МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ПЛАТОНОВА ОЛЕНА МИХАЙЛІВНА

УДК: 616.235-002-08

ЗАСТОСУВАННЯ МУКОЛІТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ

ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНОМУ СИНДРОМІ

У ДІТЕЙ ТА ПІДЛІТКІВ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бабій Ігор Леонідович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

доктор медичних наук, професор Кравченко Лілія Григорівна, Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри факультетської педіатрії

Захист дисертації відбудеться “26 ” вересня 2007 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 в Одеському державному медичному університеті за адресою: 65082 м. Одеса, Валіховський пров., 2

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65082 м. Одеса, Валіховський пров., 3

Автореферат розісланий “22” серпня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к. мед. н., доцент |

Стоєва Т.В. |

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками повідомляється про зростання випадків бронхообструктивного синдрому (БОС) у дітей (С.А. Крамарев, 2006; В.К. Таточенко, 2005; A.G. Kaditis et al., 2003). БОС може бути проявом численних патологічних станів (спадково зумовлені хвороби, врод-жені вади серця, легень, дифузні захворювання сполучної тканини тощо), але найбільш часто в педіатричній практиці зустрічається БОС алергічного та інфекційного генезу (О.Л. Цимбаліста, 2006; Л.І. Чернишова, 2006; К.Д. Дука, 2005; Е.В. Середа та спів., 2005; М.Л. Аряєв, 2005). За даними О.В. Зайцевої (2005), за останнє десятиріччя кількість госпіталізованих дітей з приводу гострих обструктивних бронхітів (ГОБ) зросла майже вдвічі. О.В. Зубаренко та співавтори (2005) виявили наявність БОС у 32 % дітей з гострим бронхітом.

Викликає занепокоєння педіатрів більш тяжкий перебіг гострих обструктивних бронхітів, збільшення частоти затяжного перебігу, рецидивів обструктивних бронхітів та трансформації в хронічні форми (Г.О. Сенаторова та спів., 2007; Є.І. Юліш та спів., 2006). Хронічна обструктивна хвороба легень дорослих, за сучасними повідомленнями, найчастіше має витоки в дитячому віці (Ю.А. Сорока, 2006; Н.Н. Розинова, Н.С. Лев, 2005; Т.В. Івчик, А.Н. Кокосов, 2005).

У патогенезі бронхообструкції при гострих респіраторних захворюваннях суттєву роль поряд з набряком слизової оболонки, бронхоспазмом надають виникненню гіперпродукції бронхіального секрету, погіршенням його реологічних якостей і пригніченню мукоціліарного транспорту (В.Г. Майданнік, 2005; І.Д. Мостова та спів., 2005; Г.Б. Федосеєв, 1998; C. Stey et al., 2000). Для корекції пропонується використання численних відхаркувальних, мокротолітичних, у тому числі муколітичних препаратів. Однак і дотепер остаточно не вирішена в науковому та практичному плані більша частина важливих питань щодо застосування муколітичних препаратів при бронхообструктивному синдромі: строків та методики призначення, оптимальної тривалості (О.В. Горішна, 2006; І.Г. Самойленко та спів., 2006; А.М. Печінка, А.В. Шкурба, 2005). Більшість авторів висловлюється на користь амброксолу, що має секретолітичну і секретомоторну дію, уповільнює розпад сурфактанту, не посилює бронхоспазм (О.М. Охотнікова, 2007; К.В. Цвєткова, 2006; Ю. Мостовий, А. Демчик, 2005; Ю.Г. Антипкін та спів., 2004). Втім на практиці його призначення базується в основному на емпіричному принципі, без урахування якостей мукозального секрету, особливостей перебігу БОС.

Отже, широка розповсюдженість гострих обструктивних бронхітів, можливість трансформації в рецидивні і хронічні форми, недостатня ефективність терапії, наявність невирішених питань щодо муколітичної терапії визначають актуальність теми та зумовлюють мету роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної теми кафедри пропедевтики дитячих хвороб Одеського державного медичного університету "Оптимізація муколітичної терапії при бронхообструктивному синдромі у дітей" (№ державної реєстрації 0104 U 010506). Дисертант є співвиконавцем указаної теми.

Мета дослідження. Підвищення ефективності терапії дітей з гострими обструктивними бронхітами шляхом диференційованого застосування муколітичних препаратів з урахуванням особливостей перебігу гострого обстуктивного бронхіту, реологічних якостей мокротиння.

Задачі дослідження:

1. Дослідити особливості клінічного перебігу гострого обструктивного бронхіту в дітей на сучасному етапі.

2. Вивчити реологічні якості мокротиння при гострих обструктивних бронхітах у дітей та визначити їх кореляційні зв’язки з основними клініко-функціональними параметрами.

3. Визначити критерії прогнозу перебігу гострого обструктивного бронхіту з урахуванням реологічних якостей мокротиння.

4. Обґрунтувати і розробити комплексну схему терапії з диференційованим використанням муколітичного препарату амброксола гідрохлоріду (лазолван) з урахуванням особливостей перебігу гострого обструктивного бронхіту та індивідуальних якостей мокротиння.

5. Оцінити ефективність запропонованого патогенетично спрямованого комплексу терапії при гострих обструктивних бронхітах на підставі динаміки клініко-лабораторних, функціональних показників та реологічних параметрів мокротиння.

Об’єкт дослідження. Перебіг ГОБ у дітей у процесі комплексної терапії з включенням муколітичного препарату.

Предмет дослідження. Клініко-лабораторні, функціональні показники, реологічні якості мокротиння під впливом муколітичної терапії при ГОБ у дітей.

Методи дослідження. Клінічні, біохімічні, біофізичні, функціональні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі проведеної наукової оцінки клініко-параклінічних характеристик гострих обструктивних бронхітів у дітей виявлені сучасні особливості: частіше виникнення ГОБ у підлітків, обтяжений преморбідний фон щодо високого відсотку дітей, які палять тютюн; у 70,5 % дітей – наявність порушень реологічних якостей мокротиння.

Розширено наукові уявлення з патогенезу гострого обструктивного бронхіту: вперше показано наявність кореляційних зв’язків змін реологічних властивостей мокротиння за часом релаксації та основних клініко-функціональних параметрів при гострих обструктивних бронхітах у дітей та наявністю тютюнопаління.

Запропоновано новий методологічний підхід для оцінки перебігу ГОБ за вирізненням двох типів перебігу БОС, що різняться за клінічними і реологічними характеристиками.

Уперше показано різну ефективність муколітичної терапії залежно від типів БОС при ГОБ. Дано патогенетичне обґрунтування диференційованих комплексних схем терапії з включенням муколітичних препаратів з урахуванням типів БОС та об’єктивної оцінки реологічних характеристик мокротиння при ГОБ у дітей.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено показання для диференційованого призначення муколітичних препаратів при ГОБ у дітей на підставі визначення критеріїв прогнозу перебігу захворювання (патент на корисну модель № 21703 від 15.03.2007, бюл. № 3).

Рекомендовано комплексну схему терапії при гострих обструктивних бронхітах, що сприяє підвищенню ефективності терапії, скорочує тривалість застосування муколітичних препаратів (патент на корисну модель № 22916 від 25.04.2007, бюл. № 4).

Запропоновані методики неінвазивні, доступні для застосування у практичній педіатрії.

Впровадження в практику. Результати дослідження впроваджено у практичну діяльність дитячих лікарень м. Одеси (міська дитяча лікарня № 2, обласна дитяча клінічна лікарня, дитяча дорожня клінічна лікарня) та в Тернопільській міській дитячій лікарні.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Здобувачем самостійно проведено вивчення і узагальнення сучасного стану проблеми за науковими джерелами, сформульовані мета і завдання дослідження, здійснено планування і набір клінічного матеріалу. Самостійно проведено підбір та опрацювання необхідної медичної документації, переважний обсяг клініко-інструментальних обстежень, виконано аналіз матеріалу і статистичне оброблення отриманих даних. Автором написані всі розділи дисертації, проаналізовані і узагальнені результати, сформульовані всі положення та основні висновки, здійснено впровадження наукових досліджень у клінічну практику. Дисертантом підготовлено до друку статті, тези і доповіді на конференції, оформлено винаходи.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації висвітлені та обговорені на VIII Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання педіатрії" (Київ, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених Одеського державного медичного університету з міжнародною участю "Вчені майбутнього" (Одеса, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків" (Одеса, 2005), на обласному і міському Днях фахівців, засіданнях Одеської регіональної асоціації лікарів педіатрів і неонатологів (2005-2006). Оприлюднені у вигляді тез на II Міжнародній науково-практичній конференції "Наукові дослідження – теорія та експеримент" (Полтава, 2006), III конгресі педіатрів України "Сучасні проблеми клінічної педіатрії" (Київ, 2006), науковій конференції "Актуальні питання патофізіології" (Сімферополь – Ялта, 2006), науковій конференції V читань ім. В.В. Підвисоцького (Одеса, 2006), II Міжнародній науково-практичній конференції "Стратегические вопросы мировой науки – 2007" (Дніпропетровськ, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць. З них 2 статті у наукових медичних журналах, затверджених ВАК України, 2 оглядові статті, 2 патенти України, 9 тез у матеріалах науково-практичних конференцій, конгресів та з’їздів різного рівня.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках друкованого тексту. Робота ілюстрована 32 таблицями, 21 рисунком. Складається з вступу, огляду літератури, характеристики обстежених дітей та опису методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, висновків і списку з 267 використаних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота складається з 3-х частин: 1 – ретроспективні дослідження задля визначення вікової структури гострих обструктивних бронхітів у динаміці; 2 – проспективні дослідження, спрямовані на вивчення клініко-лабораторних, функціональних особливостей перебігу гострого обструктивного бронхіту в дітей на сучасному етапі; 3 – проспективні дослідження для вирішення завдання роботи щодо оцінки ефективності традиційної і запропонованої схем терапії з включенням муколітичних препаратів.

Діагноз обструктивного бронхіту встановлювався згідно з критеріями чинного національного протоколу про надання медичної допомоги дітям за спеціальністю "дитяча пульмонологія" (наказ № 18 від 13.01.2005).

Для визначення особливостей сучасного перебігу ГОБ та ефективності муколітичної терапії проведено аналіз клініко-лабораторних показників при гострому обструктивному бронхіті у 168 дітей у віці 5 – 15 років.

Із груп спостереження виключали дітей з респіраторним алергозом та із супутніми алергічними захворюваннями, високим рівнем загального IgE, повторними епізодами БОС та дітей з вродженими, спадковими хворобами, що перебігають з БОС.

Діти, які перебували під нашим спостереженням, за статтю були представлені таким чином: хлопчиків – 97 (57,7 %), дівчаток – 71 (42,3 %).

У роботі проводили загально-клінічне обстеження хворих (збір анамнезу, фізикальне обстеження за системами органів). Лабораторні дослідження включали поряд із загально-клінічними аналізами крові, сечі оцінку системи перекисного окислення ліпідів – антіоксидантного захисту (ПОЛ – АОЗ): визначення в сироватці крові вмісту дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА) за методикою І.Д. Стальної і Т.Г. Гарішвілі, активності каталази (за М.А. Королюк), глютатіону (за E. Beutler et al.); цитологічне дослідження мокротиння (за Л.А. Матвєєвою), оцінку активності киснезалежного метаболізму нейтрофілів мокротиння вивчали за НСТ-тестом (спонтанний). Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводили на спірографі "Spirosift SP-5000". Стан вегетативної нервової системи оцінювали за допомогою кардіоінтервалографії (ЕКГ прибор – Heart Screen 80G). Реологічні якості мокротиння визначали за часом релаксації (за В.А. Добрих).

Оброблення результатів досліджень проводили з використанням параметричних і непараметричних методів обчислення на персональному комп’ютері Pentium за програмами Excel Microsoft, Statistica 5.

Результати дослідження і їх обговорення. На підставі проведеного аналізу вікової структури госпіталізованих дітей з ГОБ за останні 10 років установлено, що найбільш вразливим контингентом щодо ГОБ і на той час, і сьогодні залишаються діти раннього та дошкільного віку, що співпадає з даними літературних джерел (О.М. Охотнікова, 2006; О.В. Зайцева, 2005). Втім привертає увагу суттєве (13,2 % ± 2,9 % проти 5,7 % ± 2,1 %, р < 0,05) зростання за останні роки кількості госпіталізованих хворих препубертатного, підліткового віку.

Відповідно до завдань роботи проаналізовані особливості перебігу ГОБ у 112 дітей на сучасному етапі. При детальному вивченні анамнезу життя хворих на ГОБ встановлено, що в більшості був наявний обтяжений преморбідий фон: так несприятливий перебіг вагітності спостерігався в 41,9 % (47) дітей, ускладнені пологи – у 37,5 % (42). Перинатальні ушкодження центральної нервової системи на першому році життя діагностовано у 38,4 % (43) дітей, а за даними літератури (О.М. Ковальова та співавт., 2006; О.В. Зубаренко та співавт., 2003; О.Н. Кузьмина і ін., 2003), патологія ЦНС сприяє виникненню бронхоспастичних реакцій.

За характером вигодовування визначено, що 69,7 % дітей знаходилися на штучному вигодовуванні. Прояви алергічного діатезу в ранньому віці простежено в анамнезі у 18,8 % (21).

Попередні гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) (3-4 епізоди на рік) переносили 28,6 % дітей, а більше 4-х – 25,9 %. При чому, якщо розглядати сумарну кількість епізодів ГРЗ, то у віці до 7 років вона дорівнювала 4-5 за рік, а після 7 років – 2-4 на рік.

Характерно, що у 25,9 % (29) обстежених дітей з гострим обструктивним бронхітом установлена обтяжена спадковість щодо хронічних респіраторних захворювань у родичів першої і другої лінії.

При аналізі житлових умов у 75,9 % випадків відзначили незадовільні фактори: мешкання поблизу автомагістралей констатовано в 54,5 % пацієнтів, у вологих приміщеннях – у 30,4 %, наявність у родині більше 3-х мешканців на 1 кімнату – у 31,3 %.

Необхідно зауважити, що у зазначеного контингенту дітей діагностовано високий рівень супутньої патології ЛОР-органів – у 87,5 % (98) дітей (хронічні аденотонзиліти, хронічні гайморити, етмоїдити).

Привертає увагу наявність синдрому дисплазії сполучної тканини, який на підставі характерних фенотипових ознак (гіпермобільність суглобів та інші стигми дизембріогенезу) виявлено у 18,8 % (21) обстежених дітей, хворих на ГОБ, що за сучасними уявленнями (С.С. Острополець, 2006; Ю.Г. Антипкін, 2005; М.Д. Шахназарова, Н.Н. Розинова, 2005) сприяє розвитку обструкції бронхів.

Несприятливим фактором є патологія органів травлення: функціональні зміни (дискінезії жовчовідвідних шляхів, кишечника) виявлено в 75,9 % (85) дітей; хронічні хвороби (гастрити, гастродуоденіти, холецистити) – у 32,1 % (36) хворих; стоматологічна патологія (карієс, парадонтит, тощо) – у 70,5 % (79) пацієнтів.

Вважаємо за необхідне зупинитися на такому факторі, як тютюнопаління, що визнається одним із чинників розвитку хронічної обструктивної хвороби (О.А. Цвєткова, 2006; В.І. Кобилянський, 2004; R. Nagler et al., 2000). У батьків більшості обстежених дітей – у 75,9 % (85) встановлено присутність шкідливих звичок (паління тютюну): у батька – 57,6 % (45), у матери – 42,4 % (36). Важливо зазначити, що й серед дітей з ГОБ у 16,9 % випадків виявлено наявність цієї шкідливої звички. Аналіз розповсюдженості за віком наведено на рис. 1, який демонструє достеменно високий рівень цієї звички у групі підлітків (палить цигарки кожний третій, при чому майже 45 % – дівчата). Отримані дані співпадають з даними О.К. Рома нюк та співавт. (2006), які показали, що палять 31 % підлітків.

Рис. 1. Розподіл дітей за наявністю шкідливих звичок

При вивченні клінічного перебігу ГОБ встановлено наступні дані: початок маніфестації бронхообструкції в більшості дітей (72 – 64,3 %) припадав на перші 2-4 дні захворювання, у решти хворих (40 дітей – 35,7 %) – після 5-6 дня від початку захворювання.

При спірографічному дослідженні у 81,2 % пацієнтів виявлено зниження показників: ОФВ1, індексу Тіффно, МОШ75 на 15 %, що підтверджує вентиляційні порушення за обструктивним типом.

Слід підкреслити, що в більшості пацієнтів з ГОБ респіраторні зміни поєднувалися з проявами вегетативної дисфункції. Характерно, що за даними кардіоритмоінтервалографії в 66,2 % осіб установлено переважання вихідного парасимпатикотонічного тонусу.

Аналіз стану системи ПОЛ – АОЗ дозволив виявити зміни відповідно тяжкості виразності БОС у дітей. Так при легкому і середньому ступені тяжкості у 2/3 пацієнтів установлено інтенсифікацію процесів пероксидації ліпідів при незмінних або дещо підвищених показниках активності факторів АОЗ. У випадках тяжкого ступеня спостерігали на тлі підвищення активності показників ПОЛ пригнічення антиоксидантного захисту. Так концентрація ДК та МДА була підвищена в 1,9 разу порівняно з показниками здорових дітей, а активність каталази була знижена вдвічі, що свідчить про глибокі порушення в системі ПОЛ – АОЗ.

При цитологічному дослідженні мокротиння встановлено, що при ГОБ у дітей збільшується рівень епітеліальних клітин з елементами деструкції, зменшується рівень альвеолярних макрофагів, пригнічується фагоцитарна активність нейтрофілів, при чому у разі більш тривалого перебігу ГОБ, при маніфестації бронхообструктивного синдрому після 5-6 дня показники активності місцевих факторів захисту достеменно нижчі (ФА 36,1 % ± 2,1 %, р < 0,05), суттєво підвищенна киснезалежна бактеріцидна активність (НСТ-тест спонт. 24,8 % ± 1,6 %, р < 0,05), що може бути фактором формування затяжного і хронічного перебігу респіраторних хвороб (О.Л. Логвінова, 2003). Слід підкреслити, що в групі підлітків, які палили цигарки, виявляли морфологічні зміни альвеолярних макрофагів у вигляді включень жовтого кольору (продуктів тютюнового диму) в 2/3 обстежених.

Зважаючи на суттєву роль реологічних порушень (Л.С. Овчаренко та співавт., 2006; В.І. Кобилянський, 2004) у виникненні і підтримці бронхо-обструктивного синдрому, провели вивчення реологічних якостей мокротиння за часом релаксації при ГОБ у дітей. Найбільш оптимальним для евакуації мокротиння виявились параметри релаксації в межах 0,2 – 0,3 с. При значеннях більших за 0,35 с евакуація мокротиння значно утруднена.

Характерно, що у (59,5 ± 4,6) % обстежених час релаксації коливався в межах 0,35 – 0,5 с. Аналіз частоти реологічних порушень залежно від дня появи обструкції бронхів показав, що підвищення часу релаксації > 0,35 с спостерігалось у (62,5 ± 5,7) % дітей, в яких БОС розвинувся в перші 4 дні захворювання, і в (85,0 ± 5,6) % пацієнтів, у яких БОС виникав після 5 дня захворювання, р < 0,05.

Для виявлення взаємозв’язку між реологічними порушеннями і основними клініко-параклінічними параметрами гострого обструктивного бронхіту у роботі проведено статистичний аналіз шляхом визначення коефіцієнта Спірмена (rs). При цьому нами встановлено прямий сильний зв’язок з переважанням порушень на рівні дрібних бронхів за даними ФЗД (rs = + 0,791), прямий помірний зв’язок з наявністю асиметрії хрипів (rs = + 0,646), днем появи бронхообструктивного синдрому (rs = + 0,324), тютюнопалінням (rs = + 0,363), зворотній помірний зв’язок з наявністю переважання свистячих хрипів (rs = – 0,646). На підставі проведеного кореляційного аналізу ми вирахували найбільш інформативні показники щодо порушень реологічних якостей, визначили математичний прогноз ризику затяжного перебігу та вирізнили два типи перебігу гострого обструктивного бронхіту: із сприятливим (БОС I типу) та несприятливим (БОС II типу) прогнозом.

На наступному етапі роботи проаналізовано ефективність комплексної терапії з включенням муколітичного препарату амброксола гідрохлоріду (лазолван). Ми віддали перевагу цьому препарату, тому що він володіє виразним муколітичним ефектом, а також за даними педіатрів-дослідників не посилює бронхоспазм у дітей (О.В. Зайцева, 2005; О.І. Ласиця, О.М. Охотнікова, 2004). Аналіз проведено у двох групах дітей. У першій групі порі вняння діти отримували препарат лазолван у формі таблеток, у другій групі порівняння – інгаляційно.

Для оцінки ефективності терапії дітей з ГОБ аналізували динаміку клінічних симптомів за днями у процесі лікування (на 3-й, 5-й, 7-й, 10-й, 14-й, 21-й дні), використовували 3-х бальну систему. Окремо оцінювали за симптомами, які характеризували ефективність спазмолітичної терапії, та симптомами, які відображали ефективність муколітичної терапії.

Більш суттєвий регрес простежено з боку спастичних симптомів. Уже на 3-й день спостерігали зменшення сумарної бальної оцінки до 3-4 балів, а на 5-7 день клінічні показники дорівнювали 1-2 балам. Ефективність муколітичної терапії статистично суттєво не відрізнялася в обох групах (ч2 = 0,021, р = 0,64), але при використанні інгаляційного способу доставки муколітика виявлено тенденцію більш виразної позитивної динаміки: абсолютний ризик щодо виходу в затяжний перебіг у цій групі становив 0,06, в групі порівняння – 0,1, відносний ризик дорівнював 0,66, зниження відносного ризику – 32 % (95 % ДІ 0,12-3,70). Водночас аналіз побічних ефектів муколітичної терапії при ГОБ у дітей, які перебували під наглядом, довів їх більш питому вагу при інгаляційному введенні препарату, так респіраторні симптоми у вигляді появи кашлю при інгаляціях спостерігалися у 20,0 ± 7,3 % дітей.

Важливо відмітити, що при аналізі ефективності проведеної муколітичної терапії залежно від особливостей перебігу ГОБ встановлена суттєва позитивна динаміка симптомів хвороби в групі дітей з БОС I, комплекс терапії дозволив активізувати фактори місцевого захисту, поліпшити реологічні характеристики мокротиння та бронхіальну прохідність. На користь цього свідчать показники ФЗД, а саме достеменна різниця (р < 0,05) спостерігалася за індексом Тіффно і прохідністю на рівні дрібних бронхів (МОШ75). У разі БОС II ефективність терапії суттєво нижча: відношення шансів – 0,093, абсолютний ризик несприятливого перебігу захворювання у групі БОС II – 0,21, а у групі БОС I – 0,024, відносний ризик – 0,116, зниження відносного ризику – 88,4 % (95 % ДІ 0,014-0,968). Більш тривало у групі БОС II поряд з клінічніми симптомами (кашель, вологи хрипи) зберігалися і реологічні порушення. У даному випадку можна зробити припущення, що збереження клінічних ознак ГОБ та порушень прохідності на рівні дрібних бронхів після купірування бронхоспазму зумовлено мукостазом через несприятливі реологічні якості бронхіального секрету, що може бути одним з патофізіологічних механізмів трансформації в затяжний перебіг.

Зазначене стало підставою для розроблення заходів щодо оптимізації муколітичної терапії при несприятливому перебігу ГОБ. Із цією метою в роботі запропонована і опрацьована схема етапної муколітичної терапії для включення до лікувального комплексу при ГОБ у дітей: першим етапом призначали муколітичний препарат лазолван – внутрішньом’язово у віковій дозі, після чого через 30-40 хвилин проводили УВЧ - процедуру на грудну клітку; другим етапом, через 40-60 хвилин після ін’єкції лазолвану, проводили інгаляцію бронхолітика беродуала у віковій дозі, а через 3-5 хвилин – тепловологу інгаляцію 1 % лужним розчином, потім виконували стимуляцію експекторації шляхом проведення форсованих видихів.

Для оцінки ефективності запропонованої схеми при ГОБ в межах групи хворих з БОС II було розподілено на дві підгрупи: основну (32 дитини) та контрольну (24 дитини) – залежно від застосованих методів лікування. Діти контрольної групи отримували традиційне комплексне лікування при гострому обструктивному бронхіті за сучасним протоколом з включенням з метою муколітичного впливу ін’єкцій лазолвана. Дітям основної групи до комплексу терапії додавали етапну муколітичну схему. Аналіз клінічної ефективності терапії дітей з гострим обструктивним бронхітом проведено з використанням бальної оцінки, при цьому встановлена більш висока ефективність запропонованої етапної схеми (рис. 2).

Як видно з наведених графіків, на третій день терапії в обох групах суттєво покращувались клінічні показники: відбулось зменшення спастичних симптомів < 3 балів, а к п’ятому дню – зниження < 2 балів. Втім зворотній розвиток симптомів, що характеризують ефективність муколітичної терапії, перебігав динамічніше за умови включення до курсу лікування етапної муколітичної схеми.

В роботі встановлено на підставі аналізу показників клініко-епідеміологічного ризику затяжного перебігу ГОБ, що застосування розробленої схеми підвищує ефективність терапії, дозволяє досягти зниження абсолютного ризику на 0,17, зниження відносного ризику на 85 %, а кількість хворих яку слід пролікувати для одержання одного позитивного ефекту – 5.

Позитивну клінічну динаміку можливо пояснити з позиції покращання реологічних якостей мокротиння. Так в основній групі на третій день лікування час релаксації зменшився нижче 0,35 секунд у 71,8 % дітей (у контролі – 29,1 %, р < 0,01). Одержаний клінічний ефект та унормалені реологічні показники у цій групі дітей дали змогу скоротити термін застосування муколітичних препаратів на 2-4 дні.

Характерно, що водночас суттєво покращувалися цитологічні показники мокротиння: підвищився рівень альвеолярних макрофагів з (44,6 ± 1,5) % до (68,3 ± 2,1) %, р < 0,05, зменшився рівень нейтрофілів з (43,9 ± 1,9) % до (21,2 ± 1,8) %, р < 0,01, підвищилась їх фагоцитарна активність (ФА) з (35,2 ± 2,5) % до (49,9 ± 2,3) %, р < 0,01, що можна інтерпретувати як протизапальний ефект проведеної терапії.

Рис. 2. Динамічна бальна оцінка перебігу ГОБ у дітей

Поряд із цим у процесі використання комплексної терапії з включенням етапної муколітичної схеми наставало суттєве покращання показників функції зовнішнього дихання, що характеризують наявність обструктивних порушень. Важливо підкреслити, що статистично достеменно покращувались більш ніж на 15 %індекс Тіффно та прохідність на рівні дрібних бронхів (МОШ75).

Таким чином, включення до комплексу терапії дітей з гострим обструктивним бронхітом етапної схеми застосування муколітичного препарату дозволяє підвищити ефективність терапії, скоротити тривалість використання муколітиків на 2-4 дні, запобігти трансформації в затяжні форми (відносний ризик – 0,17, зниження відносного ризику – 85 %).

ВИСНОВКИ

У роботі наведено наукове обґрунтування вирішення одного з важливих завдань сучасної педіатрії – підвищення ефективності терапії дітей з гострим обструктивним бронхітом – шляхом оптимізації застосування муколітичних препаратів на основі їх диференційованого використання з урахуванням особливостей перебігу гострого обструктивного бронхіту.

1. Визначено особливості гострих обструктивних бронхітів у дітей на сучасному етапі: збільшення випадків гострих обструктивних бронхітів у дітей старшого віку та підлітків (серед госпіталізованих їх частка складає 13,2 % ± 2,9 %); високий відсоток дітей з гострим обструктивним бронхітом, які палять тютюн, з віком частота паління суттєво зростає ч2 = 0,003, р < 0,01, серед підлітків палить тютюн майже кожний третій (33,3 %).

2. Виявлено порушення реологічних якостей мокротиння за часом релаксації в (70,5 ± 4,3) % дітей з гострим обструктивним бронхітом та встановлено взаємозв’язки цих змін з основними клініко-функціональними параметрами бронхіту в дітей: поява БОС після 5-го дня від початку захворювання (rs = + 0,324), асиметрія локалізації хрипів (rs = + 0,646), порушення на рівні дрібних бронхів за даними спірографії (rs = + 0,791). Характерно, що за наявності тютюнопаління реологічні порушення збільшувались (rs = + 0,363).

3. Визначено критерії прогнозу перебігу гострого обструктивного бронхіту у дітей на підставі динаміки клініко-лабораторних, функціональних показників та реологічних і цитологічних параметрів мокротиння та виріз-нено 2 типи перебігу ГОБ (із сприятливим і несприятливим прогнозом).

4. Показано, що у випадках несприятливого перебігу ГОБ більш виражені зміни ФЗД на рівні дрібних бронхів, переважання парасимпатикотонічного впливу (р < 0,05), погіршення реологічних якостей мокротиння за рахунок збільшення часу релаксації (> 0,35 с).

5. Установлено, що застосування традиційної терапії з включенням муколітичного препарату амброксола гідрохлоріду (лазолван) призводить до достеменної позитивної динаміки клінічних, функціональних показників, реологічних якостей мокротиння (р < 0,05) при сприятливому перебігу гострого обструктивного бронхіту на відміну від несприятливого типу, при якому суттєвої позитивної динаміки зазначених параметрів не відбулося (відносний ризик – 0,116, зниження відносного ризику – 88,4 %).

6. Доведено, що включення при несприятливому прогнозі перебігу гострого обструктивного бронхіту до комплексу терапії етапної муколітичної схеми (з послідовним застосуванням ін’єкцій лазолвана, фізіотерапевтичних і дренажних заходів та додержанням чітких інтервалів між ними) суттєво підвищує ефективність терапії дітей з гострим обструктивним бронхітом, дозволяє скоротити тривалість використання муколітиків на 2-4 дні, запобігти трансформації в затяжні форми (відносний ризик – 0,17, зниження відносного ризику – 85 %).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бабій І.Л., Платонова О.М. Оптимизація муколітичної терапії при гострих обструктивних бронхітах у дітей // Буковинський медичний вісник. – 2007. – №1. – Том 11. – С. 5-7 (особистий внесок дисертанта: підбір хворих, статистична обробка та узагальнення клініко-лабораторних даних, підготовка статті до друку).

2. Платонова О.М. Реологічні якості мокротиння та особливості перебігу гострого обструктивного бронхіту у дітей // Клінічна та експериментальна патологія. – 2007. – №1. – Том VI. – С. 84-86.

3. Бабій І.Л., Платонова О.М., Величко В.І. Особливості муколітичної терапії в комплексному лікуванні дітей з бронхообструктивним синдромом (огляд) // Одеський медичний журнал. – 2006. – № 6. – С. 78-82.

4. Платонова О.М., Бабій І.Л., Величко В.І. Сучасні погляди на етіологію і патогенез бронхообструктивного синдрому в дітей та підлітків (огляд) // Одеський медичний журнал. – 2006. – № 5. – С. 46-51.

5. UA, Патент на корисну модель № 21703, опубл. 15.03.2007, бюл. № 3, МПК (2006): А 61В 5/08. ОДМУ, Бабій І.Л., Платонова О.М. З. № u 2006 13334 від 18.12.2006. Спосіб прогнозування перебігу гострого обструктивного бронхіту у дітей (особистий внесок дисертанта: підбір хворих, статистична обробка результатів, оформлення заяви).

6. UA, Патент на корисну модель № 22916, опубл. 25.04.2007, бюл. № 4, МПК (2006): А 61К 33/14 А 61К 31/765 А 61Н 23/00В 5/08. ОДМУ, Платонова О.М., Бабій І.Л. З. № u 2007 00566 від 22.01.2007. Спосіб лікування гострого обструктивного бронхіту у дітей (особистий внесок дисертанта: ідея винаходу, набір клінічного матеріалу, оформлення заяви).

7. Платонова Е.М., Бабий И.Л., Пахомов А.П. Оптимизация муколитической терапии при бронхообструктивном синдроме у детей // Актуальні питання медичної реабілітації дітей та підлітків: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції, присвячується 100-річчю кафедри пропедевтики дитячих хвороб ОДМУ та першої дитячої клініки м. Одеси. – Одеса, 2005. – С. 76-77 (особистий внесок дисертанта: обґрунтування диференційованих підходів до муколітичної терапії).

8. Платонова О.М., Бабій І.Л. Визначення тактики муколітичної терапії при бронхообструктивному синдромі інфекційного генезу у дітей // Акту альні питання педіатрії: Матеріали VIII Всеукраїнської науково-практичної конференції, присвяченої пам’яті члена-кореспондента НАН, АМН України, РАМН, професора В.М. Сідельникова. – К., 2006. – С. 70 (особистий внесок дисертанта: клінічне обстеження дітей з ГОБ, статистична обробка, підготовка тексту тез, оформлення доповіді).

9. Платонова О.М. Підходи до диференційованої муколітичної терапії дітей при гострих респіраторних захворюваннях, що перебігають з бронхообструктивним синдромом // Вчені майбутнього: Тези доповідей науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю. – Одеса, 2006. – С. 176.

10. Бабій І.Л., Платонова О.М., Величко В.І. Показники функції вегетативної нервової системи в процесі комплексної терапії при гострих обструктивних бронхітах у дітей та підлітків // Сучасні проблеми клінічної педіатрії: Матеріали III конгресу педіатрів України. – К., 2006. – С. 189-190 (особистий внесок дисертанта: аналіз клінічного матеріалу, функціонального стану вегетативної нервової системи).

11. Бабій І.Л., Платонова О.М. Особливості муколітичної терапії при бронхообструктивному синдромі у дітей та підлітків // Наукові дослідження – теорія та експеримент 2006: Матеріали другої міжнародної науково-практичної конференції. – Полтава, 2006. – Том 8. – С. 11-12 (особистий внесок дисертанта: аналіз отриманих результатів, підготовка тексту тез).

12. Платонова Е.М., Бабий И.Л., Величко В.И. Патологические изменения бронхиального секрета при воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей и подростков // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. – Симферополь, 2006. – Том 142. – Ч. 3. – С. 242 (особистий внесок дисертанта: статистична обробка та узагальнення клініко-лабораторних даних, підготовка матеріалу до друку).

13. Платонова О.М., Бабій І.Л., Величко В.І. Обґрунтування патогенетичної терапії при бронхообструктивному синдромі інфекційного генезу у дітей та підлітків // Сучасні проблеми клінічної педіатрії: Матеріали III конгресу педіатрів України. – К., 2006. – С. 175-176 (особистий внесок дисертанта: розробка схеми муколітичної терапії дітей з ГОБ, дослідження реологічних якостей мокротиння, обговорення отриманих результатів).

14. Платонова О.М., Бабій І.Л. Бронхообструктивний синдром: новий погляд на стару проблему // Бюлетень V читань ім. В.В. Підвисоцького: Матеріали наукової конференції. – Одеса, 2006. – С. 92-93 (особистий внесок дисертанта: обробка літературних даних, обґрунтування муколітичної схеми терапії).

15. Платонова О.М. До питання муколітичної терапії при гострих обструктивних бронхітах у дітей // Стратегические вопросы мировой науки – 2007: Тезисы докладов научно-практической конференции. – Днепропетровск, 2007. – С. 34-37.

АНОТАЦІЯ

Платонова О.М. Застосування муколітичної терапії при бронхообструктивному синдромі у дітей та підлітків. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 – педіатрія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України. – Одеса, 2007.

Дисертація присвячена вирішенню одного з важливих завдань сучасної педіатрії – підвищення ефективності терапії дітей з гострим обструктивним бронхітом – шляхом оптимізації застосування муколітичних препаратів на основі їх диференційованого використання з урахуванням особливостей перебігу захворювання.

У роботі визначено деякі особливості гострого обструктивного бронхіту в дітей на сучасному етапі: збільшення випадків гострих обструктивних бронхітів у підлітків (серед госпіталізованих їх частка складала 13,2 % ± 2,9 %); високий відсоток дітей з гострим обструктивним бронхітом, які палять тютюн (серед підлітків – 33,3 %), з віком частота паління зростає ч2 = 0,003, р < 0,01. У 70,5 % дітей з гострим обструктивним бронхітом установлено наявність реологічних порушень за часом релаксації мокротиння.

Визначено критерії прогнозу щодо несприятливого перебігу гострого обструктивного бронхіту. Обґрунтовано і запропоновано схему етапної муколітичної терапії при гострому обструктивному бронхіті в дітей, доведена її більш висока ефективність у випадках несприятливого перебігу (відносний ризик – 0,17, зниження відносного ризику – 85 %).

Ключові слова: діти, гострий обструктивний бронхіт, реологія мокротиння, прогнозування, муколітична терапія.

АННОТАЦИЯ

Платонова Е.М. Применение муколитической терапии при бронхообструктивном синдроме у детей и подростков. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. – Одесса, 2007.

Диссертация посвящена решению одной из важных проблем педиатрии – повышению эффективности терапии детей с острым обструктивным бронхитом – путем оптимизации применения муколитических препаратов на основе их дифференцированного использования с учетом особенностей течения острого обструктивного бронхита, реологических свойств мокроты.

Работа включает результаты ретроспективных исследований, позволивших показать, что за последние 10 лет увеличилось количество детей старшего возраста с острым обструктивным бронхитом (среди госпитализированных их часть составляла 13,2 % ± 2,9 %).

Проспективные исследования базировались на основе комплексного подхода. Обследовано 168 детей в возрасте от 5 до 15 лет. Методы исследования включали общеклинические, лабораторные, функциональные (спирография, кардиоинтервалография), биохимические (малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты, каталаза, глутатион), а также исследование мокроты: микроскопия и изучение реологических свойств по времени релаксации мокроты.

Показано, что у 70,5 % обследованных больных с острым обструктивным бронхитом имели место нарушения реологических свойств мокроты, проведенный статистический анализ с использованием коэффициента корреляции Спирмена позволил установить их прямую зависимость с днем появления бронхообструкции (rs = + 0,324), мозаичным характером перкуторного звука (rs = + 0,359), наличием асимметрии хрипов (rs = + 0,646), наличием преобладания нарушений на уровне мелких бронхов (rs = + 0,791), а также табакокурением (rs = + 0,363). При этом отмечено, что в группе подростков процент курящих составляет 33,3 %, причем взаимосвязь с возрастом по ч2 = 0,003, р < 0,01.

На основании клинико-лабораторных, функциональных показателей, параметров местной неспецифической реактивности и реологических свойств мокроты, их динамики выделено 2 типа течения острого обструктивного бронхита у детей – с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, построена математическая модель прогноза риска неблагоприятного затяжного течения.

Предложена схема этапной муколитической терапии (последовательное применение инъекций муколитического препарата амброксола гидрохлорид (лазолван), физиотерапевтических и бронходренирующих методик с соблюдением определенных интервалов между ними), научно обоснована эффективность включения этапной схемы в комплекс лечения детей с острым обструктивным бронхитом при неблагоприятном прогнозе течения, показано, что разработанная методика повышает эффективность терапии, способствует более быстрому регрессу симптомов обструктивного бронхита, позволяет уменьшить длительность использования муколитиков на 2-4 дня, предотвращает переход в затяжные формы (относительный риск – 0,17, снижение относительного риска – 85 %).

Ключевые слова: дети, острый обструктивный бронхит, реология мокроты, прогнозирование, муколитическая терапия.

SUMMARY

Platonova E.M. Using of mucolytic therapy for treatment children and teenagers with bronchoobstructive syndrome. – Manuscript.

Dissertation for a candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.10 – pediatrics. Odessa State Medical University, the Ministry of Health of Ukraine. – Odessa, 2007.

Dissertation is devoted to the decision of one of important tasks of modern pediatrics – increase of efficiency of therapy of children with a acute obstructive bronchitis due to optimization of application of mucolytic preparations, using of them are differentiate, taking into account the features of motion of disease.

In dissertation some peculiarities of acute obstructive bronchitis at children are certain on a modern stage: cases of acute obstructive bronchitis at teenagers are increase (their particle makes 13,2 % ± 2,9 % among hospitalized children); many children with an acute obstructive bronchitis are smoking (among teenagers – 33,3%). The frequency of tobacco-smoking is increased with age, ч2 = 0,003, р < 0,01. The rheologycal violations are found out at 70,5 % children with acute obstructive bronchitis.

The criteria of prognosis of unfavorable motion of acute obstructive bronchitis are certain. The scheme of stage mucolytic therapy is offered for the children with acute obstructive bronchitis. This scheme is more high efficiency in case of unfavorable motion (RR = 0,17, RRR = 85 %).

Keywords: