МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ПОТАПОВА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.233-02.572.7:616.334-002+616.24-002.2

Особливості функціональних і морфологічних порушень в езофагогастродуоденальній зоні та їх корекція при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі, поєднаній з хронічним обструктивним захворюванням легенів

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”,
м. Дніпропетровськ

Науковий керівник: доктор медичних наук, Майкова Тетяна Володимирівна, ДУ “Інститут гастроентерології АМН України”, Дніпропетровськ, завідувач діагностичного відділення.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Костюк Інна Федорівна, Харківський державний медичний університет, кафедра внутрішніх та професійних хвороб, завідувач кафедри;

Доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Дмитрівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, кафедра гастроентерології, завідувач кафедри.

Захист дисертації відбудеться „28” вересня 2007 р. о 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022 м. Харків, вул. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022 м. Харків, вул. Леніна, 4

Автореферат розісланий „20” серпня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Т.Ф. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки все більшої уваги потребує рішення численних питань щодо розвитку та прогресування поєднаної патології органів травної та бронхолегеневої систем (І.В. Маєв, 2004; В.Т. Івашкін, А.С. Трухманов, 2005). Особливу актуальність набуває проблема лікування хворих з поєднанням гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) та хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ). Це обумовлено високою їх розповсюдженістю, зростанням популяції хворих з тяжкими ускладненнями ГЕРХ та високим ризиком прогресування бронхіальної обструкції у хворих на ХОЗЛ, що сприяє підвищенню рівня інвалідності (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадєєнко, 2000; Ю.І. Фещенко, Л.А. Яшина, 2004; A.M. Ravelli із співавт., 2006). Перехресна взаємодія патогенетичних факторів розвитку цих захворювань зумовлює необхідність розробки раціональних шляхів їх фармакологічної корекції (C. Casanova із співавт., 2004; A. Roca із співавт., 2005). Труднощі при виборі лікувальної тактики визначаються деякими антагоністичними механізмами розвитку ГЕРХ та ХОЗЛ. Так, використання М-холінолітиків для усунення бронхообструктивного синдрому призводить до зниження тонусу блукаючого нерва, але саме це є основою розвитку недостатності замикальної функції нижнього стравохідного сфінктеру. Для обґрунтування лікувальної тактики відносно хворих з коморбідним перебігом ГЕРХ та ХОЗЛ необхідно уявлення про характер та спрямованість морфологічних змін у слизовій оболонці (СО) езофагогастродуоденальної зони (ЕГДЗ), що залишається остаточно невизначеним. Суперечливими є питання щодо цінності гістологічних критеріїв рефлюкс-езофагіту, оскільки традиційно визначені морфологічні маркери підлягають критичному переосмисленню
(D.J. Bowver із співавт., 2003; P. Zentilin, 2005; А.В. Острогляд, 2005). Уточнення цього аспекту проблеми потребує врахування функціонального призначення структурних елементів СО стравоходу (Ст). Залишаються не остаточно визначеними особливості функціонального стану шлунка при коморбідному перебігу ГЕРХ та ХОЗЛ, що також є необхідним при розробці лікувальної технології.

У патогенезі ГЕРХ і ХОЗЛ значна роль відводиться оксидативному стресу (K. Tuomo із співавт., 2006; І.С. Лемко, із співавт., 2006). Проте, при призначенні антиоксидантних засобів не завжди враховують можливість адаптативно-компенсаторної відповіді з боку системи окислювального гомеостазу, що потребує нових підходів до оцінки характеру його порушень (М.Ф. Тимочко із співавт., 1998; С.В. Оковитий, 2003).

З огляду на вищезазначені невирішені питання доцільним є вивчення функціонального та морфологічного стану СО ЕГДЗ, визначення закономірностей його змін та обґрунтування підходів до лікування хворих з коморбідним перебігом ГЕРХ та ХОЗЛ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР ДУ „Інститут гастроентерології АМН України” і є фрагментом науково-дослідної роботи: „Вивчити механізми функціональних та структурних змін верхнього відділу травного каналу при пептичній виразці дванадцятипалої кишки, поєднаній з рефлюксною хворобою та визначити шляхи їх корекції” (№ держреєстрації 0104U002440), при виконанні якої дисертантом самостійно здійснено клінічне спостереження за хворими, виконані дослідження добового рН-моніторингу, функціонального стану шлунка, проаналізовано морфологічний стан органів ЕГДЗ, самостійно проаналізовано стан системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), проведено статистичну обробку отриманих результатів, їх аналіз і узагальнення.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ на підставі встановлених закономірностей формування морфо-функціональних змін органів езофагогастродуоденальної зони.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості структурного стану стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ.

2. Виявити особливості функціонального стану шлунка у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ.

3. Виявити структурно-функціональні взаємозв’язки в ЕГДЗ у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ.

4. З’ясувати залежність розвитку порушень структурно-функціональної організації органів ЕГДЗ від стану оксидативного гомеостазу при поєднанні ГЕРХ та ХОЗЛ.

5. Обґрунтувати принципи корекції виявлених морфологічних та функціональних порушень СО ЕГДЗ у хворих при поєднанні ГЕРХ та ХОЗЛ і визначити її ефективність.

Об’єкт дослідження – структурний та функціональний стан СО ЕГДЗ хворих на ГЕРХ, поєднану з ХОЗЛ.

Предмет дослідження – функціональні та морфологічні зміни СО ЕГДЗ, фактори їх виникнення, підходи до лікування хворих з коморбідним перебігом ГЕРХ та ХОЗЛ.

Методи дослідження – загальноклінічні, інструментальні, функціональні, цитологічні, гістологічні, в тому числі, морфометрічні, біохімічні, метод полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Результати роботи розширюють та поглиблюють знання про патогенез ГЕРХ при поєднанні її з ХОЗЛ.

Встановлено, що перебіг ГЕРХ та ХОЗЛ при їх поєднанні супроводжується взаємообтяжливим впливом, який підтверджено кореляційною залежністю між частотою виявлення езофагіту та запалення і мікрогеморагій у СО бронхів, трахеобронхіальної дискінезії (ТБД), що свідчить на користь патогенетичної єдності ГЕРХ та ХОЗЛ.

У хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ вперше встановлено морфогенетичні закономірності змін СО Ст, які розвиваються поступово, спостерігаються ще в незміненій СО та проявляються стоншенням епітеліального покриву за рахунок зменшення поверхневого шару дегенеруючих епітеліоцитів. Враховуючи, що саме клітини цього шару забезпечують стійкість епітелію до агресивних впливів, цей факт є прогностично несприятливим в подальшому розвитку змін СО Ст.

Доведено, що основою прогресування рефлюкс-езофагіту у хворих з коморбідним перебігом ГЕРХ та ХОЗЛ є недостатність забезпечення трофіки СО Ст та адекватної проліферативної активності її епітелію. Це підтверджується зменшенням кількості сполучнотканинних сосочків (СТС), які виконують трофічну функцію, та більш розрядженим їх розташуванням, стоншенням камбіальної зони епітелію при гіпертрофії шару дегенеруючих епітеліоцитів, які відторгуються.

Встановлено, що морфологічні зміни у СО ЕГДЗ підтримуються дією агресивних факторів СО шлунка на тлі пригнічення її резистентності, яке посилюється порушеннями процесів колагеноутворення, що визначаються переважанням деградації колагену над синтезом.

Уперше у хворих на ГЕРХ, поєднану з ХОЗЛ сформульовані типи індивідуальної відповіді антиоксидантної ланки окислювального гомеостазу на надлишкове утворення продуктів ПОЛ та встановлено їх роль в розвитку структурних порушень СО ЕГДЗ (Деклараційний патент України №.20538 UA, МПК (2006) G01N 33/48 від 15.01.2007р.). Доведено, що гіпореактивний тип реагування антиоксидантної системи (АОС) при недостатності прооксидантної ланки окислювального гомеостазу супроводжується найтяжчим пошкодженням СО ЕГДЗ аж до її ерозування на всьому протязі верхнього відділу травного каналу, недостатньою спроможністю СО ЕГДЗ до репарації та суттєвим зниженням резистентності СО шлунка. Це вказує на те, що при гіпореактивному типі реагування АОС знижується можливість мобілізації потенціальних резервів функціонуючих структур, що приводить до порушення процесу їх відновлення та забезпечення формування нових структурно-функціональних станів.

Диференційний підхід до лікування хворих з урахуванням встановлених закономірностей формування морфо-функціональних змін органів ЕГДЗ дозволив зменшити в 6 разів частоту виявлення гіпореактивного типу відповіді АОС та відновити співвідношення між активністю про- та антиоксидантною ланками окислювального гомеостазу у 42,1% хворих, усунути шлунково-стравохідний рефлюкс (ШСР) у 80,7%, відновити або покращити морфологічний та функціональний стан органів ЕГДЗ та клінічний стан хворих.

Доведено, що призначення антиоксидантних засобів на підґрунті урахування типу реагування АОС є більш раціональним та виключає можливість поліпрагмазії (Деклараційний патент України №.23844 UA, МПК (2007) А61В 5/00 G01N 33/48 від 11.06.2007р.).

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили доповнити існуючі уявлення про закономірності формування змін у СО Ст, визначити їх механізми у хворих на ГЕРХ поєднану з ХОЗЛ та розробити рекомендації щодо найбільш оптимального їх лікування.

Практична цінність роботи полягає в запропонованому методі оцінки ступеня вираженості запальних змін в біологічних об’єктах, що дозволяє удосконалити діагностику запальних процесів у СО ЕГДЗ на підґрунті визначення співвідношень між сполуками, які представляють прооксидантну та антиоксидантну ланки окислювального гомеостазу. Це дає можливість визначення доцільності використання антиоксидантних засобів для лікування хворих з поєднаною патологією.

Здобувачем розроблена методика визначення характеру оксидативного стресу, яка викладена у інформаційному листі МОЗ України „Методика визначення характеру оксидативного стресу і його клінічна оцінка при захворюваннях органів травлення”, здійснено її впровадження.

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних відділень обласних, міських і районних лікарень, особливо на етапі диспансерного спостереження за хворими на ГЕРХ, поєднану з ХОЗЛ.

Запропоновані методи діагностики впроваджені у роботу відділення захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки Інституту гастроентерології АМН України, терапевтичного відділення міської лікарні № 9 м. Дніпродзержинська, гастроентерологічного відділення лікарні № 6
м. Дніпропетровська, терапевтичного відділення міської лікарні № 7 м. Дніпропетровська, відділення анестезіології та реанімації міської клінічної лікарні № 16 м. Дніпропетровська, терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 11 м. Дніпропетровська що підтверджено відповідними актами впровадження. Результати дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри факультетської терапії Одеського державного медичного університету МОЗ України, м. Одеса.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто обґрунтовано актуальність проблеми на підґрунті аналізу інформаційної та патентної літератури, розроблені основні завдання та методологію дослідження. Самостійно проведено відбір хворих та їх клінічне спостереження, дослідження добового рН-моніторингу, функціонального стану шлунка та функції зовнішнього дихання, проаналізовано морфологічний стан органів ЕГДЗ і бронхолегеневої системи, розроблена оцінка стану окислювального гомеостазу, обґрунтована лікувальна технологія, проведено статистичну обробку отриманих результатів, аналіз, теоретичне їх узагальнення та практичне застосування. Автором самостійно сформульовані основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів та їх апробацію. При оцінці макро- і мікроструктурної організації СО ЕГДЗ у обстежених хворих автор брала участь. Дисертант самостійно готувала наукові дані для публікацій, виступала на конференціях, оформляла дисертаційну роботу й автореферат.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлені у доповідях науково-практичних конференцій „Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” (Харків, 2006), Науково-практичному симпозіумі „Езофагогастро-рН-моніторинг та ізотопні дихальні тести в сучасній гастроентерології” (Вінниця, 2006), V міжнародній конференції студентів і молодих вчених „Роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харків, 2007), конференції „Сучасна гастроентерологія та гематологія: Фундаментальні та прикладні аспекти” (Полтава, 2007), Науковому товаристві гастроентерологів Росії (Москва, 2007), щорічних терапевтичних читаннях: Роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб (Харків, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, в тому числі 8 у виданнях, рекомендованих ВАК України, з них 3 статті у наукових журналах та 5 – у збірниках (в тому числі – 2 без співавторів).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 179 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 278 джерел (134 кирилицею і 144 – латиницею). Робота ілюстрована 35 таблицями і 15 рисунками, з них 11 – на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. Комплексно обстежено 148 хворих на ГЕРХ, в тому числі, поєднану з ХОЗЛ, що знаходилися на лікуванні в Інституті гастроентерології АМН України та міської клінічної лікарні № 7 м. Дніпропетровська з подальшим спостереженням в умовах консультативної поліклініки на протязі 6-8 місяців. Усі пацієнти були розподілені на 2 клінічні групи: І групу склали 58 пацієнтів на ГЕРХ, ІІ – 90 хворих на ГЕРХ поєднану з ХОЗЛ. Контрольна група представлена 30 практично здоровими особами без патології органів травної та бронхолегеневої системи у віці (45,1±2,8) років. Серед хворих І групи переважали жінки (62,0%), в ІІ групі – чоловіки (60,0%). Вік хворих І групи склав (45,3±1,8) років, ІІ – (41,0±1,3) роки. Тривалість ГЕРХ у пацієнтів І групи склала (6,70,6) років, ІІ – (8,980,6), тоді як ХОЗЛ за тривалістю перевищувала її – (16,00,8) років, (р<0,001). У 88,5% пацієнтів ГЕРХ виникала вже на тлі ХОЗЛ і тільки у 9,3% пацієнтів вона передувала захворюванню бронхолегеневої системи. При постановці діагнозу й оцінці ступеня тяжкості ГЕРХ користувалися уніфікованою клініко-статистичною класифікацією (Г.В. Дзяк із співавт., 2004). Тяжкість ХОЗЛ визначали за наказом МОЗ України (№499 від 28.10.2003 р.) (Ю.І. Фещенко, В. Гаврисюк, 2004), що дозволило встановити у 65,6% хворих ІІ групи середній ступінь тяжкості ХОЗЛ поза фази загострення, у 34,4% – легкий.

Методи дослідження. При клінічному спостереженні ретельно вивчався анамнез захворювань, аналізувалися скарги і результати фізикального обстеження хворих, фактори ризику виникнення чи загострення хвороб. За індексом курця визначали категорію „безумовних” курців (З.Р. Айсанов із співавт., 1999). Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини у фронтальній та латеральній позиціях проведено на апараті „Phillips”.

Моніторування внутрішньопорожнинної рН Ст проведено за допомогою комп’ютерної системи на апараті АГ-1Д-02, згідно рекомендацій В.М. Чернобрового (1999).

Езофагогастродуоденоскопія виконана гастрофіброскопом фірми „Olympus” GIF Q20, відповідно до рекомендацій Всесвітньої організації ендоскопії травної системи (З. Маржатка, 1996). При цьому вивчені анатомічні особливості ЕГДЗ, стан кардіального і пілоричного сфінктерів, СО Ст, шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) за допомогою напівкількісного аналізу (О.В. Беспалова із співавт., 2003). Z-лінію визначали за В.А. Романовим (1996) та К.Аkdamar із співавт. (1986). Рефлюкс-езофагіт оцінювали за Лос-Анжелеською класифікацією (1999). При езофагогастродуоденоскопії проводили забір цитологічного та біопсійного матеріалу з середньої та дистальної частин Ст, тіла, антрального відділу (АВ) шлунка і цибулини ДПК. Для гістологічного аналізу біоптати фіксували в 10,0% нейтральному формаліні, зневоднювали в спиртах висхідної концентрації і заливали в парафін з наступним забарвлюванням гематоксиліном, еозином та реактивом Шиффа (Л.І. Аруїн із співавт., 1998). Крім того стан СО Ст оцінювали на напівтонких зрізах, які фарбували толуїдіновим синім. Проводили морфометрічні дослідження СО Ст, згідно рекомендацій Г.Г. Автанділова (1984), визначаючи кількість шарів епітеліальних клітин, загальну товщину епітелію та базального його шару, висоту і кількість СТС. Гістологічний стан СО Ст визначали за класифікацією F. Ismail-Beigi в модифікації K.L. Heilmann (1986).

Ступінь контамінації СО шлунка Helicobacter pylori (Нр) визначали цитологічним методом за Л.І. Аруїном із співавт. (1998). Генна структура та поліморфізм Нр вивчені на основі ПЛР за K.B. Mullis (1990). ДНК Нр виділяли з біоптатів з використанням спеціальних наборів (Insta Gene Matrix, Bio Rad; набори для виділення ДНК „Лагис”, „Литех”). Для проведення ПЛР використовували комплект для ПЛР-ампліфікації ДНК CagA та VacA Нр („Ниармедик плюс”, Москва).

Функціональний стан СО шлунка вивчали за рекомендаціями А.І. Руденка із співавт. (2004), з визначенням в базальній порції шлункового секрету (ШС) об’єму, рН, концентрації пепсину і глікопротеїнів (ГП). Концентрацію жовчних кислот (ЖК) у ШС визначали на фотоелектроколориметрі „КФК-2“ за методом Рейнхолда і Вілсона (1982). Сіалові кислоти (СК) визначені за Y.Winzler (1982), фукози – за П.Д. Рабіновичем, С.І. Вайстухом (1973). Вміст вільного оксипроліну (ВО) та білковозв’язаного (БЗО) досліджено за методикою Ю.К. Мотіна, М.А. Осадчук (1982).

Стан окислювального гомеостазу вивчали за рівнем в гептановій фракції ліпідного екстракту дієнових кон’югатів за М.Ю. Аношиною із співавт. (2000) та малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах за Djagi в модифікації М.С. Гончаренко (1985). Оптичну щільність екстрагованих ліпідів крові виміряли на спектрофотометрі СФ-46. Рівень дієнових кон’югатів визначали при довжині хвилі 232 нм, рівень МДА – за різницею довжини хвиль 532 нм та 580 нм. Спроможність системи антиоксидантного захисту (АОЗ) визначали за рівнем загальної антиоксидантної активності плазми (АОА) методом Е.Б. Спектор із співавт. (1984).

Функцію зовнішнього дихання визначали за допомогою спірографії на апараті „Micro GP” з визначенням показників життєвої ємності легенів (ЖЄЛ), належної життєвої ємності легенів (НЖЄЛ), форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ), об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), максимальної об’ємної швидкості при видиху 50% ФЖЄЛ (МОШ50), максимальної об’ємної швидкості при видиху 75% ФЖЄЛ (МОШ75), ОФВ1/ФЖЕЛ (З.Р. Айсанов із співавт. 1999).

Враховуючи, що одним з патогенетичних механізмів бронхіальної обструкції є гіпотонічна дискінезія трахеї та бронхів, з метою виявлення функціональних порушень трахеобронхіального дерева, а також для визначення ступеня запального процесу 40 хворим ІІ групи проведена фібробронхоскопія за допомогою фібробронхоскопу фірми „Olympus ВF 4”, згідно рекомендацій Інституту фтізіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМНУ (Р.Н. Шевченко із співавт. 1987).

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм варіаційної статистики Statistica for Windows 6.0.

Результати дослідження та їх обговорення. Клінічна симптоматика у хворих була типовою для ГЕРХ та ХОЗЛ з нашаровуванням симптомів обох захворювань. Особливостями клінічних проявів у хворих ІІ групи, поряд із гастроентерологічною симптоматикою, був надсадний ранковий кашель, який посилювався під час прийому їжі та при зміні положення тіла з горизонтального у вертикальне, супроводжувався у всіх пацієнтів свистячим диханням при прискореному видиху з виділенням харкотиння в об’ємі (78,1±5,1) мл переважно слизового та в’язкого характеру (45,6%). У 47,8% хворих при значному фізичному навантаженні спостерігалась задишка. При аускультації визначалися ознаки порушення бронхіальної прохідності: вислуховувались сухі низькотональні хрипи на фоні жорсткого дихання.

Аналіз функції зовнішнього дихання дозволив встановити обструктивні порушення у всіх пацієнтів ІІ групи, що визначалось зниженням ОФВ1 до (65,4±1,5)% та ОФВ1/ФЖЕЛ до (65,6±0,6)%, зниженням рівня МОШ75 до (46,7±2,4)% (р<0,001). Виникненню обструкції сприяв великий стаж паління, який негативно корелював з ФЖЕЛ, ОФВ1 та МОШ50 (r=–0,71, p<0,001;
r=–0,73, р<0,001; r=–0,52, р<0,001, відповідно).

Під час фібробронхоскопії у 75,0% пацієнтів IІ групи встановлено стоншення та запалення СО бронхів, переважно 2 ступеня вираженості, у 40,0% хворих виявлені поодинокі та численні мікрогеморагії. Ступінь запалення СО бронхів та частота виявлення мікрогеморагій прямо корелювали зі стажем паління (r=0,75, р<0,05; r=0,83; р<0,05, відповідно). У 95,0% обстежених виявлена ТБД, переважно 1 ступеня вираженості, частота якої негативно корелювала з ФЖЕЛ
(r=–0,54, р<0,001) та ОФВ1 (r=–0,51, р<0,001).

Серед екзогенних факторів ризику, з якими пацієнти ІІ групи пов’язували розвиток захворювань, домінувало паління (65,6%), але й в І групі цей фактор був притаманний 44,8% хворих. Кількість „злісних курців” в ІІ групі було вірогідно більше, ніж у І (р<0,05), що підтверджувалось індексом курця, який складав (222,013,24) пачки/роки. З порушенням режиму харчування асоціювали розвиток ГЕРХ 60,4% хворих І групи та 62,2% – ІІ групи.

Інфікування СО шлунка Нр визначено практично в однакової кількості пацієнтів обох груп. І якщо у 17,8% хворих І групи виявлені нетоксигенні штами Нр, то в ІІ групі у всіх пацієнтів встановлена контамінація СО токсигенними штамами, з переважанням комбінації VacA CagA, наявність якої прямо корелювала з тривалістю захворювання на ГЕРХ (r=0,48, р<0,001), анамнезом паління (r=0,46, р<0,05) та ТБД (r=0,45, р<0,001). Тобто встановлена не тільки залежність між екзогенними та ендогенними факторами ризику розвитку захворювань, а й визначена можлива інтегративна патогенетична ланка поєднання ГЕРХ та ХОЗЛ, на користь якої свідчить кореляція між мікроаспірацією рефлюксату, в якому є Нр, та розвитком ХОЗЛ, яке супроводжується ТБД.

Внутрішньостравохідна рН була зміненою у 94,8% хворих І групи та у 100,0% – ІІ. Ознаки ШСР кислим вмістом переважали у хворих ІІ групи, тоді як рефлюкс некислим вмістом спостерігався в однакової кількості хворих обох груп. Змішаний рефлюкс мав місце у 18,3% всіх обстежених з закидом як кислого, так і некислого рефлюксату.

Характер рефлюксату визначав структурні особливості СО Ст: в порівнянні з І групою у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ рефлюкс-езофагіт ступеня А виявлявся в 5 разів частіше (р<0,05) в середній третині Ст та в 1,7 (р<0,05) – в дистальному відділі. Причому частота виявлення мікроерозій в дистальній частині Ст корелювала з частотою інфікування СО шлунка Нр комбінацією штамів VacA та CagA (r=0,50, р<0,001).

Гістологічні ознаки ушкодження СО Ст в цілому відповідали відомим критеріям, проявляючись дистрофією епітеліоцитів, з дегенеративними змінами ядер, розширенням міжклітинних проміжків, повнокров’ям, міграцією в епітелій нейтрофілів, лімфоцитів й еозинофілів, і суттєво не відрізнялись у пацієнтів обох груп. Однак проведені морфометрічні дослідження з врахуванням функціонального призначення структурних елементів СО Ст дозволили встановити суттєву різницю в морфогенезі патологічних змін СО Ст хворих на ГЕРХ, в поєднанні з ХОЗЛ. Ще в незміненій СО середньої частини Ст встановлено вірогідне стоншення шару поверхневих клітин в порівнянні з аналогічним показником хворих І групи (р<0,001). Враховуючи, що саме клітини цього шару забезпечують стійкість епітелію до агресивних впливів цей факт є прогностично несприятливим в подальшому розвитку змін СО Ст. При езофагіті, особливо 2 ступеня вираженості, спостерігалось стоншення епітеліальної вистілки (р<0,001), що негативно корелювало з висотою СТС (r=–0,54, р<0,05), кількість яких була меншою, ніж у хворих І групи (р<0,05). Зі зменшенням кількості СТС зростав вміст дегенеруючих клітин (р<0,01), (r=–0,50, р<0,05) та зменшувалась товщина камбіальної зони епітелію (r=0,58, р<0,05), яка негативно корелювала з частотою виявлення ерозій в СО Ст (r=–0,66, р<0,05). При езофагіті у дистальній частині Ст прогресування гіпертрофії шару дегенеруючих епітеліоцитів залежало не від розвиненості паросткової зони, а визначалось тільки кількістю СТС (r=–0,50, р<0,05), які виконують трофічну функцію. Встановлена залежність зростання ступеня тяжкості рефлюкс-езофагіту дистальної частини Ст від кількості СТС (r=–0,72, р<0,05), а в середній третині – від товщини камбіальної зони епітелію (r=–0,66, р<0,05) переконливо свідчить про те, що основою прогресування патологічного процесу в СО Ст є недостатня забезпеченість трофіки СО Ст та адекватної репаративної активності епітелію.

На відміну від хворих з поєднанням ГЕРХ та ХОЗЛ у пацієнтів І групи розширення камбіальної зони епітелію приводило до збільшення клітинних шарів, потоншення шару дегенеруючих епітеліоцитів, які відторгуються (r=–0,58, р<0,05), та подовження СТС (r=0,64, р<0,05). Негативна кореляція між частотою виявлення мікроерозій в дистальній частині Ст та товщиною камбіальної зони епітелію (r=–0,48, р<0,05) і висотою СТС (r=–0,54, р<0,05) свідчила про адекватну активність репаративних процесів в СО Ст.

Встановлені особливості морфогенезу уражень СО Ст з урахуванням рівня функціонування її структурних елементів дозволяють стверджувати, що подовження СТС є прогностично позитивною ознакою, тому що свідчить про тенденцію до відновлення мікроциркуляції СО. Абсолютними ознаками езофагіту є нейтрофільна інфільтрація СО та наявність мікроерозий. Щодо розширення міжклітинних проміжків, то поряд з дистрофічними змінами епітелію ці ознаки можна вважати, як преморбідний фон рефлюкс-езофагіту.

Прогресування езофагіту у хворих ІІ групи було пов’язано з наявністю дуоденогастрального рефлюксу (ДГР) (r=0,55, р<0,05) та залежало від ступеня його вираженості (r=0,63, р<0,05). Кореляційна залежність, яка встановлена між патогістологічними ознаками у СО Ст, зокрема, кількістю СТС і частотою виявлення запалення (r=–0,49, р<0,05) та мікрогеморагій у СО бронхів (r=–0,51, р<0,05) і ТБД (r=0,53, р<0,05), свідчить на користь патогенетичної єдності ГЕРХ та ХОЗЛ.

У СО шлунка хворих обох груп патологічні зміни характеризувались переважно дифузним гастритом, рідше обмежувались поверхневим гастритом. Атрофічний гастрит частіше спостерігався в АВ і був більш характерним для пацієнтів ІІ групи (р<0,05). Частота виявлення гістологічних ознак дифузного гастриту у тілі та АВ шлунка залежала від інфікування його СО комбінацією штамів Нр VacA та CagA (r=0,53, р<0,001 та r=0,58, р<0,001, відповідно). При цьому у СО АВ шлунка зростали ступінь інтенсивності запальної реакції (r=0,65, р<0,001) та її активності (r=0,52, р<0,001), а в тілі шлунка – активність запалення (r=0,49, р<0,001) та ступінь вираженості його алергічного компоненту (r=0,46, р<0,001).

Гістологічні прояви запального процесу у СО шлунка хворих ІІ групи в значній мірі були обумовлені агресивним впливом кислого ШС (r=–0,47, p<0,05) при зниженні функціональної активності мукоцитів, якій сприяла холегідрія. Підтвердженням цього є зворотна кореляція між рівнем ГП та ЖК (r=–0,53 p<0,013), активністю запалення у тілі шлунка
(r=–0,64 p<0,05). Аналогічні особливості встановлені відносно вуглеводних компонентів протекторів слизу – фукози та СК. Не менший негативний вплив на функціональний стан шлунка здійснюють Нр: по мірі їх виявлення у ШС зменшується продукція ГП (r=–0,46, р<0,001) та фукози (r=–0,42, р<0,001).

У перебігу запального процесу СО ЕГДЗ провідне місце відводиться процесам колагеноутворення, зміни яких мали місце у 62,1% хворих І групи та 78,7% пацієнтів – ІІ та визначались переважанням деградації колагену над синтезом, зниження якого корелювало з рівнем ГП та вказувало на порушення регулюючої функції з боку ГП (r=0,55, p<0,05) над процесами колагеноутворення. Зі зниженням рівня БЗО зростали тяжкість гістологічних змін СО тіла шлунка (r=–0,62, p<0,05), ступінь її запалення (r=–0,52, p<0,05), а також активність запальної реакції у СО тіла (r=–0,53, p<0,05) та АВ шлунка (r=–0,46, p<0,05). З огляду на те, що колагеноутворення відображує захисну функцію СО шлунка, можна стверджувати, що підсилення катаболізму колагенових білків при уповільнені білоксинтетичних процесів у СО шлунка приводить до зниження її резистентності та порушень репаративних процесів.

В СО ДПК гістологічні зміни виявлено у переважної частини хворих обох груп і характеризувались, як правило, хронічним дуоденітом без атрофії. У 54,6% хворих ІІ групи переважав 2 ступінь вираженості загострення запального процесу і корелював з наявністю ДГР (r=0,52, р<0,05). Алергічний компонент запальної реакції спостерігався майже у половини хворих ІІ групи, частота його також корелювала з ДГР (r=0,45, р<0,05), хоча інтенсивність алергічних проявів була незначною.

Аналіз одержаних результатів дозволив підтвердити відомі дані, що надлишкове утворення продуктів ПОЛ сприяє розвитку та підтримці патологічних процесів в СО ЕГДЗ та ступеню запалення СО бронхів (r=0,52, р<0,001), частоти виявлення у ній мікрогеморагій (r=0,59, р<0,001), що відображувалося на клінічних проявах ХОЗЛ. Досить очікуваним було підвищення рівня МДА зі зростанням стажу тютюнопаління (r=0,53, р<0,001). Суттєвою є і негативна кореляція між токсигенними штамами Нр та АОА (r=–0,52, р<0,001), яка дозволяє припустити участь Нр в розвитку оксидативного стресу. Одержані дані свідчать про те, що зміни показників ПОЛ є характерними для патологічних станів, розвиток яких може бути обумовленим різними факторами, тому важливим було визначити, з якими ланками окислювального гомеостазу може бути пов’язано прогресування захворювань.

Аналіз АОА дозволив виділити 3 типи реагування системи АОЗ на зміни показників прооксидантної ланки окислювального гомеостазу, а визначення характеру і спрямованості морфологічних змін СО ЕГДЗ від типу реагування АОС дали змогу оцінити їх як: гіперреактивний, ригідний та гіпореактивний типи.

При гіперреактивному типі реагування АОС, який характеризується посиленою її активністю ще при нормальному рівні МДА, ушкодження СО ЕГДЗ не спостерігались, або патологічні зміни були мінімального ступеня, тобто при такій реакції АОС створюються умови для попередження тяжкого ураження СО. Це підтверджується і показниками функціонального стану шлунка, на що вказує посилення активності захисних факторів СО, зокрема, збільшення вмісту ГП, фукози (р<0,001) та СК (р<0,05).

Ригідний тип проявлявся нормальними показниками АОА, тобто відсутністю компенсаторного підвищення АОА при надлишковому утворенні МДА, що надає можливість негативного впливу продуктів ПОЛ на СО ЕГДЗ. В результаті не тільки збільшується частота виявлення патологічних ознак в СО, а й посилюється ступінь їх вираженості. Цьому сприяє зниження резистентності СО шлунка, на що вказує зменшення вмісту ГП (р<0,001) та фукози (р<0,001) в ШС.

При гіпореактивному типі АОС, який характеризувався зниженням АОА, особливо у 61,6% хворих, у яких були зниженими і МДА, і АОА, спостерігались найтяжчі ознаки пошкодження СО ЕГДЗ аж до її ерозування, яке мало місце на всьому протязі верхнього відділу травного каналу. Це супроводжувалось не тільки суттєвим зниженням резистентності СО шлунка, а й розладами репаративних процесів, що підтверджується достовірним збільшенням концентрації ВО (р<0,01), яка вказує на посилення деструктивних процесів, поряд зі зниженням БЗО (р<0,001), що відображує недостатню спроможність СО до репарації. З огляду на вищезазначені механізми, можна зробити висновок, що недостатність як прооксидантної, так і антиоксидантної ланок окислювального гомеостазу знижує можливість мобілізації потенціальних резервів функціонуючих структур, що приводить до порушення процесу їх відновлення та забезпечення формування нових структурно-функціональних станів.

Отримані результати дослідження стали підставою для оптимізації лікувальних заходів, спрямованих на нормалізацію структурно-функціонального стану СО ЕГДЗ та бронхолегеневої системи з урахуванням основних етіологічних і патогенетичних чинників, що сприяли його змінам.

Призначення медикаментозної терапії ґрунтувалось, перш за все, на урахуванні характеру рефлюксату. При кислому його вмісті 60,7% хворим призначали ланзопразол в два послідовних етапи: І – інтенсивна основна терапія тривалістю 8 тижнів, II – прийом інгібіторів протонної помпи у підтримуючих терапевтичних дозах тривалістю до 6 місяців (у перші 3 місяці регулярно по 20 мг на добу, потім – у режимах „за вимогою” та „у вихідні дні”). Хворим з некислим вмістом рефлюксату, при наявності ДГР, який корелював не тільки з частотою розвитку рефлюкс-езофагіту (r=0,58, р<0,05), а й зі ступенем активності запальної реакції СО ДПК (r=0,52, р<0,05) в схему лікування включали урсосан по 250 мг на ніч протягом 6 місяців. При наявності токсигенних штамів Нр проводили ерадикаційну терапію, згідно Маастрихтського консенсусу – 2002. Для підвищення резистентності СО гастродуоденальної зони застосовували цитопротектор сукральфат. Для відновлення функції стравохідного сфінктеру та покращення антродуоденальної моторики до терапевтичного комплексу залучено прокінетик мотіліум в стандартній дозі (10 мг 4 рази на добу) протягом 4 тижнів. При розробці технології лікування хворих враховували морфогенетичні особливості розвитку рефлюкс-езофагіту, які проявлялись недостатністю забезпечення трофіки СО в результаті порушення мікроциркуляції та зниженням проліферативної активності епітелію СО Ст, що виявилося вирішальним в розвитку ерозій у СО. Втручання в ці процеси оксидативного стресу, стало підґрунтям для включення в лікувальний комплекс препарату глутаргіну, який має чітко виражену антиоксидантну дію та спроможний позитивно впливати на мікроциркуляцію СО верхнього відділу травного каналу. Глутаргін призначали хворим з ригідним та гіпореактивним типами реагування АОС в перші 5 днів по 15,0 мл 4% розчину в 200 мл ізотонічного розчину натрію хлориду в/в крапельно зі швидкістю 60 - 70 крапель за 1 хв один раз на добу. Після того застосовували препарат перорально по 0,75 г тричі на добу протягом 15 днів.

Для ліквідації бронхообструктивного синдрому та відновлення мукоциліарного кліренсу хворим призначали комбівент, який для зменшення ймовірності прогресування ГЕРХ застосовували інгаляційним шляхом по 1-2 вдиху 3-4 рази на день. Поряд з цим призначали перорально ласольван-ретард по 30 мг 1 раз на добу.

Віддалені результати проведеного комплексного лікування вивчено у 57 хворих з ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ через 6-8 місяців після закінчення терапії. Проведені заходи щодо усунення факторів ризику дозволили зменшити в 1,4 рази кількості курців, у 63,2% хворих вдалося досягти комплайєнсу щодо раціональної модифікації способу життя.

Включення глутаргіну до схеми лікування хворих дозволило підвищити антиоксидантні властивості організму: кількість пацієнтів з гіпореактивним типом реакції АОС зменшилась в 6 разів (p<0,05), з ригідним типом – в 2,2 рази (p<0,05). Нормальні співвідношення між активністю прооксидантної та антиоксидантної ланок окислювального гомеостазу зросли в 41,1 рази. Частота ШСР зменшилася в 11,2 рази (р<0,001). Неповне змикання воротаря та ДГР спостерігались в 1,8 рази рідше, ніж до лікування, а ступінь його вираженості у 81,8% хворих відповідав мінімальному. В результаті застосування ланзопразолу ознаки ШСР кислим вмістом не зареєстровано в жодного хворого. Закид некислого рефлюксату внаслідок ДГР спостерігався в 1,7 рази рідше, ніж до лікування (p<0,001). Частота виявлення запалення у СО Ст вірогідно зменшувалась (p<0,001), а вираженість його відповідала ступеню А. При гістологічному дослідженні підтверджено відновлення стану СО Ст в середній третині у 30,1% хворих та в дистальній частині у 43,4%, ознаки езофагіту зустрічалися рідше, ніж до лікування в 4,9 рази – в середній третині (р<0,001) та в 2,1 рази – в дистальній (р<0,001). За результатами морфометрічних досліджень встановлено позитивний напрямок розвитку гістологічних змін у СО Ст, що виражався у відновленні товщини камбіальної зони епітелію та тенденції до покращення мікроциркуляції СО. Проведене лікування дозволило відновити морфологічний стан СО шлунка 33,3% хворих, а у 45,6% – досягти значного покращення. Відновлення стану СО ДПК відбулось у 24,5% пацієнтів.

Встановлено позитивну динаміку у відношенні всіх показників шлункової секреції, зокрема, у більшості пацієнтів зменшився вплив агресивних чинників і підвищилась резистентність СО шлунка. Проведене лікування дозволило повністю відновити процеси колагеноутворення у 19,2% хворих, зменшити активність процесів деградації колагену – у 24,6% хворих та підвищити синтез колагену у 31,6% пацієнтів. Кінцевим результатом проведеного лікування було досягнення „доброго” клінічного ефекту із зникненням больового синдрому у 89,5% хворих та диспепсичного – у 63,2%. Незважаючи на те, що симптоми ХОЗЛ зберігалися майже в усіх хворих, вираженість їх стала значно меншою.

Отримані дані свідчать про достатню ефективність проведеного лікування у хворих на ГЕРХ в поєднанні з ХОЗЛ.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі на підставі комплексного вивчення особливостей клініко-ендоскопічних проявів, морфологічного і функціонального стану СО ЕГДЗ та бронхолегеневої системи та характеру порушень в системі оксидативного гомеостазу, обґрунтовано та розроблено заходи щодо покращення діагностики та ефективності лікування хворих на ГЕРХ, поєднаній з ХОЗЛ.

2. У 45,5% хворих на ГЕРХ, поєднану з ХОЗЛ встановлено ерозивний рефлюкс-езофагіту, частота виявлення якого в дистальній частині Ст асоціюється з ДГР (r=0,58, р<0,05) та інфікуванням СО шлунка токсигенними штамами Нр VacA та CagA (r=0,50, р<0,002).

3. Основою прогресування патологічного процесу в СО стравоходу при коморбідному перебігу ГЕРХ та ХОЗЛ є недостатність забезпечення її трофіки та адекватної проліферативної активності епітелію, на що вказує зростання ступеня тяжкості рефлюкс-езофагіту у дистальній частині Ст в залежності від кількості СТС (r=–0,72 р<0,05), а у середній третині – від товщини камбіальної зони епітелію (r=–0,66, р<0,05).

4. У шлунку хворих на ГЕРХ, поєднану з ХОЗЛ, патологічні зміни переважають в АВ та характеризуються дифузним гастритом у 45,8% хворих та атрофічним – у 40,7%. Важливим фактором посилення запальної реакції в АВ шлунка є визначений ДГР, частота виявлення якого корелює зі ступенем інтенсивності (r=0,60, р<0,05), активності (r=0,64, р<0,05) запального процесу та вираженості алергічного компоненту (r=0,49, р<0,05). В СО ДПК у 84,0% хворих спостерігаються ознаки хронічного дуоденіту без атрофії СО.

5. Функціональні розлади шлунка, які встановлені у 95,1% хворих ІІ групи, характеризується переважно гіперацидністю (р<0,001), яка негативно впливає на тяжкість ураження СО тіла шлунка (r=–0,47, p<0,05), холегідрією, яка корелює з частотою виявлення дифузного гастриту у тілі (r=0,55, p<0,05) та АВ (r=0,49, p<0,05) шлунка, та гіперпепсингідрією (р<0,05) на тлі пригнічення захисних факторів СО: зниження продукції ГП у 67,2% хворих, фукози – у 60,7% (р<0,01).

6. Зниження резистентності СО шлунка підтримується порушеннями процесів колагеноутворення, які спостерігаються у 78,7% пацієнтів з ГЕРХ, поєднаною з ХОЗЛ та визначаються переважанням деградації колагену над синтезом, супроводжується зростанням тяжкості гістологічних змін СО тіла шлунка (r=–0,62, p<0,05), ступеня загострення запального процесу у СО тіла (r=–0,53, p<0,05) та АВ шлунка (r=–0,46, p<0,05). Зниження синтезу колагену супроводжується недостатністю захисних факторів СО шлунка, зокрема, ГП (r=0,52, p<0,05), фукози (r=0,48, p<0,05) і СК (r=0,60, p<0,05).

7. В результаті співставлення активності ендогенної системи АОЗ та МДА визначені 3 типи реагування АОС: гіперреактивний, ригідний і гіпореактивний та доведено, що тільки ригідний та гіпореактивний типи реагування АОС сприяють тяжким порушенням в травній системі. Поступове зниження АОА супроводжується недостатньою резистентністю СО шлунка у 92,3% хворих зі зниженням продукції ГП (р<0,001), фукози (р<0,01), БЗО (р<0,001), посиленням процесів деградації колагену (р<0,01), збільшенням частоти ерозування СО Ст, яка досягає 73,1% при 3 типі реагування АОС (р<0,001).

8. Диференційний підхід до лікування хворих з урахуванням факторів ризику розвитку ГЕРХ та ХОЗЛ, характеру рефлюксату, типу реагування АОС дозволяє зменшити