Міністерство освіти і науки України

УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Свєнтух Дмитро Васильович

УДК 547.857.057-116

Синтез, властивості та перетворення

в ряду похідних пуриндіону-2,6

02.00.03. - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Дніпропетровськ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: | кандидат хімічних наук, доктор фармацевтичних наук, професор Прийменко Борис Олександрович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри органічної хімії.

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

Бурмістров Костянтин Сергійович,

Український державний хіміко-технологічний університет, професор кафедри фізичної хімії,

доктор хімічних наук, професор

Повстяной Михайло Васильович,

Херсонський національний технічний університет, завідуючий кафедрою органічного та біохімічного синтезу.

Провідна установа: | Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, відділ хімії біологічно активних сполук, м. Донецьк.

Захист відбудеться " 19 " квітня 2007 р. о 1500 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03 при Українському державному хіміко-технологічному університеті за адресою: 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського державного хіміко-технологічного університету, 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

Автореферат розісланий " 15 " березня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 08.078.03, к.т.н., доцент Шевцова К.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Цікавість до хімії пурину, 2,6-діоксопурину та їх анельованих похідних пояснюється тим, що багато сполук у цьому ряді мають достатньо широкий діапазон біологічної активності. Пильна увага хіміків та біологів до похідних пурину зумовлена тим, що пурин та його 2,6-діоксопохідне (ксантин) являють собою структурні фрагменти ряду природних фізіологічно активних сполук та синтетичних лікарських речовин. Певний інтерес у цьому плані викликають природні – теофілін, теобромін, кофеїн, та синтетичні похідні – дипрофілін, нігексин, пентоксифілін, компламін, тіогуанін, фопурин, азатіоприн, ацикловір та ін., володіючи кардіостимулюючою, судинно-, бронхо- та коронаророзширюючою, спазмолітичною, діуретичною, імунодепресивною та іншими видами біологічної дії.

Отримання різноманітних похідних N3-метильованих 2,6-диоксопуринів (ксантинів) становить собою один з перспективних напрямків пошуку нових лікарських препаратів.

Поряд з вивченням фізико-хімічних властивостей та будови похідних пурину, широкий розвиток набули дослідження з синтезу більш доступних синтетичних аналогів, котрі менш токсичні та більш точно впливають на окремі системи та функції організму, ніж природні прототипи.

У цьому плані наявна велика кількість публікацій, присвячених модифікації урацилового фрагменту в молекулі ксантину, а також дослідженням із заміщення різними хімічними групами протонів у N1- чи N7-атомів в 1,3- або 3,7-диметилксантинах та атому водню, зв’язаного з С8-вуглецевим атомом, що дає змогу отримати широкий набір різноманітних похідних.

З урахуванням викладеного розробка методів синтезу, вивчення будови і властивостей похідних пурину та ксантину на наш час є перспективними та актуальними.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась у рамках наукової тематики Запорізького державного медичного університету за темами "Синтез новых функциональнозамещенных в ряду пяти-, шести-, семичленных моно- и конденсированных азагетероциклических систем и их биологическая активность" (номер державної реєстрації 196U13916 1996-2000 рр., шифр НДР UH 15.00.05.96) та "Синтез, физико-химические и биологические свойства замещенных ксантина и его конденсированных производных" (номер державної реєстрації 010U003305 2001-2005 рр., шифр НДР UH 15.00.02.01).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка нових методів синтезу та вивчення фізико-хімічних властивостей деяких заміщених та конденсованих похідних ксантину (пуриндіону-2,6).

При цьому вирішувалися такі задачі:

- Розробка методів синтезу 3,8-; 3,7,8-; 1,3,7,8-заміщених ксантину. Вивчення реакції та встановлення будови продукту взаємодії 3-метил-8-оксіметилксантину з хлористим тіонілом.

- Проведення квантово-хімічних розрахунків щодо прогнозування напрямку протікання реакції алкілування у ряді 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину.

- Здійснення рентгеноструктурних досліджень 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину.

- Вивчення реакції алкілування та розробка методів синтезу 7-заміщених та 1,7-дизаміщених похідних 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину.

- Вивчення реакції азиридино[2,1-f]ксантину з азотовмісними нуклеофілами.

- Вивчення реакції М.О. Меншуткіна у ряді 7-заміщених 3-метил-8-хлорметилксантину з піридином та його метильними гомологами.

- Розробка методів синтезу та вивчення хімічних властивостей 3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)-8-бензиламінометилксантинів.

- Розробка методу синтезу 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, вивчення шляхів синтезу та хімічних властивостей його функціональних похідних.

- Розробка методу синтезу 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-7-карбальдегіду, вивчення шляхів синтезу та хімічних властивостей його функціональних похідних.

- Розробка методу синтезу 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти, вивчення шляхів синтезу та хімічних властивостей її функціональних похідних.

Об’єкт дослідження – похідні 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину, їх синтез та хімічні перетворення.

Предмет дослідження – шляхи синтезу та вивчення хімічних властивостей 7-заміщених та конденсованих похідних 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину.

Методи дослідження – у роботі використано методи синтетичної органічної хімії, ЯМР Н1-, ІЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії, рентгеноструктурний та елементний аналізи.

Наукова новизна роботи. Розроблено методи синтезу 3,8-диметил- та 3-метил-8-оксиметилксантину. Проведені квантово-хімічні розрахункі щодо таутомерного стану, напрямку реакції алкілування, центра солеутворення у 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантині. Розроблено зручний препаративний спосіб синтезу 1,3,7-триметил-8-оксиметилксантину (8-оксиметилкофеїну) на основі 3-метил-8-оксиметилксантину. Розроблено та оптимізовано умови отримання 1,3,7-триметил-8-хлорметилксантину та деяких його 8-амінометильних похідних. Розроблено спосіб синтезу 8-аміно(гідразино)метильних похідних 3-метилксантину на основі реакції азиридино[2,1-f]ксантину з азотовмісними нуклеофілами та здійснено підтвердження будови отриманих продуктів. Розроблено спосіб синтезу четвертинних піридинієвих (алкілпіридинієвих) солей в ряду 7-заміщених похідних 3-метил-8-хлорметилксантину (реакція М.О. Меншуткіна). Синтезовано 3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)-8-бензиламінометилксантини та розроблено метод отримання похідних неописаної раніше трициклічної системи 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину. Розроблено метод синтезу 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу шляхом ціанетилювання 3-метил-8-оксиметилксантину, розроблено та оптимізовано шляхи синтезу його похідних – 3-(8-(хлорметил)-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, 3-(8-форміл-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, а також їх функціональних похідних. Вперше синтезовано 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропанову кислоту та деякі її похідні, вивчено їх хімічні властивості. Розроблено метод та оптимізовано умови отримання 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду, вперше отримані деякі його похідні. Розроблено метод синтезу 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти та деяких її похідних. Розроблено метод синтезу похідних неописаної раніше трициклічної системи 1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону та отримано її похідне – 8,8-діоксо-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріон. Розроблено спосіб синтезу 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)ксантин-8-іл)метил)меркаптооцтових кислот та запропоновано метод синтезу похідних неописаної раніше трициклічної системи 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону.

Практична цінність отриманих результатів. Результати роботи можуть бути використані в тонкому органічному синтезі для отримання нових похідних 7-моно-; 1,7-ди-; 1,7,8-три-; 1,3,7,8-тетразаміщених ксантину та його конденсованих похідних, також при синтезі похідних трициклічних систем – 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину, 1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону, 8,8-діоксо-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)тріону та 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону, отримання котрих іншими методами пов’язане з труднощами або зовсім неможливе.

Методи одержання похідних ксантину (пуриндіону-2,6) використовуються у науковій роботі та навчальному процесі на кафедрах органічного та біохімічного синтезу Херсонського державного технічного університету, біологічної хімії та імунології з курсом хімії Запорізького державного університету, хімії Запорізького національного технічного університету; у відділі хімії азотовмісних гетероциклічних сполук Інституту фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненко НАН України, науково-виробничому відділі НВФ "Сінбіас", м. Донецьк.

Робота має певну цінність у плані пошуку біологічно активних речовин у ряді заміщених та конденсованих похідних ксантину. Серед синтезованих сполук знайдено речовини з депримуючою, діуретичною, протиаритмічною та протисудомною активністю.

Особистий внесок автора. Автором здійснено планування та виконання наукових експериментів, формулювання основних положень та висновків дисертаційної роботи, оформлення отриманих результатів у вигляді публікацій.

Обговорення результатів досліджень проведено разом з науковим керівником – к.х.н., д.фарм.н., проф. Б.О. Прийменко.

Також брали участь: к.х.н. О.Ю. Червинський (Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії им. Л.М. Литвиненко НАН України, м. Донецьк) – проведення та обговорення результатів ЯМР Н1-спектроскопічних досліджень синтезованих сполук, к.х.н. Р.Г. Семенова (ИнФОУ ім. Л.М. Литвиненко НАН України, м. Донецьк) – проведення та обговорення результатів ІЧ-спектроскопічних досліджень синтезованих сполук, с.н.с. С.М. Лящук (ИнФОУ ім. Л.М. Литвиненко НАН України, м. Донецьк) – проведення теоретичних розрахунків методами молекулярної механіки. Д.х.н., проф. О.В. Шишкін та С.В. Шишкіна (ДНУ "НТК "Інститут монокристалів" НАН України") – проведення рентгеноструктурних досліджень.

М.О. Клюєв (завідувач лабораторії аналітичної екотоксикології Інституту проблем екології та еволюції ім. А.Н. Северцова РАН, м. Москва, провідний науковий співробітник) – проведення та обговорення мас-спектрометричних досліджень синтезованих сполук. Студент А.О. Прийменко (ЗДМУ) – участь у проведенні деяких синтезів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи докладалися на Всеукраїнській науково-практичної конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії" (Харків, 2003), X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва 2003), Міжнародній науковій конференції "Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти" (Запоріжжя, 2004), Науково-практичній конференції з міжнародною участю "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок" (Тернопіль, 2004), II Міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005), II Міжнародній науково-технічній конференції студентів і аспірантів та молодих вчених (Дніпропетровськ, 2005), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичної конференції молодих вчених "Актуальні питання медицини та фармації-2005" (Запоріжжя, 2005).

Публікації. Основні результати дисертації опубліковані у 6 статтях у наукових журналах, а також у 19 тезах наукових конференцій. Отримано 1 деклараційний патент.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку використаних джерел. Дисертація подана на 162 сторінках, містить 2 рисунка, 40 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез та будова похідних 3,8-диметил-, 3-метил-8-оксиметилксантину

При плануванні синтезу похідних 3,8-диметил-, 3-метил-8-оксиметилксантину нами була обрана схема, що передбачала використання у якості вихідного синтону 6-аміно-1-метил-5-нітрозо-2,4(1Н,3Н)піримідиндіону. Відновленням цієї сполуки дитіонітом натрію нами був отриманий 5,6-діаміно-1-метил-2,4(1Н,3Н)піримідиндіон (2.1), реакцією останнього з етановою чи гідроксиетановою кислотами та наступною циклізацією у 2Н водному розчині гідроксиду натрію були синтезовані 3,8-диметилксантин (2.2) та 3-метил-8-гідроксиметилксантин (2.3).

Ця схема виявилася вдалою у тому плані, що дозволяє отримувати практично будь-які 8-заміщені похідні 3-метилксантину, залежно від узятої карбонової кислоти.

Нами встановлено, що реакція 3-метил-8-оксиметилксантину (2.3) з надлишком киплячого хлористого тіонілу призводить, через проміжну стадію утворення 3-метил-8-хлорметилксантину (2.3А), до отримання 1-метил-1Н-азиридино[2,1-f]ксантину (2.4). Будова сполуки 2.3 підтверджена також методом РСА. У кристалі молекули 2.3 знаходяться у вигляді моногідрату.

З метою теоретичного обґрунтування напрямку протікання реакції електрофільного заміщення атомів водню при N1 и N7 реакційних центрах були здійснені квантово-хімічні розрахунки на моделі 3-метилксантину з використанням програми Gaussian 03 та NBO 4.M. а також розрахунки на моделі 3-метил-8-гідроксиметилксантину у напівемпіричних наближеннях AM1 и PM3 з використанням програми WinМОРАС-2.0. На підставі отриманих результатів з’ясовано, основним фактором, що зумовлює напрямок реакції алкілування, є термодинамічна стійкість відповідних похідних. Так, похідні, заміщені по N7-атому, термодинамічно більш вигідні, ніж похідні по N1-атому. Таким чином, реакція Se здійснюється по N7 реакційному центру.

Синтез та будова 7-заміщених 3-метил-8-оксиметил(метил)ксантину. Перехід до похідних 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину

З метою підтвердження даних квантово-хімічних розрахунків нами був синтезований ряд амонієвих солей 3,8-диметилксантину (2.7-2.15) та 3-метил-8-оксиметилксантину (2.16-2.24) – як і припускалося на підставі даних квантово-хімічних розрахунків, солеутворення йде по N7H-кислотному центру молекули ксантину.

7-Заміщені похідні 3,8-диметилксантину (2.25, 2.26) та 3-метил-8-оксиметилксантину (2.27-2.31) були отримані алкілуванням сполук 2.5 та 2.6 алкіл-, аралкілгалогенідами та ?-галогенкетонами у середовищі киплячого ДМФА.

Нами також здійснено вичерпне метилування 3-метил-8-оксиметилксантину(2.4) диметилсульфатом у водному розчині натрієвого лугу та здійснений вихід на 1,3,7-триметил-8-оксиметилксантин (8-оксиметилкофеїн) (2.32).

Шляхом взаємодії з надлишком киплячого хлористого тіонілу сполуку 2.32 було перетворено в 1,3,7-триметил-8-хлорметилксантин (2.33). З метою вивчення спроможності атому хлору до заміщення нуклеофільними реагентами, наприклад амінами, були отримані деякі 8-амінометильні похідні 1,3,7-триметилксантину (2.34-2.36).

З метою вивчення хімічних властивостей 1-метил-1Н-азиридино[2,1-f]ксантину (2.4) нами досліджена реакція сполуки 2.4 з нуклеофільними реагентами, такими як первинні та вторинні аміни жирного, жирно ароматичного, ароматичного і гетероциклічного рядів та деякими похідними гідразину.

Встановлено, що взаємодія сполуки 2.4 з вищеназваними нуклеофілами у спиртовому середовищі (С1-С3) призводить до розкриття азиридинового циклу та отримання відповідних 3-метил-8-аміно(гідразино)метилксантинів 2.37 – 2.44

Сполуки 2.29 – 2.31 є вихідними речовинами для синтезу за модифікованим способом Дарзана (без присутності піридину у реакційній суміші) 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)-8-хлорметилксантину (2.45), 3-метил-7-(2-оксо-2-(п-бромфеніл)етил)-8-хлорметилксантину (2.46) и 3-метил-7-бензил-8-хлорметилксантину (2.47) – відповідно. Нами була здійснена спроба синтезувати 1-метил-7-феніл-1Н-[1,4]оксазино[3,4-f]ксантин (2.48A) шляхом нагрівання сполуки 2.45 у ДМФА, в присутності еквівалентної кількості піридину, а також у самому піридині, але, всупереч очікуваним результатам, в обох випадках ми виділили тільки одну сполуку – хлорид ((7-(2-оксо-2-фенілетил)-3-метилксантин-8-іл)метил)піридинію (2.48).

На основі сполук 2.45 и 2.47 вивчено реакцію М.О. Меншуткіна та отримано ряд четвертинних піридинієвих солей (2.48-2.55)

Кип’ятіння сполук 2.45 и 2.46 з бензиламіном у спиртах (С1-С3) чи діоксані призводить до отримання відповідних 8-амінометилпохідних – 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)-8-бензиламінометилксантину (2.56), и 3-метил-7-(2-оксо-2-(п-бромфеніл)етил)-8-бензиламінометилксантину (2.57).

Нагріванням сполук 2.56, 2.57 у ДМФА нами був здійснений вихід на похідні неописаної раніше трициклічної системи 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину, зокрема отримані 8-бензил-1-метил-7-феніл-8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантин (2.58) та 8-бензил-1-метил-7-(4-бромфеніл)-8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантин (2.59).

Також встановлено, що система 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину може бути отримана при кип’ятінні сполук 2.45, 2.46 з бензиламіном у середовищі ДМФА.

Синтез, будова 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу та деяких його похідних

У літературі є повідомлення про вивчення реакції акрилонітрила з похідними ксантину, що мають тільки один N7H-реакційний центр [Eckstein M., Zajaczkowska J. // Diss. pharm. et pharmacol. – 1968. – № 5. – P. 497-505; Zajaczkowska J., Eckstein M. // Diss. pharm. et pharmacol. – 1967. – № 6. – P. 647-654.]. Ціанетилювання 3-метил-8-хлор(бром)ксантину, що має два NH-реакційних центра, описано у роботі [Н.И. Романенко, Б.А. Прийменко, И.В. Федулова и др. // Хим.-фарм. журн. – 1984. – №12. – с. 1462-1464.]. Ми встановили, що кип’ятіння сполуки 2.3 з п’ятикратним надлишком акрилонітрилу та двократним надлишком каталізатора (тріетиламіну) у н-бутанолі призводить до утворення 3-(8-оксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонитрилу (2.60). На підставі аналізу ЯМР Н1-спектрів як технічного, так і чистого продуктів встановлено, що в запропонованих нами умовах реакція ціанетилювання сполуки 2.3 призводить до утворення 3-(8-(оксиметил)-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу (2.60), домішки 3-(8-(оксиметил)-3-метил-7-(3-ціанопропіл)-ксантин-1-іл)пропіонітрилу (2.60А) нами не знайдено.

Нагріванням сполуки 2.60 з надлишком хлористого тіонілу отримана речовина 2.61. Взаємодія 2.61 з амінами жирно-ароматичного та ароматичного рядів (бензиламін, фенілетиламін, феніламін, п-толуїдин, ?-нафтиламін) у киплячих спиртах (С1-С3) призводить до отримання відповідних 8-амінометильних похідних 2.62-2.66.

Нами встановлено, що окислення 2.60 дихроматом натрію у крижаній оцтовій кислоті дає змогу отримати 3-(8-форміл-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрил (2.67). Взаємодія сполуки 2.67 з гідразином та його похідними (несиметричним диметилгідразином та фенілгідразином) призводить до отримання 3-(8-гідразонометил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу (2.68), 3-(8-(2,2-диметилгідразоно)метил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу (2.69), 3-(3-метил-8-(2-фенілгідразоно)метилксантин-7-іл)пропіонітрилу (2.70). Реакцією сполуки 2.68 з ароматичними альдегідами (п-диметиламінобензальдегідом та о-гідроксибензальдегідом) ми отримали відповідні аріліденпохідні 2.71 та 2.72.

Встановлено, що кислотний гідроліз сполуки 2.60 у концентрованій хлористоводневій кислоті дає змогу отримати 3-(8-оксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропанову кислоту (2.73). Етерифікацією кислоти 2.73 в етанолі в присутності каталітичної кількості H2SO4 ми отримали етиловий ефір 3-(8-оксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.74). Взаємодією сполуки 2.73 з надлишком хлористого тіонілу отримано хлорангідрид 3-(8-хлорметил-3-метилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.75). Реакція ефіру 2.74 з надлишком хлористого тіонілу дала змогу вийти на етиловий ефір 3-(3-метил-8-хлорметилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.76), котрий також може бути синтезований шляхом обробки сполуки 2.75 абсолютним етанолом при кімнатній температурі. Окислення 2.74 дихроматом натрію у крижаній оцтовій кислоті дає змогу отримати етиловий ефір 3-(3-метил-8-формілксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.77). Взаємодією 2.77 з несиметричним диметилгідразином чи фенілгідразином в етанолі отримані відповідні гідразони 2.78, 2.79. Взаємодія 2.76 с амінами ароматичного ряду (феніламін та пара-толіламін) дає змогу отримати відповідні етилові ефіри 3-(8-феніламінометил-3-метилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.80) та 3-(8-(п-толіл)амінометил-3-метилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.81). Взаємодія ефіру 2.74 з гідразингідратом призводить до отримання гідразиду 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропанової кислоти (2.82), реакцією останнього з о-гідрокси- м-нітро- та п-диметиламінобензальдегідом синтезовано відповідні іліденпохідні 2.83-2.85.

Синтез та будова 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду та його похідних

При вивченні хімічних властивостей сполуки 2.29 нами встановлено, що її окислення дихроматом натрію у крижаній оцтовій кислоті дає змогу отримати 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду (2.86). Взаємодією сполуки 2.86 з гідразином та його похідними (несиметричним диметилгідразином, фенілгідразином) у киплячому етанолі отримано відповідні гідразони – гідразон 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду (2.87), NN-диметилгідразон 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду (2.88) та N-фенілгідразон 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду (2.89). Ми встановили, що взаємодія 2.86 з ацетофеноном у суміші оцтової та сірчаної кислот (20-25°С) призводить до отримання 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)-8-(3-оксо-3-фенілпропен-1-іл)ксантина (2.90).

Кип’ятіння сполуки 2.87 з ароматичними альдегідами (о-гідроксибензальдегід, м-нітробензальдегід та п-диметиламінобензальдегід) у середовищі водного діоксану без наявності кислотного каталізу, призводить до отримання відповідних іліденових похідних 2.91-2.93.

Синтез, будова 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти та її похідних. Вихід на системи 1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону та 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону

Встановлено, що нагрівання 1-метил-1Н-азиридино[2,1-f]ксантину (2.4) у меркаптооцтовій кислоті призводить до утворення 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти (2.94). Етерифікацією кислоти 2.94 у етанолі в присутності каталітичної кількості H2SO4 було отримано етиловий ефір 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти (2.95). Взаємодією ефіру 2.95 з галогенопохідними жирного та жирноароматичного ряду, галогенкетонами та етиловим ефіром моно хлороцтової кислоти у присутності еквівалентної кількості гідрокарбонату натрію у ДМФА нами було отримано ряд 7-заміщених похідних етилового ефіру 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти 2.96-2.100.

Ми встановили, що нетривале кип’ятіння сполуки 2.94 у суміші рівних кількостей оцтової кислоти та оцтового ангідриду призводить до отримання 1-метил-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-триону (2.101). Спроба отримати іліденпохідне 2.101А не виявилася вдалою внаслідок недостатньої рухливості атомів водню у сьомому положенні тіазинопуринового кільця.

Наявність у молекулі сполуки 2.101 двовалентного атому сірки зацікавило нас у плані отримання відповідного похідного з шестивалентним атомом сірки. Окисленням сполуки 2.101 концентрованим розчином перекису водню у крижаній оцтовій кислоті при температурі 30-35°С отримано 8,8-діоксо-1-метил-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріон (2.102).

Взаємодією сполук 2.45 і 2.46 з меркаптооцтовою кислотою нами отримані 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантин-8-іл)метил)меркаптооцтова (2.103) та 2-((3-метил-7-(2-(4-бромфеніл)-2-оксоетил)ксантин-8-іл)метил) меркаптооцтова (2.104) кислоти. Кип’ятінням сполук 2.103, 2.104 у оцтовому ангідриді у присутності плавленого ацетату натрію ми здійснили вихід на похідні неописаної системи 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону – сполуки 2.105 та 2.106 відповідно.

Біологічна активність синтезованих сполук

З метою вивчення деяких закономірностей залежності фармакологічної активності від хімічної будови синтезованих амонієвих солей ксантину була проведена первинна фармакологічна оцінка біологічної активності за допомогою методів фармакологічного скринінгу.

Сполуки 2.7, 2.10, 2.13, 2.17 та 2.22 проявили чітко виражений вплив на центральну нервову систему. Так, через 20-30 хвилин після їх уведення зменшувалась активність рухів тварин, з'являлась задишка, зникли зіничний та роговинний рефлекси, що свідчить про наявність депримуючої дії в спектрі фармакологічної активності даних сполук.

У білих мишей, котрим вводили сполуки 2.19, 2.22 та 2.24 спостерігали збільшення діурезу, що, по-видимому, зв'язано з поліпшенням кровопостачання нирок та збільшенням клубочкової фільтрації. Після введення сполуки 2.23, відзначали зниження виведення мочі.

ВИСНОВКИ

1. Запропоновано спосіб отримання 3,7- та 1,3,7-заміщених 8-алкіламінометил-, діалкіламінометил-, циклоалкіламінометил-, аралкіламінометил-, гідразинометилксантинів шляхом взаємодії 3,7- та 1,3,7-заміщених 8-хлорметилксантинів з азотовмісними нуклеофілами.

2. Розроблено зручний препаративний метод отримання 8-аміно(гідразино)метильних похідних 3-метилксантину реакцією азиридино[2,1-f]ксантину з азотовмісними нуклеофілами.

3. Запропоновано спосіб синтезу піридинієвих (алкілпіридинієвих) солей у ряду 7-заміщених похідних 3-метил-8-хлорметилксантину за реакцією М.О. Меншуткіна. Отримано ряд водорозчинних сполук, що є зручними об’єктами для біологічних випробувань.

4. Запропоновано методи синтезу похідних неописаної раніше системи 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину термічною циклізацією 3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)-8-бензиламінометилксантинів.

5. Розроблено спосіб синтезу 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу шляхом ціанетилювання 3-метил-8-гідроксиметилксантину в присутності основногокаталізу, на основі котрого здійснено синтез 3-(8-хлорметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу, 3-(8-форміл-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрилу та отримано їх функціональні похідні.

6. Запропоновано доступний метод синтезу 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)ксантиніл-8-карбальдегіду окисленням 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)-8-гідроксиметилксантину діхроматом натрію у оцтовій кислоті, отримано ряд похідних по формільній групі.

7. Розроблено спосіб синтезу 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтової кислоти реакцією азирідино[2,1-f]ксантину з меркаптооцтовою кислотою, що дозволили отримати функціональні похідні та здійснити перехід до неописаної раніше системи 1-метил-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону, окислення котрої призводить до отримання 8,8-діоксо-1-метил-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону.

8. Запропоновано спосіб отримання 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)ксантин-8-іл)метил)меркаптооцтових кислот шляхом взаємодії 3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)-8-хлорметилксантинів з меркаптооцтовою кислотою. Циклізацією вищеназваних кислот здійснено вихід на похідні неописаної раніше системи 1-метил-7-арил-1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У РОБОТАХ

1. Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, А.О. Прийменко, А.Ю. Червинский. Цианэтилирование 3-метил-8-гидроксиметиксантина и синтез некоторых производных 3-[8-(гидроксиметил)-3-метилксантин-7-ил]пропионитрила // Вопросы химии и химической технологии – 2005. – № 6. – С. 107-109. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

2. Б.А. Прийменко, Д.В. Свентух, А.О. Прийменко, А.Ю. Червинский. Синтез 3-метил-7-(2-оксо-2-фенилэтил)ксантин-8-карбальдегида и некоторых его производных // Вопросы химии и химической технологии – 2005. – № 5. – С. 40–42. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

3. Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, А.О. Прийменко, А.Ю. Червинский. Синтез и ЯМР Н1-спектроскопические характеристики пиридиниевых солей на основе 7-замещенных производных 3-метил-8-хлорметилксантина // Вопросы химии и химической технологии – 2005. – № 4. – С. 51–54. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

4. Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, И.Б. Самура, А.О. Прийменко, А.Ю. Червинский. Синтез аммониевых солей в ряду некоторых метилированых ксантинов // Запорожский медицинский журнал – 2005. – № 5 (32). – С. 162-164. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

5. Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, А.О. Прийменко, А.Ю. Червинский. Синтез (3-метилксантин-8-ил)метилмеркаптоуксусной кислоты и некоторых ее производных // Запорожский медицинский журнал – 2005. – № 4 (31). – С. 159-161. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту, аналіз і трактування отриманих результатів).

6. И.Б. Самура, Д.В. Свентух, В.В. Дунаев, Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко. Фармакологическое изучение противовоспалительной и анальгетической активности аммониевых солей 3,8-диметилксантинила-7 // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Випуск XII.– Запорiжжя.- 2004.–С. 244-248. (Особистий внесок – виконання синтетичного експерименту).

7. Прийменко Б.А., Свентух Д.В., Червинский А.Ю. Синтез 2-[(3-метилксантин-8-ил)метил]меркаптоуксусной кислоты и переход к конденсированной системе 1-метил-1Н-[1,4]тиазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-триона // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі в Україні. Матерiали VI нацiонального зiзду фармацевтiв Украiни. - Тези доповiдей. - Харкiв.- 2005.– С. 107-108.

8. Прийменко Б.А., Свентух Д.В., Червинский А.Ю. Синтез и биологические свойства некоторых аммонийных солей 3-метил-8-гидроксиметилксантина // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі в Україні. Матерiали VI нацiонального зiзду фармацевтiв Украiни. - Тези доповiдей. - Харкiв.- 2005.– С. 108-109.

9. Свентух Д.В., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю. Синтез 3-метил-7-(?-цианоэтил)ксантинил-8-карбальдегида и некоторых его производных // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі в Україні. Матеріали VI національного зiзду фармацевтів України. - Тези доповідей. - Харкiв.- 2005.– С. 114.

10. Свентух Д.В. Синтез некоторых производных 3-(8-гидроксиметил-3-метилксантин-7-ил)пропионитрила. // Матерiали II міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених. Тези доповідей. – Вінниця. - 2005.– С. 11-12.

11. Свентух Д.В., Прийменко А.О. Синтез и некоторые превращения на основе 2-((3-метилксантин-8-ил)метил)меркаптоуксусной кислоты. // Матеріали II міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених. Тези доповідей. – Вінниця. - 2005.– С. 12-13.

12. Свентух Д.В., Прийменко А.О., Романенко И.Н. Изучение противосудорожной активности в ряду производных ксантина. // Матерiали II міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених. Тези доповiдей. – Вінниця. - 2005.– С. 262-263.

13. Свентух Д.В., Прийменко А.О., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю. О реакции алкилирования этилового эфира 2-[(3-метилксантин-8-ил)метил]меркаптоуксусной кислоты. // Актульнi питания фармацевтичної та медичноi науки та практики. Збiрник наукових статей. Випуск XIV. - Запорiжжя. - 2005.–С. 274-275.

14. Свентух Д.В., Прийменко А.О., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю. Синтез 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-фенилэтил)ксантин-8-ил)метил)меркаптоуксусной кислоты и переход к конденсированной системе 1-метил-7-фенил-1Н,6Н-[1,4]тиазепино[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)диона. // Актульнi питания фармацевтичної та медичноi науки та практики. Збiрник наукових статей. Випуск XIV. - Запорiжжя. - 2005.–С. 275-276.

15. Свентух Д.В., Прийменко А.О., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю. О реакции гидразида 2-[(3-метилксантин-8-ил)метил]меркаптоуксусной кислоты с некоторыми циклическими ангидридами дикарбоновых кислот. // Хімія і сучасні технології. Матерiали II міжнародної науково-технічної конференції студентів і аспірантів та молодих вчених. - Тези доповiдей. - Дніпропетровськ.- 2005.– С. 167.

16. Свентух Д.В., Прийменко А.О., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю. Синтез некоторых 8-аминометилпроизводных 3-(3-метилксантин-7-ил)пропионитрила. // Хімія і сучасні технології. Матерiали II міжнародної науково-технічної конференції студентів і аспірантів та молодих вчених. - Тези доповiдей. - Дніпропетровськ.- 2005.– С. 168.

17. Свентух Д.В., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю., Казунин М.С., Прийменко А.О. Изучение реакции алкилирования в ряду 3-метил-8-меркаптометилксантина и переход к конденсированным производным 1-Н-[1,4]тиазино[3,4-f]пурин-2,4(3Н,9Н)диона. // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матерiали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Тернопіль.- 2004.– С. 68-69.

18. Свентух Д.В., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю., Казунин М.С., Прийменко А.О. Синтез и некоторые превращения на основе 3-метил-8-карбоксиметил(алкоксикарбонилметил)тиометилксантинов и переход к производным 1-метил-1Н-[1,4]тиазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)триона. // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матерiали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Тернопіль.- 2004.– С. 70-71

19. Свентух Д.В., Прийменко Б.А., Червинский А.Ю., Прийменко А.О. Синтез и изучение реакционной способности 3,8-, 3,7,8- и 1,3,7,8замещенных ксантина. // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матерiали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Тернопіль.- 2004.– С. 71-73.

20. Самура И.Б., Прийменко Б.А., Свентух Д.В., Коваленко Е.Н. Сравнительная оценка влияния аммониевых солей 1,3-диметилксантинила-7 на нервную систему. // Тезисы докладов X Российского национального конгресса “Человек и лекарство”.– Москва.- 2003.– С. 657.

21. Самура И.Б., Прийменко Б.А., Свентух Д.В., Коваленко Е.Н. Противовоспалительные и анальгетические свойства аммониевых солей 1,3-диметилксантинила-7. // Тезисы докладов X Российского национального конгресса “Человек и лекарство”.– Москва.- 2003.– С. 657-658.

22. Прийменко Б.А., Ткаченко Р.Н., Свентух Д.В., Романенко Н.И., Александрова Е.В. Взаимодействие 3-метил-8-хлорметилксантина с сульфаниламидами. // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії. Тези доповідей Всеукраїнської науково–практичної конференції. - Харків. - 2003. – С. 62.

23. Прийменко Б.А., Свентух Д.В., Кандыбей К.И., Романенко Н.И. О синтезе производных 8-меркаптоксантина. // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії. Тези доповідей Всеукраїнської науково–практичної конференції. - Харків. - 2003. – С. 63.

24. Прийменко Б.А., Кандыбей К.И., Романенко Н.И., Свентух Д.В. Синтез 2,3-дигидро-6Н-тиазоло(3,2-f)ксантин-2-она и его производных. // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії. Тези доповідей Всеукраїнської науково–практичної конференції. - Харків. - 2003. – С. 64.

25. Прийменко Б.А., Ткаченко Р.Н., Свентух Д.В., Романенко Н.И. Изучение реакции 3-, 3,7-, 1,3,7-замещенных –хлорметилксантина с S-нуклеофилами. // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії. Тези доповідей Всеукраїнської науково–практичної конференції. - Харків. - 2003. – С. 65.

АНОТАЦІЯ

Свєнтух Д.В. Синтез, властивості та перетворення в ряду похідних пуриндіону-2,6. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03. - органічна хімія. Український державний хіміко-технологічний університет, Дніпропетровськ, 2007.

Дисертацію присвячено синтезу і вивченню хімічних властивостей 3,8-; 3,7,8-заміщених а також конденсованих похідних ксантину.

Синтезовані натрієві та амонійні солі 3-метил-8-гідроксиметил(метил)ксантину, та вивчене алкілування натрієвих солей. Досліджено вичерпне метилування 3-метил-8-гідроксиметилксантину і отримані 1,3,7-триметил-8-гідрокси(хлор)метилксантини, вивчені їх хімічні властивості. Отримано азиридино[2,1-f]ксантин та вивчена його взаємодія з азотовмісними нуклеофілами. Синтезовані 7-заміщені похідні 3-метил-8-хлорметилксантину та отримано їх четвертинні піридинієві солі. Здійснено циклізацію 3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)-8-бензиламінометилксантинів у похідні 8,9-дигідропіразино[2,1-f]ксантину. Ціанетилюванням 3-метил-8-оксиметилксантину отримано 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрил та його похідні: 3-(8-хлорметил-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрил, 3-(8-форміл-3-метилксантин-7-іл)пропіонітрил, 3-(8-гідроксиметил-3-метилксантин-7-іл)пропанова кислота. Окисленням 3-метил-7-(2-оксо-2-фенілетил)-8-гідроксиметилксантину отримано відповідний ксантиніл-8-карбальдегід. Взаємодією азиридино[2,1-f]ксантину з тіогліколевою кислотою отримано 2-((3-метилксантин-8-іл)метил)меркаптооцтову кислоту та її похідні: системи 1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону та 8,8-діоксо-1Н-[1,4]тіазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-тріону. Здійснено синтез 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-арилетил)ксантин-8-іл)метил)меркаптооцтових кислот та їх циклізація у похідні 1Н,6Н-[1,4]тіазепіно[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)діону.

Ключові слова: 3-метил-8-гідроксиметилксантин, 3,8-диметилксантин, 3,8-; 3,7,8-заміщені похідні ксантину, конденсовані похідні ксантину.

АННОТАЦИЯ

Свентух Д.В. Синтез, свойства и превращения в ряду производных пуриндиона-2,6. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия. Украинский государственный химико-технологический университет, Днепропетровск, 2007.

Диссертация посвящена синтезу и изучению химических свойств 3,8-; 3,7,8-замещенных и конденсированных производных ксантина.

В качестве исходных соединений использовали 3,8-диметил- и 3-метил-8-гидроксиметилксантин. Получены натриевые и ряд аммонийных солей 3,8-диметил- та 3-метил-8-гидроксиметилксантина, алкилирование натриевых солей алкил-, аралкилгалогенидами и галогенкетонами получены соответствующие 7-замещенные производные. Исчерпывающим метилированием 3-метил-8-гидроксиметилксантина получен 1,3,7-триметил-8-оксиметилксантин, при последующем взаимодействии которого с SOCl2 был получен 1,3,7-триметил-8-хлорметилксантин. Взаимодействием последнего с ароматическими аминами получен ряд соответствующих 8-аминометильних производных. Обработкой 3-метил-8-гидроксиметилксантина SOCl2 получен азиридино[2,1-f]ксантин, взаимодействием которого с азотсодержащими нуклеофилами получены 8-амино(гидразино)метильные производные 3-метилксантина. Реакцией 7-замещенных 3-метил-8-гидроксиметилксантинов с SOCl2 получены соответствующие 8-хлорметильные производные, взаимодействием последних с пиридином и его монометильными гомологами получен ряд четвертичных пиридиниевых солей. Реакцией 3-метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)-8-гидроксиметилксантинов с SOCl2 получены 3-метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)-8-хлорметилксантины, взаимодействие которых с бензиламином позволяет получить 3-метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)-8-бензиламинометилксантины. Термической циклизацией последних получены производные неописанной ранее трициклической системы 8,9-дигидропиразино[2,1-f]ксантина. Цианэтилирование 3-метил-8-оксиметилксантина акрилонитрилом позволило получить 3-(8-гидроксиметил-3-метилксантин-7-ил)пропионитрил. Реакцией последнего с SOCl2 или дихроматом натрия получены соответственно 3-(8-хлорметил-3-метилксантин-7-ил)пропионитрил и 3-(8-формил-3-метилксантин-7-ил)пропионитрил а также их производные. Кислотным гидролизом 3-(8-гидроксиметил-3-метилксантин-7-ил)пропионитрила получена 3-(8-гидроксиметил-3-метилксантин-7-ил)пропановая кислота и ее производные. Окислением 3-метил-7-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-гидроксиметилксантина получен 3-метил-7-(2-оксо-2-фенилэтил)ксантинил-8-карбальдегид. Взаимодействие азиридино[2,1-f]ксантина с тиогликолевой кислотой привело к получению 2-((3-метилксантин-8-ил)метил)меркаптоуксусной кислоты. Циклизация которой в уксусном ангидриде позволила получить неописанную ранее систему 1Н-[1,4]тиазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-триона, окисление которой 35% Н2О2 приводит к системе 8,8-диоксо-1Н-[1,4]тиазино[3,4-f]пурин-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-триона. 3-Метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)-8-гидроксиметилксантины были превращены, с помощью SOCl2, в 3-метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)-8-хлорметилксантины, взаимодействием которых с тиогликолевой кислотой были получены 2-((3-метил-7-(2-оксо-2-арилэтил)ксантин-8-ил)метил)меркаптоуксусные кислоты. Циклизация последних в уксусном ангидриде позволила получить производные неописанной ранее системы 1Н,6Н-[1,4]тиазепино[3,4-f]пурин-2,4(3Н,10Н)диона.

Ключевые слова: 3-метил-8-гидроксиметилксантин, 3,8-диметилксантин, 3,8-; 3,7,8-замещенные производные ксантина, конденсированные производные ксантина.

SUMMARY

Svyentukh D.V. Synthesis, property and transformation in the series of derivatives of purinedione-2,6. – Manuscript.

Thesis Candidate of Sciences (Chemistry) on speciality 02.00.03. – Organic Chemistry. Ukraine State Chemical Technology University, Dnepropetrovsk, 2007.

The thesis is concerned with the synthesis and study of the chemical properties of 3,8-; 3,7,8-derivatives and fused derivatives of xanthine.

Natrium and ammonium salts of 3-methyl-8-hidroxymethyl(methyl)xanthine are synthesized and alkylation of the natrium salts is studied. Exhaustive methylation of 3-methyl-8-hidroxymethylxanthine is investigated and 1,3,7-threemethyl-8-hydroxy(chloro)methylxanthine is obtained, their chemical properties are studied. Azirino[2,1-f]xanthine is obtained and its interaction with nitrogen-containing nucleophyles is studied. 7-Substitution derivatives of 3-methyl-8-chloromethylxanthine are synthesized and their quaternary pyridinium salts are obtained. Cyclization of 3-methyl-7-(2-oxo-2-arylethyl)-8-benzylaminomethylxanthines resulted in formation of derivatives of 8,9-dihydropyrazino[2,1-f]xanthine. 3-(8-Hidroxymethyl-3-methylxanthin-7-il)propanenitrile and their derivatives: 3-8-(chloromethyl)-3-methylxanthin-7-ilpropanenitrile, 3-8-formyl-3-methylxanthin-7-ilpropanenitrile, 3-(8-hidroxymethyl-3-methylxanthin-7-il)propanoic acid are synthesized by cyanoethylation of 3-methyl-8-hydroxymethylxanthine. Corresponding xanthine-8-carbaldehyde is obtained by oxidation of the 3-methyl-7-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-hydroxymethylxanthine. 2-((3-Methylxanthin-8-il)methyl)mercaptoacetic acid and its derivatives: systems of 1Н-[1,4]thiazino[3,4-f]purine-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-trione and 1Н-[1,4]thiazino[3,4-f]purine-2,4,6(3Н,7Н,9Н)-trione 8,8-dioxide are obtained by interaction of azirino[2,1-f]xanthine with mercaptoacetic acid. Realize synthesis 2-((3-Methyl-7-(2-oxo-2-arylethyl)xanthin-8-il)methyl)mercaptoacetic acids are synthesized and cyclization resulted in formation of derivatives of 1Н,6Н-[1,4]thiazepino[3,4-f]purine-2,4(3Н,10Н)dione.

Key words: 3-methyl-8-hidroxymethylxanthine, 3,8-dimethylxanthine, 3,8-; 3,7,8- substitution derivatives of xanthine, fused derivatives of xanthine.