Міністерство охорони здоров’я України

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького

МАРАУІ РЕЗКІ БЕН САЛАХ

УДК: 618.2+618.3]-037-084-06: 618.177

Прогнозування й профілактика ускладнень вагітності у жінок з безпліддям в анамнезі

14.01.01 Ї акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного універ-ситету імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Пирогова Віра Іванівна, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Бойчук Алла Володимирівна, Тернопільський державний медичний університет ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор

Юзько Олександр Михайлович, Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології №1

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться "16" червня 2007 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, Львів, вул. Січових Стрільців, 6)

Автореферат розісланий "15" травня 2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

доцент А.І.Попович

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Відновлення репродуктивної функції жінок, які страждають на безплідність, є актуальною медичною і соціальною проблемою, у вирішенні якої настання зачаття є тільки першим кроком, за яким є наступний, надзвичайно важливий етап – забезпечення виношування вагітності і народження здорової дитини (Стрижаков А.Н. і співавт., 2001; Чайка В.К. і співавт.; 2001; Запорожан В.М. і співавт, 2003; Жук С.І., 2006; Туманова Л.Є. і співавт., 2006).

Проведені на сьогоднішній день дослідження містять достатньо суперечливі дані про особливості перебігу та наслідки вагітності у жінок з безпліддям в анамнезі (Корсак В.С. і співавт., 1997; Аржанова О.Н. і співавт., 1999; Dyer O., 2003; Helmerhost F.M. et al., 2004; Allen V.M. et al., 2006). Це пояснюється як значною неоднорідністю груп обстежених вагітних, так і чисельністю причин безплідності і методів її лікування. За даними національних звітів з наслідків застосування методів допоміжної репродукції, тільки 28 – 30 % циклів ЕКЗ завершуються народженням живих дітей, реєструється високий відсоток несприятливих наслідків вагітності – до 46 % самовільних абортів і до 60 % передчасних пологів (Li X. et al., 1996; Westergaard H.B. et al., 1999; Nygren K. et al., 2002; Kozinszky Z. et al., 2003; Pinborg A. et al., 2004; Shevell T. et al., 2005).

За сукупністю чинників, пов’язаних з етіологією і патогенезом безпліддя, акушерським та гінекологічним анамнезом, характером та тривалістю безплідного періоду і попереднього лікування, віком подружжя, станом їх соматичного здоров’я, цей контингент жінок належить до групи високого ризику акушерських та перинатальних ускладнень (Гюльмамедова І.Д., 1999; Здановский В.М. і співавт., 2000; Курцер М.А. і співавт., 2001; Корнеева И.Е., 2002; Вдовиченко Ю.П. і співавт., 2002; Чернышев В.П. і співавт., 2004; Новицкая Н.А. і співавт., 2005; Dyer O., 2003; Schieve L.A. et al., 2004). Необхідність індивідуального підходу до кожної вагітності, яка є наслідком застосування допоміжних репродуктивних технологій не викликає сумнівів, оскільки для більшості жінок з безпліддям така вагітність є єдиним шансом мати дитину.

Пріоритетність та значимість проблем, пов’язаних з перинатальними наслідками лікування безпліддя у шлюбі, набуває все більшої ваги, оскільки частка безплідних подружніх пар у популяції залишається стало високою, а застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) невпинно зростає (Жилка Н.Я. і співавт., 2001; Венцківський Б.М., 2004; Лук’янова О.М., 2004; Тютюнник В.Л., 2004; Сенчук А.Я. і співавт., 2005; Neuborg D. et al., 2006; Matias A. et al., 2006).

Відсутність динаміки зниження перинатальної патології, частоти вроджених вад розвитку та захворюваності серед новонароджених і дітей раннього віку, пов’язаних з наслідками попередніх змін в організмі матері та заходів, спрямованих на збереження вагітності, певною мірою визначається відсутністю уніфікованих адекватних діагностично-лікувальних заходів (Сидорова И.С. і співавт., 2000; Чайка В.К. і співавт., 2003; Романенко Т.Г. і співавт., 2004; Sotiriadis A. et al., 2004).

На жаль, у клініках ДРТ не завжди проводиться аналіз кінцевих результатів народжуваності після лікування безпліддя. Проведено обмаль досліджень, які були б присвячені особливостям тактики ведення вагітності, що наступила внаслідок застосування ДРТ при різних етіологічних чинниках безпліддя (Болтович А.В. і співавт., 1999; Здановский В.М.і співавт., 2000; Авраменко Н.В., 2001; Жук С.І.; 2006; Зайдиева З.С. і співавт., 2006). Не розроблені прогностичні критерії щодо виникнення ймовірних ускладнень, існують суперечливі погляди на обсяг і тривалість медикаментозної терапії при ускладненнях вагітності, яка наступила внаслідок лікування безпліддя, що і зумовило мету нашої роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Вивчити перинатальні наслідки у жінок, інфікованих збудниками, які передаються статевим шляхом (ЗПСШ), розробити шляхи профілактики порушень, діагностично-лікувальні алгоритми” (№ державної реєстрації 0101U009232), яка виконувалась у межах Національної програми „Репродуктивне здоров’я 2001 - 2005”.

Мета дослідження – покращити перинатальні наслідки у вагітних з лікованим безпліддям в анамнезі шляхом розробки і впровадження у практику комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних заходів на основі вивчення маркерів формування плацентарної недостатності, гормональних, функціональних, структурних параметрів системи мати-плацента-плід.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу і ведення вагітності, що настала внаслідок різних методів лікування безпліддя.

2. Вивчити особливості функціонального стану системи мати-плацента-плід у жінок з безпліддям в анамнезі та застосуванням ДРТ.

3. Дослідити діагностичну значимість ультразвукового та гормонального моніторингу у прогнозуванні порушень у системі мати – плацента – плід після лікування безпліддя.

4. Визначити маркери формування плацентарної дисфункції, морфологічні характеристики плацентарного комплексу у вагітних з безпліддям різного ґенезу в анамнезі.

5. Розробити, науково обґрунтувати та вивчити клінічну ефективність комплексу заходів прегравідарної підготовки, прогнозування ускладнень, їх ранньої діагностики і терапії у покращенні перинатальних наслідків у вагітних з безпліддям в анамнезі.

Об’єкт дослідження: вагітність внаслідок застосування ДРТ при безплідді різного генезу.

Предмет дослідження: гормональні, функціональні і морфологічні параметри системи мати-плацента-плід та перинатальна патологія у жінок з безпліддям та ДРТ в анамнезі.

Методи дослідження: клінічні, ультрасонографічні, доплерометричні, гормональні, серологічні, молекулярно-біологічні, бактеріологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Суттєвою науковою новизною відрізняються результати комплексного дослідження стану ФПК у вагітних з різною етіологією безпліддя та методами її подолання. Одержані нові дані про прогностичну і діагностичну цінність поєднаного ультразвукового та гормонального моніторингу стану ФПК при вагітності внаслідок ДРТ. Розширені існуючі дані про особливості перебігу вагітності, пологів, неонатального періоду у вагітних при застосуванні різних методів лікування безпліддя. Вперше проведено комплексне гормональне, серологічне, ультрасонографічне вивчення стану фетоплацентарного комплексу та порівняльний аналіз даних при вагітності внаслідок ДРТ у жінок з різною етіологією безпліддя. Значний науковий інтерес становлять дані індивідуального застосування медикаментозних засобів у прегравідарній підготовці та веденні вагітності внаслідок ДРТ. Удосконалено діагностично-лікувальні заходи для підвищення ефективності ранньої діагностики, профілактики і терапії ускладнень гестаційного процесу у вагітних після лікування безпліддям. Доведено доцільність і ефективність комплексного застосування прогестагенів, ангіопротекторних середників, метаболічної терапії у попередженні розвитку плацентарної недостатності при вагітності внаслідок ДРТ.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати дозволили використовувати визначення комплексу параметрів стану фетоплацентарного комплексу у ранній діагностиці ускладнень гестаційного процесу у жінок з безпліддям в анамнезі. Доведено доцільність та інформативність клініко-лабораторного моніторингу вагітних після лікування безпліддя і застосування ДРТ. Запропоновано комплекс прегравідарної підготовки жінок з безпліддям, комбінований лікувальний підхід із застосуванням прогестагенів, ангіопротекторів, метаболічної терапії для корекції функціонування фетоплацентарного комплексу при вагітності внаслідок ДРТ, вивчено її ефективність. Впровадження запропонованого комплексу діагностично-лікувальних заходів у вагітних з безпліддям в анамнезі дозволило знизити частоту невиношування, несприятливих перинатальних наслідків та акушерських ускладнень. Результати дослідження та діагностично-лікувальні алгоритми впроваджені у роботу жіночих консультацій і родопомічних закладів м. Львова і Львівської області, м. Луцька і Волинської області. Теоретичні положення використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, клінічне, ультразвукове та кардіотокографічне обстеження вагітних, забір та підготовка до дослідження біологічних матеріалів. Всі лабораторні, гістологічні дослідження проведені за безпосередньою участю автора. Дисертантом особисто проаналізовано значимість серологічних, бактеріологічних, молекулярно-біологічних, гормональних, ультразвукових, доплерометричних, морфологічних методів у визначенні стану системи мати-плацента-плід у різні гестаційні періоди при різних формах безпліддя в анамнезі. Автор самостійно здійснив статистичну обробку отриманих результатів, аналіз та узагальнення результатів, формулювання наукових положень дисертації, висновків та практичних рекомендацій, впровадження їх у практику та відображення в опублікованих працях. Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані автором особисто. В роботах, виконаних у співавторстві, дисертанту належить проведення клініко-лабораторного обстеження жінок, опрацювання та аналіз результатів, оформлення статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на 67-й науковій конференції студентів та молодих вчених ЛНМУ ім. Данила Галицького (Львів, 2006), науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2007); 2 світовому конгресі „Gender-Specific Medicine and Aging” (Італія, Рим, 2007); 68-й Студентський Науковій Конференції ЛНМУ ім. Данила Галицького (Львів, 2007).

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження представлені у 5 публікаціях, з них 3 статті – у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 1 – у закордонних виданнях, 1 – у матеріалах і збірниках наукових конгресів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріали та методи дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що містить 287 джерел (137 кирилицею, 150 – латиницею) і займає 29 сторінок. Робота ілюстрована 20 рисунками та 18 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. Здійснено проспективне дослідження перебігу вагітності, пологів, стану новонароджених у 145 вагітних з безпліддям в анамнезі, які перебували на лікуванні або народжували у 2005 – 2006 роках у Львівському державному обласному перинатальному центрі (ЛДОПЦ).

Першу (1) групу склали 90 пацієнток, у яких вагітність наступила внаслідок екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) з переносом ембріону у порожнину матки; у другу (2) групу увійшли 25 жінок, з настанням вагітності після лапароскопічних втручань; у третю (3) групу віднесли 30 вагітних, у яких вагітність наступила внаслідок медикаментозної індукції овуляції. Вагітні кожної з трьох груп були розділені на підгрупи: у підгрупах 1 А, 2 А і 3 А ведення вагітних здійснювалось із застосуванням запропонованих нами діагностично-профілактичних і лікувальних заходів, у підгрупах 1 В, 2 В і 3 В вагітні отримували загальноприйняту терапію. Вагітні 1 А (30), 2 А (15) і 3 А (15) підгруп основних груп перебували під спостереженням з моменту встановлення етіологічного чинника безпліддя до настання і завершення вагітності, вагітні 1 В (60), 2 В (10) і 3 В (15) спостерігались нами з моменту госпіталізації у ЛДОПЦ. Четверту (контрольну) групу склали 50 жінок з вагітністю, яка була зачата у природному циклі. Робота пройшла розгляд та схвалена комісією з біоетики.

Всіх вагітних обстежували загально клінічними, лабораторними і спеціальними методами. Об’єктивне загально-соматичне та акушерське обстеження проводили рутинними методами.

Стан фетоплацентарного комплексу (ФПК) оцінювали із використанням комплексу методів: ультразвукова фетометрія і плацентометрія, непряма кардіотокографія, біофізичний профіль плода, доплерометрія плацентарно-плодового кровотоку, кількісне визначення гормонів ФПК. Ультрасонографія ФПК і доплерометрія кровотоку проводилися за допомогою апарату “Philips 5000”. Для оцінки кривих швидкостей кровотоку визначали систоло-діастолічне відношення (С/Д), пульсаторний індекс (ПІ) і індекс резистентності (ІР) за Медведєвим М.В. (1996). Біофізичний профіль плода досліджували за методикою Vintzileos A. і співавт. (1987). При ультразвуковій плацентографії визначали стадію зрілості плаценти за критеріями Grannum P. (1979), диференціювали інфекційне ураження ФПК за наявністю нерівномірного потовщення, неоднорідної акустичної щільності плаценти, візуалізації базальної мембрани, неправильної форми розширення міжворсинкового простору, зміни акустичної щільності і кількості амніотичної рідини, для оцінки якої вираховували амніотичний індекс (АІ) за J.P. Phelan (1987).

При аналізі антенатальної кардіотокографії (КТГ) враховували базальну частоту серцевих скорочень (БЧСС), амплітуду миттєвих осциляцій (АМО), амплітуду повільних осциляцій (АПО), кількість, амплітуду, тривалість, характер акцелерацій і децелерацій за Воскресенским С.Л. (2004).

Визначення гормонів ФПК у сироватці крові вагітних – естріолу (Е3), прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ), хоріонічного гонадотропіну (ХГ) проводили імунохемілюмінесцентним та імуноферментним методами з використанням комерційних тест-систем „Хема” (Чехія), „Алкор-БИО” (Росія, Санкт-Петербург), „Human GmbH” (Wiefbaden, Germany).

Для оцінки стану біоценозу родових шляхів здійснювали діагностику бактеріального вагінозу за системою Amsel (позитивний амінотест, “ключові” клітини в мазку з піхви, рН піхви > 4,5), хламідійного та вірусного інфікування. Виявлення антигенів хламідій проводили методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у зішкрябах зі слизових цервікального каналу та уретри. Досліджували парні сироватки крові вагітних для виявлення антитіл Ig A, Ig G, Ig М до токсоплазм, хламідій, цитомегаловірусу, вірусу простого герпесу ІІ типу з використанням тест-систем “ELISA” (DSL, USA), “Вектор-Бест” (Росія, Новосибірськ). Морфологічне дослідження плаценти здійснювали відповідно до рекомендацій Мілованова А.П. (1999).

Статистичну обробку результатів досліджень проводили із застосуванням методів варіаційної статистики за допомогою програмних пакетів Microsoft Excel 5.0, Biostsat та Statistica 6.0.

Результати досліджень та їх обговорення. Первинне безпліддя мало місце у 88 (60,7%), вторинне – у 57 (39,3 %) жінок, які знаходились під спостереженням. Вік вагітних коливався від 22 до 45 років, переважна більшість пацієнток була у віці 30 – 39 років (91 – 62,8%). Тривалість безпліддя у шлюбі складала від 2 до 18 років, у жінок з первинним безпліддям тривалість лікування до настання даної вагітності була в середньому 8,3 ± 3,0 роки, при вторинному – 7,1 ± 3,1 років. Вік пацієнток з вагітністю внаслідок ЕКЗ (1 група) коливався від 22 до 45 років, при цьому 77,8 % жінок були старшими за 30 років, тоді як серед вагітних 2 і 3 груп частка жінок до 30 років була вищою і складала відповідно 36 % і 43,3 %.

Соматична патологія виявлялась у двох третин пацієнток (59,3 %). Аналіз соматичного стану показав, що у вагітних всіх груп, старших за 35 років, серед екстрагенітальної патології вагомою була частка захворювань, які виявляють негативний вплив на перебіг гестаційного процесу: порушення жирового обміну (12,4 %), патологія щитоподібної залози (22,1 %), захворювання органів сечовидільної системи (20 %) і травного тракту (24,8 %).

При вивченні репродуктивного анамнезу було встановлено, що у вагітних 1 групи переважав трубно-перитонеальний чинник безпліддя, поєднаний ґенез безпліддя мав місце у 16,7 % вагітних, а у 14,4 % жінок ЕКЗ було проведене за відсутності встановленого чинника безпліддя. У 43,3 % вагітних 1 групи в анамнезі перенесені запальні захворювання органів малого тазу (ЗЗОМТ), у 23,3% – позаматкова вагітність, у тому числі у 6,7% – двічі (рис.1). Непрохідність маткових труб у 16,7 % вагітних цієї групи була встановлена при проведенні лапароскопії, у 60 % з них за наявності гідросальпінксів проводилась одно- або двостороння тубектомія.

Рис.1. Особливості репродуктивного анамнезу вагітних з лікованим безпліддям (%)

На особливу увагу заслуговує той факт, що у 15,6 % жінок 1 групи дана вагітність наступила після декількох (від двох до шести) невдалих спроб ЕКЗ.

У вагітних 2 групи переважало поєднання трубно-перитонеального і ендокринного чинників безпліддя, в зв’язку з чим при проведенні лапароскопії їм проводились роз’єднання перитубарних зростів (48 %), неосальпінгостомія (12 %), деструкція капсули яєчників (28 %), коагуляція вогнищ ендометріозу (36 %). У вагітних 3 групи вказівки в анамнезі на перенесені ЗЗОМТ були відсутні, основним чинником безпліддя були гормональні порушення. Для пацієнток даної групи характерними були пізнє менархе (16,5 ± 1,7 роки), порушення менструального циклу, у 50 % жінок – з періоду менархе.

Для 25,0 % повторновагітних жінок 2 групи характерним було завершення першої вагітності шляхом штучного аборту, тоді як у повторновагітних жінок 1 і 3 груп переважало самовільне переривання попередніх вагітностей у ранні терміни гестації (34,6 % і 36,8 % відповідно). У повторновагітних 3 групи в анамнезі при спонтанному настанні попередніх вагітностей спостерігалась вища частота пологів (31,6%) порівняно з пацієнтками 1 і 2 груп (15,3 % і 8,3 % відповідно, Р<0,05) (рис.1). Не менш важливим є те, що 18,2 % жінок, які народжували, перенесли післяпологові, а 25,0 % – післяабортні гнійно-запальні ускладнення. Несприятливі перинатальні наслідки попередніх вагітностей (народження дітей з низькою масою тіла, антенатальна загибель плода) в анамнезі мали місце у 74,6 % повторновагітних пацієнток всіх груп.

Нами здійснено проспективне дослідження перебігу 145 вагітностей, серед яких було 110 (75,9 %) одноплідних і 35 (24,1 %) багатоплідних вагітностей, з них вагітність трійнею мала місце у 2 (5,7 %) випадках, четвернею – у 1 (2,9 %), що, згідно даних літератури, є одним з чинників ускладненого перебігу вагітності та несприятливих перинатальних наслідків навіть за відсутності застосування ДРТ (Сидельникова В.М., 2001; Каткова Н.Ю., 2004; Романенко Т.Г, Завадская О.Ю., 2004). Ускладнений перебіг гестаційного процесу мав місце у всіх аналізованих випадках, однак характер ускладнень різнився у вагітних з різним генезом захворювання і методами лікування безпліддя (табл.1).

Таблиця 1

Ускладнення гестаційного процесу у вагітних І В, ІІ В і ІІІ В підгруп основних груп

Ускладнення гестаційного процесу | Групи вагітних

1

(n=90) | 2

(n=25) | 3

(n=30) | Контрольна

(n=50)

1 В підгрупа

(n=60) | 2 В підгрупа

(n=10) | 3 В підгрупа

(n=15)

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Загроза раннього викидня | 34 | 56,7* | 5 | 50,0* | 7 | 46,7* | 3 | 6,0

Загроза пізнього викидня | 36 | 60,0* | 6 | 60,0* | 6 | 40,0* | 3 | 6,0

Загроза передчасних пологів | 32 | 53,3* **

*** | 1 | 10,0

*** | 4 | 26,7* | 3 | 6,0

Прееклампсія | 20 | 33,3* | 2 | 20,0* | 4 | 26,7* | 4 | 8,0

Багатоводдя | 21 | 35,0*

*** | 3 | 30,0*

*** | 2 | 13,3* | 1 | 2,0

Маловоддя | 15 | 25,5*

*** | 2 | 20,0*

*** | 2 | 13,3* | - | -

Затримка росту плода | 29 | 48,3* | 2 | 20,0* | 5 | 33,3* | 1 | 2,0

Передчасний розрив плідних оболонок | 34 | 56,7*

**

*** | 5 | 50,0*

*** | 2 | 13,3* | 3 | 6,0

Примітки: * – р < 0,05 порівняно із показниками контрольної групи

** – р < 0,05 порівняно із показниками другої групи

*** – р < 0,05 порівняно із показниками третьої групи

У структурі ускладнень гестаційного процесу у підгрупах 1 В, 2 В, 3 В домінувала загроза переривання вагітності. Однак, якщо у вагітних 1 В підгрупи вірогідної різниці у частоті загрози невиношування протягом гестаційного процесу не встановлено (Р>0,05), то у вагітних 2 В і 3 В підгруп вища частота загрози невиношування спостерігалась у першому і другому триместрах вагітності (Р<0,05). Утворення ретрохоріальної гематоми, яке ми розглядали як початковий етап формування плацентарної недостатності, у першому триместрі вагітності у 2 - 2,67 разів частіше зустрічалось у вагітних 1 В підгрупи 1 групи порівняно з пацієнтками аналогічних підгруп 2 і 3 груп (P<0,05).

Звертала на себе увагу висока частота патології амніону у вагітних 1 В, 2 В і 3 В підгруп, що проявлялось багатоводдям різного ступеня (від 13,3 % у 3 В підгрупі до 36,2 % у 1 В підгрупі) або вираженим маловоддям (від 13,3 % у 3 В підгрупі до 25,9 % у 1 В підгрупі), що можна пояснити наслідками перенесених запальних процесів або наявністю латентного перебігу інфекцій, які передаються статевим шляхом, але не були діагностовані до вагітності. В анамнезі у 57,1 % пацієнток 1 В і 2 В підгруп основних груп за 3 – 6 місяців до проведення циклу ЕКЗ або лапароскопічного втручання мала місце антибіотикотерапія з приводу урогенітального хламідіозу або змішаного генітального інфікування.

Проведені серологічні дослідженні показали, що серед вагітних всіх груп наявний високий рівень серопозитивності до перинатальних патогенів. Ig G до токсоплазм виявлялись у 37,8 % пацієнток 1 групи, у 20 % – 2 групи та у 23,3% – 3 клінічної групи, Ig G до хламідій у діагностичному титрі були наявні у 48,9 %, 44 % і 13,3% вагітних відповідно. Однак, при відсутності у жодному випадку сероконверсії у пацієнток, серопозитивних до токсоплазм, у 15,3 % із серопозитивних до хламідій пацієнток 1 В і 2 В підгруп було виявлено підвищення титрів Ig G в середньому у 4,8 рази. Співставлення результатів серологічного дослідження (15,3 % пацієнток основних груп із сероконверсією) та виявлення антигенів хламідій у взірцях слизової цервікального каналу молекулярно-біологічним методом у 13 (22,1 %) вагітних, у тому числі у 77,8% – із сероконверсією, дозволяє стверджувати, що у вагітних з трубно-перитонеальним та поєднаним чинниками безпліддя навіть за умови проведення терапії до планованого зачаття показано проведення обстеження у 14 – 15 тижнів вагітності для вирішення питання про доцільність етіоспецифічної терапії. Серопозитивними до герпесвірусів – цитомегаловірусу та вірусу простого герпесу ІІ типу було відповідно 64,1 % і 75,2 % вагітних трьох основних груп, однак сероконверсія не спостерігалась ні в одному випадку. У той же час у вагітних всіх груп мала місце виражена контамінація родових шляхів умовно-патогенними мікроорганізмами з переважанням інвазії Candida albicans.

Частота виникнення прееклампсії вагітних у всіх групах була вірогідно вищою за показники у пацієнток з вагітністю, що настала у природному циклі (P<0,05) і не корелювала із етіологією безпліддя або методом його подолання. Анемія вагітних виявлялась з однаковою частотою у всіх групах, при цьому її рівень не перевищував 10 %.

Пролонгувати вагітність при наявності загрози викидня у першому триместрі гестації не вдалося у однієї пацієнтки 1 В підгрупи, що склало 2,9 % по відношенню до вагітних із загрозою переривання у першому триместрі. У другому триместрі гестації в одному випадку мав місце пізній самовільний викидень у пацієнтки після редукції ембріонів, що був спричинений розвитком хоріоамніоніту на тлі змішаного хламідійно-бактеріального інфікування. Передчасні пологи у вагітних 1 В підгрупи мали місце переважно при багатоплідній вагітності (36,7 %) і перевищували частоту у вагітних 2 В (30 %) і 3 В підгрупи (20 %) (P<0,05).

Затримку росту плода (ЗРП) (асиметричну форму) до розродження було діагностовано у 36 (43,4 %) з 83 вагітних, що складали 1 В, 2 В і 3 В підгрупи основних груп, при цьому у вагітних після ЕКЗ ЗРП виявлялась у кожної другої вагітної.

Дослідження стану внутрішньоутробного плода методом антенатальної кардіотокографії проводили у 32 – 33 тижні вагітності. Проведений аналіз показав, що у вагітних всіх В підгруп у 30,1 % випадків виявляються КТГ-ознаки внутрішньоутробного страждання плода. Для вагітних 1 В підгрупи найбільш характерним було порушення стабільності базального ритму, який в середньому складав 157,3 ± 4,4 уд/хв. При 20-хвилинному записі КТГ коливання середньої частоти серцебиття перевищували допустиму норму – 10 уд/хв і складали в середньому 16,7 ±. 3,2 уд/хв при 6,4 ± 0,9 уд/хв у вагітних контрольної групи (P<0,05). У 34,5 % вагітних 1 В підгрупи виявлялись одночасне зниження амплітуди (3, 4 ± 0,5 уд/хв) та частоти осциляцій (4,1 ± 0,3 уд/хв) порівняно з контрольною групою (P<0,05). Найбільш чутливим показником реактивності плода є варіабельність серцевого ритму, який у 56,6 % вагітних характеризувався частими епізодами низької варіабельності. Монотонний тип (зменшення амплітуди миттєвих осциляцій – АМО) виявлявся у більшості пацієнток із маловіддям: 73,7 % при 6,0 % у контрольній групі (P<0,05), для цієї ж частки вагітних характерним було відсутність акцелерацій у кожної другої вагітної. Ознакою прогресування дистресу плода вважали появу варіабельних децелерацій, частка яких становила у 1 В підгрупі 41,4 %, у 2 В підгрупі – 20,0 % при 13,3% у вагітних 3 В підгрупи і відсутності таких у контрольній групі (P<0,05). У 35 – 36 тижнів вагітності ареактивний тип КТГ за даними нестресового тесту відмічався частіше у вагітних 1 В і 2 В підгруп, а у вагітних із ЗРП виявлявся у кожної другої жінки, що свідчило про порушення адаптації плода і було показанням до проведення термінового розродження. Сумарна оцінка КТГ за Фішером у пацієнток 1 В підгрупи становила 7,1 ± 0,3, що вірогідно різнилося від показників контрольної групи (P<0,05).

Комплексна оцінка біофізичного профілю плода за шкалою A.Vintzileos і співат. (1987) тільки у 59 % випадків у 1 В, 2 В і 3 В підгрупах основних груп складала, в середньому, 7,7 ± 0,4 бали, що дозволяло проводити корекцію стану плода і пролонгувати вагітність за умови динамічного спостереження. У 21,7 % вагітних цих підгруп оцінка біофізичного профілю була достовірно нижчою (6,03 ± 0,33 бали), що вимагало при підтвердженні порушень плацентарно-плодового кровообігу доплерометрією дострокового розродження вагітних. У 19,3 % вагітних 1 В, 2 В і 3 В підгруп оцінка біофізичного профілю плода була значно нижчою і складала, в середньому, 5,21 ± 0,42, що відображало стан декомпенсованого фетального дистресу і вимагало дотермінового розродження.

Дослідження гормональної функції плаценти показало, що у вагітних 1 В, 2 В і 3 В підгруп із загрозою невиношування, незалежно від генезу безпліддя, виявлявся значний дефіцит прогестерону (в середньому до 22,8 ± 3,5 % у першому і другому триместрах вагітності і 19,4 ± 2,2 % у третьому триместрі). Рівень Е3 у вагітних цих груп прогресивно знижувався з першого триместру вагітності на 9,8 ± 1,5 % від рівня контрольної групи (P<0,05) до 22,1 ± 3,2 % у третьому триместрі (p<0,001), що корелювало з клінічними даними (ЗРП), даними доплерометрії та КТГ. У вагітних з ультразвуковими та доплерометричними маркерами ПН мало місце зниження рівня ПЛ у сироватці крові (у другому триместрі вагітності в середньому на 19,3 ± 2,3 %, а у третьому триместрі – на 27,2 ± 3,5% від рівня контрольної групи (P<0,01).

З 83 вагітних 1 В, 2 В і 3 В підгруп основних груп операцією кесарева розтину були розроджені 67 (80,7 %) пацієнток, спонтанні пологи відбулися тільки у 19,3 %. Незважаючи на високий рівень оперативного розродження, перинатальна смертність за рахунок ранньої неонатальної смертності новонароджених з екстремально низькою масою при народженні (в середньому 669,2 ± 115,0 г) склала у 1 В підгрупі 65,8 ‰, а у 3 В – 117,7 ‰.

Серед 104 новонароджених 1 В, 2 В і 3 В підгруп з оцінкою за шкалою Апгар 6 і менше балів народилось 12,5 % дітей, з оцінкою 7 балів – 18,3 %, що свідчило за наявність різного ступеня вираженості антенатального дистресу у третини новонароджених (30,8 %).

Множинні вади розвитку спостерігались у одному випадку у однієї дитини з двійні у вагітної 1 В підгрупи 1 групи з рецидивуючим генітальним герпесом. Маса недоношених новонароджених коливалась від 520,0 г до 2400,0, доношених – від 2500,0 до 4200,0 г. З особливостей перебігу періоду новонародженості необхідно відмітити високу частоту патологічної гіпербілірубінемії у доношених новонароджених (12,1 %), постгіпоксичних станів (37,9 %), що вимагало проведення інтенсивної терапії. За масою і довжиною гестаційному віку відповідали 57,6% новонароджених, у 42,4 % були ознаки гіпотрофії І-ІІ ступеня, що відповідало частоті діагностики ЗРП. У неонатальному періоді у 65,2% недоношених новонароджених розвинувся синдром дихальних розладів, у 84,8% – виражена кон'югаційна жовтяниця, яка вимагала проведення інфузійної і світлотерапії, у всіх новонароджених виявлялись симптоми гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи.

Дослідження гістологічної будови плаценти у жінок з вагітністю внаслідок застосування ДРТ (1 В, 2 В і 3 В підгрупи) показало, що вже у ІІ триместрі вагітності розвиваються виражені зміни у гемоциркуляторному руслі плаценти, що завершується самовільним перериванням вагітності. Для них характерні органічні дистрофічно-дегенеративні зміни та стан апоптозу структур трофобласту. Дезорганізація та загибель синцитіотрофобласту внаслідок розвитку субклінічного плацентиту є морфологічним субстратом плацентарної недостатності та наступних перинатальних втрат. Зважаючи на різноманітність чинників розвитку плацентарної недостатності, значна частина дослідників вважає, що функціональний стан системи мати-плацента-плід та наслідки вагітності безпосередньо залежать від правильності тактики лікаря протягом вагітності. Виходячи з отриманих при проведенні дослідження даних, нами було запропоновано алгоритм ведення вагітних з лікованим безпліддям в анамнезі.

Прегравідарний етап підготовки у вагітних 1 А, 2 А і 3 А підгруп починався з уточнення обсягу обстежень перед застосуванням ДРТ або індукцією овуляції, при цьому особливу увагу звертали на пацієнток із прогностично несприятливим анамнезом (з попередніми невдалими спробами ДРТ, звичним невиношуванням, перенесеними ІПСШ, антенатальною загибеллю плода в анамнезі, віком понад 35 років, тривалістю безпліддя понад 5 років). За наявності підтвердженого молекулярно-біологічним методом хламідійного або змішаного інфікування, проводили курс етіотропної терапії, що включав препарати противірусної і протихламідійної дії (ацикловір у добовій дозі 800 мг (дворазовий прийом 400 мг), індуктори інтерферону, антибіотики ряду макролідів та офлоксацинів) протягом 14 діб. Ефективність проведеного курсу терапії оцінювалась за результатами імуноферментних аналізів та клінічними проявами.

Особливу увагу приділяли нормалізації біотопу родових шляхів (рис.2): 15 пацієнткам із бактеріальним вагінозом, змішаним бактеріальним інфікуванням призначали введення супозиторіїв "Гексікон" ("Нижфарм", Росія) піхвово тричі на добу протягом 14 діб; 14 пацієнткам призначали введення одного супозиторію "Ліварол" ("Нижфарм", Росія) піхвово на ніч протягом 5 діб. Супозиторії, що містять хлоргексидин, є протимікробним та антисептичним засобом. "Гексікон" виявляє виражену бактерицидну дію проти широкого спектру збудників (трихомонад, гонококів, хламідій, уреаплазм, грампозитивних та грамнегативних бактерій, у тому числі тих, що спричиняють бактеріальний вагіноз). Головним механізмом, що визначає бактерицидну дію препарату, є порушення осмотичного тиску мікробної клітини.

Рис. 2. Частота виявлення умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів з родових шляхів вагітних 1 А і 2 А підгруп на етапі прегравідарної підготовки (%)

Діючою речовиною супозиторіїв "Ліварол" є кетоконазол, який міститься в одному супозиторії у кількості 0,4 г на поліетиленоксидній основі. Механізм протигрибкової дії ґрунтується на порушенні синтезу ергостеролу та зміні ліпідного складу мембрани грибів. У той же час препарат виявляє протимікробну дію щодо стафілококів та стрептококів.

При від’ємних результатах лабораторних обстежень проводився другий етап прегравідарної підготовки, що включав прийом пробіотиків для нормалізації біоценозу піхви та фолієвої кислоти протягом місяця до планованої вагітності у дозі 400 мкг/добу.

Диспансерне спостереження за вагітними здійснювали з моменту встановлення вагітності. У ранні терміни вагітності після отримання позитивних результатів "тесту на вагітність" проводили дослідження рівня хоріонічного гонадотропіну (ХГ) в крові, у 9 - 11 тижнів – УЗД. Підтримку функції жовтого тіла проводили у всіх випадках медикаментозної індукції вагітності (підгрупа 3 А), після лапароскопії (підгрупа 2 А) мікронізованим прогестероном двічі на добу по 100 мг вагінально, у вагітних після ЕКЗ (підгрупа 1 А) – тричі на добу по 100 мг.

При виникненні загрози невиношування проводили заміну прогестагену на дідрогестерон по 10 мг тричі на добу до зникнення симптоматики, з наступною добовою дозою 20 мг. Тривалість застосування прогестагенів регулювали за рівнями прогестерону і плацентарного лактогену у сироватці крові. З 19 – 22 тижнів вагітності для попередження розвитку плацентарної дисфункції і порушень гемоциркуляції у системі мати-плацента-плід проводився курс лікування хофітолом, ангіопротекторним засобом флебодіа-600 (600 мг 1 раз на добу натще) протягом трьох тижнів. Оцінка ефективності запропонованої методики показала, що показники КТГ плода та доплерометрії матково-плацентарно-плодової гемодинаміки у вагітних 1 А, 2 А і 3 А підгруп відповідали показникам нормального перебігу гестаційного процесу.

Частота ускладнень вагітності у жінок 1 А, 2 А, 3 А підгруп знизилась порівняно із вагітними 1 В, 2 В і 3 В: загрози переривання вагітності у І та ІІ триместрах – в середньому до 17,5 ± 1,3 %, багатоводдя – до 10,0 – 13,3 %, маловоддя – до 6,7 %, ЗРП – до 6,7 – 13,3 % (Р<0,05). У однієї вагітної 1 А підгрупи (3,3 %) відбулися передчасні пологи чотирма живими недоношеними новонародженими у 29– 30 тижнів вагітності (оперативне розродження при вагітності четвернею). Передчасні пологи у 34 – 36 тижнів мали місце у 6,7 % вагітних 1 А і 3 А підгруп (при 12,1 % передчасних пологів у аналогічний термін у жінок 1 В, 2 В, 3 В підгруп). У 90 % вагітних 1 А підгрупи, 100 % – 2 А підгрупи та 93,3 % – 3 А підгрупи основних груп вагітність завершилась пологами у 37 – 40 тижнів народженням живих доношених новонароджених середньою масою 3485,20 ± 245,60 г з оцінкою за шкалою Апгар 8 – 9 балів. Випадків народження дітей з екстремально низькою масою не було, що дало змогу знизити перинатальну смертність та частоту ускладненого перебігу раннього неонатального періоду.

Таким чином, розробка диференційованих алгоритмів діагностично-лікувальних заходів дозволяє оптимізувати антенатальний нагляд за вагітними з лікованим безпліддям різного генезу в анамнезі, зменшити частоту ускладнень гестаційного процесу, покращити стан новонароджених і зменшити перинатальну захворюваність.

висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і представлено нове вирішення актуальної наукової задачі, що виявляється в удосконаленні лікувально-профілактичних заходів у вагітних з лікованим безпліддям різного ґенезу шляхом комплексної прегравідарної підготовки, ранньої діагностики і патогенетичної терапії ускладнень гестаційного процесу з метою покращення перинатальних наслідків вагітності.

1. Частота та характер ускладнень гестаційного процесу знаходяться у прямому зв’язку з етіологією інфертильності і методами ДРТ. При вагітності внаслідок ЕКЗ загроза невиношування протягом всього періоду гестації становить від 53,3 % до 61,0 %, тоді як при вагітності внаслідок лапароскопічних втручань та після медикаментозної індукції овуляції переважає загроза переривання вагітності у першому і другому триместрах. Багатоводдя, маловоддя, передчасний розрив плідних оболонок частіше ускладнюють гестаційний процес у жінок з вагітністю внаслідок ЕКЗ та лапароскопічної санації геніталій при переважанні трубно-перитонеального ґенезу безпліддя.

2. При вагітності внаслідок ЕКЗ у 1,2 – 1,8 рази частіше, ніж при медикаментозній індукції овуляції або після лапароскопічної санації вагітність завершується передчасними пологами, при цьому рання неонатальна смертність новонароджених з екстремально низькою масою при народженні становить від 65,8 ‰ до 117,7 ‰.

3. До особливостей перебігу періоду новонародженості у вагітних з ДРТ в анамнезі належать висока частота патологічної гіпербілірубінемії (12,1 %), постгіпоксичних станів (37,9 %), гіпотрофії І – ІІ ступеня (42,4 %) у доношених новонароджених; у недоношених новонароджених – синдрому дихальних розладів (65,2 %), кон'югаційної жовтяниці (84,8 %), гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи.

4. У жінок з вагітністю внаслідок ДРТ, при відсутності обґрунтованих прегравідарних та лікувальних заходів, у ІІ-ІІІ триместрах вагітності розвивається різного ступеня вираженості плацентарна дисфункція, порушення ендокринної функції плаценти, що характеризується зниженням рівнів П на 22,8 ± 3,5 % (Р<0,001), Е3 – на 22,1 ± 3,2 % (Р<0,001), ПЛ – на 19,3% –27,2 % (Р<0,001).

5. У вагітних з безпліддям в анамнезі у 30,1 % випадків виявляються КТГ-ознаки внутрішньоутробного страждання плода, з яких найбільш характерними є порушення