АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

“Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска”

РЕКОВЕЦЬ ОКСАНА ЛЕОНІДІВНА

УДК: 616.12 - 008.331.1 - 008: 615.22

ВПЛИВ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ,
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ ТА АНТАГОНІСТАМИ ат ii РЕЦЕПТОРІВ НА СТАН ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ

14.01.11 – Кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному науковому центрі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Сіренко Юрій Миколайович,

Національний науковий центр

“Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України,

завідуючий відділом симптоматичних гіпертензій

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Мітченко Олена Іванівна,

Національний Науковий Центр “

Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України,

завідуюча відділом дисліпідемій

доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідуюча кафедрою кардіології та функціональної діагностики

Захист відбудеться 25.12.2007 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 при Національному науковому центрі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного наукового центру “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска” АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5)

Автореферат розісланий 23.11.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради С.І. Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними ВООЗ, чисельність хворих на цукровий діабет (ЦД) у всьому світі в 1990 році складала 80 млн людей, в 2000 р. – 160 млн, а до 2025 року прогнозують, що їх число зросте до 300 млн людей. Приблизно 90% від усієї популяції хворих на ЦД становлять хворі з ЦД 2 типу, 70-80% яких мають артеріальну гіпертензію (АГ). Поєднання цих двох взаємопов'язаних патологій несе в собі загрозу передчасної інвалідизації та смерті хворих від серцево-судинних ускладнень. При ЦД 2 типу без супутньої АГ ризик розвитку ІХС та інсульту підвищується в 2-3 рази, ниркової недостатності – у 15-20 разів, повної втрати зору – у 10-20 разів, гангрени – у 20 разів. При поєднанні АГ та ЦД ризик ціх ускладнень підвищується ще в 2-3 рази навіть при задовільному контролі метаболічних показників. Розповсюдженість АГ серед хворих з ЦД у 1,5 рази вище, ніж серед осіб тогож віку, що не страждають на ЦД (Laakso, 1998).

В останні роки все більше практичне значення отримує гіпотеза про існування метаболічного синдрому (МС). Частота виявлення МС за відповідними критеріями в популяції дорослих складає 25-40% населення (Reaven G., 1995; Dekker, 2005). Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є безпосередньою причиною смерті у 65-75% хворих на ЦД II типу. На сьогоднішній день не викликає сумнівів, що МС є одним з основних факторів ризику розвитку ССЗ: інсульта, ІХС, інфаркта міокарда (ІМ), серцевої недостатності (СН). Збільшеня рівня глюкози натще на 10% у віці 50 років асоціюється зі збільшенням ризику інфаркту міокарда на 21,7% після 60 років (G. Mancia et al. 2005). В дослідженні Botnia Study ризик розвитку ІХС та інсульта був підвищеним у 3 рази серед пацієнтів з МС. Крім того, показано значне підвищення смертності від ССЗ серед пацієнтів з МС – 12% та 2,2% – без МС (Isomaa B. et al., 2001; Tripathy D. et al. 2003). В дослідженні Verona Diabetes Complications Study показник інсулінорезистентності (ІР) – індекс НОМА виявився незалежним предиктором розвитку ССЗ у пацієнтів з ЦД 2 типу: підвищення індексу НОМА на 1 одиницю асоціювалося із збільшенням ризику розвитку ССЗ в 1,56 раза.

Наявність АГ у хворих з МС обумовлює застосування антигіпертензивної терапії, яка забезпечує не тільки корекцію артеріального тиску, але і впливає на вуглеводний та ліпідний обмін, що сприятиме поліпшенню перебігу АГ і прогнозу захворювання. Різні АГ препарати можуть по різному впливати на ризик розвитку ССЗ та ускладнень. Доведено, що на фоні терапії різними АГ препаратами частота розвитку ЦД може значно відрізнятися. В останні роки з'явились дані, що ставлять під сумнів прямий антидіабетогенний ефект інгібіторів АПФ (результати дослідження DREAM). Метааналіз досліджень з використанням блокаторів АТ II рецепторів показав, що частота розвитку нових випадків ЦД в порівнянні з використанням інших АГ препаратів була в середньому на 20% нижчою (Elliott W.G., 2007). Вважається, що крім блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС) важливу роль в попередженні розвитку ЦД може відігравати часткова активація РРАR-гамма рецепторів деякими блокаторами рецепторів АТ II. Експериментальні дані доводять, що найбільший ступінь активації рецептора виявлено у телмісартану (Benson SC et al., 2004). Таким чином, телмісартан серед усіх представників АГ препаратів має подвійний механізм дії. В той же час можливості його використання для попередження нових випадків ЦД – не вивчені. Не відома ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від ступеню метаболічних порушень. В зв'язку з цим, є актуальним порівняльне дослідження впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на стан інсулінорезитстентності з метою вдосконалення лікування даного клінічного контингенту хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в ННЦ “Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України згідно плану науково-дослідної роботи відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій і є часткою загальної теми відділу “Дослідити ефективність та метаболічний вплив тривалої антигіпертензивної терапії різними класами препаратів першого ряду у хворих з ренопаренхіматозною та ессенціальною гіпертензією” (№ держреєстрації 0107U001435). Здобувач є співвиконавцем теми.

Мета і задачі дослідження. Обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії на підставі вивчення проявів інсулінорезистентності у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.

Виконання роботи містило вирішення таких задач:

1. Вивчити рівень глюкози та імунореактивного інсуліну та їх кореляційний зв'язок при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром з антропометричними та основними клініко-біохімічними показниками та показниками добового моніторування АТ.

2. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії представниками різних класів препаратів протягом 6-ти місяців на стан інсулінорезистентності у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без цукрового діабету.

3. Дослідити динаміку ліпідного обміну у хворих на АГ та метаболічний синдром без цукрового діабету на фоні антигіпертензивної терапії.

4. Проаналізувати ефективність антигіпертензивної терапії в залежності від ступеню метаболічних порушень.

5. Вивчити вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на показники вуглеводного обміну в залежності від статі у пацієнтів з артеріальною гіперетнзією та метаболічним синдромом без цукрового діабету.

Об’єкт дослідження: м'яка та помірна артеріальна гіпертензія в поєднанні з метаболічним синдромом згідно критеріїв ATP III без наявного цукрового діабету.

Предмет дослідження: показники офісного та добового моніторування артеріального тиску, вуглеводного обміну з проведенням перорального глюкозо-толерантного тесту, ліпідного спектру сироватки крові, вміст інсуліну в плазмі крові натще та при глюкозному навантаженні, зріст, вага, об'єм талії, об'єм стегон, об'єм шиї.

Методи дослідження: загальне клінічне обстеження, добове моніторування АТ, дослідження ліпідного спектру сироватки крові, пероральний глюкозо-толерантний тест з визначенням рівнів глюкози та інсуліну крові натще, через годину та через
2 години після глюкозного навантаження, анкетування хворих з виявленням обтяженої спадковості по артеріальній гіпертензії та цукровому діабету.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше порівняно вплив антигіпертензивної терапії інгібіторами АПФ та антагоністами АТ II рецепторів на стан інсулінорезистентності у хворих з метаболічним синдромом та співставлено його з ефектом бета-адреноблокаторів. Доведено позитивний вплив телмісартану на стан інсулінорезистентності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом без ЦД у порівнянні з інгібіторами АПФ.

Досліджені зміни рівню глюкози та імунореактивного інсуліну при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту у хворих на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без ЦД та виявлено достовірно вищі показники глюкози та інсуліну в порівнянні з групою здорових осіб та групою осіб з артеріальною гіпертензією без метаболічного синдрому.

Вперше у хворих на АГ та метаболічний синдром без ЦД вивчено кореляційний звязок між показниками інсуліну та глюкози при проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту та добового моніторування АТ з антропометричними та основними клініко-біохімічними показниками та виявлено достовірний кореляційний зв'язок НОМА з рівнем тригліцеридів крові.

Вперше доведено переваги телмісартану в порівнянні з іншими антигіпертензивн-ими препаратами щодо зниження рівня тригліцеридів крові та підвищення рівня холестерина ліпопротеїдів високої щільності у хворих на на м'яку та помірну артеріальну гіпертензію та метаболічний синдром без ЦД.

Вперше вивчено вплив антигіпертензивної терапії на метаболічні показники в залежності від початкового ступеню їх порушень та виявлено достовірний значний позитивний вплив телмісартану, особливо, в групі з наявною інсулінорезистентністю в порівнянні з фозиноприлом, який був метаболічно нейтральним та атенололом, що мав значний негативний вплив на стан інсулінорезистентності.

Практичне значення отриманих результатів. Проведене порівняльне дослідження впливу різних класів препаратів дозволило науково обґрунтувати раціональний вибір антигіпертензивної терапії у хворих з метаболічним синдромом та продемонструвало ефективність тривалого застосування телмісартану у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом без цукрового діабету та його позитивний вплив на стан чутливості до інсуліну у таких пацієнтів, особливо в підгрупі з явною початковою інсулінорезистентністю. Використання фозиноприла може бути рекомендоване в якості метаболічно нейтрального препарату. Доведено, що призначення атенололу є небажаним у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету, незалежно від наявності або відсутності в них проявів інсулінорезистентності, оскільки сприяє розвитку нових випадків цукрового діабету або прогресуванню метаболічних порушень. Доведена доцільність визначення інсуліну натще та стану інсулінорезистентності за показником НОМА у пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без ЦД, оскільки це визначає вибір тактики лікування. Показано, що при неможливості визначення рівня інсуліну крові та розрахунку показника НОМА, доцільно використовувати рівень тригліцеридів крові > 1,7 ммоль/л, як простий маркер вірогідної інсулінорезистентності у даної категорії пацієнтів.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділення артеріальних гіпертензій та поліклінічного відділу ННЦ “Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України, відділенні гіпертензії та захворювання нирок ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України” м. Харків, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана особисто автором на базі ННЦ “Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України. Самостійно виконувалися патентно-інформаційний пошук, опрацювання методики дослідження, підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження та анкетування, проведення добового моніторування артеріального тиску з обробкою та аналізом запису, проведення перорального глюкозо-толерантного тесту з цукровим навантаженням на початку та в кінці дослідження. Дисертантом здійснювалося проспективне спостереження хворих, а саме обстеження та призначення антигіпертензивної терапії, контроль її ефективності. Створення бази даних на персональному комп'ютері, статистичну обробку та аналіз та узагальнення отриманих результатів здобувач проводив самостійно. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані дисертантом самостійно. Особисто написані всі розділи дисертаційної роботи та оформлені таблиці, написанні та підготовлені статті до друку. Здобувач брав активну участь у представленні результатів роботи в матеріалах конференцій та доповідях. Здобувачем не використані ідеї або розроблення, що належать співавторам публікацій. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради ННЦ “Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України 22.05.2007 р. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на Українській науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004), на Регіональній науково-практичій конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування”, (Івано-Франківськ, 2005), на Міжнародному конгресі “Артеріальна гіпертензія – від Короткова да наших днів”, (Санкт-Петербург, 2005), на Об'єднаному пленумі правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України „Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань” (Київ, 2006), на Європейських конгресах з артеріальної гіпертензії (Париж, 2004), (Мілан, 2005), (Мадрид, 2006), (Мілан, 2007), на Європейсому конгресі кардіологів (Відень, 2007), на Американському конгресі з артеріальної гіпертензії (Чикаго, 2007), на конкурсі молодих вчених в рамках підсумкової наукової сесії ННЦ “Інститут кардіології
ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України (Київ, 2007), автор посіла перше місце.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 23 наукові праці (10 статтей у журналах, 5 з них рекомендовані ВАК України та 13 тезах доповідей з них
7 в міжнародних збірниках).

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на
170 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 73 таблицями та
5 рисунками в тексті, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, двох розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 268 літературних найменувань, з них 70 – кирилицею, 198 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 124 пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом згідно критеріїв ATP III без цукрового діабету, з них 52 (41,9%) – чоловіки та 72 (58,1%) – жінки. Середній вік пацієнтів склав 50,29±0,96 роки. Середня тривалість АГ – 5,01±0,26 роки. Середній індекс маси тіла склав 32,92±0,38 кг/м2. Відношення ОТ/ОС склало – 0,93±0,01 умов. од. Середні цифри офісного САТ та ДАТ склали 157,03±0,79 та 92,17±0,32 мм рт.ст. відповідно. Середня ЧСС – 75,02±0,69 уд/хв. Середні цифри АТ при добовому моніторуванні склали для САТ – 135,90±1,13 для ДАТ – 80,38±0,81мм рт.ст. Середня добова ЧСС – 71,49±0,89 уд/хв.

В дослідження не включалися хворі з цукровим діабетом 1 та 2 типу, верифікова-ною симптоматичною артеріальною гіпертензією, клінічними ознаками ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, рівнем офісного АТ ? 180/110 мм рт.ст., декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АЛТ, АСТ вище норми в 3 рази), гострою або хронічною нирковою недостатністю (рівень креатиніну крові ? 133 – для чоловіків і 124 – для жінок мкмоль/л), інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, вагітністю та лактацією.

Першу контрольну групу склали 10 практично здорових осіб. Другу контрольну групу склали 24 пацієнти з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією без ознак метаболічного синдрому. Середній вік даних пацієнтів склав 49,88±1,52 роки. Середній ІМТ – 25,56±0,31 кг/м2. Відношення ОТ/ОС – 0,86±0,01 ум.од.

Всім пацієнтам проводилося обстеження на початку та в кінці періоду спостереження: визначення росту та маси тіла, визначення вуглеводного обміну з проведенням перорального глюкозо-толерантного тесту (ПГТТ) за стандартною методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group, (1979) з визначенням вмісту глюкози та інсуліну в венозній крові. Нормальну глюкозну толерантність (НГТ) визначали при рівні глюкози натще < 6,1 ммоль/л та через
2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення вмісту глюкози натще (ПГН) – при рівні натще 6,1 але < 7,0 ммоль/л та через 2 години < 7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози (ПТГ) – при рівні натще < 7,0 ммоль/л та через 2 години > 7,8 ммоль/л але
< 11,1 ммоль/л. Критеріями діагнозу цукрового діабету були: рівень глюкози натще
7,1 ммоль/л та/або через 2 години > 11,1 ммоль/л.

Для визначення інсуліну використані ІРМА-набори фірми „IMMUNOTECH” (Чехія). Вміст інсуліну в пробах вимірювали в мкОД/мл. Інсулінорезистентність (ІР) визначали за величиною індексу НОМА, який обчислювали за формулою:

глюкоза натще (ммоль/л) * інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5.

Наявність ІР визначали при рівні НОМА 3,0. Показник НОМА визначався в умовних одиницях, розраховували площу під кривою глюкози та інсуліну.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), індекс атерогенності (ІА). Рівні загального ХС, ТГ, ЛПВЩ визначали на апараті „express pluss 550”, “Bayer” (Германія) з використанням реактивів „PLIVA –Lachema” (Хорватія) за стандартною методикою.

ДМАТ проводили за допомогою апаратів АВРМ-04М (фірма “Медітек”, Угорщина). Моніторірування проводили в наступному режимі: у денний час – кожні 15 хвилин, уночі (з 2200 до 600 годин) – кожні 30 хвилин.

Після семиденного періоду відміни антигіпертензивних засобів та початкового обстеження методом конвертів пацієнти були поділені на три групи в залежності від призначеної антигіпертензивної терапії:

1-а група – пацієнтам призначався атенолол (тенолол виробництва компанії IРCA, Індія) в дозі 50-100 мг/день в два прийоми.

2-а група – пацієнтам призначався фозиноприл (моноприл виробництва компанії “Bristol-Myers Squibb”, США) в дозі 20 – 40 мг один раз на добу.

3-я група – пацієнтам призначався телмісартан (мікардис виробництва фірми “Boehringer Ingelheim”, Германія) в дозі 40-80 мг один раз на добу.

При недосягненні протягом першого місяця лікування цільових цифр офісного АТ (<140/90 мм рт.ст.) додавався гідрохлортіазид (виробництва Борщагівського ХФЗ, Україна) в дозі 12,5 мг один раз на добу.

На основі отриманих даних була створена база даних в системі Microsoft Exel. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакету аналізу в системі Microsoft Exel та пакету комп’ютерних програм Statistca for Widows 5.0 (“Stat Soft”, США) з обрахунком наступних показників: середньої арифметичної величини – М; стандартного відхилення від середньої арифметичної величини – m; коефіцієнта достовірності – р. Відмінність вважали достовірною при р<0,05.

Результати дослідження. Частота виявлення компонентів МС в нашому дослідженні склала: 3 компоненти (артеріальна гіпертензія та об'єм талії > 88см у жінок та 102см у чоловіків обов'язкові 2 критерії та інший любий з п'яти) – 100%,
4 компоненти – 61%, 5 компонентів – 22% пацієнтів. На першому етапі дослідження ми порівняли групи пацієнтів з АГ та клінічними проявами МС та з АГ без МС. Дані представлені в таблиці 1. Пацієнти з АГ та клінічними проявами МС достовірно частіше мали порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози, показник НОМА також був вищим в порівнянні з групою пацієнтів з АГ без МС. Вони мали частіше нормальну глюкозну толерантність та в них не було виявлено випадків цукрового діабету. У пацієнтів з АГ та МС більш вираженою була гіперінсулінемія як натще, так і на всіх етапах ПГТТ. Так, рівень інсуліну натще вище 11 мкОд/мл був виявлений у 44 пацієнтів (35,5%) з АГ та МС та лише у
3 пацієнтів (12,5%) з АГ без МС (р=0,03).

Таблиця 1

Характеристика показників вуглеводного обміну у досліджуваних групах (М±m)

Показники | АГ+МС

(n=124) | АГ – МС

(n=24) | Р
(між групами)

Порушення глюкози натще, абс./% | 31 (25) | 2 (8,33) | <0,0001

Порушення толерантності до вуглеводів, абс./% | 27 (21,77) | 2 (8,33) | <0,0001

Нормальна толерантність до глюкози, абс./% | 75 (60,48) | 20 (83,3) | =0,0058

Нові випадки ЦД, абс./% | 6 (4,84) | 0 (0) | =0,0014

НОМА > 2,5, абс./% | 52 (41,93) | 3 (12,5) | =0,0071

НОМА > 3, абс./% | 36 (29,03) | 0 (0) | <0,0001

Таким чином, в нашому дослідженні порушення глюкози натще, порушення толерантності до глюкози та вперше виявлений цукровий діабет у пацієнтів з АГ та МС зустрічались у 51,61% пацієнтів, що набагато частіше в порівнянні з пацієнтами без МС (16,66%), (р=0,002), що може свідчити про наявність у них додаткового ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

При порівнянні показників глюкози та інсуліну крові при проведенні ПГТТ у пацієнтів з АГ в поєднанні з МС та без МС всі показники, що аналізувалися, достовірно були підвищеними в групі з МС, як натще так і через 1 та 2 години ПГТТ.

При аналізі ліпідного спектру в групах, що аналізувалися, ми виявили достовірно вищі показники загального холестерину, рівнів тригліцеридів, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ та індекса атерогенності, а також достовірно нижчий рівень ХС ЛПВЩ в групі пацієнтів з АГ та клінічними ознаками МС в порівнянні з групою пацієнтів з АГ без МС та з контрольною групою практично здорових осіб.

При проведенні кореляційного аналізу встановлено, що в групі пацієнтів з АГ та МС величина НОМА достовірно корелювала з ІМТ (r=0,205, p=0,022), з об'ємом талії (r=0,18, p<0,05), з рівнем ТГ (r=0,414, p<0,0001) та ХС ЛПДНЩ (r=0,401, p<0,0001). Можна припустити, що підвищення значення цих показників є непрямим маркером наявності ІР, що може визначати тактику лікування таких пацієнтів. Ми не відмітили кореляційного зв'язку НОМА з рівнем як офісного АТ та ЧСС, так і АТ та ЧСС при ДМАТ.

На наступному етапі дослідження ми вивчали вплив антигіпертензивної терапії різними класами на показники вуглеводного та ліпідного обмінів. В дослідження включено 110 хворих з АГ та МС (45 чоловіків, 65 жінок), що пройшли повне первинне та повторне обстеження на фоні терапії. В першу групу увійшли
36 пацієнтів (23 жінки та 13 чоловіків), що отримували атенолол в дозі 50-100 мг/добу, в другу – 38 пацієнтів (22 жінки, 16 чоловіків), що отримували фозиноприл в дозі 20-40 мг/добу, в третю – 36 пацієнтів (20 жінок та 16 чоловіків), що отримували телмісартан 40-80 мг/добу. Всі групи початково були однорідними за основними клінічними, біохімічними показниками та за даними ДМАТ.

З дослідження виключено 14 пацієнтів (11,3%). У 3-х (2,4%) з них внаслідок розвитку побічних реакцій: у 2-х (1,6%) виник головний біль та брадикардія на фоні прийому атенололу, у 1-го (0,8%) – сухий кашель при прийомі фозиноприла.
У 6 пацієнтів (5%) при початковому обстеженні вперше виявлений цукровий діабет, один пацієнт (0,8%) помер від гострого порушення мозкового кровообігу, 4 пацієнти (3,2%) відмовилися через особисті причини. Середня доза атенололу в дослідженні склала 77,84,2мг, фозиноприлу – 31,01,4мг, телмісартану – 73,32,5мг. Монотерапію атенололом, фозиноприлом та телмісартаном отримували 63,9%, 68,42% та 66,7% пацієнтів відповідно, (р>0,05 між групами). Додавання гідрохлортіазиду знадобилося в 36,1% в групі атенололу, у 31,6% в групі фозиноприлу та у 33,3% в групі телмісартану, (р>0,05 між групами). Таким чином, частка пацієнтів, що отримували моно- або комбіновану терапію в групах спостереження була однаковою.

Вплив атенололу, фозиноприлу та телмісартану на показники офісного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так і ДАТ було еквівалентним в усіх трьох групах спостереження. Так, САТ знизився на 21,25, 21,21 та 21,28 мм рт.ст. в групах атенололу, фозиноприлу та телмісартану відповідно, (р<0,05 в порівнянні з початком в усіх групах). ДАТ знизився на 10,94, 10,13 та 10,5 мм рт.ст. відповідно в групах, (р<0,05 для всіх значень). В групі атенололу спостерігалося достовірне зменшення ЧСС на 8,89 уд/хв, (р<0,05). В групах фозиноприлу та телмісартану зниження ЧСС було значно меншим – 2,22 та 2,03 уд/хв., (р<0,05 в порівнянні з початком для обох значень). Таким чином можна зробити висновок, що антигіпертензивний ефект трьох препаратів був однаковим протягом періоду спостереження.

Вплив атенололу, фозиноприлу та телмісартану на показники АТ та ЧСС при добовому моніторуванні. На фоні лікування атенололом, фозиноприлом та телмісартаном зниження АТ при добовому моніторуванні після періоду лікування було достовірним, і так само не відрізнялося в групах: зменшення середньодобового САТ склало 13,52, 12,25 та 13,77 мм рт. ст. відповідно, (р<0,05 для всіх значень). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58, 6,75 та 7,84 мм рт. ст. відповідно, (р<0,05 для всіх значень). На фоні лікування атенололом середньодобова ЧСС зменшилася на
4,63 уд/хв. (р<0,05). Таким чином можна зробити висновок, що всі три препарати за даними ДМАТ однаково ефективно знижували АТ при добовому моніторуванні.

Досягнення цільових рівнів офісного АТ та при ДМАТ на фоні лікування атенололом, фозиноприлом та телмісартаном. Досягнення цільового офісного АТ в групі атенололу спостерігалося у 30 пацієнтів (83,34%), в групі фозиноприлу – у
29 пацієнтів (76,32%) та в групі телмісартану – у 31 пацієнта (86,12%), (р>0,05 між групами). За даними ДМАТ цільовий АТ в групі атенололу було досягнено у
24 пацієнтів (66,67%), в групі фозиноприлу – у 21 пацієнта (56,27%) та в групі телмісартану у 27 пацієнтів (75%), (р>0,05 між групами). Ми не виявили достовірної різниці в досягненні цільових рівнів як офісного АТ, так і при добовому моніторуванні у пацієнтів трьох груп. Можна зробити висновок, що всі три препарати були однаково ефективними в досягненні цільових рівнів АТ.

Порівняльна характеристика впливу атенололу, фозиноприлу та телмісартану на стан ліпідного обміну у пацієнтів з АГ та МС. На фоні лікування атенололом достовірно збільшився вміст у сироватці крові тригліцеридів з 1,79 ± 0,13 до 1,95 ± 0,20 ммоль/л, (р < 0,0001), ХС ЛПДНЩ з 0,78 ± 0,06 до 0,88 ± 0,09 ммоль/л, (р < 0,0001), та в меншій мірі ХС ЛПВЩ з 1,18 ± 0,04 до 1,20 ± 0,03 ммоль/л, (р = 0,02). Однонаправлені позитивні зміни ліпідів крові спостерігалися на фоні лікування фозиноприлом та телмісартаном. Слід зазначити, що в групі телмісартану зниження вмісту ТГ на 23,43% та ЛПДНЩ на 23,08% було достовірно більш вираженим в порівнянні з групою фозиноприла, де їх зменшення склало 15,64% та 15,0% відповідно, (р<0,001 для обох значень між групами). Достовірна різниця виявлена в підвищенні рівня ХС ЛПВЩ в групі телмісартану на 6,78%, в порівнянні з групою фозиноприлу, де підвищення склало 3,42%, (р<0,001). Таким чином, більш виражені позитивні зміни показників ліпідів крові особливо тригліцеридів та ХС ЛПВЩ були відмічені в групі телмісартану. Оскільки у пацієнтів з АГ та МС початково ми виявили прямий корреляційний зв'язок між рівнем НОМА та ТГ сироватки крові, можна очікувати, що ці зміни можуть відображати позитивний вплив терапії на чутливість тканин до інсуліну.

Результати впливу атенололу, фозиноприлу та телмісартану на показники вуглеводного обміну та стан інсулінорезистентності у пацієнтів з АГ та МС.

Вивчення впливу препаратів на рівень глюкози показало, що на фоні прийому атенололу при повторному обстеженні спостерігалося підвищення рівня глюкози натще на 5,61% (р<0,001). Площа під кривою глюкози зросла на 9,75% (р<0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався протилежною динамікою: – зменшенням рівня глюкози натще на 1,44% (р=0,003), площі під кривою глюкози на 5,63% (р<0,001). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виражене та достовірне зменшення рівня глюкози, як натще на 2,91% (р<0,001), так і площі під кривою глюкози на 7,67% (р<0,001). Тобто, найбільший позитивний вплив на рівень глюкози мала терапія телмісартаном.

Вивчення впливу препаратів на рівень інсуліну показало, що прийом атенололу сприяв значному підвищенню рівню інсуліну, а особливо натще – на 65,43% (р<0,001), площа під кривою інсуліна зросла на 19,53% (р<0,001). Прийом фозиноприлу супроводжувався зменшенням рівня інсуліну натще на 1,44% (р=0,003), площі під кривою інсуліна на 21,05% (р<0,001). На фоні лікування телмісартаном відбувалося найбільш виразне та достовірне зменшення рівня інсуліну. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 28,19% (р<0,001), площа під кривою інсуліну зменшилася на 30,09%, (р<0,001), що було достовірно більш вираженим в порівнянні з групою фозиноприлу, (р<0,05). Тобто, найбільш виражений позитивний вплив на рівень інсуліну мала терапія телмісартаном.

Оцінюючи вплив препаратів на стан інсулінорезистентності було виявлено, що атенолол, на відміну від фозиноприлу та телмісартану, в значній мірі погіршував ІР, що проявилось у збільшенні рівню НОМА майже в 2 рази (на 78,18%, р<0,001). В той же час, на фоні лікування фозиноприлом ІР поліпшувалася – показник НОМА зменшився на 12,5% (р<0,001). Однак ще більш виражене покращення ІР спостерігалося при лікуванні телмісартаном, на фоні прийому якого рівень НОМА зменшився на 31,64% (р<0,001). Різниця між групою телмісартану та фозиноприлу достовірна (р<0,05). Таким чином, найбільший позитивний вплив на ІР мав телмісартан.

Оцінюючи вплив додавання гідрохлортіазиду (ГХТ) в трьох групах пацієнтів було виявлено, що в комбінації з атенололом відбувалося достовірно більш значне погіршення глікемічного профілю та поглиблення інсулінорезистентності в порівнянні з підгрупою без ГХТ. Навпаки, на фоні лікування телмісартаном додавання ГХТ не мало негативного впливу на стан інсулінорезистентності: різниця між підгрупами в кінці лікування була недостовірною.

Динаміка глюкози та інсуліну у пацієнтів з АГ та МС на фоні лікування в залежності від рівню НОМА. На фоні прийому атенололу, як в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, так і в підгрупі з НОМА < 3 всі показники глікемічного профілю погіршувалися, однак більш вираженими ці зміни були в підгрупі пацієнтів з НОМА < 3. Так, рівень інсуліну натще виріс на 124,04%, (р < 0,001), в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3, та на 27,47%, (р < 0,01) – в підгрупі з НОМА > 3. Рівень НОМА збільшився на 132,82%, (р < 0,001) в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем < 3 і на 44,71%, (р < 0,001) в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем > 3. Таким чином, при терапії атенололом погіршення ІР за показником НОМА відбувалося головним чином за рахунок збільшення рівню інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА < 3, тобто без початкової ІР.

На фоні лікування фозиноприлом в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3 зменшення інсуліну натще склало 17,84%, (р < 0,001), НОМА – 21,38%, (р < 0,001).
В підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА < 3 зменшення глюкози, інсуліну натще та НОМА були недостовірними. Таким чином, поліпшення ІР за показником НОМА на фоні лікування фозиноприлом відбувалося головним чином за рахунок зменшення рівню інсуліну крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА > 3.

На фоні лікування телмісартаном покращення всіх показників глікемічного профілю спостерігалося в обох підгрупах пацієнтів. Покращення показників глікемічного профілю було більш виразним в підгрупі пацієнтів з НОМА > 3. Так, рівень інсуліну натще зменшився на 33,88%, (р < 0,001) в групі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, та на 22,87%, (р < 0,001) – в підгрупі з НОМА < 3. Рівень НОМА зменшився на 36,34%, (р<0,001) в підгрупі пацієнтів з рівнем НОМА > 3, та на 26,29%, (р<0,001) – в підгрупі з НОМА < 3. Таким чином, покращення ІР за рівнем НОМА відбувалося головним чином за рахунок зменшення вмісту інсуліну в крові. Більш виражені такі зміни були в підгрупі пацієнтів з початковим рівнем НОМА>3. Можна зробити висновок про те, що на фоні лікування телмісартаном в порівнянні з іншими препаратами найбільше покращуються показники чутливості до інсуліну, а особливо в підгрупі пацієнтів з ІР.

Вплив диференційованої антигіпертензивної терапії на стан інсулінорезистентності в залежності від статі у пацієнтів з АГ та МС. Ми виявили, що на фоні лікування атенололом як у чоловіків, так і у жінок всі показники глікемічного профілю погіршувалися, і особливо НОМА. Підвищення НОМА як у чоловіків так і у жінок було достовірним, але не відрізнялося між собою і склало 52% і 63% відповідно, р>0,05 між підгрупами. На фоні лікування фозиноприлом НОМА зменшився у жінок на 18,78%, (р<0,001), у чоловіків практично не змінився. На фоні лікування телмісартаном спостерігались однонаправлені позитивні зміни глікемічного профілю як у чоловіків, так і у жінок: НОМА зменшився достовірно практично однаково як у жінок на 34,03%, (р<0,001), так і у чоловіків – на 28,76%, (р<0,001). Таким чином, чоловіки та жінки мали однонаправлені зміни та НОМА в групах лікування. Можна зробити висновок, що принципової різниці метаболічних ефектів досліджених антигіпертензивних препаратів у чоловіків та жінок з АГ та МС не виявлено.

Динаміка вуглеводного обміну на фоні лікування атенололом, фозиноприлом та телмісартаном. Проаналізувавши стан вуглеводного обміну на початку дослідження на фоні лікування ми виявили, що групи були однорідними за показниками вуглеводного обміну. Так, початково порушення глюкози натще (ПГН) спостерігалось у 27,8%, 26,3% та 33,3% в групах атенололу, фозиноприлу та телмісартану відповідно, (р>0,05 між групами). Порушення толерантності до глюкози (ПТГ) становило 25%, 26,3% та 25% відповідно по групах, (р>0,05 між групами). Нормальна глюкозна толерантність (НГТ) спостерігалась у 63,9%, 60,5% та 55,5% в групах атенололу, фозиноприлу та телмісартану відповідно, (р>0,05 між групами).

В підгрупі пацієнтів, що мали порушення глюкози натще та лікувалися атенололом спостерігалась наступна динаміка глікемічного профілю: 25% пацієнтів перейшли в підгрупу порушеної толерантності до глюкози та 75% – у підгрупу нормальної толерантності до глюкози. На фоні лікування фозиноприлом пацієнти, що мали порушення глюкози натще напочатку, 60% перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози, а 40% залишилися в підгрупі порушенної глюкози натще. Після лікування телмісартаном пацієнти, що початково мали порушення глюкози натще, 85,7% перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози і лише 14,3% залишилися в підгрупі порушенної глюкози натще.

В підгрупі пацієнтів, що мали початково порушену толерантність до глюкози на фоні лікування атенололом відбулися найбільш виражені негативні зміни глікемічного профілю. Так, у 44,4% пацієнтів виник цукровий діабет, 33,3% залишилися в підгрупі порушеної толерантності до глюкози та лише 22,2% перейшли в підгрупу з нормальною толерантністю до глюкози. В підгрупі, що лікувалися фозиноприлом та мали порушення толерантності до глюкози до початку лікування спостерігались позитивні зміни, які проявилися в тому, що у 60% пацієнтів відбулася нормалізація глікемічного профілю і вони перейшли в підгрупу НГТ, 10% пацієнтів залишилися в підгрупі порушеної толерантності до глюкози, ще 10% перейшли в підгрупу порушенної глюкози натще, і лише у 10% виник цукровий діабет. Найбільш виразні позитивні зміни спостерігалися на фоні лікування телмісартаном. Так, після лікування телмісартаном у пацієнтів, що початково мали порушену толерантність до глюкози у 66,7% випадків відбулася нормалізація глікемічного профілю і вони перейшли в підгрупу НГТ, у 11,1% спостерігалось порушення глюкози натще, а 22,2% залишилися в підгрупі порушеної толерантності до глюкози.

В підгрупі пацієнтів з нормальною толерантністю до глюкози на фоні лікування атенололом спостерігалось у 13,4% пацієнтів розвиток ЦД, у 8,7% – порушення толерантності до глюкози, у 21,7% – порушення глюкози натще і лише 56,5% залишилися в підгрупі нормальної толерантності до глюкози. При лікуванні фозиноприлом у аналогічних пацієнтів у 4,4% виник ЦД, по 8,7% мали порушену толерантність до глюкози та порушену глюкозу натще, а більша частина пацієнтів – 78,3% залишилися в підгрупі нормальної толерантності до глюкози. В підгрупі пацієнтів, що лікувалися телмісартаном і мали нормальну глюкозну толерантність лише у 10% виникло порушення глюкози натще та порушення толерантності до глюкози, а у 80% пацієнтів на фоні терапії спостерігалась нормальна толерантність до глюкози.

Таким чином, можна зробити висновок, що на фоні лікування атенололом значно зростає ризик розвитку ЦД 2 типу, в той час, як при лікуванні телмісартаном значно поліпшується глікемічний профіль пацієнтів на фоні лікування, що може сприяти попередженню розвитку ЦД у таких хворих та рекомендувати телмісартан, як препарат вибору у пацієнтів з АГ та МС з початковими ознаками порушеного вуглеводного обміну.

ВИСНОВКИ

На підставі вивчення проявів інсулінорезистентності за допомогою клінічного обстеження, показників вуглеводного обміну методом перорального глюкозо-толерантного тесту, ліпідного спектру крові, проведення добового моніторування артеріального тиску обґрунтовано раціональний вибір антигіпертензивної терапії у хворих з артеріальною гіпертензією в поєднанні з метаболічним синдромом без цукрового діабету.

1. Інсулінорезистентність за показником НОМА > 3 виявлена у 29% пацієнтів з м'якою та помірною артеріальною гіпертензією та клінічними ознаками метаболічного синдрому без цукрового діабету. Величина НОМА достовірно корелювала з індексом маси тіла, рівнем тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності. Не виявлено кореляційного зв'язку величини НОМА з рівнем офісного та добового артеріального тиску.

2. На фоні еквівалентного ефективного контролю артеріального тиску, тривале лікування атенололом достовірно погіршувало інсулінорезистентність, що проявилось у збільшенні НОМА на 78,2%, (р<0,001). На фоні лікування фозиноприлом стан інсулінорезистентності дещо поліпшувався, індекс НОМА зменшився на 12,5%, (р<0,05). Телмісартан мав більш