Інститут пед0456атрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

Савченко Сергій Євгенійович

УДК 618.4-08:616-092-036-084

Патологічний прелімінарний період

(патогенез, прогнозування,

профілактика і лікування)

14.01.01 Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач акушерського відділення

екстрагенітальної патології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН України,

ВЕНЦКІВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор,

Жук СВІТЛАНА ІВАНІВНА,

Українська військово-медична академія МО України (м. Київ), професор кафедри військової хірургії

доктор медичних наук, професор,

сенчук анатолій якович,

Медичний інститут Української асоціації народної

медицини (м. Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться “ 24 ” квітня 2007 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушер-ства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 19 ” березня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Метою державних заходів щодо збереження та зміцнення репродуктивного здоров’я населення є зниження материнської та перинатальної захворюваності й смертності, в структурі яких одне з основних місць продовжують займати ускладнення пологів.

Передумовою нормального пологового акту є фізіологічний прелімінарний період (ФПП). Патологічний прелімінарний період (ППП), як одна з форм порушень скоротливої діяльності матки, призводить до збільшення кількості різноманітних ускладнень пологів, підвищує ризик материнської та перинатальної смертності, несприятливо позначається на стані матері та дитини в майбутньому (Б.М.Венцківський та співавт., 2000; С.И.Жук, 2001).

Частота ППП залишається незмінно високою і за даними різних авторів коливається від 5 до 68 % (В.Є.Дашкевич та співавт., 2001; В.М.Запорожан та співавт., 2005). Від 11 до 58 % пологів після ППП ускладнюється слабкістю пологової діяльності (СПД), частота оперативних втручань становить від 8 до 41 %, гіпоксії плода і асфіксії новонароджених - до 35 % (П.Н.Баскаков та співавт., 2003).

Одним із суттєвих питань наукового та практичного акушерства лишається етіологія ППП, його симптоматика, особливості перебігу, роль у розвитку аномалій пологової діяльності, вплив на стан плода та новонародженого.

На сьогоднішній день існують розбіжності у поглядах і неоднозначне розуміння проблеми ППП. Вищезазначена патологія розглядається у різних посиланнях як ускладнення заключного періоду вагітності (Ю.В.Раскуратов, 1995; Э.К.Айламазян, 1999 ), як один з проявів СПД (В.В.Абрамченко, 1997), первинна форма некоординованих скорочень міометрію (Н.В.Оноприенко та співавт., 1995) та як передпологова гіпертонічна форма дисфункції скоротливої діяльності матки (И.С.Сидорова, 2000). Висловлюється думка (Е.А.Чернуха, 2001), що ППП – це захисна реакція організму вагітної, спрямована на початок пологової діяльності при відсутності достатньої підготовки організму до пологів, яка реалізується через підвищення дискоординованої скорочувальної діяльності матки, спрямованої на визрівання шийки матки та її розкриття. Виявлені ознаки порушення матково-плацентарного кровообігу, гормональної та імунної дисфункції, макро- і мікроморфологічних змін в плаценті у обстежених жінок дали підставу розглядати дану патологію як маніфестацію плацентарної недостатності (О.В.Ремнева, 1996; С.Є.Регушевський, 2003).

В регуляції пологової діяльності суттєва роль належить центральним нейро-гормональним механізмам, які формують пологову домінанту, недостатність формування якої в ЦНС є однією з основних причин розвитку ППП (М.М.Асатова та співавт., 1999). За останні роки в патогенезі ряду захворювань та патологічних станів, в тому числі у вагітних (В.В.Подольський, 1996; С.М.Янюта, 2002), розглядається можливість розвитку дистресу внаслідок порушення взаємовідносин в системі нейрогуморальної регуляції з наступним формуванням дезадаптації організму, що, безумовно, може мати суттєву роль і при акушерській патології, в тому числі в формуванні ППП .

Не дивлячись на велику кількість досліджень з цієї проблеми, багато її аспектів залишаються не до кінця вирішеними. Відсутні конкретні дані щодо частоти та тривалості даної патології у здорових вагітних, недостатньо вивчені патогенетичні механізми ППП та аномалій пологової діяльності, що розвинулись на його фоні, а саме роль стресогенних факторів, факторів нейро-гуморальної та нейро-ендокринної регуляції організму, гормонів фетоплацентарного комплексу та їх рецепторів. Не визначено значення цитокінів та ендотеліального фактору вазорелаксації – оксиду азоту (NO), у розвитку ППП. Відсутні розробки щодо прогнозування та профілактики цієї патології. Терапія ППП на теперішній час має переважно симптоматичний характер, не розроблено програми ведення пологів в залежності від перебігу прелімінарного періоду (ПП) і причин його порушення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження, результати яких наведено в дисертації, є фрагментами комплексних НДР "Вивчення клінічних та патогенетичних особливостей, розробка профілактики і лікування патологічного прелімінарного періоду з метою запобігання перинатальних ускладнень" (№ державної реєстрації 01.00U000143), "Розробити нові технології прогнозування, профілактики та терапії аномалій пологової діяльності з урахуванням характеру прелімінарного періоду" (№ державної реєстрації 01.03U002247), виконаних відповідно до плану науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Мета дослідження – зниження частоти акушерських та перинатальних ускладнень шляхом розробки сучасних технологій прогнозування та комплексу лікувально-профілактичних заходів при патологічному прелімінарному періоді на основі створення наукової концепції патогенетичних механізмів його розвитку.

Задачі дослідження:

1. Провести аналіз частоти і тривалості ППП у здорових жінок, структури порушень пологової діяльності, стану плода і новонародженого з урахуванням характеру ПП.

2. Визначити роль стресогенних факторів в патогенезі аномалій пологової діяльності

3. Дослідити стан стрес-реактивності при ППП за показниками стрес-реалізуючої (кортизол, адреналін, норадре---налін) та стрес-лімітуючої (серотонін, ПГ Е2, NO, L-аргінін) ланок системи нейроендокринної регуляції функцій організму.

4. Оцінити участь тиреоїдних гормонів (ТГ) у забезпеченні розвитку адаптаційних стрес-зумовлених реакцій та визначити патогенетичне значення цитокінового профілю в регуляції пологової діяльності.

5. Вивчити особливості гормонального стану фето-плацентарного комплексу при ППП та визначити роль рецепторів статевих гормонів міометрію у розвитку порушень пологової діяльності.

6. Провести експериментальні дослідження по вивченню впливу стресу на скоротливу діяльність матки, шляхом визначення стрес-індукованих змін чутливості міометрію до простагландинів та окситоцину.

7. Вивчити скоротливу функцію матки та стан плода при аномаліях родової діяльності за даними УЗД та КТГ.

8. Розробити математичну модель прогнозування ППП та аномалій пологової діяльності з урахуванням характеру ПП.

9. На основі аналізу отриманих даних патогенетично обгрунтувати, розробити і впровадити в практику комплекс лікувально-профілактичних заходів при ППП, оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження – ППП, пологи, стан плода і новонародженого.

Предмет дослідження – фактори ризику ППП, нейро-гормональні порушення в системі мати-плацента-плід-новонароджений.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, біохімічні, радіоімунологічні, морфологічні, імуногістохімічні, експериментальні, математико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в акушерстві на основі комплексного обстеження жінок з урахуванням їх стресостійкості та результатів експериментальних досліджень розроблена концепція ППП як проблеми зриву адаптаційних можливостей організму.

Принципово новим в роботі є системний підхід до оцінки показників, що характеризують стан різних систем адаптації організму як підтвердження концепції дезадаптації та виснаження компенсаторних можливостей організму жінки при ППП та СПД, що розвинулась на його фоні.

Вперше, доведено, що порушення стрес-реактивності під впливом стресогенних факторів є провідною ланкою розвитку ППП, що дозволило співставити етапи розвитку пологової діяльності зі стадіями загального адаптаційного процесу.

Виявлено нові ланки патогенезу ППП, а саме порушення стрес-адаптивності (значно більші, ніж при ФПП, концентрації кортизолу, адреналіну (А) і простагландину (ПГ) Е2 і менші – норадреналіну (НА) та серотоніну(СТ), що виникає у жінок з низькою стресостійкістю і високим стреснавантаженням. Показано, що СПД після ППП розвивається внаслідок некоординованих змін стрес-реалізуючої (значне зменшення концентрації кортизолу і НА при підвищенні А і співвідношення А/НА) та стрес-лімітуючої (зменшення концентрації СТ і ПГ Е2 та зростання – L-аргініну та NO) ланок системи нейроендокринної регуляції на фоні змін тиреоідного гомеостазу, стану цитокінової системи, рецепторного апарату міометрію (збільшення співвідношення показника експресії антигену рецепторів прогестерону до показника експресії антигену рецепторів естрогенів) та порушень гормональної функції фето-плацентарного комплексу.

Одержані дані стали теоретичною передумовою для розробки принципово нових підходів до профілактики та лікування патологічного прелімінарного періоду із застосуванням методів психологічної адаптації.

На підставі комплексної оцінки результатів проведених досліджень патогенетично обгрунтовано і розроблено удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів при патологічному прелімінарному періоді з використанням сучасних технологій діагностики, прогнозування та терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено діагностичні критерії та фактори ризику ППП, представлено алгоритм прогнозування ППП та СПД на його фоні.

Розроблено і впроваджено комплекс лікувально-профілактичних заходів, який включає: методи психологічної адаптації вагітних з групи високого ризику розвитку ППП та аномалій пологової діяльності; комплекс лікувальних заходів для вагітних з ППП та при СПД, що розвинулась на тлі ППП; адекватне знеболювання в пологах.

Для роділь з СПД після ППП рекомендовано підтримку: професійну (медичну) – персонал пологового відділення, психотерапевт; соціальну – чоловік, близькі родичі.

Впровадження результатів дослідження. Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики, лікування та акушерської тактики при ППП впроваджено в практику роботи акушерських клінік Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, лікувальних закладів м. Києва, Київської, Харківської, Чернівецької, Донецької, Дніпропетровської та Запорізької областей.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, а також на курсах інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним завершеним науковим дослідженням. Автором вибрано і обґрунтовано тему, визначено мету і завдання дослідження, розроблено програму роботи. Біохімічні, гормональні, імунологічні, експериментальні та патоморфологічні дослідження виконані за участю здобувача. Автором теоретично обґрунтовано і розроблено диференційовану систему лікувально-профілактичних заходів при ППП і вивчена їх ефективність. Дисертантом особисто розроблено алгоритм прогнозування ППП та СПД на тлі ППП, проведено всю статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення та висновки роботи. Науково обгрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації були представлені на ХІ, ХІІ з'їздах акушерів-гінекологів України (Київ, 2001, Донецьк, 2006), Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (2000, 2002, 2003, 2004), на наукових конференціях Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (2000, 2002, 2004), ХІІ Всесвітньому конгресі міжнародного товариства по вивченню гіпертензії при вагітності (Франція, 2000), ХVI Європейському конгресі акушерів-гінекологів (Швеція, 2003), 10-му Всесвітньому конгресі ендокринологічної гінекології (Польща, 2002), ХVII Всесвітньому конгресі акушерів-гінекологів (Чілі, 2003), Міжнародному форумі з народження (Італія, 2005), науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2003, 2005, 2006), 2-му Міжнародному симпозіумі “Біоетика – шлях до світових стандартів” (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 32 наукові роботи, в тому числі 24 (з них 8 без співавторів) – у фахових виданнях, 1 – розділ в монографії, 5 – у збірниках наукових праць.

За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 63166 A "Спосіб прогнозування патологічного прелімінарного періоду" - Київ, 2003; 70045 A "Спосіб лікування патологічного прелімінарного періоду" – Київ, 2003.

Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 311 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 14 рисунками та 55 таблицями, що займають 12 сторінок. Список літератури містить 521 джерело і займає 49 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених в роботі завдань проведено клініко-статистичний аналіз частоти і тривалості ППП у здорових жінок, структури порушень пологової діяльності, стану плода і новонародженого з урахуванням характеру ПП за матеріалами 1624 історій пологів, які мали місце в клініках Інституту ПАГ АМН України за 10 років (1993-2004 рр). Поглиблене комплексне клініко-параклінічне обстеження проведено у 300 здорових вагітних, з них 200 з ППП (основна група) і 100 жінок з ФПП – контрольна група

Для визначення рівня стресогенного навантаження у вагітних з ППП проведено ретроспективний аналіз соціально-економічних і медико-біологічних стресогенних факторів, представлених в розробленій з цією метою уніфі---кованій анкеті. Для вивчення індивідуальної стресостійкості викорис--тана спеціальна анкета (М.Г.Айрапетянц и соавт., 1982; Н.М.Жаничева и соавт., 1984), яка адаптована для вагітних. У кожної жінки визначали суму балів, яка характеризувала її адаптивність, емоційність і тривожність. За одержаними балами визначали індекс стресостійкості (С.М.Янюта, 2002).

За допомогою флюорометричних методів дослідження вивчали стан стрес-реактивності шляхом визначення в крові вмісту А і НА (метод Е.Ш.Матліної і співавт. (1974) та СТ (метод С.Юденфреда, 1965). Використовувались реактиви стандартні АО ("Хімлаборреактив"). Рівень ПГ Е2 визначали імуноферментним методом з використанням стандартних тест-наборів фірми "AMERSHAM".

З метою вивчення ролі NO в патогенезі ППП було визначено концентрацію нітратів та нітритів за методом Грисса (1989). Концентрацію L-аргініну в крові аналізували фотометричним методом, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (И.Н.Коренман, 1975).

Концентрацію в сироватці крові тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4) визначали радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів Immunotech (Чехія).

Вміст цитокінів визначали імуноферментним методом з використанням тест системи IMMUNOTECH - Франція. Дослідження проводились за методиками виробника.

Про стан фето-плацентарного комплексу судили по екскреції естрогенів (естріолу), що визначались за методом I.Ittrich в модифікації С.Д.Булієнко та співавт. (1973). Вміст у сироватці крові естрі---ола, естрадіола, прогестерону, пролактину, кортизолу досліджували радіоімунологічним методом з використанням стандартних КІТ ХОП ИБОХ АНБ (Білорусь).

42 біоптати матки, які отримані у ході оперативного розродження, досліджені імуногістохімічними методами: непрямий стрептавідин – пероксидазний метод виявлення експресії антигену рецепторів до прогестерону та естрогенів. При цьому застосовували також напівкількісний метод оцінки рівня експресії антигенів рецепторів до естрогенів та прогестерону в міометрії (Remmele W., Stegner H., 1981).

Оцінка стану плода проводилась наступними методами: підрахування кількості рухів плода матір'ю протягом фіксованих інтервалів часу; нестресовий тест (НСТ), біофізичний профіль плода (БПП). Ультразвукове і допплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплеровського картирування. За допомогою допплерографії визначали стан матково-плацентарного і плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода вираховували індекс резистентності (ІР) і пульсаційний індекс (ПІ).

Для оцінки стану плода і скоротливої діяльності матки в пологах використовували кардіомонітор фірми "Kranzbuhler" (Німеччина). Для стандартизації параметрів кардіотокографії (КТГ) використовувалась шкала Fisher W.M. (1976). Для клінічної оцінки скоротливої діяльності матки в пологах використовували шкалу, запропоновану у 1984 р. Ю.М.Караш, попередньо доповнивши її числовими значеннями деяких параметрів, отриманих на фетальному моніторі "Kranzbuhler" (Німеччина). Діагноз СПД встановлювався після динамічного спостереження за роділлею протягом 8 годин у латентній фазі і 4 годин у активній фазі (мінімально допустима середня швидкість розкриття в латентній фазі – 0,3 см/год, активній фазі – 1 см/год).

При проведенні експериментальних досліджень впливу ПГ Е2, F2б на скоротливу активність м’язів матки щурів у різні терміни вагітності використано 42 препарати міометрію вагітних самок білих безпородних щурів вагою 220-240 г. Дослідження впливу ПГ Е2, F2б, окситоцину та гексопреналіну на скоротливу активність м’язів матки щурів, що зазнали стрес під час вагітності, проведено на 56 препаратах міометрію (контроль – 20 препаратів міометрію вагітних самок білих щурів, які знаходились у стандартних умовах віварію). Для оцінки впливу стресу на чутливість міометрію до відповідної біологічно активної сполуки розраховували величину ЕD50 – концентрацію досліджуваної речовини, яка забезпечує ефект в розмірі 50 % від максимально можливого, за який приймали ефект окситоцину у концентрації 4,6.10–2 МО/л.

Для оцінки суттєвість різниці між показниками, представленими середніми величинами використовували t-критерій Стьюдента. Оцінка різниці у розмірах часток (відсотків) двох виборок проводилась за критерієм (кутового перетворення Фішера). Алгоритм прогнозування створений на основі патометрич---ної процедури розпізнавання, розробленої Є.В.Гублером з співавто---рами (1978, 1990). Математична обробка медичних даних виконана за допомогою спеціального програмного забезпечення, що реалізує вказані методи і алгоритм прогнозування на комп'ютері.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз 1624 історій пологів показав, що ППП відмічено у 204 вагітних, що складає 12,6 %.

Вік вагітних коливався від 16 до 44 років. Встановлено, що жінок з ППП у віці до 21 року та старше 30 років було майже у 2 рази більше, ніж жінок з ФПП, а у віці від 21 до 25 років суттєво менше (27,4 проти 39,0 %, p < 0,05). Отже, як дуже молодий, так і більш старший вік жінки під час вагітності може бути фактором ризику ППП. Серед жінок з ППП було достовірно менше тих, що проживають у зареєстрованому шлюбі, і у 2 рази більше самотніх.

За отриманими нами даними, серед обстежених жінок, у яких перебіг вагітності ускладнювався ППП, переважну частину склали службовці та студентки (78,4 проти 58,5 % у жінок після ФПП, p < 0,05), що вказує на те, що ППП частіше розвивається у жінок, професійна діяльність яких пов’язана з психоемоційним навантаженням та розумовою працею.

Аналіз частоти ускладнень I половини вагітності виявив більш високу частоту загрози переривання та ранніх гестозів у жінок з ППП, у II половині – відмічена висока частота прееклампсії. Причому прееклампсія у цих жінок мала більш тяжкий перебіг: якщо частота прееклампсії легкого ступеня вища на 30,0 %, ніж у жінок з ФПП, то середнього – майже в 3 рази (11,3 проти 3,8 % відповідно, p<0,05). Більш ніж у 2 рази вища у жінок основної групи частота передчасних пологів. Звертає на себе увагу особливо висока частота плацентарної недостатності (36,3 проти 8,8 % у жінок з ФПП, p<0,05).

ППП у обстежених вагітних характеризувався довготривалістю, інтенсивністю больових відчуттів, порушенням режиму сна та активності: відсутність структурних змін шийки матки на тлі переймоподібних болів у 169 (82,8 %) жінок; відсутність біологічної готовності організму до пологів (шийка, естрогений фон) у 152 (74,5 %); порушення добового ритму сна у 185 (90,7 %); порушення психоемоційного стану (неврівноваженість, дратівливість, плаксивість) у 159 (77,9 %) вагітних.

Тривалість ППП коливалась від 20 годин до 8 діб. У половини жінок (51,0 %) ППП розвивався за 2 доби до пологів, у 7,8 % - тривав більше 5 діб.

Найчастішим ускладненням пологів був передчасний вилив навколопло-дових вод, який відмічено у 105 (51,5 %) жінок з ППП (проти 23,5 % у жінок з ФПП, p < 0,05). Висока також частота гіпоксії плода в пологах (54,4 проти 31,3 % відповідно, p < 0,05). Слабкість пологових сил спостерігалась у (36,3 %) роділь з ППП (19,8 % у жінок з ФПП, p < 0,05), дискоординація пологової діяльності у 11,3 та 4,1 % відповідно (p < 0,05). Кесарів розтин проведено у 12,7 % жінок після патологічного та у 7,3 % після ФПП (p < 0,05).

Фактори, що приводять до патології скоротливої діяльності матки в підготовчому періоді та пологах, сприяють розвитку ряду ускладнень і в післяпологовому періоді. Порушення інволюції матки спостерігалось у 12,7 % породіль після ППП (проти 5,3 % після ФПП, p < 0,05). У 4,4 % жінок розвинулась пізня післяпологова кровотеча, гнійно-септичні ускладнення у вигляді ендометриту та інфікування ран промежини виникли також у 4,4 % жінок після ППП.

40,2 % дітей від жінок з ППП (проти 21,1 % від жінок з ФПП, p < 0,05) народились в різних ступенях асфіксії, що обумовило порушення перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації: у них більша втрата маси тіла та повільніше її відновлення, вища частота дизадаптаційних синдромів (у 33,6 % - гіпоксично-ішемічні ураження ЦНС, у 55,8 % дітей розлади мікроциркуляції).

Таким чином, проведений клініко-статистичний аналіз показав, що ППП суттєво погіршує перебіг пологів, стан плода та новонародженого.

З метою встановлення ролі стресогенних факторів у патогенезі ППП за допомогою спеціальної анкети, адаптованої для вагітних, були проведені дослідження у 75 соматично здорових жінок з ППП та 75 здорових жінок з ФПП. Проведений аналіз величини стресогенного навантаження показав, що суттєве стресогенне навантаження (високий та помірний рівень), яке може спричинити виникнення хронічного психо-емоційного стресу, зареєстровано у 3/4 вагітних з ППП (76,0 %), тоді як у жінок з ФПП - лише у половини (49,3 %), а відсоток жінок з низьким рівнем стресогенного навантаження при ФПП у 2 рази вищий (50,7 проти 24,0 % у жінок з ППП, p < 0,05), з високим – вдвічі нижчий (18,7 проти 36,0 % відповідно, p < 0,05). За одержаними нами даними, серед вагітних з ППП суттєво нижчий (більш в чотири рази) відсоток жінок з високим рівнем стресостійкості (14,7 проти 65,3 % у вагітних з ФПП, p < 0,05) та значно вищий – з низьким (56,0 проти 12,0 %, p < 0,05). Отже, фактор низької стресос---тійкості є суттєвим для розвитку ППП.

Проведено дослідження психологічного стану у 100 здорових вагітних з проявами ППП в залежності від характеру порушень в пологах, серед яких у 60 виникли аномалії пологової діяльності (І група), а у 40 – в пологах не виявлено порушень скоротливої діяльності матки (ІІ група). ІІІ групу (контролю) склали 40 роділь з фізіологічним перебігом ПП і пологів. Суттєве стресогенне навантаження (помірний та високий рівень), яке може спричинити виникнення хронічного психо-емоційного стресу, зареєстровано у 96,6 % обстежених вагітних з ППП, у яких потім розвинулась СПД.

У 1 групі переважну більшість (67,7 %) склали жінки з низьким рівнем стресостійкості, тоді як у 2 та 3 групах всі жінки мали високий або помірний рівень. Серед жінок 1 групи не було виявлено ні однієї з високим рівнем стресостійкості (Іс > 1), що свідчить про високий ризик стресогенних порушень як з боку жінки, так і з боку плода. Все це свідчить про те, що скоротлива діяльність матки в значній мірі залежить від психоемоційного стану роділлі, адекватності її нервової системи.

Нейро-ендокринна реакція на стрес характеризується каскадом секреторних процесів, які ініціюються гормонами гіпофізарно-наднирникової та симпато-адреналової систем. Проте стрес-реактивність складається з синхронних змін багатьох інших показників гормонального гомеостазу, які відносяться до систем стрес-реалізації та стрес-обмеження. У зв’язку з тим, що більшість з вищезазначених чинників стрес-реактивності відіграють особливу роль в індукції пологової діяльності та розвитку її патології, важливого теоретичного та практичного значення набуває дослідження змін стрес-реактивності у вагітних напередодні та під час пологів з урахуванням перебігу ПП та пологової діяльності.

Стан стрес-реалізуючої ланки у вагітних оцінювали за екскрецією катехоламінів (КА) із сечею та вмістом кортизолу в крові вагітної. У вагітних в ПП, незалежно від його перебігу, сумарна екскреція КА суттєво не відрізнялась (табл. 1). Проте, звертають на себе увагу достовірні відмінності концентрацій основних моноамінів –А та НА, та показника їх співвідношення (А/НА). Так при ППП, порівняно з показниками при ФПП, визначена достовірно більша концентрація А на 26,7 % і менша на 17,9 % ? НА. Тому показник А/НА значно вищий при ППП (0,44±0,12), ніж при ФПП (0,29±0,11).

Пологовий процес активізує симпато-адреналову систему. У роділь з неускладненим перебігом пологів, не залежно від характеру ПП, визначено суттєве зростання сумарної екскреції КА, головним чином, за рахунок збільшення концентрації НА, і зниження до оптимального, для підтримання ритмічного скорочення міометрію, співвідношення А/НА. СПД після ППП розвивається у жінок при достовірно менших показниках сумарних КА (117,8±4,55 проти 139,4±6,49 нмоль/л у роділь з неускладненою пологовою діяльністю після ФПП, p<0,05), при цьому концентрація НА – менша (p<0,05), а адреналіну – більша (p<0,05). Співвідношення А/НА у жінок даної групі становило 0,85±0,18, що достовірно вище, ніж у жінок інших груп, (p < 0,05).

Концентрація кортизолу, який, на думку більшості дослідників, відіграє вирішальну роль в ініціації пологової діяльності, в крові вагітних жінок при ППП більша на 12,9 %, порівняно з такою у роділь з ФПП (p < 0,05). При СПД концентрація цього кортикостероїду була достовірно меншою на 27,3 %.

Отримані результати свідчать про підвищену активність стрес-реалізуючої системи у жінок з ППП порівняно з вагітними перед пологами при ФПП, що може мати негативні наслідки в пологах. Для з’ясування ролі порушень ней---ро-гуморальної регуляції організму у розвитку аномалій пологової діяльності після ППП, аналіз отриманих даних необхідно проводити в порівнянні з показниками стрес-лімітуючої ланки.

Концентрація СТ, одного з найважливіших активаторів пологової діяльності, в крові вагітних з ППП була на 31,1 % менша ніж при ФПП і становила (125,417,3) проти (182,112,2) мкмоль/л, (p < 0,05). Концентрація СТ в крові у жінок з СПД після ППП була на 39,9 та 29,6 % менша ніж у роділь при нормальному перебігу пологів після ФПП та ППП відповідно.

ПГ Е2 володіє значними стрес-протекторними властивостями і може також виконувати роль утеротоніка. Встановлено, що при ППП вміст ПГ Е2 на 13,9 % більший, ніж при ФПП (p < 0,05). У жінок зі СПД, що розвинулась на тлі ППП, концентрація ПГ Е2 була достовірно меншою на 43,7 %, ніж у роділь після ФПП. Простежується паралельність змін концентрацій кортизолу, який запускає синтез простагландинів з арахідонової кислоти, та ПГ Е2.

Дослідження останніх років показали, що оксид азоту (NO), який є універсальним регулятором, що приймає участь практично у всіх фізіологічних процесах, має виражені захисні властивості при стресорних впливах. Система L-аргінін-NO має певний вплив на стан міометрію: сприяє встановленню стану спокою матки (нормотонусу) під час вагітності, а зниження виробництва NO перед початком пологової діяльності пов’язане з формуванням пологової домінанти і зростанням чутливості міометрія до контрактильних речовин.

Аналіз показників системи L-аргінін-NO в сироватці крові та сечі вагітних напередодні пологів показав, що у жінок з ППП концентрації NO в обох біологічних середовищах та L-аргініну в крові достовірно нижчі (p<0,05), що може бути однією з причин гіпертонусу при ППП.

Не зважаючи на значне стресорне навантаження, якого зазнає роділля, в фізіологічних пологах зареєстровані найменші концентрації NO (36,94,0 та 120,56,2 мкмоль/л відповідно в крові та сечі) та L-аргініну (89,46,8 мкмоль/л), що свідчить про модулюючий вплив вагітності і пологів на генерацію та спектр дії системи L-аргінін-NO. Виявлено підвищення концентрації NO в сироватці крові та в сечі роділь, у яких на фоні ППП розвинулась СПД (p < 0,05). Не виключено, що підвищення рівня ендотеліальних факторів у роділь після ППП призводить до зниження скоротливої активності матки і це може бути однією з ланок патогенезу розвитку ускладнень пологів.

У більшості клінічних та експериментальних досліджень доведено, що емоційний стрес призводить до суттєвих зрушень тиреоідного статусу, наслідком яких є зниження вмісту гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) в плазмі крові.

Аналіз отриманих даних показав, що концентрація ТТГ в крові у роділь з СПД, яка розвинулась на тлі ППП, достовірно менша ніж в крові жінок з нормальним перебігом пологів (3,7±0,8 проти 12,7±1,9 мМО/л, p<0,05) і не перевищує показники норми для невагітних (0,4 – 4,0 мМО/л). На нашу думку це пов’язано зі зменшенням концентрації кортизолу, НА, СТ та ПГ у жінок після ППП і є наслідком зниження норадреналін- та серотонін-залежної продукції ТТГ.

Концентрації Т4, на відміну від високоактивного Т3, в венозній крові роділь обох груп достовірно не відрізняється. Показники Т3 в венозній крові жінок з СПД, яка розвинулась на фоні ППП (4,35±1,4 нмоль/л), а внаслідок цього і співвідношення Т3/Т4 (0,021±0,009), достовірно більші, порівняно з результатами в контрольній групі (2,2±0,7 нмоль/л та 0,011±0,06 відповідно, p<0,05).

Таким чином, у жінок з неускладненою пологовою діяльністю ТТГ значно підвищується при нормальних показниках високоактивного Т3, що є основним діагностичним критерієм субклінічного гіпотиреозу, який має транзиторний характер. Розвиток даного стану є фізіологічною реакцією адаптації організму в пологах, що виникає внаслідок стрес-активації гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоідної вісі. Встановлено, що у жінок з аномаліями пологової діяльності, які розвинулись після ППП, концентрація ТТГ знаходилась в межах норми, а показники ТГ перевищували норму і дані групи контролю, що свідчить про порушення адаптивних процесів, а зареєстроване збільшення вмісту ТГ в крові жінки є ознакою хронізації стресу.

Визначене зростання концентрації ТГ, напевно, є відповіддю на стрес, якого зазнав організм жінки під час тривалої підготовки до пологів при ППП і це вплинуло, за системою зворотного негативного зв’язку, на синтез ТТГ. Клінічних ознак гіпертиреозу у роділь основної групи не було виявлено. Це пов’язано з тим, що активні ТГ в сироватці перебувають у динамічній рівновазі. Але, на нашу думку, підвищена концентрація Т3 негативно відображається на скоротливій діяльності міометрію. ТГ ініціюють метаболізм СТ і підсилюють вплив А на в-адренорецептори і таким чином сприяють розвитку аномальної пологової діяльності.

Результати вивчення концентрації ТТГ в крові плаценти і судинах пуповини свідчать про участь плаценти і плода в формуванні тиреоідного гомеостазу жінки в пологах. Показово, що у роділь з СПД концентрація ТТГ в венозній крові (3,7±0,8 мМо/л) менша ніж в плацентарній крові (4,6±0,9 мМо/л) і в пуповинній вені (5,7±0,8 мМо/л), що, на нашу думку, свідчить про компенсаторне збільшення синтезу тропного гормону плацентою, а також, можливо, про трансплацентарний транспорт гормонів. Менший показник вмісту ТТГ в пуповинній артерії (3,8±0,8 мМо/л), порівняно з таким в пуповинній вені (5,7±0,8 мМо/л), свідчить про участь плода в метаболізмі тропних гормонів.

Інформативним виявилося порівняння концентрацій ТГ в крові матері і в плаценті. Від функціонального стану плаценти та її активності залежить розподілення тиреоідних гормонів в різних біологічних середовищах жінки в пологах. У всіх обстежених жінок показники Т4 та Т3 в венозній крові більші, ніж в плацентарній крові. І це є свідченням значної напруженості процесів дейодування ТГ. Проте у роділь з СПД, яка розвинулась після ППП, в плацентарній крові концентрація Т4 значно нижча, ніж у жінок з неускладненою пологовою діяльністю (155,6±11,4 проти 186,2±10,3 нмоль/л, p<0,05), а Т3 вища (2,7±0,3 проти 1,5±0,1 нмоль/л відповідно, p<0,05), тобто в плаценті у жінок з СПД подальший метаболізм Т3, для забезпечення плода додатковою кількістю йоду, уповільнений і це може негативно відобразитися в подальшому на стані новонародженого.

Концентрації ТГ в судинах пуповини відображають тиреоідний статус плода, напруженість споживання ТГ в процесах його обміну. Аналіз результатів дослідження свідчить про залучення плода у формування відповіді тиреоідної системи на стрес в пологах. У роділь з СПД концентрації Т3 (1,86±0,1 нмоль/л) та Т4 (158,6±11,8 нмоль/л) в крові пуповинної артерії достовірно менші, ніж у жінок з фізіологічною пологовою діяльністю (4,72±1,3 та 218,7±12,5 нмоль/л відповідно, p<0,05), що свідчить про зниження тиреосинтезуючої функції, збільшення метаболізму ТГ, а також про значні потреби організму плода у Т3 і напруженість у нього Т3–залежних процесів.

Отримані результати вказують на те, що в пологах при хронізації стресу в плаценті і у плода активізуються процеси по забезпеченню тиреоідного гомеостазу, але зміни кількісних співвідношень регулюючих факторів (рівні ТТГ, кортизолу, НА, СТ та ін.) не можуть забезпечити необхідної компенсаторної реакції.

Результати досліджень останніх років свідчать про те, що прозапальні цитокіни, такі як інтерлейкіни–1в (ІЛ–1в), ІЛ-6 та фактор некрозу пухлин-б (ФНП-б) приймають участь в формуванні фізіологічних та патофізіологічних реакцій на емоційне напруження.

Отримані нами результати вказують значну напруженість адаптаційних змін в імунній системі. Так, при ППП зареєстровані достовірно вищі, ніж при ФПП концентрації прозапальних цитокінів: ІЛ–1в (238,338,4 проти 149,720,4 пкг/мл, p<0,05), ІЛ-6 (205,725,1 проти 75,315,6 пкг/мл, p<0,05) та ФНП-б (248,426,9 проти 157,023,4 пкг/мл, p<0,05), та нижчі опозиційного протизапального ІЛ-10 (98,214,6 проти 154,120,4 пкг/мл, p<0,05). Передчасна генералізована відповідь імунної системи під час ПП, є однією з ознак його патологічності. Активація гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової та симпато-адреналової систем призводить до зриву локальності функціонування цитокінової системи, що виражено більше у жінок при ППП, ніж при ФПП.

При неускладненій пологовій діяльності після ФПП продовжує збільшуватися рівень вищезазначених прозапальних цитокінів (ІЛ–1в до 253,321,2; ІЛ-6 – 150,123,1 та ФНП-б до 296,327,4 пкг/мл) і зменшуватися вміст протизапального ІЛ-10 (129,426,9 пкг/мл). Визначений характер стрес-зумовлених змін свідчить про координовану гіперфункцію імунної системи.

При слабкості пологової діяльності після ППП розвиваються порушення адаптивних процесів, а саме стадія виснаження, яка характеризується некоординованими змінами показників: зменшенням концентрації ІЛ–1в до 206,632,7 пкг/мл, ФНП-б (213,636,8 пкг/мл) та ІЛ-10 (67,811,1 пкг/мл) та збільшенням вмісту ІЛ-6 (220,931,2 пкг/мл), концентрація якого у жінок даної групи найбільша.

У роділь після ППП пологова діяльність розвивалась нормально при показниках цитокінового профілю, що не відрізнялись від отриманих в крові жінок з нормальним перебігом пологів після ФПП (ІЛ–1в – 283,232,1; ІЛ-6 – 191,418,1; ФНП-б – 311,531,8 та ІЛ-10 –116,725,3 пкг/мл).

Виявлені особливості цитокінового профілю підтверджують роль співвідношення сили та тривалості дії стресу та потенціальних можливостей захисних сил організму жінок з нормальним перебігом пологів після ФПП.

Стресорна модифікація реактивності гормонів фето-плацентарного комплексу (ФПК) може стати однією з периферичних ланок порушень функціонування нейроендокринної системи в ПП та в пологах. Тому дослідження гормонів ФПК ми проводили з позицій їх участі в розвитку стрес-адаптаційних процесів при ППП та СПД, що розвинулась на його фоні.

За нашими даними, концентрації пролактину в крові жінок при ППП та ФПП достовірно не відрізнялись (251,78,2 проти 250,99,6 нмоль/л), тому, враховуючи функціональну плейотропність та неоднозначну роль даного гормону в процесах стрес-адаптації, не встановлено його ролі в розвитку ППП.

Вивчення показників екскреції естріолу показало, що у вагітних з ППП концентрація даного гормону становила 47,0 2,8 проти 73,7 8,8 нмоль/с у жінок з ФПП (p < 0,05). В крові у вагітних з ППП показники даного гормону також були достовірно нижчими, ніж у вагітних контроль---ної групи (103,25,79 проти 121,44,1 нмоль/л, p < 0,05). Отримані результати вказують на можливість зменшення блокування естріолом естрадіолових рецепторів, знижен---ня естроген-залежного синтезу ПГ Е2 та ТТГ у обстежених жінок з ППП, що впливає на скоротливу діяльність матки та знижує стресостійкість організму роділлі.

Концентрації естрадіолу, синтез якого більше ніж естріолу, залежить від стану наднирників та гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи матері, у жінок з ППП та ФПП достовірно не розрізнялись (43,72,23 і 45,12,32 нмоль/л відповідно, р>0,05). Рівень прогестерону, стероїдного гормону плацентарного походження, у вагітних з ППП достовірно вищий ніж у жінок з ФПП (408,46,5 і 378,313,7 нмоль/л відповідно, p < 0,05), як і показник співвідношення прогестерону та естрадіолу (П/Е) (9,33, і 8,38 відповідно p < 0,05).

Таким чином, підвищена концентрація прогестерону і більший показник П/Е поряд із зниженням екскреції естріолу у вагітних з ППП можуть бути одною з патогенетичних ланок розвитку даного ускладнення, що є обгрунтуванням вибору засобів медикаментозної корекції.

В крові жінок з нормальною пологовою діяльністю та СПД (табл. 2) концентрації прогестерону та естрадіолу суттєво не відрізняються. Проте співвідношення прогестерону та естрадіолу у роділь з СПД, що розвинулась після ППП, вище на 16,9 % (p < 0,05). Отримані дані свідчать про нерівномірність розповсюдження прогестерону та естрадіолу в крові матері, плацентарній та пуповинній крові при розвитку СПД на фоні ППП.

У роділь з СПД концентрація прогестерону в пуповинних судинах та в плаценті вища ніж у крові жінок: на 42,4 % в вені пуповини , на 21,1 % в артерії пуповини та на 40,2 % в плацентарній крові. Показник венозно-артеріальної різниці, який більшою мірою відображає функціональний стан плода і його регулюючий вплив на пологову діяльність, становив 93,8±4,9 нмоль/л.

У жінок з неускладненою пологовою діяльністю концентрація прогестерону в венозній крові роділлі і в пуповинній артерії достовірно не відрізнялись, проте були достовірно нижчими ніж в