 1999 р. був обстежений 161 хворий на ранній сифіліс (строк зараження до 1 року), що склали дві досліджувані групи (І й ІІ). Група I (84 хворих) лікувалася в дерматовенерологічному відділенні поліклініки № 19 і Міському ШВД м. Баку. Група II (77 хворих) лікувалася в Українському НДІ дерматології та венерології, м. Харків.

Серед 84 хворих групи I чоловіків було 59 (70%), жінок – 25 (30%). Середній вік хворих у групі I був 22,7 років. Первинний сифіліс в групі I було діагностовано у 17 хворих (20%), вторинний сифіліс – у 35 (42%), сифіліс латентий ранній - у 32 (38%). Група I складалася з двох порівнюваних підгруп: основної підгрупи IA, що одержувала прокаїн-пеніцилін G в сполученні з бензатин-пеніциліном G (41 хворий) і підгрупи порівняння IБ, що одержувала лікування тільки бензатин-пеніциліном G (43 хворих).

Серед хворих групи II чоловіків було 43(56%), жінок - 34(44%). Середній вік хворих у групі II був 23,1 років. Первинний сифіліс у групі II діагностовано у 12(16%), вторинний сифіліс - у 35(45%). Сифіліс латентий ранній - у 30 (39%). Група II також складалася з двох порівнюваних підгруп: основної підгрупи IIA, що одержувала феноксіметилпеніцилін (48 хворих) і підгрупи порівняння IIБ, що одержувала лікування натрієвою сіллю бензилпеніциліну (29 хворих).

Серологічні методи дослідження включали стандартний комплекс серологічних реакцій (КСР) - реакцію зв'язування комплементу з кардіоліпіновим і трепонемним антигенами і мікрореакцію преципітації із кардиоліпіновим антигеном, а також реакцію имунофлуоресценції - РІФ-200 і з модифікацією РІФ-абс і реакцію іммобілізації блідих трепонем (РІТ). Серологічні реакції проводили відповідно чинного Наказу МОЗ № 204 від 29.12.92. Після лікування дослідження проводили щомісячно протягом строку, обговореного в Інструкції МОЗ України 1995 року.

Визначення концентрації пеніциліну в сироватці крові проводили методом високоефективної рідинної хроматографії. Підготування зразків для дослідження, їхня екстракція й очищення проводилися на основі методик, описаних Boatto G. І співавт., 1997 (для бензилпеніциліну) і Lindberg R.L. і співавт. , 1984 (для феноксіметилпеніциліну). Зразки зберігалися при –200 С не більш 3-х місяців до проведення аналізу. Після разморожування 2 мл сироватки пропускалося через патрон ДИАПАК С16. Патрон промивався 2 мл дистильованої води. Потім пеніцилін змивався з патрона 2 мл ацетонітріла (MERCK). Фільтрат висушувався, осад розчинявся в 0,2 мл дистильованої води. В якості стандарту використовувалися водяні розчини препаратів: ретарпен (Benzathine Benzylpenicillin, Biochemie); прокаїн пеніцилін G (Penicillin G procain, Biochemie); бензилпеніциліну натрієва сіль (Benzylpnnicillinum-natrium, Київмедпрепарат); Phenoxymethylpenicillin (Megacillin, Cheiie Grunental GMBH-Stolberg/RHLD, дозвіл Фармкомітету України № 171 від 08.12.94 р.). Аналіз проводився з використанням рідинного хроматографа Beckman з колонкою Cenapon SCX C18 4х100 мм. Ультрафіолетовий детектор, було встановлено на хвилі довжиною 230 нм. Рухлива фаза складалася з 20 % ацетонітрілу (MERCK) і 80 % дистильованої води, рH 3,0. Рухлива фаза подавалася зі швидкістю 0,5 мл/хв. Об’єм зразка, що вводився складав 50 мкл. Визначали такі фармакінетичні показники: Cmax - максимальна концентрація в сироватці крові; Cm- середня концентрація в сироватці крові за період спостереження; Тmax - час досягнення максимальної концентрації; AUC (area under curve) - площа фігури під кривою, що відбиває залежність концентрації від часу; T1/2 - період напіввиведення - час, необхідний для зменшення вдвічі концентрації в крові; Vd - об’єм розподілу - гіпотетичний об’єм рідин організму, необхідний для рівномірного розподілу всієї кількості введеної речовини в концентрації, що дорівнює концентрації в крові.

Математичне опрацювання отриманих даних проводилося комп’ютері з використанням програм SYSTEM GOLD HPLC-P/ACE Tutorial і Microsoft Excel'97. Для кожної вибірки проводилося обчислення: середнього аріфметичного, стандартної помилки, моди, медіани, стандартного відхилення, дисперсії, асиметрії й ексцесу. Порівняння середніх робили за допомогою двухвибіркових Z-тесту і t-тесту. Для порівняння вибірок був застосований двофакторний дисперсійний аналіз (F-тест) і регресивний аналіз. Був прийнятий рівень надійності 95%.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клініка сифілісу - виявлені особливості. Групи хворих I и II були розділені територіально и знаходились в різних умовах. Вивчення їхніх клінічних особливостей проводилось окремо (одночасове, багатоцентрове, проспективне дослідження). Частоти клінічних проявів сифілісу в групах I и II наведені в таблиці 1.

Таблиця 1.

Особливості клінічних проявів раннього сифілісу

Клінічна ознака | Група I | Група II | Р= Вірогідність відрізнення

Відрізнення вірогідні

Супутня патологія (%) | 34 (41%) | 18 (23%) | 0,0145

Інкубаційний період (тижні) | 4,40,4 | 4,10,1 | 0,1898

Ерозивний шанкер (%) | 16 (53%) | 12 (60%) | 0,6275

Виразковий шанкер (%) | 14 (47%) | 8 (40%) | 0,625

Ускладнені шанкери (%) | 10 (33%) | 4 (20%) | 0,3087

Атипові шанкери (%) | 4 (33%) | 2 (10%) | 0,7461

Діаметр лімфовузлів (см) | 1,60,2 | 1,50,2 | 0,4962

Розеола (%) | 24 (69%) | 21 (60%) | 0,4319

Специфічна ангіна (%) | 29 (83%) | 26 (74%) | 0,3585

Папули на тулуб (%) | 15 (43%) | 22 (63%) | 0,0956

Папули долонно-підошовні(%) | 21 (60%) | 22 (63%) | 0,7961

Папули на гениталіях (%) | 28 (80%) | 19 (54%) | 0,0214

Широкі конділоми (%) | 19 (54%) | 9 (26%) | 0,0177

Папули в порожнині рота (%) | 29 (83%) | 14 (40%) | 0,0003

Папули на волосистій частині голови (%) | 10 (29% | 4 (11%) | 0,0579

Алопеція (%) | 3 (9%) | 7 (20%) | 0,1879

Супутня патологія у хворих групи І спостерігалася в 1,8 рази частіше ніж в групі ІІ (Р=0,0145). Відрізнявся й характер супутньої патології. У групі І переважали захворювання шлунково-кишкового тракту, печінки і нервової системи, а в групі ІІ - гінекологічна й урологічна патологія. Частота клінічних ознак, що характеризують перебіг раннього сифілісу в досліджуваних групах, вірогідно не відрізнялась. Виняток складають: частота папул в області геніталій, широких кондилом і папул на слизової рота (відповідно в 1,5; 2,8 і 2,1 рази) (Таблиця 1). Ці розходження можуть бути пов’язані з тим, що в групі І переважали хворі, що були виявлені активно (відповідно 38% і 21%, Р=0,0183). З клінічної практики відомо, що якщо клінічні прояви вторинново сифілісу обмежуються висипом на слизових оболонках рота і геніталій, то вони можуть бути непомітні для хворого. У цьому випадку більш вірогідне активне виявлення, а не самостійне звертання за медичною допомогою. Середня тривалість інкубаційного періоду перевищувала 4 тижні, що декілька відрізняється від 3-х тижнів, описаних у класичних посібниках. Серед особливостей клініки первинного сифілісу відзначені незначні розміри лімфатичних вузлів при регіонарному склераденіті і значна частота специфічної ангіни в обох групах хворих. У групі І відзначений досить високий відсоток хворих із себорейними папулами на волосистій частині голови. Це перевищувало аналогічний показник у групі II в 2,6 рази, проте розходження не досягли довірчого рівня (Р=0,0579). Сифілітична плішивість (алопеція) приблизно в два рази частіше спостерігалася у хворих групи II (20%) у порівнянні з групою I, але це розходження статистично невірогідно (Р=0,1879).

Обгрунтування схем лікування хворих на ранні форми сифілісу з урахуванням фармакокінетики прокаїн-пеніциліну і бензатин-пеніциліну, а також феноксіметилпеніциліну

Фармакінетичні дослідження проводилися у 18 хворих на сифіліс, що були відібрані довільно з груп I і II. Результати фармакінетичних досліджень подані в таблицях 2-5 і на малюнках 1-3. З групи I було відібрано 9 хворих. П'ять пацієнтів з основної підгрупи IA, чотири пацієнти - із підгрупи порівняння IБ. Підгрупа IA - складалася з хворих, котрим у якості специфічного лікування був призначений прокаїн-пеніцилін 2,4 млн. ОД в одну сідницю, бензатин-пеніцилін 2,4 млн. ОД в іншу сідницю одноразово при первинному сифілісі; при вторинному сифілісі - друга ін'єкція 2,4 млн. ОД бензатин-пеніциліну через 7 днів і при сифілісі ранньому латентому - через 7 днів бензатин-пеніцилін 4,8 млн. ОД (по 2,4 млн. ОД в обидві сідниці). Підгрупа IБ - одержувала лікування за методикою, рекомендованої ВООЗ. При первинному сифілісі призначали 2,4 мл ОД бензатин-пеніциліну одноразово; при вторинному і ранньому латентому сифілісі - 2,4 мл ОД бензатин-пеніциліну дворазово з інтервалом в 1 тиждень. В групі I взяття крові проводилось через 1, 6, 12, 24 години після початку лікування і далі щодоби протягом 7 діб - через 48, 72, 96, 120, 144 і 168 годин. З групи II, що також складалася з двох порівнюваних підгруп - основної підгрупи IIA і підгрупи порівняння IIБ, було відібрано 9 пацієнтів. П'ять хворих із підгрупи IIA, яким був призначений феноксіметилпеніцилін по 2 млн. ОД внутрішньом’язово 1 раз на день, і 4 хворих із підгрупи IIБ, що лікувалися натрієвою сіллю бензилпеніциліну по 1 млн. ОД внутрішньом’язово кожні 3 години. У групі II взяття крові проводилось протягом першої доби після початку лікування - через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 18 і 24 години. На підставі отриманих значень концентрації бензилпеніциліну і феноксіметилпеніциліну в крові будували фармакінетичну криву, що виражала усереднену залежність концентрації від часу.

Протягом першої доби середня концентрація бензилпеніциліну при поєднаному лікуванні прокаїном і бензатином була 4,2 мкг/мл, а при лікуванні тільки бензатином - 0,2 мкг/мл, тобто була більше в 22 рази (таблиця 2).

Таблиця 2.

Середня концентрація пеніциліну в сироватці крові(мкг/мл) протягом 7 діб в групі I. |

Години

Групи | 1 | 6 | 12 | 24 | 48 | 72 | 96 | 120 | 144 | 168

IA | 8,46 | 5,68 | 2,21 | 0,25 | 0,17 | 0,16 | 0,11 | 0,08 | 0,07 | 0,06

IБ | 0,06 | 0,28 | 0,25 | 0,17 | 0,12 | 0,1 | 0,08 | 0,07 | 0,07 | 0,06

Протягом наступних 2-7 діб концентрація бензилпеніциліну в підгрупах вірогідно не відрізнялася. Поєднане застосування прокаїн-пенцциліну додатково до бензатин-пеніциліну дозволило істотно поліпшити фармакінетичні показники, що характеризують насичення організму бензилпеніциліном (таблиця 3).

Таблиця 3

Фармакінетичні параметри при визначенні концентрації бензилпеніциліну в крові у хворих групи I

Фармакінетичний показник | Підгрупа IA | Підгрупа IБ

Cm – Середня концентрація (мкг/мл) | 2,73 | 0,18

Cmax - максимальна концентрація (мкг/мл) | 9,72 | 0,34

Тmax-час досягнення максимальної концентрії(години) | 2 | 8

AUC - площа під кривою [(мкг/мл) х год] | 96,8 | 18,22

T1/2 - період напіввиведення (години) | 4,8(120) Значення 4,8 для першої доби; значення 120 – для 2-7 діб. | 145

Vd – об’єм розподілу (л) | 1052,3 | 8084,5

Середня концентрація пеніциліну в крові за весь час спостереження була більше в 15,2 рази, максимальний рівень концентрації у хворих основної підгрупи перевищував цей показник в підгрупі порівняння в 28,6 рази і досягався в 4 рази швидше. У практичному плані це означає, що відразу після початку лікування

створюється висока концентрація пеніциліну в організмі, що важливо для запобігання виживання блідих трепонем. Площа під кривою «концентрація-час», у хворих, що одержували прокаїн-пеніцилін у сполученні з бензатин-пеніциліном, була в 5,3 рази більше, ніж у хворих, що одержували тільки бензитин-пеніцилін. Цей показник характеризує ступінь улучення препарату в кров і тривалість його перебування там. В першу добу період напіввиведення в основній підгрупі IА був у 30 разів менше, ніж в підгрупі порівняння IБ. Потім, з четвертої до сьомої доби, він у порівнюваних підгрупах істотно не відрізнявся. Така картина відбиває виведення пеніциліну, введеного у формі прокаїна, протягом перших трьох діб, а потім крива приймає вигляд, характерний для фармакокінетики бензаин-бензилпеніциліну (мал. 1).

Об’єм розподілу також значно різнився в порівнюваних підгрупах - у 7,7 рази. Менший об’єм розподілу при застосуванні 2,4 млн. ОД прокаїн-пеніциліну в сполученні з 2,4 млн. ОД бензатин-пеніциліну означає, що в цьому випадку кількість бензилпеніциліну в тканинах організму більше. Прокаїновий носій сприяє швидкому насиченню пеніциліном усіх тканин організму і гарантує трепонемацидну концентрацію протягом доби. Бензатиновий носій підтримує достатню концентрацію пеніциліну в організмі протягом тижня. Цим обгрунтовується введення додатково разової дози прокаїн-пеніциліну 2,4 млн. ОД одночасно з першою ін'єкцією 2,4 млн. ОД бензатинпеніциліну.

Мал. 1. Середня концентрація пеніциліну в сироватці крові протягом 2-7 доби. Суцільна лінія - хворі групи IА, що одержували прокаїн + бензатин. Переривчаста лінія - хворі групи IБ, що одержували тільки бензатинпеніцилін.

При лікуванні хворих на сифіліс феноксіметилпеніциліном його концентрація в крові через 1 годину після введення в три рази перевищувала концентрацію бензилпеніциліну, через 2 години - у п'ять разів, через 3 години - у вісім разів. Після другої ін'єкції 1 млн. ОД бензилпеніциліну (через 4 години після початку спостереження) відбулося вирівнювання концентрацій між основною підгрупою IIА і підгрупою порівняння IIБ, проте, у зв'язку з більш швидким виведенням бензилпеніциліну в порівнянні з феноксіметилпеніциліном, через 5 годин концентрація феноксіметилпеніциліну все ще перевищувала концентрацію бензилпеніциліну в 1,6 рази, а через 6 годин - у два рази. З 7-ої до 24-ої години концентрація пеніциліну в основній підгрупі була 1,7 мкг/мл, що в 93 рази більше мінімальної трепонемацидної концентрації. Через 24 години - тобто перед черговою ін'єкцією феноксіметилпеніциліну - концентрація пеніциліну в сироватці крові складала 0,06 мкг/мл, що в 3 рази перевищувало необхідний мінімум (0,018 мкг/мл) (Таблиця 4). Застосування одної ін'єкції 2 млн. ОД феноксіметилпеніциліну на добу дозволяє забезпечити достатнє насичення організму пеніциліном, необхідне для лікування ранніх форм сифілісу при зберіганні адекватної тривалості курсу лікування. При значних розходженнях між мінімальним і максимальним рівнями протягом доби, середня концентрація пеніциліну в сироватці крові за час спостереження в основній підгрупі IIА і підгрупі порівняння IIБ вірогідно не відрізнялася - відповідно 7,4 і 6,8 мкг/мл.

Таблиця 4.

Середня концентрація пеніциліну в сироватці крові (мкг/мл) протягом 1 доби в групі II. |

Години

Групи | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 18 | 24

IIA | 7,2 | 28,8 | 7,4 | 18,9 | 11,8 | 9,9 | 6,3 | 5,2 | 2,9 | 1,9 | 1,1 | 1,2 | 0,82 | 0,21 | 0,06

IIБ | 8,5 | 9,5 | 5,3 | 2,2 | 11,8 | 6,2 | 3,1 | 12,1 | 6,3 | 3,5 | 10,7 | 5,9 | 3 | 3,2 | 2,6

Максимальний рівень концентрації у хворих основної підгрупи перевищував цей рівень в підгрупі порівняння в 1,6 рази і досягався за 1 годину. У практичному плані це означає, що в перші 5-7 годин після введення 2 млн. ОД феноксіметилпеніциліну створюється висока концентрація пеніциліну в організмі, порівнянна з тою, що створюється при введенні 1 млн. ОД бензилпеніциліну натрієвої солі кожні 3 години.

Оскільки в підгрупі IIБ натрієва сіль бензилпеніциліну вводилась багаторазово (8 разів на добу), крива залежності концентрації від часу мала вигляд хвилястої лінії. У хворих основної підгрупи залежність концентрації від часу на ділянках зростання і падіння носила экспоненційний характер (мал.2).

Мал. 2. Середня концентрація пеніциліну в сироватці крові протягом 2-7 доби. Суцільна лінія - хворі групи IIА, що одержували феноксіметилпеніцилін. Переривчаста лінія - хворі групи IIБ, що одержували натрієву сіль бензилпеніциліну

Площі під кривими «концентрація-час», у хворих основної підгрупи IIА і підгрупи порівняння IIБ була приблизно однакові й відрізнялися несуттєво - на 13% (таблиця 5). Отримані дані означають, що ступінь улучення пеніциліну в системний кровопотік при застосуванні двох порівнюваних методик лікування сифілісу приблизно однакова. Проте, у випадку феноксіметилпеніциліну, це досягається за рахунок значно меншої добової дози і кількості ін'єкцій. Період напіввиведення в підгрупі IIА був у 2,3 рази більше в порівнянні з підгрупою IIБ. Об’єм розподілу також значно відрізнявся в порівнюваних підгрупах - у 3,1 рази (таблиця 5). Менший об’єм розподілу при застосуванні 2 млн. ОД феноксіметилпеніциліну 1 раз на добу в порівнянні з 1 млн. ОД бензилпеніцилін натрієвою сіллю 8 разів на добу означає, що в першому випадку кількість бензилпеніциліну в тканинах організму більше.

Таблиця 5

Основні фармакінетичні параметри при визначенні концентрації бензилпеніциліну в крові у хворих групи II

Фармакінетичний показник | Підгрупа

IIA | Підгрупа IIБ

Cm - середня концентраці (мкг/мл) | 7,4 | 6,8

Cmax - максимальна концентрація (мкг/мл) | 28,8 | 18,5

Тmax-час досягнення максимальної концентрації (год) | 1,0 | 0,5

AUC - площа під кривою [(мкг/мл) х год] | 116,8 | 152,2

T1/2 - період напіввиведення (год) | 1,6 | 0,7

Vd - об’єм розподілу (л) | 226,8 | 705,72

Таким чином, фармакінетичні дослідження, проведені у хворих, що одержували прокаїн-пеніцилін (2,4 млн. ОД) у сполученні з бензатин-пеніциліном (2,4 млн. ), а також феноксіметилпеніцилін (2 млн. ОД 1 раз на добу) дозволили встановити, що у хворих, які одержують лікування прокаїн-пеніциліном і бензатин-пеніциліном, а також феноксіметилпеніциліном за запропонованими методиками, створюється достатнє для лікування сифілітичної інфекції насичення організму пеніциліном. Запропоновані методики лікування хворих на ранні форми сифілісу досить зручні для амбулаторного лікування і лікування в умовах денного стаціонару. При використанні феноксіметилпеніциліну сумарна доза пеніциліну в чотири рази менше, ніж при введенні водорозчинної натрієвої солі бензилпеніциліну відповддно до чинної інструкції.

Найближчі і віддалені результати лікування хворих

При порівняльному аналізі двох методів лікування виявлено, що при лікуванні прокаїн-пеніциліном у сполученні з бензатинпеніциліном, окремі активні прояви сифілісу зникали швидше, ніж при лікуванні тільки бензатинпеніциліном. Ерозивний шанкер - на 1,6 дні; виразковий шанкер - на 2 дні; розеола - на 1,4 дні; папули на тулубі - на 1,3 дні; папули в порожнині рота - на 0,9 дні. При порівнянні строків зникнення усіх шанкерів (включаючи ерозивні і виразкові) в порівнюваних підгрупах IA і IБ були отримані такі результати. Середній строк зникнення шанкерів у хворих, що одержували лікування прокаїном у сполученні з бензатином , був на 1,7 дні менше ніж у хворих, що одержували лікування тільки бензатин-пеніциліном (Таблиця 6). Строки зникнення папул на геніталіях і папул на долонях і підошвах були практично однаковими в порівнюваних підгрупах. Значиме прискорення зникнення в основній підгрупі IA виявлено для регіонарного склераденіту - на 3,8 доби; широких кондилом - на 2,2 доби і сифілітичної ангіни - на 3,8 доби. Отримані результати можна розцінити як перевагу запропонованої методики лікування раннього сифілісу. Швидка елімінація збудника прискорює розрішення активних проявів, які, по суті, є реакцією організму на трепонеми.

Таблиця 6

Строки зникнення сифілідів в підгрупах IA (основній) і IБ (порівняння)

Клінічна ознака | Півгрупа IA(дні) | Підгрупа IБ(дні) | Р= Відрізнення вірогідні

Ерозивний шанкер | 6,3 0,9 | 7,90,8 | 0,0818

Виразковий шанкер | 8,0 0,5 | 10,01,2 | 0,0835

Всі шанкери | 7,40,6 | 9,10,7 | 0 ,0157

Склераденіт | 15,3 0,7 | 19,10,9 | 0 ,0002

Розеола | 7,6 0,6 | 9,00,6 | 0,0561

Папули тулуба | 11,6 0,7 | 12,90,9 | 0,1853

Папули в порожнині рота | 7,1 0,4 | 8,00,6 | 0,0786

Папули на геніталіях | 9,8 0,4 | 9,30,3 | 0,1181

Широкі кондиломи | 11,4 0,8 | 13,60,8 | 0 ,0149

Папули долонь/підошов | 13,8 0,9 | 13,11,0 | 0,1331

Ангіна | 8,8 0,7 | 12,60,7 | 0 ,0013

Відддалені результати лікування були проаналізовані у всіх хворих на підставі динаміки негативації серологічних реакцій при клініко-серологічному контролі вилікованності від 6 до 18 місяців. У хворих, що одержували лікування прокаїн-пеніциліном у сполученні з бензатинпеніциліном, негативація відбувається швидше як в цілому в підгрупі, так і з урахуванням форми сифілісу. У всіх хворих основної підгрупи IA негативація наставала в середньому через 4,7 місяця, а в підгрупі порівняння IБ - через 6,2 місяця, тобто в середньому на півтора місяця швидше (Р=0,0142). Аналогічна тенденція виявляється і при аналізі строків негативації у хворих в порівнюваних підгрупах IA і IБ окремо для первинного, вторинного і латентого сифілісу. Так, у хворих на первинний сифіліс основної групи IA негативація настала в середньому через 2,8 місяця, а в групі порівняння IБ - через 3,7 місяця - різниця приблизно на 26 днів. У хворих вторинним сифілісом, що одержували лікування прокаїн-пеніциліном у сполученні з бензатинпеніциліном, негативація настала в середньому через 5,1 місяців, а у хворих, що лікувалися тільки бензатинпеніциліном - через 6,5 місяців, тобто в середньому на 40 днів повільніше. (Р=0,079). Найбільше виразні відмінності між основною підгрупою IA і підгрупою порівняння спостерігалися у хворих на латентий сифіліс. При латентому сифілісі в результаті лікування комбінацією прокаїн-пеніциліну і бензатинпеніциліну, негативація настала в середньому через 5 місяців, а в результаті лікування тільки бензатинпеніциліном - через 7,2 місяців - тобто різниця більш ніж на два місяці (Р=0,037).

Застосування запропонованих нами нових критеріїв оцінки динаміки негативації за допомогою регресивного аналізу дозволило виявити розходження, що не спостерігалися при звичайному порівнянні строків негативації серологічних реакцій. Аналіз кривої, що відбиває кумулятивний відсоток негативації (показник частки хворих в досліджуваній вибірці, у яких відбулася негативація до даного строку), а саме, оцінка нахилу лінії регресії, що характеризує швидкість негативації, і обчислення функції «відрізок», що характеризує строк негативації, дозволяє краще проаналізувати віддалені результати лікування. Графічне відображення динаміки негативації в порівнюваних підгрупах мало вигляд «кумулятивної огіви» - кривої накопичення (малюнки 3 і 4). Нахил лінії лінійної регресії, що характеризує збільшення відсотка негативації протягом 14 місяців, в основній підгрупі IA дорівнював 5,3; а в підгрупі порівняння IБ - 6,3.

Мал. 3. Динаміка негативації комплексу серологічних реакцій (КСР) у хворих групи I (кумулятивний відсоток). IA - хворі, що одержували прокаїнпеніцилін + бензатинпеніцилін; IБ - хворі що одержували бензатинпеніцилін.

Більш виразні розходження виявляються при порівнянні підгруп з урахуванням форми сифілісу. При первинному сифілісі в основній підгрупі і підгрупі порівняння нахил лінії регресії відповідно 18,2 і 21,0. Коефіцієнт регресії для порівнюваних підгруп при вторинному сифілісі такий: 7,1 в основній підгрупі IA і 8,4 - в підгрупі порівняння IБ. При латентому ранньому сифілісі в осовній підгрупі хворих негативація відбувалася значно швидше, у порівнянні з підгрупою порівняння. Нахил лінії лінійної регресії відповідно 5,8 і 6,7.

Таким чином, у хворих, що лікувалися прокаїн-пеніциліном у сполученні з бензатин-пеніциліном, негативація комплексу серологічних реакцій на сифіліс відбувалася швидше в порівнянні з хворими, що лікувалася тільки бензатин-пеніциліном. Це свідчить про сприятливі віддалені результати досліджуваної методики і про ії високу ефективність. Запропонована методика є зручною в застосуванні і може бути використана для амбулаторного лікування хворих на ранній сифіліс.

Ефективність лікування феноксіметилпеніциліном оцінювалася по строках зникнення активних проявів (найближчі результати) і по динаміці негативації серологічних реакцій (віддалені результати). При порівняльному аналізі двох методів лікування виявлено, що при лікуванні феноксіметилпеніциліном окремі активні прояви сифілісу зникали швидше, ніж при лікуванні бензилпеніциліном (Таблиця 7). Ерозивний шанкер - на 1,2 дні; виразкові шанкери - на 3 дні; розеола - на 2,3 дні. При порівнянні строків зникнення усіх шанкерів (включаючи ерозивні і виразкові) у порівнюваних підгрупах IIA і IIБ були отримані такі результати. Середнsq строк зникнення шанкерів у хворих основної підгупи буd на 2,3 дні більше. Прискорення зникнення в основній підгрупі IIA виявлено також для регіонарного склераденіта - на 2,4 доби. Терміни зникнення папул на тулубі та папул в порожнині рота були практично однаковими в порівнюваних підгрупах - 6-9 днів (таблиця 7). Папули на геніталіях у хворих, що лікувалися феноксіметилпеніциліном, зникали швидше в середньому на 1,6 дні ніж у хворих, що лікувалися бензилпеніциліном. Широкі кондиломи у хворих основної підгрупи IIA зникали в середньому на 2,5 дні швидше, ніж у хворих група порівняння IIБ. Сифілітична ангіна розрішувалася за аналогічний час у хворих обох підгруп. Строк зникнення ангіни відповідно 8 і 10 діб. Як видно з таблиці 7, такі прояви вторинного сифілісу як розеола і папули на долонях і підошвах у хворих основної підгрупи розрішувалися вірогідно швидше, ніж у хворих підгрупи порівняння - відповідно на 2,3 і 5,4 доби.

Було проведено порівняльне вивчення віддалених результатів лікування феноксіметилпеніциліном і бензилпеніциліном. Динаміка негативації серологічних реакцій в основній підгрупі IIA і в підгрупі порівняння IIБ істотно не відрізнялась. У загальної сукупності хворих, що одержували лікування феноксіметилпеніциліном, негативація відбувалася в середньому через 3,6 місяця. У хворих, що одержували лікування бензилпеніциліном негативація настала в середньому через 4,4 місяця ( = 0,0993). Аналогічна картина спостерігалася і при аналізі строків негативації у хворих окремо для первинного, вторинного і латентого сифілісу . Так у хворих на первинний сифіліс з основної підгрупи IIA негативація настала в середньому через 2 місяця, а у хворих з підгрупи порівняння IIБ - через 2,2 місяця, тобто практично в аналогічні строки (Р=0,3437). У хворих на вторинний сифіліс, що одержували лікування феноксіметилпеніциліном, негативація настала в середньому через 3,8 місяців, а у хворих, що лікувалися бензилпеніциліном - через 4,2 місяців, тобто в середньому на 12 днів раніше. У хворих на латентий сифіліс між основною підгрупою IIA і підгрупою порівняння IIБ не вивялено розходжень у швидкості негативаци серологічних реакцій після лікування. При латентому сифілісі в підгрупі IIА негативація настала в середньому через 4 місяця, а в підгрупі IIБ - через 4,2 місяця.

Для кількісної характеристики негативації серологічних реакцій у порівнюваних підгрупах був застосований регресивний аналіз кривої, яка відобюражає кумулятивний відсоток негативації - показник частки хворих в досліджуваній вибірці, у яких відбулася негативація до даного строку. Нахил лінії регресії, що характеризує наростання відсотка негативації, в основній підгрупі IIA дорівнював 7,2; а в підгрупі порівняння - IIБ - 7,4 тобто практично не відрізнявся. При порівнянні підгруп з урахуванням форми сифілісу істотних розходжень між ними у швидкості негативації серологічних реакцій також не виявляється. При первинному сифілісі в основній підгрупі і підгрупі порівняння нахил лінії регресії відповідно 35,5 і 40,0. Коефіцієнт регресії для порівнюваних підгруп IIA і IIБ при вторинному сифілісі такий: - 9,5 в основній підгрупі IIA і 9,2 - в підгрупі порівняння IIБ. При латентому ранньому сифілісі в підгрупі хворих, що лікувалися феноксіметилпеніциліном, і підгрупі порівняння, що лікувалася бензилпеніциліном, динаміка негативації серологічних реакцій істотно не відрізнялась. Нахил лінії лінійної регресії відповідно 8,0 і 8,7.

Таблиця 7

Строки зникнення сифілідів в підгрупах IIA (основної) і IIБ (порівняння)

Клінічна ознака | Підгрупа IIA

(дні) | Підгрупа IIБ

(дні) | Р= Відмінності вірогідні

Ерозивний шанкер | 3,40,5 | 4,60,5 | 0,0889

Виразковий шанкер | 5,00,6 | 8,01,5 | 0,0609

Всі шанкери | 4,10,4 | 6,40,9 | 0 ,0070

Склераденіт | 8,80,7 | 11,11,0 | 0 ,0060

Розеола | 6,50,5 | 8,80,6 | 0 ,0079

Папули тулуба | 8,20,6 | 8,90,7 | 0,2142

Папули в роті | 5,70,3 | 5,80,5 | 0,4110

Папули аа геніталіях | 8,40,7 | 10,00,9 | 0,1413

Широкі кондиломи | 11,80,9 | 14,30,9 | 0,0633

Папули долонь/підошов | 11,30,5 | 16,00,7 | 0 ,0002

Ангіна | 8,30,6 | 9,70,8 | 0,0944

Мал. 4. Динаміка негативації комплексу серологічних реакцій (КСР) у хворих групи II (кумулятивний відсоток). IIA - хворі, що одержували мегациллин; IIБ - хворі що одержували, бензилпеніцилін.

Результати, отримані при вивченны найближчих та выддалених результатів лікування в підгрупах IIА і IIБ можна розцінити як підтвердження ефективності обох методик. Перевагою запропонованої методики лікування раннього сифілісу феноксіметилпеніциліном є зручність у застосуванні. При цьому робиться одна ін'єкція на добу, а не вісім, як при методиці порівняння. Крім того, сумарна доза пеніциліну в чотири рази менше при використанні феноксіметилпеніциліну.

ВИСНОВКИ

1.

2.