ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ІМ.О.В.БОГАТСЬКОГО

НАН УКРАЇНИ

МАДЖУМДЕР УТПАЛ

УДК 547.22.0 + 583 + 826.1

ВЗАЄМОДІЯ АЛКАНІВ, ГАЛОГЕНАЛКАНІВ ТА АРОМАТИЧНИХ

КАРБОНОВИХ КИСЛОТ З СИСТЕМОЮ SF4-HF-ГАЛОГЕНУЮЧИЙ АГЕНТ

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Одеса - 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному політехнічному університеті Міністерства освіти України.

Науковий керівник доктор хімічних наук, професор

Куншенко Борис Васильович

Одеський державний політехнічний університет,

кафедра технології основного органічного синтезу,

завідувач кафедри

Офіційні опоненти доктор хімічних наук, с.н.с.

Анікін Валерій Фоміч

Одеський державний університет ім.І.І.Мечникова

кафедра органічної хімії, професор

кандидат хімічних наук, с.н.с.

Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

старший науковий співробітник

Провідна установа Інститут органічної хімії НАН України, м.Київ

Захист дисертації відбудеться " 22 " червня 1999р. о 14-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інституті ім.О.В.Богатського НАН України (270080, Одеса, Люстдорфська дорога, 86.).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Фізико-хімічного інститута ім.О.В.Богатського НАН України

Автореферат розісланий " 20 " травня 1999р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник Л.О.Литвинова

1

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Фторвмісні органічні сполуки широко використовуються у ролі робочих рідин у холодильній та лазерній техніці, при виробництві високоефективних хімічних джерел струму, для ядерної енергетики, медицини та сільського господарства. Це обумовлено тим, що фторвмісні сполуки, як правило, мають підвищену стабільність, ліпофільність, термічну стійкість.

Існуючі методи неселективного заміщення атомів водню фтором використовуються, в основному, для одержання полі- і перфторпохідних. Методи селективного заміщення атомів водню фтором до останнього часу розроблені мало. В зв'язку з цим розробка селективних методів заміщення атомів водню у насиченого атома вуглецю є актуальною.

В останні часи велика увага приділяється пошуку нових методів одержання трифторметилвмісних галогенбензолів і амінів, які використовуються в синтезі лікарських препаратів, гербіцидів і барвників. Тому вивчення закономірностей реакцій ароматичних карбонових кислот з системою SF4-HF-галогенуючий агент з ціллю одержання різних галогенвмісних бензотрифторидів у одну стадію також є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано у відповідності з координаційним планом фундаментальних досліджень Міністерства освіти України.

Мета роботи. Дослідження закономірностей реакцій чотирифтористої сірки в середовищі безводного фтористого водню у присутності галогенуючих агентів з різноманітними класами насичених та ненасичених органічних сполук. Вивчення впливу співвідношення реагентів у фторуючих системах та електронної природи замісників у вихідних сполуках на напрямок реакцій заміщення атомів водню при насиченому атомі вуглецю та електрофільного галогенування в бензольному ядрі. Розробка загальних методів синтезу практично цінних хлорфторвмісних алканів, трифторметилвмісних галогенбензолів та синтез нових фторвмісних нестероїдних протизапальних препаратів - аналогів ніфлумової кислоти.

Наукова новизна одержаних результатів. Показана можливiсть використання чотирифтористої сiрки для замiщення водню в насичених органiчних сполуках фтором. Вивчено реакції алканiв та їх галогенпохiдних з системою SF4-HF-Cl2 та встановлено, що замiщення водню у sp3-гібридизованого атома вуглецю фтором протікає в тих структурах, з яких легко утворюються карбенієві iони.

Вивчено взаємодiю ароматичних карбонових кислот iз системами та показано, що використання систем SF4-HF-Cl2(Br2) як реагенту для електрофiльного галогенування дає можливiсть не тiльки достатньо легко ввести атом галогену у бензольне кiльце, а й зберегти зв'язанi з ним трифторметильнi групи, які утворюються з карбоксильних груп пiд дією чотирифтористої сiрки.

2

Вперше здiйснено синтез аналогів протизапальних i анальгезуючих препаратiв флунiксина та нiфлумової кислоти, які мiстять двi трифторметильнi групи в бензольному ядрi. Вивчена бiологiчна активнiсть цих речовин та показано, що при введеннi другої трифторметильної групи в молекулу флунiксина анальгезуюча активнiсть його зростає вдвічі. Синтезовано гетероциклiчний аналог протизапального препарату дифторанту.

Практичне значення одержаних результатiв. Розроблено простий спосiб одержання алканiв, якi мiстять хлор та фтор, а також одностадiйний метод синтезу трифторметилвмiсних галогенбензолiв з вiдповiдних карбонових кислот.

Розробленi методи фторування ароматичних карбонових кислот дозволяють з високим виходом одержувати трифторметилвмiснi анiлiни, якi використовуються для синтезу протизапальних анальгезуючих та жарознижучих лiкарських препаратiв. На основі здобутих анiлiнів вперше синтезованi аналоги протизапальних препаратiв нестероїдного типу - флунiксина та нiфлумової кислоти, якi мiстять двi трифторметильнi групи в бензольному ядрi, та встановлено, що при введеннi другої трифторметильної групи в молекулу флунiксина анальгезуюча активнiсть його зростає в два рази.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертацiї самостiйно здiйснив синтез усіх описаних ним нових сполук, провів аналiз спектральних дослiджень i визначив структури синтезованих речовин. Автором дисертацiї розробленi зручні методи синтезу трифторметилвмісних аналогів нiфлумової кислоти, якi є новими протизапальними лiкарськими препаратами нестероїдного типу. Усi матерiали, якi опублiкованi в статтях iз спiвавторами та увiйшли в дисертацiю, одержані за безпосередньою участю дисертанта. Автор щиро вдячний д.х.н., професору Ягупольському Л.М. за цiнні рекомендацiї стосовно виконання експериментальної частини та плідні дискусії при обговореннi результатiв.

Апробацiя роботи. Основнi результати дисертацiйної роботи

доповідені на Росiйсько-Германсько-Українському симпозiумі з хiмiї фторорганiчних сполук. (Новосибiрськ, 1995р.), Української конференцiї з органiчної хiмiї (Дніпропетровськ, 1998 р.), I-ій конференцiї молодих вчених, студентiв-хiмiкiв Пiвденного регiону України (Одеса , 1998 р.)

Публiкацiї. За матерiалами дисертацiї опублiковано 3 статтi, а також тези трьох доповiдей на конференцiях.

Обсяг i структура дисертацiї. Дисертацiйна робота складається iз вступу, огляду літератури (розділ 1),обговорення одержаних результатів (розділи 2,3,4), висновкiв, списку використаних джерел (162 найменування). Робота містить 7 таблиць. Загальний обсяг дисертації 148 сторінок машинопису.

3

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

ЗАМIЩЕННЯ ВОДНЮ У НАСИЧЕНОГО АТОМА ВУГЛЕЦЮ

ПРИ ДІЇ СИСТЕМИ SF4-HF-Cl2

До початку цієї роботи реакції чотирифтористої сірки з органічними сполуками, які протікають з заміщенням водню фтором, розглядались як аномальні. Ранiше було показано, що при взаємодiї адамантану з чотирифтористою сiркою в присутностi фтористого водню утворюється сумiш моно- та дифторадамантанів.

Ми припустили, що на заміщення водню фтором каталітичну дію надають слiди хлору та хлоридiв сiрки, котрi завжди присутнi в технiчній чотирифтористій сiрцi, яка одержується з двухлористої сiрки та фтористого натрiю.

Відомо, що чотирифториста сірка у розчині безводного фтористого водню утворює надзвичайно реакційноздатний сульфонієвий іон SF3 , у якого, в порівнянні з SF4, більш сильніші акцепторні властивості. Останній, як кислота Льюїса, сприяє поляризації молекули галогенуючого агенту та збільшує концентрацію позитивних атомів хлору чи брому.

Мабуть, реакцiя адамантану з системою SF4-HF-Cl2 починається з электрофільної атаки С-Н зв'язку вузлових положень адамантану з утворенням пентакоординованого карбонієвого іона (А), який, відщеплюючи хлористый водень, перетворюється в адамантілій катiон. Останнiй приєднує анiон фтору, утворюючи фторадамантан.

Для перевiрки цього припущення чотирифториста сiрка була пiддана нами двократному очищенню вiд хлору та хлоридiв сiрки витриманням над амальгамірованою мідною стружкой. При взаємодiї адамантану з чотирифтористою сiркою, яка очищена вiд хлору та хлоридiв сiрки, не

4

вiдбувається замiщення атомiв водню фтором, та з реакцiйної сумiшi повертається вихiдний адамантан.

Вивчення реакцiй адамантану з системою SF4-HF в присутностi галогенуючих агентiв показало можливiсть використання системи SF4-HF-Cl2 для замiщення водню фтором при насиченому атомі вуглецю.

Ми показали, що при взаємодiї алканів та їх похiдних з системою SF4- HF-Cl2 вiдбувається утворення хлорфторалканiв. При реакцiї бутана з SF4 у середовищі безводного HF у присутностi хлора з високим виходом утворюється сумiш стереоізомерних хлорфторбутанів (3 а,б).

3а, б

Інтересно було вивчити шлях, за яким вiдбувається утворення хлорфторбутанiв (3а,б). Можна було припустити, що 2-фтор-3-хлорбутан утворюється з бутану через промiжні 2-хлор- або 2-фторбутан.

Нами дослiджено реакцiї 2-фтор-, 2-хлорбутана та бутена-2 з системою SF4-HF-Cl2. Виявилось, що iз 2- хлорбутана з високим виходом одержуються 2,3-дихлорбутани (4а,б), у той час як 2-фтор-бутан та бутен-2 у цих умовах дають сумiш 2-метил-2-фтор-1,1-дихлорпропану (5) та 2-метил-2-фтор-1,3-дихлорпропану (6).

При взаємодії системи SF4-HF-Cl2 з ізохлорбутаном також утворються фторізохлобутани (5, 6).

5

Мабуть, внаслiдок электрофильної атаки С-Н зв'язку sp3-гiбридизованого атома вуглецю галогенкатiоном, завжди присутнім у системi SF4-HF-Cl2, утворюється пентакоординований карбонієвий iон, який по-рiзному стабiлiзується в залежностi вiд будови вихiдного галогеналкану.

При взаємодiї вторинного хлорбутану з системою SF4-HF-Cl2 пентакоординований карбонієвий iон (Б), що одержується на першiй стадiї реакцiї,стабiлiзується за рахунок відщеплення протона з утворенням 2,3-дихлорбутанів (4а,б). Тобто, вiдбувається пряме електрофільне заміщення при насиченому атомі вуглецю.

Створення пентакоординованого карбонієвого iона (Б) при взаємодiї системи SF4-HF-Cl2 iз 2-хлорбутаном пiдтверджується тим, що в реакцiйнiй сумiшi вiдсутнi продукти ізомеризації хлорбутана.

Накопичення електронодонорних метильних груп бiля пентакоор динованого атома вуглецю зводить до того, що для стабiлiзацiї карбонієвого іона (Г), що утворюється при взаємодiї системи SF4-HF-Cl2 з хлорізобутаном, бiльш вигiдним є перенесення гiдрид-iона на галоген та відщеплення НСl.

Карбенiєвий iон (В), що одержується при цьому, далi перетворюється у хлофторiзобутани (5-6). Використання системи SF4-HF-Cl2 для дослiдження реакцiй замiщення атома водню у насиченого атома вуглецю дозволяє визначити шлях протікання цих реакцiй. В зв'язку з вiдсутнiстю анiону хлору в реакцiйнiй сумiшi утворення алкілга логенидів пiд дією системи SF4-HF-Cl2 може вiдбуватися тiльки якпряме електрофільне заміщення.

Як виходить з наведених вище даних, при взаємодiї бутану з чотирифтористою сiркою в середовищі HF у присутностi хлору нi 2-хлор-

6

чи 2-фторбутан, нi бутен-2 не є промiжними продуктами при утвореннi 2-фтор-3-хлорбутану.

Ми припустили, що на першiй стадiї реакцiї бутану з системою SF4-HF-Cl2 молекула бутану підлягає атаці не +Cl, а +SCl. Останнiй складається з двохлористої сiрки, яка завжди присутня в реакцiйному середовищі.

Мабуть, в наслiдок електрофільної атаки бутану катiоном +SCl утворюється пентакоординований iон (Д ), який перетворюється у вторинний бутилсульфенхлорид (7). Останнiй підлягає атаці хлор катiоном з утворенням нового пентакоординованого iона (Е ), котрий стабiлiзується за рахунок відщеплення протона. Пiсля цього вiдбувається замiна сульфенхлоридної групи фтором з утворенням сполук 3а,б.

Для пiдтвердження наведеної схеми ми синтезували вторинний бутилсульфенхлорид (7). При реакцiї сполуки (7) з SF4-HF-Cl2 з високим виходом утворюються 2-фтор-3-хлорбутани (3а,б).

Таким чином, при взаємодiї системи SF4-HF-Cl2 з насиченими сполуками на першiй стадiї вiдбувається електрофiльна атака sp3-гiбридизованого атома вуглецю галогенкатіоном з утворенням пентакоординованого карбонієвого iона. Стабiлiзацiя останнього може протiкати подвійно: або реалiзується реакцiя електрофiльного замiщення водню хлором з відщепленням протона, або внаслiдок перенесення гiдрид-iона на окислювач i відщепленням хлористого водню утворюється карбенієвий iон, який приєднує анiон фтору, тобто протікає замiщення водню фтором.

7

ВЗАЇМОДIЯ АРОМАТИЧНИХ КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

ТА ЇХ ПОХIДНИХ З СИСТЕМАМИ SF4-HF-Cl2 (Br2)

Одним з найважливіших досягнень в хiмiї чотирифтористої сiрки, значно поширюючих можливiсть її препаративного використання, було проведення реакцiй органiчних сполук з SF4 в розчині безводного фтористого водню. Це дозволило збiльшити виходи фторвмісних продуктiв, а в багатьох випадках змiнити напрямок реакцiї. Ми припустили, що додавання до системи SF4-HF галогенуючих агентiв ще бiльш розширить синтетичнi можливості чотирифтористої сiрки та дозволить поруч з перетворенням карбоксильних груп в трифторметильнi вводити атоми галогенiв у бензольне ядро.

Виявилось, що при взаємодiї бензойної кислоти із системою SF4-HF-Cl2 при 70 оС з високим виходом утворюється м-бромбензотрифторид. На першiй стадiї пiд дією SF4-HF-Cl2 бензойна кислота перетворюється в м-бромбензоілфторид (8), який при пiдвищеннi температури до 70 оС реагує з SF4-HF-Cl2 з утворенням м-бромбензотрифториду (9).

Галогенування бензолдикарбонових кислот системами SF4-HF-Cl2(Br2) вiдбувається у бiльш жорстких умовах, нiж галогенування бензойної кислоти,що пiдтверджує електрофiльний характер реакцiй галогенування цими системами.

Ізофталева кислота взаємодiє з системою SF4-HF-Cl2 при 100 оС з утворенням 1,3-бiс(трифторметил)-5-хлорбензола (10). При використаннi в цій реакцiї системи SF4-HF-Cl2 вiдповiдна бромпохiдна сполука (11) утворюється при 120 оС.

Терефталева кислота при 120 оС перетворюється під дією системи SF4-HF-Cl2,у 1,4-бiс(трифторметил)бромбензол (12). При 160 оС єдиним продуктом цiєї реакцiї є 1,4-біс(трифторметил)-3,6-дибром-бензол (13).

8

На вiдміну вiд ізо- та терефталевої кислот ортофталева кислота реагує з системою SF4-HF-Cl2 при 120 оС з утворенням сумiшi 1,2-бiс(трифторметил)бромбензолів (14,15), а при пiдвищеннi температури до 160 оС утворюються 1,2-бiс(трифторметил)дибромбензоли (16,17).

Утворення 3-бром- та 3,5-дибром-1,2-бiс(трифторметил)бензолiв (15,17) дає основу припустити, що при реакцiї о-фталевої кислоти з системою SF4-HF-Cl2 спочатку вiдбувається перетворення карбоксильних груп у трифторметильнi i тiльки пiсля цього електрофiльне бромування бензольного кiльця. Коли б бромування протікало ранiше, ніж перетворення карбоксильних груп у трифторметильнi, через просторові труднощі реакцiя зупинилась би на стадiї утворення формільного похiдного. Дiйсно, при реакцiї SF4 в безводному HF iз сумiшшю 4-бром- та 3-бром-1,2-дикарбонових кислот (спiввiдношення 3:1) складається сумiш 1,2-бiс(трифторметил)-4-бромбензолу (14) та 2-бром-6-трифторметилбензоiлфториду (18).

Це повнiстю пiдтверджує висловлене нами припущення, що при взаємодiї ортофталевої кислоти з системою SF4-HF-Cl2 спочатку вiдбувається перетворення карбоксильних груп у трифторметильнi, а лише далi електрофiльне бромування бензольного кiльця.

Вiдомо, що карбонові кислоти з электронодонорными замiсниками пiд дією чотирифтористої сiрки перетворюються у вiдповiднi бензотрифториди з низькими виходами. Вiдомо, що присутнiсть брому у реакцiйному оточеннi потужно збiльшує виходи вiдповiдних трифторметильних похiдних та в залежностi вiд кiлькостi брому в системi виходять трифторметилтолуоли, якi

9

мiстять один або два атоми брому в молекулi. Так, при взаємодiї о-толуілової кислоти з SF4-HF в присутностi 0,25 моля брому на моль вихiдної кислоти з високим виходом утворюються монобромтрифторметилтолуоли (19-20).

Використання брому в кiлькостi бiльш, нiж 1 моль на моль вихiдної о-толуілової кислоти, приводить до утворення значних кiлькостей дибромпохідного (21). При цьому паралельно перетворенню фторформiльної групи у трифторметильну з утворенням сполуки (21) протікає подальше електрофiльне бромування з утворенням фторангiдриду (22), який через просторові труднощі не перетворюється пiд дією чотирифтористої сiрки у вiдповiдний бензотрифторид.

Аналогiчним чином реагує п-толуілова кислота з системою SF4-HF-Cl2.

Введення в молекулу о-толуілової кислоти другої електронодонорної метильної групи приводить до полегшання протікання реакції електрофільного бромування. При цьому реакція зупиняється на стадії утворення дуже стійкого просторово утрудненого 2,5-диметил-3,6-дибромбензоілфториду, гідроліз якого не протікає прикип'ятінні з лугою (10 %).

10

Бромвмісні бiс(трифторметил)толуол (23) та бiс(трифторметил)ксилол (24) вдається отримати з високим виходом при реакцiях вiдповiдно 4-метил- та 4,6-диметил-1,2-бензолдикарбоновихкислот з системою SF4-HF-Cl2. Запровадження реакцiй цих кислот з системою SF4-HF у вiдсутностi брому приводить до утворення з виходом 70 % 2,4-бiс(трифторметил)толуола (25), 2,4-бiс(трифторметил)ксилола (26). Нітрування їх дає можливiсть отримати нітропохідні (27,28) з виходом бiльш 90 %. Вiдновлення останнiх приводить до отримання вiдповiдних амiнiв (29,30).

де R = H (23,25,27,29), CH3 (24,26,28,30).

При взаємодiї 2-метил-1,3-дикарбонової кислоти з системою SF4-HF-Cl2 утворюється 2,6-бiс(трифторметил)-4-бромтолуол (31). Запровадження цiєї реакцiї у вiдсутностi брому приводить до утворення з високим виходом 2,6-бiс(трифторметил)толуола (32).

Однак введення в молекули ароматичних карбонових кислот електроноакцепторної нітрогрупи перешкоджує реакцiї електрофiльного брому-

11

вання, та утворююються тiльки вiдповiднi трифторметильнi похiднi нітробензолу (33, 34), якi не мiстять брому.

Електрофiльне бромування 1,3,5-бензолтрикарбонової кислоти пiд дією системи SF4-HF-Cl2 також не вiдбувається. При цьому реакцiя зупиняється на стадiї утворення трiс(трифторметил)бензолу (35). Ми показали, що це пояснюється дезактивацiєю бензольного ядра пiд дією електронних, а не стеричних факторів, тому що при взаємодiї 1-бром-2,4,6-бензолтрикарбонової кислоти з системою SF4-HF з високим виходом утворюється 1-бром-2,4,6- трiс(трифторметил)бензол (36).

Таким чином, використання систем SF4-HF-Cl2(Br2) як реагенту для електрофiльного галогенування дає можливiсть не тiльки достатньо легко ввести атом галогену у бензольне кiльце, але й зберегти зв'язанi з ним трифторметильнi групи, що утворюються з карбоксильних груп пiд дією чотирифтористої сiрки.

СИНТЕЗ ФТОРВМІСНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ТА

АНАЛЬГЕЗУЮЧИХ ПРЕПАРАТIВ НЕСТЕРОЇДНОГО ТИПУ

Першим фторвмісним похiдним N-фенілантранілової кислоти, який знайшов практичне застосування в якостi ефективного нестероїдного протизапального засобу, є N-(3-трифторметилфеніл)антранілова кислота (флуфенамінова кислота). Виражену протизапальну активнiсть при наявностi анальгезуючої та жарознижуючої дії має гетероциклiчний аналог флуфенамінової кислоти 2-(3'-трифторметилфеніламіно)нікотинова кислота (нiфлумова кислота).

12

Основний метод синтезу нiфлумової кислоти полягає в конденсації 2-хлорнікотинової кислоти з 3-трифторметиланіліном у рiзних розчинниках або без розчинника в присутностi KI або Cu. В усiх випадках виходи не перевищують 70 %.

Нами розроблено зручний метод одержання нiфлумової кислоти високої чистоти. При реакцiї етилового ефiру 2-хлорнiкотинової кислоти з 3-трифторметиланіліном при температурi 85-100 оС утворюється етиловий ефiр нiфлумової кислоти. Гiдролiз одержаного ефiру дає нiфлумову кислоту з виходом, близьким до кiлькiсного.

Нами синтезовано також аналог нiфлумової кислоти - 2-(2'-метил-3'-трифторметиланіліно)нiкотинова кислота (флунiксiн) конденсацiєю 2-метил-3-трифторметиланілину з етиловим ефiром 2-хлорнiкотинової кислоти. Реакцiю проведено пiд тиском, вихiд продукту конденсацiї 90-92 %. При лужному гiдролiзі одержаного ефiру з кiлькiсним виходом утворюється флунiксiн (39) високої чистоти.

Для синтезу флунiксiну, як похiдна сполука, використовується малодоступний 2-метил-3-трифторметиланілін, який одержують або метилюванням 3-трифторметиланіліну чи 3-трифторметилнітробензолу, або замісним відновленням 2-метил-3-нiтро-4,5-дихлорбензолу. Однак вихiд амiну,що одержується цими методами, не перевищує 45 %.

Нами розроблено два зручних методи синтезу 2-метил-3-три-фторметиланіліну. Перший засновано на реакцiї 2-метил-1,3-бензол-дикарбонової кислоти з чотирифтористою сiркою в середовищі без-водного фтористого водню. При чому визначальним у цьому випадку є спiввiдношення вихiдної кислоти та SF4. Використання 3 молей SF4 на 1 моль вихiдної кислоти приводить до утворення фторангiдриду 3-трифторметилбензойної кислоти. Без додаткового очищення отриманий фто-

13

рангiдрид пiд дією сухого амiаку з кiлькiсним виходом перетворюється в амiд 2-метил-3-трифторметилбензойної кислоти,з якого за реакцiєю Гоффмана здобуто 2-метил-3-трифторметиланiлiн (40) з виходом 80-85 %.

В якостi вихiдної у другому розробленому нами методi синтезу 2-метил-3-трифторметиланiлiну використана доступна о-толуілова кислота. Нітрування її нітруючою сумiшшю в розчинi оцетової кислоти приводить до утворення з кiлькiсним виходом сумiшi 2-метил-3-нiтро- та 2-метил-5-нiтробензойних кислот. При реакцiї цiєї сумiшi з системою SF4-HF з високим виходом складається сумiш 3-нiтро- та 5-нiтро-2-метилбензотрифторидiв (41,42), з якої при стоянні випадає 5-нiтроiзомер (42). Подальше відновлення маточного розчину сумiшi трифторметилвмісних нiтротолулів (41,42) у спiввiдношеннi 60:40 приводить до утворення сумiшi вiдповiдних амінів, з якої видiлено чистий 2-метил-3-трифторметиланiлiн (40).

Нами синтезовано аналог флунiксiну, що мiстить двi трифторметильнi групи у бензольному кiльцi (сполука 43). При взаємодiї етилового ефiру 2-хлорнiкотинової кислоти з 2-метил-3,5-біс(три-фторметил)анiлiном при температурi 185-190 оС отримано етиловий ефiр 2-[3',5'-бiс(трифторметил)анiлiно]нiкотинової кислоти з виходом 96 %. Лужний гiдролiз останнього приводить до утворення кислоти (43).

N-Метил-D-глюкозамінова сiль 2-(2'-метил-3'-трифторметил анiлiно)нiкотинової кислоти (44) має сильну болезаспокiйливу дію, по-

14

рiвняну з дією морфiю, але без побiчного наркотичного ефекту. Ми розробили метод синтезу цiєї солi та її аналога, що мiстить двi трифторметильнi групи у бензольному кiльцi, з виходами 96 - 99 %.

де R = H, (44); R = CF3 (45)

Для подальшого вивчення впливу положення та природи замісників у бензольному кiльцi амiнонiкотинових кислот на фiзiологічну активнiсть препаратiв ми синтезували 2-(4'-метил-3'-три-фторметиланiлiно)- та 2-[3',4'-бiс(трифторметил)анiлiно]нікотинові кислоти (46, 47).

де R = CH3 (46); R = CF3 (47).

Ранiше у вiддiлі фторорганiчної хiмiї IОХ НАН України була синтезована N-(4-дифторметилтіофеніл)антранілова кислота (дифторант).

Цей препарат має протизапальний, анальгезуючий та жарознижувальний ефекти. По протизапальній активностi вiн бiльше, нiж в 1,3 раза, перевершує флуфенаміновую кислоту.

Як слiдує з порiвняння протизапальної, жарознижувальної та анальгезуючої дії флуфенамінової та нiфлумової кислот, замiна бензольного ядра, поєднаного з карбоксильною групою, на піридинове кiльце приводить до пiдсилення фiзiологічної активностi препарата.

15

У зв'язку з цим нами було синтезовано гетероциклiчний аналог дифторанта - 2-(4'-дифторметилтіоанiлiно)нiкотинової кислоти (48).

При взаємодiї 4-дифторметилтіоанiлiна з етиловим ефiром 2-хлорнiкотинової кислоти вже при температурi 100-115 оС та атмосферному тиску утворюється етиловий ефiр 2-(4'-дифторметил-тiоанiлiн)нiкотинової кислоти. Лужний гiдролiз останнього у метанолі дає можливiсть отримати сполуку (48).

Визначення бiологiчної активностi одержаних сполук (37, 38, 39, 43, 44, 45, 46, 47 ,48) проводиться в Iнститутi фармакологiї та токсикологiї АМН України (м. Київ).

Як показали випробування, речовини (37) та (38) в дослiджених дозах практично не виявляють анальгезуючого ефекту. При введеннi в орто-положення фенiльного ядра групи CH3 спостерігається тенденцiя до проявлення речовиною (39) анальгезуючої активностi.

Введення ще однієї CF3-групи у вiльне мета-положення фенiльного ядра вiдносно амiно-групи приводить до появи у сполуки (43) значного анальгезуючого ефекту.

Таким чином, на основі одержаних даних можна вивести, що розглянутий ряд хiмiчних сполук є перспективним для пошуку потенцiальних анальгетиків, у яких відсутній наркотичний ефект.

ВИСНОВКИ

1. Показана можливість використання систем SF4-HF-Cl2(Br2) для замiни водню у насичених сполуках фтором. Встановлено, що заміщення водню у sp3-гібридизованого атома вуглецю фтором протікає в тих структурах, з яких легко утворюються карбенієві іони.

2. Показано, що бензойні та толуілові кислоти під дiєю системи SF4-HF-галогенуючий агент на першiй стадiї перетворюються у бензоілфториди, які мiстять галоген. При пiдвищеннi температури останнi реагують з чотирифтористою сiркою з утворенням бромбензотрифторидiв.

3. Встановлено, що при взаємодiї толуiлових кислот з SF4-HF-Br2 присутнiсть брому у реакцiйному середовищі значно збiльшує виходи вiдповiдних бромованих трифторметильних похiдних. В залежностi вiд кiлькостi брому в системi, утворюються трифторметилбензоли, що мiстять один чи два атома брому в молекулi.

4. Показано, що, на вiдміну вiд бензойних та толуiлових кислот, при взаємодiї фталевих кислот з системою SF4-HF-галогенуючий агент спочат-

16

ку вiдбувається перетворення карбоксильних груп у трифторметильнi, i лише потiм електрофiльне галогенування бензольного кiльця.

5. Розроблено зручні методи синтезу протизапальних та анальгезуючих препаратiв флунiксiну та нiфлумової кислоти високої чистоти з етилового ефiру 2-хлорнiкотинової кислоти з високим виходом.

6. Розроблено два зручних методи отримання малодоступного 2-метил-3-трифторметиланiлiну, який використовується для синтезу флунiксiну.

7. Вперше здiйснено синтез аналогів флунiксина та нiфлумової кислоти, які мiстять двi трифторметильнi групи в бензольному ядрi. Показано, що при введеннi другої трифторметильної групи в молекулу флунiксiну анальгезуюча активнiсть його зростає вдвiчi.

8. Синтезовано гетероциклiчний аналог протизапального препарату дифторанту реакцiєю конденсацiї етилового ефiру 2-хлорнiкотинової кислоти та 4-дифторметилтiоанiлiну з високим виходом.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Куншенко Б.В., Маджумдер У. Замещение водорода у насыщенного атома углерода при действии системы SF4-HF-Cl2. //Труды Одесского политехнического университета. - 1998.- N 1(5). - С. 251-254.

2. Куншенко Б.В.,Маджумдер У. Взаимодействие ароматических уг- леводородов и их производных системами SF4-HF-Cl2(Br2).// Труды одесского политехнического университета. - 1998. - Вып. 1(5). - С. 254-257.

3. Маджумдер У., Куншенко Б.В.,Ягупольский Л.М. Реакция толуи- ловых кислот и их замещенных с системой SF4-HF-Br2 // Укр.Хим.Журн. -1998.- Т.64, Вып. 7. - С.58-65.

4. Куншенко Б. В.,Маджумдер У. Взаемодiя толуiлових кислот та iх похiдних з системою SF4-HF-Br2 .// Тези доповiдей на ХVIII Украiнська конференцii з органiчноi химии.-Днiпропетровськ, - 1998, - C. 335.

5. Yagupolskii L.M., Kunshenko B.V., Madjumder U.The intereaction of organic compounds with SF4-HF-halogenating agent system. // Report on the German-Russian-Ukranian symposium on fluorine chemistry.-Novosibirsk, -1995 , - P.85 - 88.

6. Маджумдер У. Новый метод получения флуниксина и его трифтор- метильных производных //Тезисы докладов на I конференции молодых ученых и студентов-химиков южного региона Украины. -Одесса,- 1998, -С.29.

17

АНОТАЦІЇ

Маджумдер Утпал. Взаємодія алканів, галогеналканів та ароматичних карбонових кислот з системою SF4-HF-галогенуючий агент. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім.О.В.Богатського НАН України, Одеса, 1999.

Дисертація присв'ячена вивченню впливу співвідношення реагентів в системі SF4-HF-галогенуючий агент та електронної природи замісників у вихідних сполуках на направлення реакцій заміщення атомів водню в насиченому атомі вуглеця та електрофільного галогенування в бензольному ядрі. Вперше здійснено синтез аналогів протизапальних і анальгезуючих препаратів флуніксіну та ніфлумової кислоти, які містять дві трифторметильні групи.

Ключові слова: чотирифториста сірка, фтористий водень, бензотрифторид, галоген, анальгезуючі, ніфлумова кислота.

Маджумдер Утпал. Взаимодействие алканов, галогеналканов и ароматических карбоновых кислот с системой SF4-HF-галогенирующий агент. - Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Физико-химический институт им.А.В.Богатского НАН Украины, Одесса, 1999.

Диссертация посвящена изучению влияния соотношения реагентов в системе SF4-HF-галогенирующий агент и электронной природы заместителей в исходных соединениях на направление реакций замещения атомов водорода у насыщенного углеродного атома и электрофильного галогенирования в бензольном ядре. Впервые осуществлен синтез аналогов противовоспалительных и анальгезирующих препаратов флуниксина и нифлумовой кислоты, содержащих две трифторметильные группы.

Ключевые слова: четырехфтористая сера, фтористый водород, бензотрифторид, галоген, анальгезирующие, нифлумовая кислота.

Majumder Utpal.Reactions of alkanes, halogenalkanes,and aromatic carboxylic acids with system SF4-HF-halogenating agent.-Mancript.Thesis for degree Candidate of Sciences by speciality 02.00.03 - organic chemistry. A.V.Bogatsky Physico-Chemical Institute of National Academy of Science of Ukraine,Odessa ,1999.

Dissertation is devoted to investigate reactions of alkanes, halogenalkanes and aromatic carboxylic acids with system SF4-HF-halogenating agent and to study influence of reagent ratio and electron-nature of substituents on the route of hydrozen replacement in saturated hydrocarbons, and on electrophillic halogenation in benzene ring. Scope for using sulfur tetrafluoride for substitution of hydrozen in saturated hydrocarbons by fluorine has been shown and it is established that hy-

18

drozen replacement by fluorine occurs in those hydrocarbons for which formation of carbenic ion is available. Reactions of benzoic, toluic, phtalic acids and their derivatives with system SF4-HF-halogenating agent are studied. It has been shown that halogenbenzoylfluorides formed at the first step of the reactions of benzoic and toluoic acids, are converted into corresponding benzotrifluorides at high reaction temperature, while phtalic acids react with system SF4-HF-halogenating agent, giving bis-(trifluoromethyl)benzenes at the first stage, which are subsequently halogenated at severe conditions forming halogen-containing bis-(trifluoromethyl)benzene. Ingestigation of reactions of aromatic carboxylic acids with system offers to design a one-step procedure for synthesis of halogenbenzotrifluorides. Suitable methods for manufacture of anti-inflammatory and analgesic drugs are designed. These methods envolve reaction of ethyl ester of 2-chloronicotinic acid with corresponding anilines. Two convinient methods of preparation versatile intermadiate for synthesis of anti-inflammatory and analgesic drugs(flunixin), are developed. Analogues of niflumic acid containing two trifluoromethyl groups in benzene nucleus are obtained with high yields. Heterocyclic analogue of diflurant-anti-inflammatory drug is synthesized. It has been established that introduction of second trifluoromethyl group results in abrupt enhancement of analgesic activity.

Key words: sulpher tetrafluoride, hydrozen fluoride, benzo-trifluoride, halogen, analgesic, niflumic acid.