ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ В.Н.КАРАЗІНА |

УДК 547.89:547.815:547.816:227.3:615.281

Пархоменко Олексій Олександрович

Використання мультикомпонентних та доміно-реакцій для синтезу похідних
2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті Міністерства охорони здоровя України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор
Коваленко Сергій Миколайович, Національний фармацевтичний університет, проректор з наукової роботи.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Колос Надія Миколаївна, Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, кафедра органіч-ної хімії

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник
Ліпсон Вікторія Вікторівна, Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського АМН України, заступник завідувача відділом медичної хімії

Провідна установа: Донецький національний університет, кафедра органічної хімії, Міністерство освіти і науки України,
м. Донецьк.

Захист дисертації відбудеться “30” березня 2007р. о 1600 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .051.14 при Харківському національному університеті імені В.Н. Каразіна за адресою:

Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, аудиторія 7-80.

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені
В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “20” лютого 2007р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат хімічних наук, доцент Панченко В.Г.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Трикомпонентна конденсація органічних ізотіоціанатів, сірки та ціанометиленактивних сполук має досить великий синтетичний потенціал при використанні як компонентів реакції речовин з додатковими функціональними групами. Ці групи за відповідних термодинамічних умов процесу можуть приводити до подальших внутрішньомолекулярних та міжмолекулярних хімічних процесів з утворенням нових унікальних гетероциклів та їх комбінацій, які, у свою чергу, можуть виявляти непередбачуванний спектр біологічної активності. Ще одним перспективним напрямком пошуку нових біологічно активних речовин є розширення класів сполук, що вже добре зарекомендували себе у сучасній медичній практиці як ефективні лікарські засоби, шляхом модифікації їх структур. Такий підхід пов'язаний насамперед з тією обставиною, що у цьому випадку можна заздалегідь, певною мірою, прогнозувати біологічні властивості отриманих об'єктів.

Мета роботи. Проведення дослідження синтетичного потенціалу мульти-компонентної конденсації органічних ізотіоціанатів, сір-ки та ціанометиленактивних сполук (реакції Гевальда) при використанні як компонентів реакції речовин з додатковими функціональними групами та вивчення можливостей перебігу доміно-реакцій. Розробка технологій синтезу комбінаторних бібліотек на основі отриманих класів сполук та виявлення притаманних їм видів біологічної активності. Для досягнення поставленої мети необхідно: довести будову синтезованих сполук інструментальними фізико-хімічними методами, оптимізувати методики їх синтезу для можливості проектування комбінаторних бібліотек, провести комп’ютерне прогнозування спектру біологічної активності для спроектованих бібліотек сполук та провести біологічний скринінг серед синтезованих речовин.

Для досягнення мети досліджень необхідно було виконати наступні завдання:

- провести трикомпонентну конденсацію, використовуючи різні варіа-ції біфункціональних реагентів;

- дослідити за допомогою інструментальних методів (1Н та 13С ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії, елементного, рентгено-структурного аналізу) та довести електронну і просторову будову синтезованих сполук;

- виявити темплейти, які є перспективними для створення комбінаторних бібліотек на їх основі, та розробити технологію останніх;

- провести комп’ютерне прогнозування спектру біологічної активності для спроектованих бібліотек сполук;

- провести біологічний скринінг серед синтезованих речовин.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертація є складовою частиною досліджень у області синтезу нових біологічно активних речовин, що проводяться на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету і виконана у відповідності до плану НДР НФаУ за проблемою МОЗ України (№0103U000475 Держ. реєстрації).

Наукова новизна одержаних результатів. Досліджено можливості хімічних перетворень трикомпонентної реакції органічних ізотіоціанатів, сірки та ціанометиленактивних сполук при введенні в реакцію речовин бідентатної хімічної природи та додаткових компонентів. Синтезовано нові, не описані в літературі речовини, деякі з них включають в себе фрагменти двох невідомих раніше конденсованих гетероциклічних систем. Досліджено нові мультикомпонентні та тандемні перетворення, а також нові послідовні однореакторні процеси, що можуть бути використані для створення методології та технології синтезу речовин зазначених гетероциклів.

Проведено рентгеноструктурне дослідження продукта трикомпонентної тандемної конденсації ціаноацетогідразиду, сірки та 2-карб-мет-окси-фен-іл-ізо-тіо-ціанату, що дозволило однозначно довести будову невідомого раніше гетероциклу.

Аналіз результатів комп’ютерного прогнозування спектру біологічної активності отриманих програмою PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) дозволив встановити деякі закономірності між будовою та прогнозованою біологічною дією в систематичних рядах вивчених речовин.

Результати біологічних досліджень довели наявність протимікробної дії деяких синтезованих речовин.

Наукове і практичне значення роботи. Проведені дослідження показали, що реакція трикомпонентної конденсації метиленактив-них нітрилів, сірки та органічних ізотіоціанатів має досить широкий діапазон використання. Так, доведено, що при використанні біс-симетричних реагентів з двома ціанометиленактивними функціями може проходити подвійна конденсація з виділенням біс-симетричних речовин – похідних 4-аміно-2-тіоксо-2,3-дигід-ро,3]-тіазолів, а при використанні 2-карбметоксиарилізотіоціанатів проходить тандемна гетероциклізація з отриманням не описаної раніше гетероциклічної системи 1-тіоксо[1,3]-тіазоло,4-a]-хіназолін-5(4H)-ону.

В роботі описано нові представники дев’яти гетероциклічних систем, дві з яких раніше не було описано в літературі. Синтезовано та описано 144 нові речовини. Розроблено технологію п’яти комбінаторних бібліотек та за допомогою комп’ютерної програми PASS спрогнозовано спектр біологічної активності для трьох з них. Для більшості синтезованих речовин було проведено біологічний скринінг на антимікробну та протигрибкову активності. Знайдені речовини з вираженою протимікробною дією.

Особистий внесок здобувача:

·

·

·

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на Міжнародному симпозіумі фармацевтичної федерації студентів (Болгарія, м. Альбена, 2000), Міжнародній конференції “Хімія азот-вмісних гетероциклів” (м. Харків, 2000), XIX Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 2001), V конференції молодих учених південного регіону України (м. Одеса, 2002), Міжнародному симпозіумі “Advanced Science in Organic Chemistry” (м. Судак, АР Крим, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті, 3 з яких у фахових виданнях, та 5 тез доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та переліку літературних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 142 сторінки. Робота проілюстрована 12 рисунками, 13 таблицями та 10 схемами.

Основний зміст роботи

Використання гетероциклізацій ціанометилен
активних сполук з сіркою та ізотіоціанатами для
синтезу похідних 2,3-дигідротіазол-2-тіонів

Проведення реакції Гевальда при введенні у реакцію N,N’-біс-симетричних ціаноацетамідів

З метою вивчення межей використання гетероциклізації за участю ціаноацетамідів, сірки та ізотіоціанатів (реакції Гевальда) були проведені спроби введення до реакційного середовища N,N’-біс-симетричних ціаноацетамідів (1) в якості ціанометиленактивної компоненти для створення речовин із двома симетричними фрагментами 2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолу (3).

Доведено, що ці сполуки дійсно легко утворюються і цей процес не потребує додаткових умов для активування другого ціаноацетамідного центру. Це свідчить про те, що складність ціанометиленактивної сполуки не має прин-ципового значення в даному синтезі, що також підтверджується досить високими виходами продуктів. Таким чином, цей процес можна пропонувати для проведення кількох гетероциклізацій в одному фрагменті.

Використання ціаноацетогідразиду в реакції Гевальда

Одним з доволі цікавих реагентів з ціанометиленактивною функцією є гідразид ціаноцтової кислоти. Маючи у своєму складі гідразидну та метиленактивну функціональні групи, ця речовина може вступати в реакції, харак-тер-ні як для першої, так і для іншої. Нас зацікавив цей реагент стосовно вивчення його взаємодії з органічними ізотіоціанатами та сіркою за умов реакції Гевальда. Як і передбачалось, взаємодія проходила по двом реакційно здатним центрам. Кінцевими продуктами такої реакції було виділено відповідні
2-[(4-аміно-3-R-2-тіоксо-2,3-дигідро-1,3-тіазол-5-іл)карбоніл]-N-R-1-гідра-зин-кар-бо-тіаміди (5).

Однак ця реакція мала досить низькі виходи продуктів. Можливо, це пов’язано з тим, що каталізатор може депротонувати також і атом водню тіосемикарбазидної групи, утворюючи конкурентний аніон для нуклеофільної атаки наступної молекули ізотіоціанату. Внаслідок цього значна кількість реагентів перетворюється на продукти полімеризації у вигляді олієподібної маси. Спроби оптимізувати даний синтез з метою поліпшення виходів (5) шляхом варіювання температури реакційного середовища, кількості розчинника та каталізатора, нажаль, не дали суттєвих результатів.

Введення у реакцію Гевальда 2-карбметоксіарилізотіоціанатів як ізотіоціанатної компоненти

Як відомо, похідні антранілової кислоти часто використовують як еквіваленти бідентатних синтонів для гетероциклізацій. Виходячи з поставленої задачі вивчення поведінки біфункціональних компонентів у трикомпонентній реакції синтезу 1-тіоксо[1,3]тіазолів та маючи потенційну можливість отримати 2-карбалкоксіарилізотіоціанати з похідних антранілової кислоти, видавалося досить цікавим введення які ізотіоціанатної компоненти 2-карб-мет-ок-сі-фенілізотіоціанату та його похідних. З естерів антранілової кислоти дією на них тіофосгеном було отримано естери 2-ізотіоціа-на-то-бензойної кислоти, які були введені в конденсацію з сіркою та ціаноацетамідами. За стандартних умов реакції цілком очевидне замкнення системи 1-тіоксо[1,3]тіазолу, але за цих умов були виділені з задовільними виходами продукти, фізико-хімічні характеристики яких однозначно доводили каскадне замкнення проміжної речовини (8) з утворенням нових, не описаних раніше в літературі, конденсованих гетероциклічних систем – 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-онів (9). Таким чином, цю реакцію можна віднести до доміно-реакцій, де утворення проміжного продукту конденсації, за цих же умов реакції, веде до наступної циклізації з утворенням конденсованої трициклічної системи.

Конденсації димеру малононітрилу з ізотіоціанатами

При спробі відтворити реакцію взаємодії димеру малононітрилу з сіркою та ізотіоціанатами при використанні як розчинника метанолу (замість диметилформаміду) було зафіксовано, що сірка не вступає в реакцію, а з реак-ційного середовища були виділені 1-заміщені 4,6-діаміно-2-тіоксо-1,2-дигідро-3,5-піридинкарбодинітрилу (10).

При введенні до зазначеної реакції 2-карбметоксифенілізотіоціанату було виділено 1-(2-карбметоксіфеніл)-4,6-діаміно-2-тіоксо-1,2-дигідро-3,5-піри-дин-ди-кар-бо-нітрил (12), який, у свою чергу, нагріванням у диметил-форм-аміді вдалося циклізувати у 3-аміно-6-оксо-1-тіоксо-5,6-дигідро-1H-піридо,2-a]хіназолін-2,4-дикарбонітрил (13).

При модифікації умов реакції 3-аміно-6-оксо-1-тіоксо-5,6-дигідро-1H-піридо[1,2-a]-хіназолін-2,4-дикарбонітрил (13) було також синтезовано в одну стадію шляхом взаємодії 2-карбметоксі-феніл-ізотіоціанату (6) з калійною сіллю 2-аміно-1-пропен-1,1,3-трикарбо-нітрилу (10).

Поєднання біфункціональних реагентів метиленактивної та ізотіо-ціа-натної природи у реакції Гевальда

Метою наших досліджень було з’ясувати можливість і напрямок перетікання тандемних гетероциклізацій у реакційному середовищі за умов реакції Гевальда при введенні до нього біфункціональних похідних метиленактивної та ізотіоціанатної природи. Передбачалось, що реакції будуть перебігати з поєднанням раніше розглянутих варіантів перетворень.

При взаємодії біс-N,N’-ціаноацетамідів із сіркою та 2-карбмет-оксі-арил-ізотіоціанатами було отримано біс-симетричні продукти місткового типу з двома ядрами 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-ону. Зокрема, при введенні в реакцію N,N’-диціаноацетилетилендиаміну (1, n = 1) та метил 2-ізо-тіо-ціа-на-то-бензоату (6, R = H) було виділено 5-оксо-N-(2-{[(5-оксо-1-тіоксо-4,5-дигідро[1,3]-тіа-зо-ло[3,4-a]хіназо-лін-3-іл)карбоніл]аміно}етил)-1-тіоксо-4,5-дигідро[1,3]тіазо-ло[3,4-a]хіназо-лін-3-карбоксамід (14, n = 1, R = H)). Таким чином, це дозволило отримати симетричні біс-1-тіоксо[1,3]тіазоло
[3,4-a]-хіна-золін-5(4H)-они, зєднані ланцюжком.

Взаємодія 2-карбметоксіарилізотіоціанату (6), сірки та ціаноацето-гідра-зиду (4) приводила до утворення структур (15). У ході реакції спостерігається замкнення одразу трьох гетероциклів з утворенням двох конденсованих гетероциклічних систем, пов’язаних між собою пептидним зв’язком. Сполуки (15) були виділені з реакційного середовища у вигляді стабільних триетиламонійних солей у сте-хіо-метричному співвідношенні з триетил-аміном 1:1.

Будову структуру (15, R1=R2=H) було доведено методом рентгено-структурного аналізу. На рисунку показана схема нумерації атомів і еліпсоїди теплових коливань у молекулі:

За допомогою рентгеноструктурного аналізу було з’ясовано просторову будову невідомого раніше гетероциклу – 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-ону. Вказаний гетероциклічний фрагмент є плоским у межах 0.061Е, максимальні відхилення спостерігаються для атомів С6 (0.118Е) і
С9(-0.090Е). Невелике розуплощення цього трициклу відбувається за рахунок незначного повороту крайніх кілець наволо зв'язку N10—C9a, при цьому кут між тіазольним і фенільним кільцями складає 7.3, а торсіонний кут
C5a–C9a–N10–C3a складає 172.6.

З метою отримання сполук зазначеного класу з різними заміщеннями було також проведено синтез похідних (15), шляхом постадійного утворення хіназолінонового та тіазоло[3,4-a]хіназолінонового циклів. Таким чином, шляхом двостадійного синтезу були отримані похідні (17).

Введення сірковуглецю як додаткового компонента у середовище для синтезу 4-аміно-2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів

З метою створення умов для тандемних гетероциклізацій, які супроводжують утворення 2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів, були здійснені також спроби введення нових компонентів у реакційну суміш. Позитивний результат дало введення сірковуглецю як додаткового компоненту у середовище для синтезу 4-аміно-2-(3Н)-тіоксотіазол-5-карбоксамідів, яке являє собою арилізотіоціанат, N-арилціаноацетамід та сірку у суміші триетиламін-диметилформамід. Це привело до нової чотирикомпонентної конденсації з утворенням триетиламонію 7-оксо-2-тіоксо-3,6-диарил-2,3-дигідро[1,3]-тіазо-ло-[4,5-d]піримідин -5-тіолатів (19).

Заміна у вищенаведеній конденсації N-арилціаноацетаміду на
2-ціанометилбензімідазол привела до чотирикомпонентної реакції з виділенням триетиламонію 2(3H)-тіоксо-3-арил[1,3]тіазоло',5':4,5]піримідо,6-a]бенз-імідазол -5-тіолатів (21).

Спроба проведення однореакторного синтезу 7-оксо-2-тіоксо-3-арил-5-метил-2,3-дигідро[1,3]тіазоло[4,5-d]піримідинів шляхом введення до реакції Гевальда оцтового ангідриду виявилась невдалою. Це можна пояснити виділенням протягом реакції оцтової кислоти, яка інгібує конденсацію за Гевальдом, що в даному випадку є первинним процесом.

Розробка технології синтезу комбінаторних бібліотек на основі конденсованих похідних 2-тіоксо-2,3-дигід-ро,3]-тіазо-лу

На сьогодні завдяки розвитку технології високопродуктивного скринінгу постійно збільшується потенціал пошуку нових біологічно активних речовин та можливості оптимізації структур речовин з відомими біологічними властивостями за рахунок можливості дослідження великих массивів сполук. Для забезпечення можливості використання отриманих синтетичних результатів для сучасного пошуку нових біологічно активних речовин були проведені роботи по розробці технології синтезу комбінаторних бібліотек на основі отриманих сполук.

По-перше, було проведено вибір схеми синтезу, реагентів та умов синтезу комбінаторної бібліотеки 3-R1-6-R2-5-(R3-сульфаніл)-2-тіоксо-2,3-дигід-ро,3]-тіазо-ло,5-d]піримідин-7(6H)-он-ів (25). Проведено дизайн замісників для потенційної можливості синтезу кількох тисяч структур. Враховуючи хімічну та економічну доступність відповідних реагентів, їх попередників та технологічні особливості розроблених методів синтезу, були запропоновані групи необхідних реагентів для синтезу бібліотеки (25).

Розроблено технологію створення комбінаторної бібліотеки 5-R-суль-фа-ніл,3]тіазоло',5':4,5]-піримідо,6_a]бензімідазол-2(3H)-тіонів (27) шля-хом використання трикомпонентної конденсації 2-ціанометил-бенз-імідазолу, сірки та ізотіоціанатів та подальшої циклізації отриманих продуктів із сірковугле цем та алкілуванням продуктів (21), які також були отримані раніше описаною чотирикомпонентною циклізацією.

Серед синтезованих у рамках представленої роботи речовин на особливу увагу заслуговують нові, не описані раніше 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]-хіна-зо-лін-5(4H)-они.

Було проведено роботу з хімічного вдосконалення цих структур з метою подальшого розширеного вивчення їх біологічної активності. Розглянуто моделі створення на даному ядрі комбінаторних бібліотек (28-30).

Для бібліотеки (28) досить технологічною виявилася схема конденсації відповідних ціаноацетамідів із сіркою та 2-карбметоксіарилізотіоціанатами. Такий метод виявився найбільш вдалим відносно більш очевидного шляху, який можна було б запропонувати при ретросинтетичній розбірці даного скафолду по амідному зв’язку, з утворенням пари карбонова кислота – амін. Цей шлях визнаний невдалим, тому що гідроліз відповідних естерів 1-тіоксо[1,3]тіазоло-
[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3-карбо-нової кислоти (31) виявився технологічно ускладненим завдяки наявності внутрішньомолекулярного водневого зв’язку між карбонілом карбалкоксильного угрупування у положенні 3 та NH-атомом водню у положенні 4 даного гетероциклу, який потребував жорстких умов гідролізу, що призводило до руйнування власне самого гетероциклу.

При використанні як 2-карбметоксіарилізотіоціанату диметилового естеру ізотіоціанатотерефталевої кислоти були отримані естери по положенню 8 гетероциклу.

На базі цих речовин було розроблено синтез хімічної бібліотеки діамідів 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3,8-дикарбонової кислоти (29). Для процесу амідування було використано реакцію, яка перебігає у досить м’яких умовах – утворення відповідного імідазоліду карбонової кислоти та реакція останнього з відповідним первинним або вторинним аміном.

Іншим способом введення замісників у гетероциклічне ядро (38) є алкілування азоту у положенні 4. Для цього були проведені спроби з алкілування 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3-карб-окс-амідів (38, R1 = CONR’R”) та 3-арил-1-тіоксо,3]-тіа-золо,4-a]хіназолін-5(4H)-онів (38, R1 = Ar). Найбільш вдалими та однозначними результати алкілування виявилися для 3-арил-1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-онів, для яких було розроблено технологію створення комбінаторної бібліотеки 4-алкіл-3-арил-1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]-хіна-зо-лін-5H)-онів (30).

ВИВЧЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК

Проведення комп’ютерного прогнозування біологічної активності за допомогою програми PASS

Для зазначених комбінаторних бібліотек були створені віртуальні бази, для яких було спрогнозовано біологічну активність за допомогою програми PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) версії 1.901. Отримані дані були систематизовані та запропоновані напрямки оптимізації бібліотек та пошуку біологічної активності. Так, для сполук (25) найбільш вірогідна можливість прояву антихолестеринемічної активності (лікування атеросклерозу) шляхом підвищення в крові концентрації ліпідів високої щільності. Також є відносно великий відсоток молекул, для яких прогнозується противиразкова дія. Бібліотеки речовин (28-30) мають досить високу вірогідність прояву противірусної дії та активності при лікуванні ниркових порушень. Для 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3-карбоксамідів (28) та 1-тіо-ксо,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3,8-дикарб-оксамідів (29) характерний також високий відсоток можливості прояву антитромбоцитопенічної, М1-холінолітичної активності та можливості інгібувати овуляцію. Лише для 1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназолін-5(4H)-он-3-карбоксамідів (28) харак-терні прогнози гепатопротекторної дії та ефективність при лікуванні периферійних порушень кровообігу, а 3-арил-4-алкіл-1-тіоксо,3]-тіазо-ло,4-a]-хіназолін-5(4H)-они (30) відрізняються тим, що мають велику вірогідність ефективності при лікуванні ішемічної хвороби серця.

Вивчення антимікробної та протигрибкової дії синтезованих сполук

Не дивлячись на те, що комп’ютерне прогнозування не виявило дескрипторів, які можна було б співвіднести з можливістю проявлення протимікробної активності, в літературі є дані що до її наявності у деяких похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів [18, 20, 38, 39]. Саме тому було проведено біологічний скринінг серед синтезованих речовин з метою пошуку речовин з антимікробною та протигрибковою дією.

Результати проведеного біологічного скринінгу на антимікробну та протигрибкову активність свідчать про те, що абсолютно переважна більшість досліджених речовин в тій чи іншій мірі проявила антимікробну чи протигрибкову активність. Також присутні речовини з високим рівнем антимікробної активності. Найбільш чутливими до окремих представників досліджених речовин виявилися Staphylococcus Aureus та Baсillus Subtilis. При тестуванні методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі знайдено речовину з високою чутливістю до всіх штамів мікроорганізмів, використаних в експерименті. За хімічною будовою ця речовина є карбоновою кислотою (42), що сприяє можли-вості отримання водорозчинної форми препарату. Це, у свою чергу, сприяє отриманню водорозчинних лікарських форм на основі цієї речовини. На основі наведених даних можна рекомендувати сполуку (42) для подальшого поглибленого вивчення щодо антимікробної та протигрибкової активності.

Висновки:

У дисертаційній роботі вирішено поставлену задачу дослідження синтетичних можливостей мультикомпонентної конденсації по-хідних ціаноцтової кислоти, сірки та органічних ізо-тіо-ціанатів шляхом введення компонентів з додатковими функціональними групами та додаткових компонентів, внаслідок чого описано нову доміно-реакцію, синтезовані представники двох нових гетероциклів та описані нові шляхи синтезу вже описаних у літературі гетероциклів. Розроблено технології синтезу комбінаторних бібліотек на основі отриманих класів сполук та виявлені притаманні їм та прогнозовані види біологічної активності. Основні наукові і практичні результати сформульовано у вигляді таких висновків:

1. Описано нову мультикомпонентну (трикомпонентну) доміно-реак-цію за участю похідних ціаноцтової кислоти, сірки та 2-карбметоксі-арил-ізотіоціанатів.

2. Описано представники невідомих раніше гетероциклічних сис-тем: 5(4H)-оксо-1-тіоксо[1,3]тіазоло[3,4-a]хіназоліну та 6(5Н)-оксо-1-тіоксо-5,6-дигідро-1H-піридо[1,2-a]хіназоліну, синтезованих за допомогою нових доміно-реакцій.

3. Описано нову мультикомпонентну (чотирикомпонентну) конденсацію арилізотіоціанатів, N-арилціаноацетамідів (або 2-ціанометилбензімід-азолу), сірки та сірковуглецю з замкненням системи 2-тіоксотіазоло[4,5-d]піримідину.

4. На основі отриманих сполук були розроблені технології синтезу п’яти комбінаторних бібліотек.

5. Зпрогнозовано біологічну активність розроблених комбінаторних бібліотек та запропоновані пріоритетні напрямки пошуку біологічної активності серед синтезованих класів сполук.

6. Проведено біологічний скринінг з метою пошуку речовин з антимікробною та протигрибковою дією. Знайдено речовини з вираженою антимікробною дією.

Основний зміст роботи викладено
у наступних публікаціях:

1. Ivatchtchenko A., Kovalenko S., Parkhomenko O., Chernykh V. Synthesis of 3-aryl-5-R-thio-[1,3]thiazolo[4`,5`:4,5]pyrimido[1,6-a]benzimidazole-2(3H)-thio-nes // Het. Comm. – 2002. – Vol. 8, №4. – P. 329-330.

Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи.

2. Parkhomenko O., Kovalenko S., Chernykh V., Osolodchenko T. Synthesis and antimicrobial activity of 5-oxo-1-thioxo-4,5-dihydro[1,3]thiazolo[3,4-a]qui-nazolines // ARKIVOC. – 2005. – Vol. 8. – P. 82-88.

Обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи, листуванні з редакцією.

3. Пархоменко О.О., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез 2,5-дитіоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро[1,3]тіазоло[4,5-d]піримідин-7-онів та їх похідних // ЖОФХ. – 2006. – Т.4, вип. 1(13). – С. 28-31.

Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хіміч-ного аналізу обговорював та систематизував отримані дані.

4. Пархоменко О.О., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез 3-арил-5-R-сульфаніл[1,3]тіазоло[4`,5`:4,5]піримідо[1,6-а]бензімідазол-2(3Н)-тіонів з ме-тою пошуку нових фунгіцидних препаратів // Вісник фармації. – 2001. №3(27). – С. 16.

Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, обговорював та систематизував отримані дані.

5. Коваленко С.М., Васильєв М.В., Пархоменко О.О., Черних Ю.В. Гетероциклізація N5-R’-4-аміно-3-R-2-оксо(тіоксо)-2,3-дигідро-1,3-тіазол-5-карб-оксамідів в конденсовані похідні 2-тіопіримідину // Тези доп. міжнар. конф. “Хімія азотвмісних гетероциклів” (ХАГ-2000). – Х., 2000. – С. 200.

Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних і оформленні роботи.

6. Chernykh Yu.V., Parkhomenko O.O., Kovalenko S.M. The study of Gewald reaction involving amides and acylhydrazides of cyanoacetic acid and isothiocyanates // Second IPSF Symposium. – Albena (Bulgaria), 2000. – P. 73.

Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних і оформленні роботи.

7. Пархоменко О.О., Коваленко С.М., Черних В.П., Ткаченко О.В. Мультикомпонентна гетероциклізація з отриманням 2,5-дитіоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро[1,3]тіазоло[4,5-d]піримідин-7-онів // Тези доп. ХІХ Укр. конф. з орг. хімії. – Львів, 2001. – С. 302

Особисто належить ідея дослідження, виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи..

8. Пархоменко О.О., Ткаченко О.В. Синтез нових хіназолінотіазолів за допомогою конденсації по Гевальду // Тези доп. V конф. молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України. – Одеса, 2002. – С. 52.

Особисто брав участь в обговоренні мети дослідження, виконував синтетичну частину, запропонував методологію синтезу, інтерпретував дані фізико-хімічного аналізу, приймав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи, листуванні з редакцією.

9. Пархоменко А.А., Коваленко С.Н. Новая тандемная трехкомпо-нентная конденсация 2-карбметоксиарилизотиоцианатов, гидразида циануксусной кислоты и серы // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Abstracts. – Sudak, Crimea, 2006. – P. C-131.

Обговорення мети дослідження, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, інтерпретовано дані фізико-хімічного аналізу, брав участь в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи, листування з редакцією.

АНОТАЦІЯ

Пархоменко О.О. Використання мультикомпонентних та доміно-реакцій для синтезу похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазолів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна. _Харків, 2006.

Дисертацію присвячено дослідженню трикомпонентної конденсації ціанометиленактивних нітрилів, органічних ізотіоціанатів та сірки при викори-станні біфункціональних реагентів та при введенні до реакційного середовища додаткових компонентів, розробці технології комбінаторних бібліотек на основі отриманих класів сполук, комп’ютерному прогнозуванню біологічної активності розроблених комбінаторних бібліотек та біологічному скринінгу на антимікробну активність отриманих сполук.

Було вивчено можливість подвійної гетероциклізації за участю ціано-ацет-амідів, сірки та ізотіоціанатів при використанні реагентів з подвійною ціанометиленактивною функцією. Доведено, що ці сполуки дійсно легко утворюються, а сам процес не вимагає додаткових умов для активації другого ціаноацетамідного центру. З'ясовано, що при введенні в реакцію
2-карбметоксіфенілізотіоціанату та його похідних спостерігається проходження доміно-реакції із замиканням відразу двох гетероциклів і утворенням представників не описаної раніше гетероциклічної системи – 1-тіо-ксо,3]-тіа-зо-ло[3,4-а]хіназолін-5(4H)-ону. Проведені конденсації малононітрилу з ізо-тіо-ціанатами з виділенням похідних 4,6-діаміно-2-тіоксо-1,2-дигідро-3,5-пі-ри-динкарбодинітрилу. Приі введенні в реакцію 2-карбметокси-феніл-ізо-тіо-ціа-нату можливе проведення термічної циклізації з виділенням представника не описаного раніше гетероциклу – 3-аміно-6-оксо-1-тіоксо-5,6-дигідро-1H-пі-ри-до,2-а]хіназолін-2,4-дикарбонітрилу. Проведено синтез нових гетероциклічних систем шляхом об'єднання біфункциональностей похідних мети-лен-активної та ізотіоціанатної природи а також при введенні в реакційне середовище додаткових компонентів.

Ключові слова: 2-тіоксо-2,3-дигідро[1,3]тіазол, ізотіоціанат, ціаноацетамід, Гевальд, хіназолінон-4, трикомпонентна конденсація, доміно-реакція.

АННОТАЦИЯ

Пархоменко А.А. Использование мультикомпонентных и домино-реакций для синтеза производных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1,3]тиазолов. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина. _Харьков, 2006.

Диссертация посвящена исследованию трехкомпонентной конденсации цианометиленактивных нитрилов, органических изотиоцианатов и серы при использовании бифункциональных реагентов и при введении в реакционную среду дополнительных компонентов, разработке технологий комбинаторных библиотек на основе полученных классов соединений, компьютерному прогнозу биологической активности разработанных комбинаторных библиотек и биологическому скринингу на противомикробную активность полученных соединений.

Была изучена возможность двойной гетероциклизации с участием цианоацетамидов, серы и изотиоцианатов при использовании реагентов с двойной цианометиленактивной функцией. Доказано, что эти соединения действительно легко образуются, и этому процессу не требуется дополнительных условий для активации второго цианоацетамидного центра. Выяснено, что при введении в реакцию 2-карбметоксифенилизотиоцианата и его производных наблюдается прохождение домино-реакции с замыканием сразу двух гетероциклов и выделением представителей не описанной ранее гетероциклической системы –1-тиоксо[1,3]тиазоло[3,4-a]хиназолин-5(4H)-она. Проведены конденсации малононитрила с изотиоцианатами с выделением производных 4,6-диамино-2-тиоксо-1,2-дигидро-3,5-пиридинкарбодинитрила. В случае вве-де-ния в реакцию 2-карбметоксифенилзиотиоцианата возможно проведение термической циклизации с выделением представителя не описанного ранее гетероцикла – 3-амино-6-оксо-1-тиоксо-5,6-дигидро-1H-пиридо[1,2-a]-хиназолин-2,4-дикар-бонитрила. Проведен синтез новых гетероциклических систем путем объединения бифункциональностей производных метиленак-тив-ной и изотиоцианатной природы, а также при введении в реакционную среду дополнительных компонентов.

Ключевые слова: 2-тиоксо-2,3-дигидро[1,3]тиазол; изотиоцианат; цианоацетамид; реакция Гевальда; хиназолинон-4; мультикомпонентная конденсация; домино-реакция.

SUMMARY

Parkhomenko O.O. Uses of multicomponent and domino-reactions for synthesis of derivatives of 2-thioxo-2,3-dihydro[1,3]thiazoles. _Manuscript.

Thesis for Philosopher Degree in Chemistry, Specialty – 02.00.03 – Organic chemistry. Kharkiv Karazin National University, Kharkiv 2006.

The thesis dwells upon research of three-component condensation of CH-acidic nitriles, organic isothiocyanates and sulphur while using bifunctional reagents and introducing additional components to reactionary medium; development of combinatorialtechnology based on the obtained compounds, computer prognoses of biological activity of the combinatorial libraries developed and biological screening for anti-microbial activity of the obtained compounds.

Double heterocyclization with cyanoacetamides, sulphur and isothiocyanates using reagents possessing double cyanomethylene-active function has been studied. It has been proved that these compounds are really easy-forming and the process accomplishment does not require extra conditions for activating the second cyanoacetamide centre. It has been determined that 2-carbometh-ylisoand its derivatives' joining the reaction entails a domino-reaction with closure of the two heterocycles at once and excreting agents of 1-thi,3]-[3,4-?](4H)-one heterocyclic system which had not been described yet. Malononitrile condensation with isothiocyanates was performed followed by excretion of derivatives of 4,6-diamino-2-thioxo-1,2-dihydro-3,5-piridineIn case of 2-carbomethoxiphenylthiocyanate joining the reaction, thermal cyclization becomes possible with excreting an agent of 3-amino-6-oxo-1-thioxo-5,6-dihydro-1H-pirido[1,2-?]-quinazoline-2,4-dicarbonitrile hete-cycle which had not been described yet. Synthesis of novel heterocyclic systems has been performed due to combining biofunctionalities possessed by derivatives of methylene-active and isothiocyanatic nature, and on account of introducing additional components to reactionary medium.

Key words:

2-thioxo-2,3-dihydro[1,3] thiazole, isothiocyanate, cyanoacetamide, Gewald, quinazolinone-4, multi-component condensation, domino-reaction