МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П.Л.ШУПИКА

СИМОНЧУК ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 618.11-006.6-071-089:615.28

ОБГРУНТУВАННЯ ЦІЛЕСПРЯМОВАНОЇ ГОРМОНОТЕРАПІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ЕНДОМЕТРІОЇДНОГО
РАКА ЯЄЧНИКА

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти

імені П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Коханевич Євгенія Вікторівна,

Київська міська онкологічна лікарня, консультант

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент

Темченко Олександр Іванович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу онкогінекології

Захист відбудеться “ 15” 06 2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ,
вул. Дорогожицька, 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий “14” травня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Генітальний ендометріоз є одним із найпоширеніших захворювань у жінок і складає 30% в структурі гінекологічної патології, що потребує хірургічного лікування. Тенденцію до щорічного поширення геніталь-ного ендометріозу констатують в Україні [Є.В.Коханевич, 2004], за кордоном
[S.C. Rubin et al.,1997; A. F.Fuller 1998]. У структурі генітального ендометріозу значне місце займає ендометріоз яєчника – 27-50% [А.Н.Стрижаков, А.І.Давидов, 1996; Л.В.Адамян, В.І.Кулаков, 2001], в тому числі і його злоякісні форми –
9,3%-25% [J.Aure, 1971; M.Long, 1972; Я.В Бохман., 1989; R.F. Ozols et al., 2001].

Злоякісні пухлини яєчника (ЗПЯ) є найчастiшою причиною смертi пацiєнток iз онкогiнекологiчними захворюваннями. Висока летальнiсть обумовлена безсимптомнi-стю початку захворювання, внаслiдок чого у 75% випадкiв ЗПЯ виявляють в III-IV стадії пухлинного процесу (за FIGO класифiкацiєю), що погiршує прогноз та результати лiкування. За даними науково-дослiдного вiддiлення онкогiнекологii Iституту онкологiї АМН України [Л.І Воробйова, 2005] число хворих iз занедбаними стадiями ЗПЯ в Україні становить 80%, смертність протягом першого року пiсля встановлення дiагнозу складає 39,9%, п'ятирiчне виживання становить 15-25%, i протягом останніх 30 років майже не змiнюється. Захворюваність на ЗПЯ в Українi за останнi 5 рокiв коливається вiд 13,5 до 15,5 на 100 тис. жiнок. Щороку вiд ЗПЯ помирає більше жiнок, нiж вiд раку шийки матки та ендометрiю разом узятих. Наведенi данi свiдчать про агресивнiсть ЗПЯ. Разом з тим перебіг захворюваності – маловивчено при різних гiстологiчних типах ЗПЯ, в тому числі при таких як ендометрiоїдний рак яєчника (ЕРЯ): недостатньо визначено особливостi патогенетичних і морфологiчних параметрiв, що сприяло б iндивiдуалiзацiї та пiдвищенню ефективностi лiкування хворих [В.П. Баскаков, Ю.В. Цвелев, А.В. Дячук, 2001].

За даними деяких авторів ЕРЯ розвивається iз залишкiв мюлерового епiтелiю, та з вогнищ ендометрiозу [Н.А. Краєвський, Т.А. Надачина, 1982;
R.F. Ozols et al., 1995] і гістологічно схожий з типовою аденокарциномою ендометрію. Деякі автори засвідчують [R.F. Ozols et al., 1995, К.М. Віхляєва, 2005], що у 5%-10% випадках ЕК походить із ендометріозу яєчника в процесі малігнізації, а в 10%-15% є первинною патологією. Питання про потенцію до малігнізації генітального ендометріозу залишається маловивченим [Я.В. Бохман, В.П. Баскаков, А.Є. Колосов, 1985]

Що стосується біологічної суті ендометріозу, можливостей його малігнізації (інфільтруючий, пенентруючий ріст, лімфогенна і гематогенна дисимінація, відсутність сполучно-тканинної капсули, рецидив пухлини після видалення) та диференційної діагностики представляються складними і неоднозначними.

У спеціальній літературі недостатньо встановлені клінічні та параклінічні ознаки злоякісних пухлинних форм генітального ендометріозу.

У лікуванні злоякісних форм генітального ендометріозу переважно використовуються комбіновані методи (хірургія+хіміотерапія). Вибір методу лікування проводиться з урахуванням гістологічного типу пухлини та стадії процесу. Віддалені результати лікування при ендометріоїдній цистаденокарциномі яєчників у залежностi від гістологічного типу та степеню дифереціації за даними авторів оцінюються неоднозначно і показники різко коливаються та cтановлять від 63,6% ± 15,2% до 28,6% ± 8,7% (В.Л. Винокуров та ін., 2001 р.). Але враховуючи те, що за даними авторів у 67,8% ендометріоїдний рак яєчників є гормонозалежним, можна передбачити, що лікування без використання гормонотерапії не забезпечує бажаний результат.

Підхід до гормонотерапії при ЕРЯ довгий час був емпіричним; гормонотерапія проводилася переважно у хворих 3-4 стадії процесу без урахування рівня стероїдних гормонів в крові, рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлин. Ряд клініцистів застосовували ад?ювантну гормонотерапію з використанням синтетичних прогестинів (І.Д.Нечаєва, 1972). Деякі автори проводили естрогенотера-пію, враховуючи показники клінічного (вік хворих, тривалість менопаузи) та ендокринного статусу (ФСГ, ЛГ, екскреція естрогенів, 17-КС, 17-ОКС); ефективність лікування з використанням хіміоестрогенотерапії без визначення стероїдних рецепторів в тканинах пухлини (М.А.Лівшиц, , 1990; Е.В.Цирліна, 1984; P.Vierikko et al., 1983), оцінювали лише по факту виникненої ремісії, та по її тривалості (13,5 ±4,4 міс).

Таким чином, до теперішнього часу немає визначеної думки про доцільність, спосіб та ефективність гормонотерапії при ЕРЯ як в якості самостійного лікувального впливу, так і в комбінації з хіміотерапією; не встановлена залежність ефективності гормонотерапії від рецепторного статусу пухлини, не уточнені показання до призначення гормонотерапії і як наслідок – лікування ЕРЯ є малоефективним. Можна припустити, що підвищення ефективності лікування можливе при розробці способу цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні на підставі визначення характерних особливостей розвитку процесу, морфологічної характеристики ендометріоїдного раку, гормонального фону і наявності рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлини. Перспективи для цілеспрямованої гормонотерапії відкриває можливість визначення рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлин ЕРЯ та гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи в крові пацієнток.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами.

Дана робота виконана у відповідності з планом науково-дослідної роботи та вiдповiдає тематицi кафедри акушерства, гiнекологiї та репродуктологiї Національної медичної академiї пiслядипломної освiти iм. П.Л.Шупика: лікування ендометріозу і реабілітація репродуктивної функції жінок (№ Державної реєстрацiї 0101U0000235).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ЕРЯ на підставі визначення результатів клініко-параклінічного обстеження хворих та імуногістохімічного дослідження естрогенових та прогесторонових рецепторів в тканинах пухлин, продукції гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи з урахуванням стадії процесу, диференціації клітин пухлин у співставленні з динамікою вікових змін та індивідуальної чутливості до гормональних препаратів.

Задачі дослідження.

1. Визначити частоту ЕРЯ у різних вікових групах.

2. Описати УЗ- та доплерографічну семіотику ЕРЯ у порівнянні з доброякісними ендометріоїдними кістами, серозним і муцинозним раком яєчника (СРЯ, МРЯ).

3. Визначити вміст гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи при ЕРЯ.

4. Визначити наявність рецепторів естрогену (РE), рецепторів прогестерону (PП) в тканинах пухлин ЕРЯ.

5. Розробити спосіб лікування хворих на ЕРЯ

6. Визначити ефективність цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні хворих на ЕРЯ в залежності від кількісної та якісної характеристики РE, PП.

7. Порівняти ефективність лікування хворих на ЕРЯ з використанням запропонованих і загальноприйнятих методів лікування.

Об’єкт дослідження – ендометріоїдний рак яєчника.

Предмет дослідження – матеріал біопсійного та післяопераційного препаратів, кров хворих на ЕРЯ та гінекологічно здорових жінок.

Методи дослідження – загальноклінічні, ультразвукове дослідження з кольоровою доплерографією, визначення рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи радіоімунологічним методом, морфологічні (цитологічні, гістологічні методи, імуногістохімічні методи (визначення експресії РЕ та РП у тканинах пухлин), спосіб визначення індивідуальної чутливості до гормональних препаратів на основі динаміки зміни концентрації тіолових і дісульфідних груп в крові, статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше при ЕРЯ встановлена залежність між наявністю РE, PП та ступенем диференціації пухлини. Визначені показання і розроблена методика застосування гормонотерапії в комплексному лікуванні ЕРЯ. Визначена залежність тривалості життя від наявності РE, PП. Доведено, що цілеспрямована гормонотерапія в комплексному лікуванні ЕРЯ підвищує якість життя хворих. Одержано деклараційний патент на корисну модель.

Практичне значення одержаних результатів. На сучасному рівні діагностики і лікування хворих на ЕРЯ визначення РE, PП в тканинах пухлин ЕРЯ імуногістохімічним методом – має бути стандартним методом комплексного клінічного обстеження хворих для вибору метода лікування, для оцінки прогнозу загальної тривалості життя та виживаності хворих на ЕРЯ. Визначені показання для гормонотерапії при ЕРЯ. Цілеспрямована гормонотерапія в комплексному лікуванні хворих на ЕРЯ підвищила ефективність лікування. Результати дослідження впроваджені у Київській міській онкологічній лікарні. Запропонований метод комплексного лікування хворих на ЕРЯ з цілеспрямованою гормонотерапією рекомендовано для широкого застосування в лікувальних закладах онкологічного профілю України.

Особистий внесок дисертанта. Автором сформульована мета, програма і задачі дослідження, здійснено патентний пошук, зібрана і проаналізована література за темою дисертації. Самостійно проведені збір, аналіз клінічного матеріалу, охарактеризовані клінічні особливості ЕРЯ; зіставлені результати морфологічного, імуногістохімічного досліджень з клінічними особливостями ЕРЯ та проведена статистична обробка даних. Самостійно проведений забір операційного матеріалу на ЕРЯ, клінічне обстеження та лікування хворих на ЕРЯ. Проведено моніторинг пацієнток, які в комплексному лікуванні ЕРЯ отримували гормонотерапію. Визначено характерні для хворих на ЕРЯ асоціації злоякісних пухлин. Самостійно проведено теоретичне узагальнення результатів роботи, сформульовані основні положення і висновки дисертації. Аналіз результатів, оформлено у вигляді публікацій в наукових виданнях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені: на науково-практичній конференції “ Эндометриоз”. – Київ, 2003; науково-практичній конференції з міжнародною участю “Онкологія-ХХI”. – Київ, 2003; євроконгресі патологів. – Париж, 2005.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт,
у тому числі 6 статей у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 2 тезиси, та розділ “Доброкачественные, пограничные и опухолевидные образования яичников”, що надрукований у книзі ”Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии”, 1 патент на корисну модель “Спосіб лікування злоякісних ендометріоїдних пухлин яєчників”.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на
166 сторінках, складається із вступу, огляду літератури (1 розділ), розділу матеріала та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який включає 270 першоджерел, у тому числі
168 зарубіжних. Робота ілюстрована 22 таблицями і 34 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Матеріалом дослідження були результати клінічного обстеження 200 жінок, з них 100 хворих на ЕРЯ, 40 хворих на серозний, муцинозний рак яєчника, 40 – з доброякісними ендометріоїдними кістами яєчників і 20 гінекологічно здорових жінок, історії хвороби і амбулаторні карти, виписки про лікування хворих в гінекологічному відділенні Київської міської онкологічної лікарні (бази кафедри акушерства, гінекології та репродуктоло-гії Національної медичної академії післядипломної освіти імені
П.Л. Шупика) і в інших лікарнях.

Клінічну групу склали 100 хворих на ЕРЯ, які лікувались протягом 1998-2006 рр. Середній вік пацієнток становив 57,7±0,9 років, при чому переважна кількість хворих на ЕРЯ (78%) перебувала у віковому діапазоні 45-55 років. Мінімальний вік у досліджуваній групі становив 24 роки, максимальний – 82 роки. Підбір клінічної групи виконано у КМОЛ, де проводилась діагностика, лікування та спостереження за цими хворими.

Основну групу (I) склали 50 хворих на ЕРЯ, яким по показанням в комплексному лікуванні призначалася цілеспрямована гормонотерапія (під контролем рівня РЕ, РП в тканинах пухлин та гормонального балансу).

Групу порівняння (II) склали 50 хворих, які проходили лікування ЕРЯ по загальноприйнятим методикам.

Контрольну (III) групу склали 100 жінок з них: IIIА – 20 гінекологічно здорових жінок; IIIБ – 40 жінок з доброякісними ендометріоїдними кістами та кістомами; IIIВ – 40 жінок з серозним і муцинозним раком яєчника.

Усім хворим проведено комплексне обстеження із застосуванням загально-клінічних методів згідно стандартів діагностики та лікування хворих на злоякісні новоутвори, прийнятих у КГОБ. Останні полягають у гінекологічному огляді (бімануальне дослідження), цитологічному дослідженні мазків із шийки матки та цервікального каналу, кольпоскопії, трансвагінальному та трансабдомінальному ультразвуковому дослідженні з кольоровою доплерографією органів малого тазу та черевної порожнини, рентгенографії органів грудної порожнини, гастроскопії, іррігоскопії, визначенні СА-125 у сироватці крові, цитологічному дослідженні асцитної рідини, морфологічному дослідженні видалених тканин після оперативного лікування; проводились аналізи крові (формула крові і біохімічні дослідження), загальний аналіз сечі. За показами проводили колоноскопію, цистоскопію, екскреторну урографію, комп?ютерну томографію тазу.

Дослідження гормонального статусу проведено 20 гінекологічно здоровим жінкам. У цих жінок радіоімунологічним методом в крові виявляли рівень вмісту статевих гормонів (естрадіолу, прогестерону) та гормонів гіпофізу (ФСГ, ЛГ). Дослідження проводили в лабораторії “Діла” (м.Київ). Дослідженя гормонального статусу хворих на ЕРЯ проводилося в лабораторії клінічної імунології в КМОЛ.

Згідно плану дослідження проведено інтраопераційний забір пухлинного матеріалу та підбір парафінових блоків видалених пухлин поточного та ретроспективного матеріалу. Гістологічне дослідження пухлин яєчника проводилось лікарями патологоанатомічного відділення КМОЛ. Опрацьовано історії хвороб, амбулаторні картки, матеріали Канцер-реєстру. Спостереження за пацієнтками після лікування проводилось у КМОЛ та інституті онкології АМН України.

Проведено порівняльний аналіз УЗ-критеріїв при ЕРЯ, СРЯ, МРЯ, та доброякісними ендометріоїдними кістами яєчників (ДЕКЯ). Виявлення ультразвуко-вих критеріїв проводилося після встановлення гістологічного типу пухлини. Нами було проаналізовано 180 ультразвукових досліджень ЕРЯ, СРЯ, МРЯ, ДЕКЯ. Визначення СА-125 проводилося 160 хворим на ЕРЯ, СРЯ, МРЯ
та ДЕКЯ.

В післяопераційному матеріалі 40 хворих на ЕРЯ проведено імуногістохімічне дослідження рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлин, при цьому враховано клінічні та гістологічні параметри і тактику лікування.

З метою знаходження характерних ознак ЕРЯ на тлі доопераційного обстеження аналізували клінічні прояви хвороби та результати УЗД з кольоровою доплерографією і рівень СА-125 в крові у 40 хворих на ЕРЯ (основна група – I) та співставляли їх з даними, отриманими при обстеженні 40 хворих на доброякісні ендометріоїдні кісти яєчника (група контрольна – IIIБ) і 40 хворих на злоякісні епітеліальні (неендометріоїдні) пухлини яєчника (муцинозний та серозний рак – група контрольна – IIIВ). Результати передопераційного обстеження співставлялись з результатами макро- і гістологічної діагностики післяопераційного матеріалу.

Проведено порівняння значень гормонального статусу у 60 пацієнток в тому числі у 40 хворих на ЕРЯ з I-IV стадією. Контролем послужили дані досліджень рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарної-яєчникової системи у 20 гінекологічно здорових жінок.

Імуногістохімічне дослідження РЕ і РП проводили в пухлинах у 40 хворих на ЕРЯ.

В залежності від наявності РЕ, РП в тканинах пухлин та кількісної характеристики при оцінці реакції ми виділяли: негативну реакцію при – <10%, слабо позитивну реакцію – 11-33%, помірно позитивну реакцію – 34-66% та сильно позитивну реакцію 67-100%. При розробці гормонотерапевтичного компонента в лікуванні ЕРЯ керувались кількісним і якісним складом рецепторів.

При аналізі отриманих результатів дослідження РЕ та РП дослідили їх зміни залежно від віку хворих, стадії процесу та ступеню диференціювання клітин в пухлинах.

Гормонотерапія призначалась при наявності РП+, РЕ+ більше 10%, а також при наявності лише РП+ чи РЕ – також більше 10%.

При виборі гормонального препарату керувались результатами реакції на індивідуальну чутливість за методом визначення тіол-дисульфідного співвідношення крові (ТДС) (Соколовський В.В. 1996). Дослідження проводили в клініці індивідуальної медицині “Medika Nova”.

Провели порівняльну оцінку результатів лікування хворих ЕРЯ по загальноприйнятому методу та комплексному з використанням цілеспрямованої гормонотерапії.

Результати дослідження та їх обговорення.

Хворі з I і II стадіями пухлинного процесу, склали – 62,2%, при чому переважала I стадія (39,4%). Розповсюджений пухлинний процес – III і IV стадії був у 37,8%, які складали відповідно 34,77% і 3,03%. Вік обстежених хворих коливався від 24 до 82; у середньому 55,3 9,1 років. Кількість хворих віком
24-45 років становила 36,6%, хворі більш старшого віку – 63,4%.

При аналізі анамнестичних даних збережений менструальний цикл був у
62-72% хворих. У значної кількісті хворих менархе встановлювалася протягом
1-1,5 років. Більшість хворих мали пологи у кількості 1-2 і більше і лише 10-12% хворих не народжували дітей. Кількість хворих, що робили аборти, дорівнювала 74-80%, а у 8-12% випадків були викидні на різних строках вагітності. При аналізі гінекологічної і екстрагенітальної патології, виявився досить широкий спектр хвороб, серед яких найчастіше спостерігались аднексити (51%), фіброміома матки (18%), позаматкова вагітність (8%), кісти яєчників (15%), мастопатії (16%), поліпи цервікального каналу (12%), поліпи ендометрію (18%), доброякісні кісти яєчників (15%), дисплазія епітелія шийки матки (10%), внутрішній ендометріоз (10%).
У обстежених хворих на ЕРЯ виявлена незначна кількість захворювань, пов’язаних з гормонально-метаболічними розладами: виразкова хвороба шлунку 12%, цукровий діабет 4%.

За гістологічною будовою злоякісні пухлини яєчника розподілялись наступним чином: найбільшу кількість складав ендометріоїдний рак без ділянок іншої структури – 77%. Наявність папілярних структур відмічалася в 9%. Ендометріо-ї-дна цистаденокарцинома з ділянками плоскоклітинної метаплазії спостерігал-ась у 4% випадків, мезодермальна (мюллерова) змішена гетерологічна пухлина – у 3%, цистаденофіброма ендометріоїдна злоякісна – у 2%, ендометріоїдна стромальна саркома яєчника – у 1%. Поєднання ендометріоїдного раку з світлоклітинним раком – у 4% випадках.

Найбільш частими скаргами були болі різної інтенсивності, ниючого характеру внизу живота, в попереку, на що вказують 44 (44%) пацієнтки. Асцит на момент звернення до стаціонару, спостерігався у 12 (12%) хворих. Порушення менструальної функції, у виді менометрорагії, альгодисменореї та метрорагії у хворих в менопаузі, відмічалося у 38% хворих. Дизурія – у 16% хворих. Зниження ваги від 3 кг до 17кг відмічалося у 32% хворих. Гострий початок захворювання – (гострий живіт) з приводу разриву капсули пухлини – у 5 (5%) хворих.

Супутня лейоміома матки була у 18%, зовнішній ендометріоз у 8%, внутрішній ендометріоз у 10% хворих. Морфологічними ознаками гормональної активності були – гиперплазія ендометрію у 16% хворих, поліпоз ендометрія у 18%, проліферативний ендометрій у 2 (2%) хворих в постменопаузі.

Одностороннє враження яєчників відмічалось у 74 (74%)хворих, при цьому пухлина виходила із лівого яєчника у 55 (55%). Двостороннє враження яєчників відмічалося у 26 (26%). Інтенсивність метастазування збільшувалась при враженні обох яєчників та склала 73,1% в порівнянні з односторонньою локалізацією первинної пухлини –16,2%. При двосторонніх пухлинах яєчників великий чепець був вражений у 19 (73,1%) хворих, при односторонньому – у 12 (16,2%) хворих.

Синхронні пухлини діагностовані у 8-ми (61,5%) випадках, метахронні – у
5-ти (38,5%) випадках. Таким чином, для ЕРЯ характерно синхронне виявлення при ПМЗП. При метахронному процесі ЕРЯ спостерігався у хворих, що раніше лікувалися з приводу злоякісних пухлин в інших органах.

Ми порівняли УЗ-картину з кольоровою доплерографією при ЕРЯ і при доброякісних ендометріоїдних та злоякісних серозних, муцинозних пухлинах яєчника.

У переважній більшості ендометріоїдні кісти були неправильної форми, мали внутрішню будову середньої ехогенності, нечіткий контур, потовщені стінки, папілярні розростання по капсулі і перегородки. У 17 (42,5%) пацієнток при УЗД відмічався двосторонній процес і відповідно у 23 (57,5%) – односторонній, частіше лівосторонній.

На нашому матеріалі лише у 6 (15%) пацієнток з ДЕКЯ рівень СА-125, що відповідав нормі: середнє значення 17,37 Ед/мл. При наявності додаткової васкуляризації пухлин значення СА-125 було збільшено в 3-5 разів (середній рівень СА-125 – 139,3 Ед/мл). При папілярних розростаннях по поверхні стінок пухлини рівень СА-125 був підвищеним у 1,8 (62 Ед/мл) разів, при потовщенні стінок та перегородок кіст і кістом в 1,7 (58,4 Ед/мл) разів.

Не відмічалося змін значення СА-125 в залежності від розмірів пухлини, середній об?єм пухлин склав 480 і 630см?. Вірогідність рака яєчника запідозрена у 18 (45%) пацієнток, у зв’язку з наявністю неоднорідної ехо-структури і поліморфних включень. Підтвердження діагнозу при гістологічному дослідженні було лише у 10 пацієнток.

Враховуючи дані нашого дослідження, слід визначити, що УЗД при ендометріоїдних кістах дозволяє визначити багатогранну ехографічну структуру побудови: від простих кістозних до солідних. Найбільш часто (близько 80%) зустрічаються ендометріоїдні кісти з дифузним ехопозитивним утвором і середнім рівнем ехогенності по типу 2.1А (ехопозитивна низької ехогенності, гомогенна). Другий тип – 2.1Б (ехопозитивна, низької ехогенності, гетерогенна структура) відмічено нами у 20%. Наявність багатокамерних утворів з нечіткими контурами і поліморфними включеннями ехо-позитивної структури (тип 2.А і 2.Б) стверджує можливість малігнізації.

Використання кольорового доплерографічного дослідження дозволило підвищити ефективність доопераційного обстеження хворих з ендометріоїдними пухлинами яєчників у зв’язку з тим, що при злоякісних процесах спостерігається прискорення кровотоку в пристінкових компонентах та в сосочкових структурах пухлин, тобто має місце наявність судинних вегетацій.

У пошуках критеріїв малігнізації ми провели співставлення онкомаркера СА-125 з гістологічною структурою пухлини. При ЕРЯ – збільшення рівня СА-125 було констатовано лише у 5 (12,5%) пацієнток. Значення СА-125 при СРЯ, МРЯ в
1А-С стадіях відповідали нормі: в середньому 24,48ЕД/мл. При прогресії процесу (I?IV стадії) мало місце збільшення значення СА-125 від 66,4 до 5099ЕД/мл.

Серед 40 хворих з гістологічно визначеним ЕРЯ на доопераційному етапі обстеження при використанні УЗ-сканування і кольорової доплерографії у 8 (20%) не знаходили чітких критеріїв малігнізації; (20% – хибнонегативного діагнозу).

Разом з тим, в спостереженнях з гістологічно визначеною доброякісною ендометріоїдною пухлиною у 45% за даними УЗД був хибно запідозрений рак яєчника. Отримані результати свідчать, що методи УЗД і доплерографії підвищують ефективність діагностики ЗПЯ, але не є специфічними.

Виходячи з того, що у хворих на ЕРЯ за даними клініки має місце порушення гормонального стану ми дослідили зміни рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи.

У хворих з ЕРЯ I-II ст. відмічалося підвищення рівня ФСГ в порівнянні з контролем, однак ці підвищення незначні та статистично недостовірні (р>0,05),
а при ЕРЯ III -IV ст. значення рівня ФСГ нижчі, ніж в контролі (р<0,05). Вказані зміни характерні як для 1-ї, так і для 2-ї фази менструального циклу.

Зміни рівня ЛГ в крові у хворих на ЕРЯ були наступні: збільшення в 2-й фазі менструального циклу в порівнянні з таким в 1-й фазі (р>0,05), тобто збереглося співвідношення, яке спостерігалось у здорових жінок. У той же час у хворих на ЕРЯ в менопаузі рівень ЛГ був нижче контролю (р>0,05). Чіткої залежності рівня ЛГ від розповсюдженості ракового процесу не виявлено (р>0,05). Нами встановлено, що рівень естрадіолу у жінок репродуктивного віку, хворих на ЕРЯ в обох фазах менструального циклу підвищений (р<0,05). У жінок в менопаузі поряд із зниженням ФСГ (р<0,05) відмічалось підвищення естрадіолу. Прогестерон у жінок репродуктивного віку хворих на ЕРЯ знижений в 2-у фазу менструального циклу порівняно із контролем. У жінок в менопаузі тенденції до зниження немає, частіше дані співпадають з контролем.

Виходячи із даних літератури, що найбільш показовими в зміні гормональної активності хворої і гормональної чутливості пухлин є визначення рівня РП і РЕ (М.А. Лівшніц, І.А. Цирліна та ін., 1993), ми провели імуногістохімічне дослідження РЕ і РП в клітинах пухлин у хворих на ЕРЯ.

Аналізиючи результати імуногістохімічного дослідження рецепторів гормонів ми відмітили, що у хворих на ЕРЯ кількість РП+ пухлин більша ніж РЕ+. Крім того, у хворих, репродуктивного та пери- і менопаузального віку, відмічена більша кількість та чутливість РП+, в пухлинах в порівнянні з такими у хворих у віці 66-75 рр.

На рис. . показана кількісна характеристика РЕ хворих ЕРЯ в залежності від віку.

Рис. . Кількісна характеристика РЕ (%) хворих ЕРЯ в залежності від віку

Аналізуючи результати дослідження (рис. 2), ми відмітили, що у хворих на ЕРЯ кількість РП+ пухлин більша, ніж РЕ. Крім того, у хворих репродуктивного та пери- та менопаузального віку відмічається більша кількість та чутливість РП+,
в пухлинах в порівнянні з такими у хворих у віці 66-75 рр.

Рис. 2. Кількісна характеристика РП (%) хворих ЕРЯ в залежності від віку

Ми визначили також залежність рецепторного статусу ЕРЯ від стадії процесу. Отримані дані свідчать, що при більш розповсюджених процесах має місце менший рівень РЕ та РП, про що свідчать приведені дані.

Рис. 3. Кількісна характеристика РЕ, РП (%) хворих ЕРЯ в залежності
від стадії процесу

Як видно із рис. 3 спостерігається менша кількість РЕ+ та РП+ в пухлинах при IIС-IV ст. в порівнянні з I-IIВ ст. Кількісна характеристика РЕ, РП (%) хворих ЕРЯ при виявленні в ранніх стадіях I-IIВ ст. відповідає як слабо позитивним, так і сильно позитивним реакціям, причому кількість сильно позитивних реакцій РП складає 46,6±6,7%.У той же час при IIС-IV ст. при виявленні РЕ, РП спостерігались лише слабо позитивні та помірно позитивні реакції.

Отож, виходячи із вищесказаного, можна заключити, що у хворих ЕРЯ частіше виявляються РЕ+ і РП+ пухлини та РП+пухлини. Так у групі із 18 жінок, яким діагностували I-IIВ ст. ЕРЯ, у 12 виявлялися РЕ+ та РП+, у 3 жінок відповідно РП+ пухлини. При I-II Вст ЕРЯ ми не спостерігали лише РЕ+пухлин.

У наших спостереженнях ми виявили також зв?язок між рецепторним статусом пухлини та її гістоструктурою (рис. 4). При I-II ступені диференціації пухлин спостерігались як помірно, так і сильно позитивні реакції. У той же час при III-IV ступені диференціації пухлин, при виявленні лише РЕ, спостерігалися слабо та помірно позитивні реакції

Рис. 4. Кількісна характеристика РЕ, РП (%) хворих ЕРЯ в залежності
від диференціації клітин пухлини

У хворих ЕРЯ з I-II ступенем диференціації частіше виявлялися РЕ+РП+ пухлини (у 18 хворих) та РП+пухлини (у 5 хворих) та відповідно у 6-ти хворих РЕ+РП+ пухлини і у однієї хворої РП+пухлина при III-IV ступені диференціації

Аналіз рецепторного статусу пухлин у хворих на ЕРЯ: дослідження кількості і функціональної характеристики рецепторів естрогену та прогестерону в клітинах пухлини свідчить про те, що при більш локалізованих процесах I-IIВ ст., так і при наявності високого та помірного ступеню диференціації клітин пухлин відмічається вищий процент виявлення РСГ та їх краща чутливість.

При визначенні індивідуальної чутливості до гормональних препаратів за методикою заснованою на оцінці функціонального стану антиоксидантної системи крові у більшості хворих була найвища чутливість до Депо-Провера, у 3 хворих – до тамоксифену.

Гормонотерапія здійснювалась за допомогою препарата Депо-Провера, який ми застосовували протягом 6 міс.: по 500 мг внутрішньом?язево 1 раз в тиждень протягом 2 міс.; 1раз в 2 тижні – протягом 2 міс; 1 раз в місяць – протягом 2 міс; тамоксифен приміняли 10мг 2 рази на добу протягом 3-6 міс. Спостереження за хворими на ЕРЯ велося згідно стандартам діагностики та лікування злоякісних пухлин яєчників.

Тривалість ремісії визначена в межах до 12міс, після 12 міс до 2-х років,
а також у тих, що ремісія продовжується. При цьому проведено співставлення
з вмістом рецепторів естрагену та прогестерону в пухлинах ЕРЯ (табл. 1)

Таблиця 1

Тривалість ремісії в залежності від вмісту рецепторів естрогена і прогестерона в пухлинах при ЕРЯ

Тривалість ремісії | Кіл-ть хворих,

абс./ % | Кіл-ть

ЕР + пухлин,

абс./ % | Рівень ЕР./ %

Кіл-ть

ПР + пухлин

абс./ % | Рівень

ПР./ %

Більше

12 місяців | 24 | 18 | 10-85% | 21 | 10-98%

80,0 | 75,0 | 87,5

Меньше

12 місяців | 6 | 3 | 15-55% | 1 | 10%

20,0 | 50,0 | 16,7

Дані свідчать, що хворі з тривалістю ремісії більше 12 міс., мали більшу кількість РЕ+ та РП+ позитивних пухлин. Хворим з більшою ремісією відповідали і більш висока чутливість досліджуваних рецепторів в пухлині. При чому вміст РЕ, РП був вищим та відповідав в більшості випадків помірно та сильно позитивним реакціям, в порівнянні з хворими, що мали ремісію менше 12 міс.

Для лікування ЕРЯ застосовувався комплексний підхід, основними складовими якого є хірургічне лікування, ХТ та променева терапія.

96% хворим на 1-му етапі лікування проводилось радикальне оперативне втручання. Екстирпація матки з додатками та резекцією чепця виконана у
28 (56%), ампутація матки з додатками та резекцією чепця виконана у 16 (32%), двостороння аднексектомія та резекція чепця 4 (8%)хворим.

Ад?ювантна хіміотерапія, як додатковий метод, використана у 37 (74%) хворих. Усі хворі отримали лікування з використанням схем ХТ на основі препаратів платини – СР и САР. Лише 5 (10%) хворим хіміотерапія застосовувава-лася перед операцією від 1 до 3 курсів.

Променева терапія була застосована в комплексному лікуванні, (хірургічне лікування з послідуючою хіміо- та променевою терапією) у 8 (16%) хворих.

Таблиця 2

2-річна виживаність хворих на ЕРЯ, що лікувалися комплексним методом із цілеспрямованою гормонотерапією та по загальноприйнятим методикам

Група хворих | ЕРЯ
основна 1 група | ЕРЯ
2 група - порівняння | р

1 ст. | 88,8±7,5% | 76,9±8,3% | р<0,05

2 ст. | 76,8±5,8% | 66,3±5,5% | р<0,05

3 ст. - 4ст. | 66,5±4,6% | 33,2±8,6% | р<0,05

Тривалість ремісії більше року відмічена у 41 (82%) хворих основної групи, тривалість ремісії групи порівняння у 37 (74%). 2-річна виживаність при I стадії процесу склала у хворих I групи 88,8±7,5%, у хворих II групи – 76,9±8,3%;
при II стадії в основній групі 76,8±5,8% та 66,3±5,5% у групі порівняння;
при III-IV стадії відповідно 66,5±4,6% та 33,2±8,6%. Приведені вище дані свідчать про доцільність запропонованого нами способу.

ВИСНОВКИ

У дисертації на основі науково- практичних досліджень вирішена актуальна задача гінекології: на підставі визначення результатів клініко-параклінічного обстеження хворих та імуногістохімічного дослідження естрогенових та прогесторонових рецепторів в тканинах пухлин, продукції гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи з урахуванням стадії процесу, диференціації клітин пухлин у співставленні з динамікою вікових змін та індивідуальної чутливості до гормональних препаратів підвищена ефективні-сть лікування хворих на ЕРЯ:

1. Найбільш визначна частота ЕРЯ спостерігалась в пери- та менопаузальному періоді жінок: у віці 46-55 р. (32-42%) та 56-65 р. (26-30%).

2. ЕРЯ, у порівнянні з ДЕКЯ, не має специфічних ехографічних і доплерографічних проявів: спостерігається переважно ехопозитивна неоднорідна структура (тип 1Б) із зонами ехозниження (тип 2Б), розширення зовнішнього контура без чітких границь і дещо зниженого периферічного опору кровотоку. При ЕРЯ лише в деяких випадках звищується систолічна швидкість на тлі підвищенного периферійного опору. Хибнонегативний діагноз ЕРЯ має місце у 20% спостережень.

3. Вміст гонадотропних та яєчникових гормонів у крові хворих на ЕРЯ відповідає рівню гіперестрогенії на тлі зниження ФСГ і зниження або нормального рівня ЛГ.

4. У злоякісних ендометріоїдних пухлинах переважає наявність рецепторів прогестерону, яка коливається в межах 10-99%, що залежить від стадії процесу та ступеню диференціації: при локалізованих процесах (I-II ст.) і наявності високого та помірного ступеню диференціації відмічається вищий відсоток рецепторів та краща їх чутливість. Рецептори естрогену частіше спостерігаються при поширених стадіях процесу та помірному і низькому ступеню диференціації.

5. Спосіб лікування злоякісних ендометріоїдних пухлин яєчників, що включає використання хірургічного компонента з подальшою хіміотерапією, який відрізняється тим, що по визначенні рівня експресії рецепторів естрогену та прогестерону в тканинах пухлин додатково призначають цілеспрямовану гормонотерапію.

6. Ефективність комплексного лікування з використанням цілеспрямованої гормонотерапії залежить від експресії рецепторів прогестерону і естрогену: при високому рівні експресії рецепторів прогестерону тривалість ремісії більше 12 міс. спостерігається у 87,5% хворих; при низькому рівні тривалість ремісії до 12міс. – 16,7%. При високому рівні експресії рецепторів естрогену тривалість ремісії більше 12 міс. відповідно склала у 75% хворих; при низькому рівні тривалість ремісії до 12 міс. – 50%.

7. Ефективність лікування хворих на ЕРЯ з використанням запропонованої методики цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні по 2-річній виживаності при I стадії процесу склала 88,8±7,5%, при II стадії 76,8±5,8%, при III-IV стадії 66,5±4,6%. 2-річна виживаність по загальноприйнятим методам лікування у хворих при I стадії – 76,9±8,3%; II стадії 66,3±5,5%; III-IV стадії 33,2±8,6%. Тривалість ремісії більше року відмічена у 41 (82%) хворих основної групи, тривалість ремісії групи контролю у 37 (74%).

Практичні рекомендації

Результати проведеного дослідження дозволяють зробити наступні рекомендації для впровадження в практичну охорону здоров?я.

1. На основі клінічного, гінекологічного та УЗ і доплерографічного дослідження ставити лише попередній діагноз ЕРЯ. Заключний діагноз ЕРЯ ставити тільки після гістологічного дослідження видаленої пухлини.

2. Гормональне лікування хворих на ЕРЯ необхідно проводити диференційно в залежності від характеру порушень функції ГГЯС, стадії процесу, ступеню диференціації пухлини та з урахуванням експресії рецепторів естрогену і рецепторів прогестерону. Крім того доцільно визначати індивідуальну чутливість до гормональних препаратів за методом визначення максимальної чутливості по тіол-дисульфідним співвідношенням крові.

3. У разі гіперестрогенії при наявності РЕ та РП більше 10% при нерозповсюджених стадіях процесу і високому та помірному ступеню диференціації в комплексному лікуванні необхідно використовувати після радикальної операції і після визначення індивідуальної чутливості – Депо-Провера за схемою: по 500 мг внутрішньом?язево
1 раз в тиждень протягом 2 міс.; 1 раз в 2 тижні – протягом 2 міс; 1 раз в місяць – протягом 2 міс; або тамоксифен по 10 мг 2 рази на добу протягом 3-6 міс.

4. При занедбаних процесах і при неможливості радикального хірургічного лікування гормонотерапію доцільно використовувати на тлі хіміо- і променевої терапії.

5. Ефективність лікування і прогноз результатів комплексного лікування можна попередньо оцінювати, аналізуючи не лише стадію процесу, ступінь диференціації пухлини, а також оцінюючи експресію рецепторів естрогену і рецепторів прогестерону. Так при високому рівні рецепторів прогестерону і рецепторів естрогену ефективність лікування і прогноз більш сприятливий, ніж при низькому.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Е.В. Коханевич, Е.В. Симончук, Г.А. Вакуленко, М.П. Клеветенко,
Л.М. Захарцева. Доброкачественные, пограничные опухоли и опухолевидные образования яичника // Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии. – М. Триада-Х. – 2006. С. 316-345. (Проводила підбір та аналіз наукової літератури, підготовку розділу з монографії до друку).

2. Е.В. Коханевич, Г.А. Вакуленко, М.П. Клеветенко, Е.В. Симончук. Злокачественные опухоли яичников: проблемы диагностики // Здоровье женщины. – 2004. – 2 (18), С. . (Проводила набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналітичну інтерпретацію та узагальнення результатів, підготовку статті до друку).

3. В.В. Гурдиюк, Е.В. Симончук, Е.В. Коханевич, Г.А. Вакуленко, Е.П. Манжура, А.В. Рындич // Молекулярные маркеры. Новые подходы в диагностике опухолей яичников // Біополімери і клітина, том 22. – 2006. (Проводила підбір та аналіз наукової літератури, підготовку статті до друку).

4. Е.В. Симончук. Гормонотерапия при раке яичников// Здоровье женщины. – № (25). – 2006. – С. .

5. Е.В. Симончук. Рак яичников: выбор адекватного метода лечения больных // Здоровье женщины. – № (26). – 2006. – С. 207-211.

6. Е.В. Симончук. Клинико-параклиническая характеристика эндометриоид-ного рака яичников // Здоровье женщины. – № (27). – 2006. – С. 207-211.

7. Е.В. Симончук. Эндометриоидный рак яичников, ассоциированный с другими злокачественными опухолями // Репродуктивное здоровье женщины. – № (28). – 2006. – С. 233-235.

8. Е.В. Симончук, Е.В. Коханевич, М.П. Клеветенко, В.Е. Мицкевич. “Онкологические аспекты генитального эндометриоза”. Науково-практична конференцiя з мiжнародною участю “Онкологiя – ХХI”. Тези доповiдей. – К.: “Куприянова О.О.”, 2003. – 55 с. (Проводила набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналітичну інтерпретацію та узагальнення результатів, написання тез).

9. Y.L. Zakhartseva, Y. Kokhanevich, M. Klevetenko. Importance immunohistological ER, PR expression in tumor for endometroid ovarian carcinoma hormonotherapy // Virchows Archiv-Volume 447. – N . – August 2005, Р. . (Проводила набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналітичну інтерпретацію та узагальнення результатів, написання тез).

10. Симончук О.В., Коханевич Є.В., Захарцева Л.М., Манжура О.П., Клеветенко М.П. Деклараційний патент на корисну модель “Спосіб лікування злоякісних ендометріоїдних пухлин яєчників”. Патент № 20545. Опубліковано 15.01.07. Бюл. № .

АНОТАЦІЯ

Симончук О.В. Обґрунтування цілеспрямованої гормонотерапії в комплексному лікуванні ендометріоїдного рака яєчника. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01. – акушерство та гінекологія. – Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена підвищенню ефективністі лікування хворих на ЕРЯ на підставі визначення результатів клініко-параклінічного обстеження хворих та імуногістохімічного дослідження естрогенових та прогесторонових рецепторів в тканинах пухлин, продукції гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи з урахуванням стадії процесу, диференціації клітин пухлин у співставленні з динамікою вікових змін та індивідуальною чутливістю до гормональних препаратів.

При імуногістохімічному виявленні експресії рецепторів прогестерону та естрогену більше 10% в тканинах пухлин ЕРЯ, призначають гормональні препарати з урахуванням індивідуальної чутливості на основі динаміки зміни концентрації тіолових і дісульфідних груп крові хворої.

Спосіб лікування здійснюють наступним чином: при позитивних (РЕ+), (РП+) та при позитивних (РП+) та негативних (РЕ-) в післяопераційному періоді після визначення індивідуальної чутливості до Депо-Провера проводиться призначення гормонотерапії протягом 6 міс.: по 500мг внутрішньом?язево 1 раз в тиждень – 2 міс.; 1 раз в 2 тижня – протягом 2 міс; 1 раз в місяць – протягом 2 міс, при чутливості до тамоксіфену: 10 мг 2 рази в день протягом 3-6 міс. поряд с проведенням курсів ПХТ. Хірургічне лікування проводиться в радикальному об’ємі. Цілеспрямована гормонотерапія