ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

Шамраєв Сергій Миколайович

УДК 615.65-006-089-036.82-071

ВДОСКОНАЛЕННЯ ДІАГНОСТИКИ, ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ І

ПРОГНОЗУВАННЯ ЙОГО РЕЗУЛЬТАТІВ У ХВОРИХ

НА РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.06 – урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ — 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті урології АМН України та Інституті невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Возіанов Сергій Олександрович,
Інститут урології АМН України, завідувач відділу рентген-ендоурології та літотрипсії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Сакало Валерій Севастьянович, Інститут урології АМН України, завідувач відділу онкоурології;

доктор медичних наук, професор Пепенін Володимир Розумникович, Луганський державний медичний університет, професор кафедри урології та хірургії;

доктор медичних наук, професор Щербак Олександр Юрійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри урології.

Захист відбудеться 16 жовтня 2007 року о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при Інституті урології АМН України (04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту урології АМН України (04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а)

Автореферат розісланий 14 вересня 2007 року.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Л.М.Старцева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) є найбільш небезпечною хворобою за загрозою життю та суттєвим погіршенням його якості серед решти захворювань передміхурової залози і залишається важливою медико-соціальною проблемою в урології. Це обумовлено поширеністю патології серед чоловіків похилого та старечого віку, труднощами діагностики, незважаючи на наявність широкого арсеналу діагностичних можливостей, частотою ускладнень при різних видах лікування, високим рівнем смертності. Так, за п'ять років (2001-2005рр.) захворюваність на РПЗ в Україні зросла на 30%, поширеність - на 31%, смертність - на 25,2% (О.Ф.Возіанов, Н.О.Сайдакова, Л.М.Старцева, 2006). Варто наголосити, що серед вперше зареєстрованих випадків в 2005 році практично половина хворих мала ІІІ-ІV стадію РПЗ, при цьому відсоток виявленої патології при профілактичних оглядах становила лише 15,2%. В розвинутих країнах поширеність РПЗ в 2004 році коливалась від 114 до 125 на 100000 чоловіків, а 5-річне загальне виживання для всіх стадій - 55,7%, зі зменшенням цього показника при спостереженні 10, 15 і 20 років, відповідно, до 37%, 27% і 21% (C.C.Schulman, 2005). На цей же час в Україні відповідні показники становили 122,4 та 34,3%. Зазначене свідчить про збільшення хворих на РПЗ, які потребують спеціалізованої медичної допомоги. Як відомо натепер, в медичних закладах різного типу з метою диференційної діагностики найчастіше використовується наступна тріада - рівень загального простатичного специфічного антигену (ПСА), пальцеве ректальне дослідження (ПРД) і трансректальна ультрасонографія простати (ТРУЗД). Серед решти вони визнаються доступними, досить простими та інформативними (В.М.Лісовий, 2004; G.Aus, 2006; S.Machtens, 2007). Не можна не відмітити, що з впровадженням новітніх діагностичних технологій зросла кількість хворих, у яких РПЗ виявляється в І-ІІ стадіях захворювання. Так, тільки за останні два роки їх частка збільшилась по країні на 9% і становила у 2006 році - 42,1% (С.О.Возіанов, 2007). Це дозволяє ширше виконувати радикальну простатектомію (РПЕ). Вона на сьогодні є оптимальним методом лікування і дає можливість досягти у 77-88% випадків 10-річного виживання та зберегти якість життя пацієнта (О.Ф.Возіанов, С.П.Пасєчніков, 2002; P.Walsh, 2006). При цьому продовжує існувати проблема післяопераційних ускладнень, які складають, за даними різних авторів, 30-50% (О.Ф.Возіанов, С.П.Пасєчніков, 2006; U.Muller , R.Waidelich, 2004). Слід підкреслити, що цей показник зростає до 60-70% при пізніх стадіях онкопроцесу і при інших методах хірургічного лікування РПЗ, що значно знижує соціальну адаптацію пацієнтів (В.С.Сакало, 2006; І.І.Горпінченко, 2006; F.H.Schreder, 2006).

Наведені дані свідчать, що актуальними продовжують бути питання ранньої діагностики РПЗ та його лікування, а пошук шляхів їх вирішення є перспективним напрямком у розв'язанні проблеми покращання якості надання спеціалізованої допомоги таким хворим. На даному етапі розвитку онкоурології сучасним та необхідним є визначення інформативності та діагностичної точності кожного із іс-ну-ючих методів з тим, щоб комплексно підійти до диференційної діагностики (ДД) раку простати (В.Р.Пепенін, 2000; В.М.Гузенко, В.В.Захаров, 2003; О.О.Лю-ль-ко, 2003; A.Briganti, 2006). Водночас такий підхід дозволить обґрунтовано скласти і запропонувати практичній медицині оптимальний комплекс методів діагности-ки, до складу якого будуть включені найбільш суттєві із них і за якими можна оцінити не тільки специфічні ознаки онкопроцесу, але й загальний стан хворого та інтеркурентного фону, що має неабияке значення для прогнозу найближчих і відда-лених результатів лікування РПЗ. Частота післяопераційних ускладнень потребує також пошуку шляхів удосконалення існуючих методів лікування, в тому числі й техніці РПЕ. Тому проблема диференційної діагностики раку простати, опрацювання критеріїв комплексної системи індивідуалізованого прогнозування наслідків хірургічного лікування та вибору його раціональної тактики, удосконалення радикальної простатектомії є актуальною і соціально значимою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане як фрагмент науково-дослідних робіт Інституту урології та Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України - № держреєстрації 0103U003321 і 0102U001364. Автор є співвиконавцем даних тем, підготував огляд наукової літератури, обстежував і лікував хворих на РПЗ, опрацював прогностичні критерії диференційної діагностики РПЗ з оцінкою їх інформативності та діагностичної точності, розробив і втілював в дію програми діагностики та прогнозування результатів лікування хворих на РПЗ, оцінював особливості формування везико-уретрального сегмента і розробив та обґрунтував механічний шов сечівника. Тему докторської дисертації затверджено на засіданні вченої ради Інституту урології АМН України (протокол №3 від 30.03.2004 року). Робота пройшла біоетичну експертизу.

Мета дослідження – покращення якості спеціалізованої допомоги хворим на рак передміхурової залози шляхом розробки концепції диференційної діагностики, обґрунтування вибору раціональної тактики лікування та удосконалення технології радикальної простатектомії із прогнозуванням її результатів.

Завдання дослідження: 1. Оцінити ступінь інформативності комплексу клініко-лабораторних, променевих і інструментальних методів діагностики раку простати та анатомо-функціональних параметрів везико-уретрального сегмента.

2. Обґрунтувати концепцію диференційної діагностики раку простати.

3. Визначити комплекс показників для диференційної діагностики раку і гіперплазії передміхурової залози та запропонувати її алгоритм.

4. Проаналізувати причини ускладнень радикальної простатектомії.

5. Удосконалити методику радикальної залобкової простатектомії з використанням новітніх технологій та довести її ефективність.

6. Встановити критерії прогнозу ранніх та віддалених результатів хірургічного лікування хворих на рак передміхурової залози.

7. Розробити спосіб прогнозування ускладнень (ранніх та віддалених) у хворих після радикальної простатектомії з виділенням груп ризику їх розвитку.

8. Оцінити ефективність запропонованих способів ранньої діагностики раку передміхурової залози та прогнозування ускладнень радикальної простатектомії і алгоритму вибору раціональної тактики лікування хворих на рак простати.

9. Створити комп'ютерні версії розроблених способів ранньої діагностики і прогнозування безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на рак простати з використанням сучасних принципів медичного моніторингу захворювань органів сечостатевої системи.

Об’єкт дослідження – хворі на рак і гіперплазію передміхурової залози.

Предмет дослідження – анамнестичні, клініко-лабораторні, біохімічні, морфологічні та інструментальні показники, що характеризують стан організму і параметри везико-уретрального сегмента хворих.

Методи дослідження – клініко-лабораторні, біохімічні, імунорадіометричні, рентгенологічні, ультразвукові, морфологічні, інструментальні та статистичні методи; в роботі застосовано метод основного масиву, структурно-логічного і аналітико-синтетичного аналізу, математичного прогнозування і описового моделювання, бібліо-семантичного і компаративного аналізу, а також метод організаційного експерименту та кваліметричних характеристик.

Наукова новизна результатів дослідження. Вперше виявлені особливості показників стандартних методів обстеження, що використовують для діагностики раку і гіперплазії простати, які полягають в оцінці анатомо-функціональних параметрів везико-уретрального сегмента і поточного статусу хворого; визначені та встановлені кількісні значення специфічних і неспецифічних для кожної патології ознак та ступінь їх інформативності, які притаманні раннім стадіям захворювань і за якими здійснюється оцінка параметрів везико-уретрального сегмента і стану хворого; обчислені індивідуальні прогностичні індекси, за якими визначається належність кожного хворого до певної прогностичної групи та приймається рішення по вибору методу лікування.

Розроблена концепція та методологія диференційної діагностики раку та гіперплазії передміхурової залози, прогнозування ранніх і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на РПЗ, суть якої заключається в інтегральному підході до кваліметричної характеристики показників обстеження.

Розроблені математичні моделі диференційної діагностики та прогнозу очікуваних результатів радикальної простатектомії на підставі математичного аналізу даних показників обстеження, визначення безпосередніх і віддалених наслідків хірургічного лікування хворих на РПЗ.

Сформульована концепція корекції показників стану хворого на РПЗ, що забезпечує індивідуалізований підхід до вибору раціональної тактики терапевтичних заходів та методики хірургічного втручання і досягнення максимально позитивних найближчих та віддалених результатів.

Обґрунтовано і розроблено принцип створення нової технології індивідуалізованого вибору лікувальних модальностей у хворих на рак простати, суть якого полягає в бальній оцінці специфічних і неспецифічних критеріїв з виділенням груп ризику сприятливих та несприятливих наслідків лікування і створення на цій основі комп’ютерних систем і баз даних.

Виявлені особливості найближчих і віддалених результатів різних модифікацій радикальної простатектомії, які стосуються травматичності хірургічного втручання і рівня позитивного хірургічного краю, крововтрати і рецидивів, медіани виживання; розроблена методика комплексного діагностичного обстеження хворих, суть якої полягає у визначенні інформативності та діагностичних коефіцієнтів ознак показників.

Науково обґрунтовано удосконалену технологію радикальної простатектомії, що заключається у визначенні змін гемостазу дорзального венозного комплексу, виділенні зовнішнього сфінктеру уретри та апексу простати, накладанні швів на сечівник та формуванні везико-уретрального сегмента.

Практичне значення одержаних результатів. Науково обґрунтований новий спосіб диференційного діагнозу гіперплазії і раку простати на основі методу математичного імовірнісного моделювання, який підвищує діагностичну точність біопсії простати на 28%.

Удосконалена та опрацьована методика радикальної залобкової простатектомії з використанням винайдених автором апарату і інструменту для накладання швів на уретру та інструменту для перев’язки дорзального венозного комплексу, обґрунтовані показання до її застосування.

Розроблено способи прогнозування безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на РПЗ на основі методу імовірнісного моделювання, які дозволяють на 35% підвищити точність прогнозу, індивідуалізувати показання до РПЕ, уникнути її ускладнень.

Науково обґрунтований розподіл хворих на три групи відносно прогнозу результатів РПЕ (сприятливий, несприятливий, сумнівний), що дає можливість раціонального вибору хірургічного лікування та індивідуалізованого підходу до здійснення корегуючої терапії, яка спрямована на нормалізацію функціональної спроможності організму.

Розроблені алгоритми вибору раціональної тактики лікування хворих на РПЗ, а також інтра- і післяопераційного ведення таких хворих.

Опрацьовані об’єктивні принципи корекції вихідного статусу хворого на РПЗ, який ґрунтується на кількісних показниках – діагностичних коефіцієнтах інформативних критеріїв прогнозу; для досягнення найкращого результату РПЕ корегують соматичний статус хворого таким чином, щоб параметри мали максимальні позитивні значення діагностичних коефіцієнтів (DK).

Визначений інтегральний коефіцієнт за сумою діагностичних коефіцієнтів ознак, що виявлені у хворого на рак або гіперплазію простати, який використовується як об’єктивний критерій динамічного моніторингу за пацієнтом. Розроблено комп’ютерні системи прогнозування і моделі стратифікації на групи ризику ускладнень та 5-річного виживання після радикальної простатектомії для індивідуалізованого вибору лікувальних модальностей у хворих на РПЗ та швидкого отримання об’єктивних даних про хворого.

Особистий внесок здобувача. Автором запропонована оригінальна ідея дослідження, здійснено аналіз літератури з проблеми, набрано і оброблено первинний матеріал, проведено наукові дослідження та статистична обробка і аналіз отриманих даних; опрацьовано математичні моделі та принципи програмного забезпечення комп’ютерної реалізації способів і алгоритмів диференційної діагностики і прогнозування безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на РПЗ. Особистим внеском автора є удосконалення радикальної простатектомії, винахід апарату і інструменту для накладення швів на сечівник та інструменту для перев’язки дорзального венозного комплексу і порівняльний аналіз результатів оригінальної методики РПЕ. Самостійно розроблено оптимальні схеми етапності ранньої діагностики і вибору методів лікування на основі винайдених нових технологій, здійснена остаточна інтерпретація наукових положень та висновків. Постановка морфологічних досліджень, експертиза якості запропонованих способів виконано спільно із фахівцями: д.мед.н., проф. Т.І.Шевченко, д.мед.н., проф. І.О.Клименко. Теоретичне узагальнення даних здійснено спільно із науковим консультантом. Дисертантом не використано ідеї та розробки співавторів публікацій, результати та висновки кандидатської дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорені на науково-практичних конференціях (2006, 2007 рр.) і засіданнях відділів онкоурології та рентген-ендоурології Інституту урології АМН України (2004, 2005, 2006, 2007 рр.), кафедрі урології та нефрології Донецького державного медичного університету (ДДМУ) ім. М.Горького МОЗ України (2004, 2005, 2006 рр.); відділів абдомінальної хірургії і політравми та відновлення репродуктивної функції Інституту невідкладної і відновної хірургії (ІНВХ) ім. В.К.Гусака АМН України (2004, 2005, 2006, 2007 рр.); науково-практичних конференціях „Нове в урології” і „Нові підходи в медичній реабілітації” (Донецьк, 2000, 2003 рр.); І з’їзді сексологів і андрологів України (Київ, 2004 р.); ХI з’їзді онкологів України (Судак, 2006 р.); IХ Конгресі Європейського Товариства з Сексуальної Медицини (Відень, Австрія, 2006 р.); Х, ХІІ, ХІІІ і ХІV науково-практичних конференціях урологів (Харків, 2002, 2004, 2005, 2006 рр.); науково-практичних конференціях ІНВХ ім. В.К.Гусака АМН України (Шарм Ель Шейх, 2005 р., Ялта, 2006 р.).

Впровадження. Результати дисертації впроваджено в клінічну практику відділу онкоурології Інституту урології АМН України, відділів абдомінальної хірургії і політравми та відновлення репродуктивної функції ІНВХ ім. В.К.Гусака АМН України, урологічному відділенні Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання МОЗ України, а також використані у лекціях для студентів, лікарів-інтернів та курсантів кафедр урології та нефрології і шпитальної хірургії ДДМУ ім. М.Горького МОЗ України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць, з яких 22 статті у фахових наукових журналах (з них самостійних 12), 5 статей і 9 тез у збірниках наукових праць, 6 патентів на винаходи, 5 методичних рекомендацій, які повно висвітлюють результати проведених здобувачем досліджень.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 293 сторінках. Робота складається зі вступу, 9 розділів, висновків, списку використаних джерел (370 найменувань: 101 – вітчизняних, 269 – іноземних) на 38 сторінках. Ілюстративний матеріал складають 15 таблиць і 30 рисунків на 48 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. До генеральної сукупності хворих, яка стала об'єктом поглибленого вивчення з метою реалізації завдань дослідження увійшло 752 чоловіка. Із них 641 (85,2%) були хворі на РПЗ, решта 111 (14,8%) - на гіперплазію передміхурової залози (ПЗ). Базою дослідження були Інститут урології АМН України, ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України і ДДМУ ім. М.Горького МОЗ України. Період спостереження охоплював 1995–2006 роки. Первинна документація представлена медичною картою стаціонарного хворого (ф.№003/о), статистичною картою хворого, який вибув із стаціонару (ф.№066/о), медичною картою амбулаторного хворого (ф.№025/о). Діагноз пацієнтів підтверджено морфологічним дослідженням. Для створення математичної моделі диференційної діагностики (ДД) гіперплазії та раку простати проаналізовано 40 показників, які були відібрані за результатами ретроспективного вивчення історій хвороби 111 пацієнтів на гіперплазію та 114 на рак простати. В першому випадку мала місце гніздова вибірка, в другому – випадкова. Для визначення прогностичної значимості відібраних показників використовували два методи: методику розрахунку О.П.Мінцера із співавт. (1980), яка ґрунтується на відомому критерії Ст’юдента, та методику послідовної процедури розпізнавання Вальда, яка базується на методі Байєсу (Є.В.Гублер, 1990). Кількість хворих, які увійшли в цей етап дослідження, є репрезентативною для вирішення даних завдань, що обумовлено методикою математичного моделювання за Байєсом. Дотримуючись процесу її виконання значення кожної ознаки виділених 40 показників, вірогідно до логіки вимірювання, було розбито на вузькі діапазони. Їх виявилось 120; вони для зручності в подальшому були об'єднані за близькими величинами в 96 критеріїв, які й увійшли до складу діагностичної таблиці. Підкреслимо, що величина діапазону оцінювалась з точки зору ймовірності його наявності в групі хворих на гіперплазію P(xi/A1) або в групі хворих на РПЗ P(xi/A2), визначались також діагностичний коефіцієнт (DK), інформативність та сумарна інформативність (? I). Слід підкреслити, що за значенням DK можна судити про наявність тієї чи іншої патології простати. Чим вище значення DK, тим більший ризик гіперплазії ПЗ, чим менше - тим більший ризик РПЗ. Наступний етап дослідження був присвячений створенню двох математичних моделей, а саме: прогнозуванню ранніх і віддалених результатів радикального хірургічного лікування хворих на РПЗ. Об'єктом першої моделі були усі хворі на РПЗ, яким виконувалась РПЕ – 159 (28,4%) із 641. За результатом раннього післяопераційного періоду (сприятливий або несприятливий) хворі були розподілені на 2 групи. Критерії розподілу: відсутність ускладнень РПЕ, наявність локалізованої стадії РПЗ за даними патоморфологічного дослідження (pT1-2 N0) та негативний хірургічний край (SM –), тривалість уретрального дренування сечового міхура не більше 21 доби, відсутність додаткових інструментальних або оперативних втручань. В результаті до 1-ої групи із сприятливим наслідком РПЕ увійшло 87 (54,7%) хворих, до 2-ої (із несприятливим) - 72 (45,3%) пацієнти.

Основою створення математичної моделі прогнозування віддалених результатів РПЕ були 96 із 159 хворих (60,4%), що обумовлено наявністю у них повної та точної інформації за даними динамічного спостереження в післяопераційному періоді. Вони в свою чергу розподілялись на 2 групи за загальним 5-річним виживанням. В 1-у групу увійшло 38 (39,6%) хворих, які прожили 5 та більше років, в 2-у – 58 (60,4%) пацієнтів (із виживанням менше 5 років). Таким чином, навчальним масивом для трьох математичних моделей були 480 спостережень. Відпрацювання методик здійснювалось на апробаційному масиві, до складу якого увійшло 177 хворих. В сумі це становило 657 випадків. Замітимо, що решта (95) пацієнтів з генеральної сукупності (752) в розробки не увійшли з різних причин, в тому числі за відсутністю даних динамічного спостереження та значень окремих показників. Апробаційний масив був представлений поточними спостереженнями, базою яких був ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України. Детальна характеристика цих вибірок свідчить про ідентичність їх за основними порівнювальними параметрами (вік хворих, тривалість симптоматики, фізикальні дані, супутні захворювання, показники везико-уретрального сегмента (ВУС), дані діагностичної тріади, вид хірургічного втручання і знеболювання тощо).

З метою стратифікації пацієнтів на групи ризику безпосередніх і віддалених результатів РПЕ створені комп'ютерні бази даних на основі середовища програмування Delphi (Шумаков П.В., 1998). Оцінка ступеня інформативності запропонованих методів математичного моделювання проводилась із визначенням чутливості, специфічності та діагностичної точності. Згідно програми дослідження була удосконалена технологія РПЕ. Суть її полягає в застосуванні нової методики обробки ВУС, гемостазу дорзального венозного комплексу (ДВК), виділення апексу простати і зовнішнього сфінктеру уретри, формування уретроцистоанастомозу (УЦА). Для цього запропонований апарат і інструмент для накладання швів на уретру та інструмент для перев’язки ДВК (патенти України № 38550A, № 40056A, № 5914 і № 6894, патент Росії № 2214799RU). Оцінка ефективності і доведення переваг удосконаленої технології РПЕ було здійснено шляхом порівняльного аналізу результатів лікування серед 2-ох груп хворих. До 1-ої увійшло 55 (76%) пацієнтів, які оперовані за традиційною методикою РПЕ, до 2-ої – 17 (24%), яким виконано оригінальну методику РПЕ. Критеріями оцінки були: клініко-уродинамічні і патоморфологічні результати, термін госпіталізації та відновлення сечовипускання, частота ускладнень і повторних хірургічних втручань. Період спостереження складав від 3 місяців до 6 років.

Одержані результати опрацьовані за методикою послідовної процедури розпізнавання Вальда за методом Байєсу. При цьому критерії показників вважали прогностично значущими, якщо значення їх ? I>0,5. Крім того, використовували методи варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Ст’юдента; різниця між середніми величинами (р) вважалась статистично вірогідною, якщо p<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення медичної документації генеральної сукупності хворих, яку склали 752 пацієнта на рак і гіперплазію ПЗ, показало, що перелік діагностичних можливостей включає 40 показників. По кожному з них розраховано середнє-арифметичне значення. Порівняння цих величин у хворих на I-IV стадію РПЗ та на гіперплазію ПЗ виявило вірогідну різницю за 30 (75%) з них. Після розподілу їх на специфічні (рівень ПСА, об'єм простати) та неспецифічні (28), виявилось, що останні за своєю суттю відображають негативний вплив ендогенної пухлинної інтоксикації на організм хворого. Прокоментуємо кожний специфічний показник. У хворих на РПЗ рівень ПСА вірогідно вище ніж у хворими на гіперплазію ПЗ, він становив 19,18±1,1 проти 4,68±0,56 нг/мл; p<0,05. Тоді як об'єм простати вірогідно менший, а саме: 65,86±3,29 проти 89,5±8,5 мл, відповідно; p<0,05. Отримані дані свідчать, що ці показники не можна віднести до критеріїв ранньої діагностики РПЗ, однак для поширених стадій онкопроцесу простати значення їх не викликають сумніву. Вищенаведене лягло в основу гіпотези, що для удосконалення ранньої діагностики РПЗ логічним є виключення з групи хворих на РПЗ пацієнтів із ІІІ-ІV стадіями захворювання. Подальший аналогічний аналіз серед груп хворих на гіперплазію ПЗ (n=111) та пацієнтів з I-II стадію РПЗ (n=56) виявив вірогідні відмінності лише за 18 (45%) показниками. Серед них 17 (94%) відносились до неспецифічних критеріїв і лише об'єм простати залишився із специфічних (табл. 1).

Таким чином, критерії, за якими виявляються відмінності при диференційній діагностиці РПЗ І-ІІ стадії та гіперплазії простати, не є специфічними для РПЗ. Більш того, рівень ПСА та об'єм простати (які на сьогодні вважаються найбільш значущими і широко використовуються для ДД раку і гіперплазії ПЗ) мають зони перехресних значень. При цьому, ПРД, яке входить в діагностичну тріаду, є суб'єктивним методом дослідження і, також, не може бути використаним для ранньої діагностики з відомих причин. Це ускладнює можливість використовувати діагностичну тріаду для ранньої діагностики РПЗ в разі відсутності абсолютних показань до біопсії простати. Зазначене стало підґрунтям до розробки способу ДД гіперплазії та раку простати. Його інструментом є діагностична таблиця, яка включає 76 (79,2%) критеріїв з 96 вивчених. Кожен з цих критеріїв має сумарну інформативність ? I>0,5; основні з них для наочності подано в табл. 2.

Спосіб ДД гіперплазії і раку простати (патент України на винахід №78174) реалізується на практиці наступним чином. У хворого із симптомами нижніх сечових шляхів згідно до діагностичної таблиці визначають DK наявних ознак того чи іншого показника, потім значення DK підсумовують і отримують інтегральний коефіцієнт, який є визначальним при прийнятті рішення щодо попереднього діагнозу патології ПЗ. Слід звернути увагу, що відповідно до таблиці величин порогових сум DK для вірогідності 95%, яка є приємною для медицини, межовими значеннями інтегрального коефіцієнту були величини “+” 130 і “–” 130 балів (Є.В.Гублер, 1990). На підставі математичного аналізу доведено, що у разі коли його значення (сума DK) становить “+” 130 балів і більше діагностується гіперплазія простати. При досягненні порогу “-” 130 балів і менше, попередній діагноз у хворих - рак простати і такі пацієнти потребують біопсії. У випадках коли інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів, діагноз вважають сумнівним. При цьому, чим більше його значення перевищує порогове (“+” 130 балів), тим більше вірогідність гіперплазії ПЗ, і, навпаки, чим він менше порогу (“–” 130 балів), тим більше вірогідність наявності у хворого РПЗ. Слід наголосити, що сумнівний висновок стосовно діагнозу РПЗ у хворого із розладами сечовипускання (якщо інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів, тобто знаходиться в межах від “–” 129 до “+” 129 балів), є показанням до наступних додаткових обстежень: оцінки фракцій і співвідношень ПСА, густини ПСА (ПСАгуст) та швидкості зростання (ПСАшвид), терміну подвоєння ПСА (ПСАп-ч), ТРУЗД-ангіографії (ТРУЗД-АГ) та/або магнітно-резонансної спектроскопії (МРС).

Послідовність технології прийняття індивідуалізованого рішення щодо проведення біопсії простати подано на рис. 1.

Згідно міжнародним вимогам, усім хворим з попереднім діагнозом РПЗ (в нашому випадку за даними розрахунку інтегрального коефіцієнту згідно діагностичної таблиці), проводять біопсію простати, кінцевою метою якої є оцінка місцевого поширення онкопроцесу, ступеня диференціювання пухлини за сумою Глісону, що є вирішальним для вибору лікувальної тактики. При цьому, група хворих із сумнівним діагнозом РПЗ є найбільш складною і потребує підвищеної уваги, моніторингу та повторного розрахунку інтегрального коефіцієнту при появі нових даних. У разі отримання значень додаткових методів обстеження, показники яких виходять за межі норми, також виникає потреба у виконанні біопсії ПЗ (вільний ПСА< 25%, ПСАгуст > 0,12 нг/мл2 , ПСАшвид > 0,75 нг/мл/рік, ПСАп-ч < 18 місяців, поява аркадної або радіальної гіперваскуляризації в дорзолатеральних і дорзоапікальних ділянках периферійної зони простати при ТРУЗД-АГ, розподіл субстанцій (холін + креатин / цитрат) > 0,5 за даними МРС).

Практичне використання запропонованого методу ранньої діагностики РПЗ показало, що діагностична його точність на навчальній виборці складає 95%, а на поточних спостереженнях - 88,7%. Наведені дані свідчать про надійність розробленого способу диференційної діагностики гіперплазії та раку простати, оскільки різниця (6,57%) між очікуваною теоретично розрахованою і отриманою точністю діагностики РПЗ не перевищує 10%. Вважаємо за потрібне більш детально прокоментувати результати, що отримані при апробації методу на поточних спостереженнях, які представлено 270 хворими із розладами сечовипускання. Первинні показання до біопсії простати знайдені у 101 (37,4%) хворого, з яких у 42 (41,6%) розрахована сума DK була менш “–” 130 балів. У 29 (10,7%) хворих інтегральний коефіцієнт також становив менш “–” 130 балів (при відсутності абсолютних показань) і їм, згідно алгоритму була здійснена біопсія ПЗ. У 64 (23,7%) пацієнтів не знайдено даних за онкопроцес в ПЗ (інтегральний коефіцієнт був більше “+” 130 балів) і вони виключені з подальшого аналізу. У 76 (28,1%) пацієнтів, інтегральний коефіцієнт яких знаходився в межах від “+” 129 до “–” 129 балів, було необхідно виконати додаткові обстеження, перелік яких подано на рис. 1. За їх даними у 59 (77,6%) із 76 пацієнтів була виконана біопсія. Таким чином, первинні біопсії були здійснені в 189 спостереженнях, РПЗ діагностовано у 80 хворих, з яких у 71 (88,7%) інтегральний коефіцієнт становив менш “–” 130 балів. Крім того, морфологічний діагноз РПЗ при первинній і повторній біопсії у чоловіків з сумнівним діагнозом (сума DK від “+” 129 до “–” 129 балів) був встановлений у незначної кількості хворих, відповідно, у 10,2% (6 із 59) і 17,4% (3 із 17) пацієнтів, що дозволяє значно зменшити їх кількість у випадках сумнівного діагнозу патології ПЗ. Чутливість і специфічність запропонованого нами способу ДД гіперплазії і раку простати при первинній біопсії склали 88% і 83%, відповідно. Отримані дані перевищують показники чутливості та специфічності діагностичної тріади, відповідно, для ПРД на 17% і 34% , для ПСА - на 34% і 25%, для ТРУЗД - на 13% та 21%. Таким чином, можна стверджувати, що використання запропонованого алгоритму дозволяє мінімізувати ризик хибно-негативного висновку відносно патології ПЗ, індивідуалізувати показання до біопсії простати та обґрунтувати виконання часто дорогих методів додаткового обстеження.

Згідно до програми дослідження з метою покращання результатів хірургічного лікування хворих на РПЗ було удосконалено технологію РПЕ. Як відмічено вище, було запропоновано 5 новітніх технологій у вигляді 3 апаратів та 2 інструментів. Вважаємо за необхідне наголосити на наступних особливостях проведення даного оперативного втручання. Перш за все, адекватний доступ до тазових органів потребує пересічення сухожильних частин прямих м’язів живота з обох сторін у місці їх фіксації до верхньої поверхні лобкового симфізу на 2-3 см. Рекомендуємо також перетинати простато-сечоміхурову частину пубо-простатичної зв’язки, що допомагає після подальшого накладання анастомозу уникнути дестабілізації ВУС і неутримання сечі. Необхідно проводити розтин простатичної фасції з обох сторін на 10 та 14 годинах умовного циферблату (у.ц.) впродовж поверхні залози з обов’язковим дорзальним її зміщенням маленьким тупфером (вглиб малого тазу), що сприяє візуалізації ДВК, полегшує його захват зажимом Бебкока із зменшенням за поперековим розміром. Особливістю методики є також накладення другого рядку швів на 3, 9, 12 та 18 годинах у.ц. та формування плікаційних швів, які зборюють шийку сечового міхура за рахунок вільного зіставлення (із відстанню 1-1,5 см) його адвентиції на 12 і 18 годинах у.ц. При цьому витвір шийки слід проводити до 7-8 мм, тобто до розміру СН 22 -24, а при формуванні уретроцистоанастомозу рекомендуємо брати 5-7 мм детрузора та лише 2-3 мм його слизової оболонки. Серед різних тактичних підходів виконання удосконаленої методики РПЕ принциповими вважаємо: зменшення об’єму інфузійної терапії до 200-300 мл до видалення органокомплексу простати, обробку зовнішнього витвору сечівника та уретрального катетеру водним розчином повідон-йоду кожні 3 години, інфузійну терапію протягом першої доби в об’ємі 1 л кожні 8 годин, видалення страхових дренажів лише при зниженні обсягу рідини до 25 мл на добу.

Далі здійснено порівняльний аналіз результатів удосконаленої методики РПЕ із традиційною (1-а група). Оцінка була проведена за 42 показниками (основні представлені в табл. 3). Як видно з табл. 3, рівень крововтрати і термін післяопераційної госпіталізації, кількість ускладнень та повторних оперативних втручань були вірогідно меншими в 2-ій групі. Відсоток пацієнтів із позитивним краєм і рівень клінічного рецидиву РПЗ в 1-ій групі, були вірогідно вищими порівняно з хворими 2-ої групи, 34,5±6,4% проти 11,8±8,0% (p=0,02) і 40,0±6,6% проти 17,6±9,4% (p=0,047), відповідно. Відзначимо, що, незважаючи на деяке перевищення медіани виживання у хворих оперованих за стандартною методикою залобкової РПЕ - 36,4±3,1 місяця, порівняно з хворими, яким РПЕ виконано із застосуванням нових технологій обробки ВУС, 31,8±4,5 місяця, ці відмінності не були вірогідними (p=0,17). Виявлено, що 5-річне безрецидивне виживання мало місце у 73,8±10,9% хворих 2-ої групи проти 59,9±6,6% хворих 1-ої групи, проте різниця не вірогідна, p>0,05 (див. рис. 2).

В результаті проведеного дослідження стало можливим простежити і довести наступні переваги удосконаленої методики РПЕ: 1) надійний гемостаз ДВК і прошивання сечівнику на етапі формування ВУС (у тому числі при глибокому розташуванні зрізу уретри та великому об’ємі простати); 2) зменшення рівня крововтрати на 26,3% та гомологічної трансфузії крові на 9,7%; 3) зменшення загальної кількості ускладнень на 24,2%, повторних оперативних втручань на 23,3% і строків госпіталізації на 34,8%; 4) зменшення рівня позитивного хірургічного краю на 22,7%; 5) відсутність впливу нових технологій РПЕ на канцер-специфічне виживання хворих на РПЗ та можливість скорішого навчання урологів виконанню найбільш трудомістких етапів залобкової РПЕ.

Згідно до програми дослідження було розроблено математичні моделі прогнозування ранніх та віддалених результатів РПЕ за традиційною та удосконаленою методикою. При цьому, використовувалась аналогічна технологія побудови прогностичних таблиць та їх оцінки, як і при розробці методу диференційної діагностики гіперплазії та раку простати. А саме, розраховували інтегральний коефіцієнт як суму DK наявних ознак показників у хворого на РПЗ, пороговими значеннями для сприятливого та несприятливого прогнозу є значення інтегрального коефіцієнту в “+” 130 і “-”130 балів.

Основою для створення моделей було 40 вищевказаних відповідних показників. Достовірними в оцінці раннього післяопераційного періоду виявилися відмінності лише за 9 (22,5%). Головними з них є: вік хворих, тривалість захворювання, кліренс креатиніну, ШОЕ, вміст гемоглобіну і еритроцитів, кількість лейкоцитів і еритроцитів в полі зору при мікроскопії осадку сечі. Несприятливим в плані розвитку ускладнень в ранньому післяопераційному періоді виявився вік хворих > 65 років і старіше за 62 роки в дебюті захворювання, кліренс креатиніну < 60 мл/хвил, значення ШОЕ > 20 мм/год, гемоглобін < 130 г/л, кількість еритроцитів нижче 4*1012/л, кількість лейкоцитів і еритроцитів сечі понад 30 в полі зору.

Вірогідними в оцінці віддалених результатів РПЕ виявилися 7 (17,5%) показників: частота пульсу, кліренс креатиніну, відсоток еозинофілів і нейтрофілів, лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), питома вага сечі і кількість лейкоцитів в полі зору сечового осаду. До несприятливих ознак в плані виживання менше 5 років відносяться пульс більше 76 уд/хвил, кліренс креатиніну нижче 74 мл/хвил, відсоток еозинофілів менше 2% і нейтрофілів більше 66%, ЛІІ більше 0,9, питома вага сечі менше 1015, кількість лейкоцитів понад 30 в полі зору. Як видно, показники, за якими виявлені вірогідні відмінності щодо ранніх та віддалених результатів РПЕ, залежать від дуже великої кількості чинників і не є специфічними для РПЗ. Таким чином, інструментом до визначення прогнозу як ранніх, так і віддалених результатів РПЕ є прогностичні таблиці, які включають 76 та 102 інформативних ознак, відповідно. Основні з них подані в табл. 4 і 5.

Стратифікація пацієнтів на групи ризику здійснюється подальшим чином (подана заявка на винахід). У хворого на РПЗ встановлюють значення ознак наявних показників і співвідносять їх відповідно з діапазонами в прогностичних таблицях для визначення DK. Потім за сумою DK отримують інтегральний коефіцієнт. На основі математичного аналізу було виділено три групи ризику для кожної моделі. При значенні інтегрального коефіцієнту “+” 130 балів і вище прогнозується сприятливий перебіг раннього або пізнього післяопераційного періоду (група низького ризику ускладнень РПЕ або 5-річної летальності). При досягненні значення інтегрального коефіцієнта в “–” 130 балів і менше прогнозується несприятливий перебіг безпосереднього і віддаленого післяопераційного періоду (група високого ризику ускладнень РПЕ або менш ніж 5-річного виживання). Якщо інтегральний коефіцієнт не сягає жодного з порогів (від “+” 129 до “-” 129 балів), прогноз вважається сумнівним (група сумнівного ризику). Належить відзначити, що негативний або сумнівний прогноз щодо ускладнень РПЕ не є протипоказанням до її виконання, а лише вказує на необхідність цілеспрямованої корекції вихідного статусу пацієнта і повторного розрахунку інтегрального коефіцієнту. Тобто, модель прогнозування ранніх результатів РПЕ є водночас критерієм моніторингу.

Для наукового обґрунтування та розробки об’єктивних принципів оптимізації перебігу раннього періоду після РПЕ, було оцінено ступінь впливу, тобто „питому вагу”, специфічних (параметри ВУС) і неспецифічних критеріїв прогнозу. Так, згідно прогностичної таблиці, максимальне негативне значення специфічних критеріїв прогнозу (тяжкість симптомів, ПСА, об’єм простати та її форма зростання, кровообіг і об’єм пухлини простати та ін.) склало “–” 54,97 балів, а максимально позитивне: “+”74,43 балів. Тобто, при встановленні порогових значень інтегрального коефіцієнту (“-” 130 і “+” 130 балів), „питома вага” специфічних показників ВУС не перевищує 42% - при найбільш несприятливому співвідношенні цих критеріїв, а також 57% - при сприятливому співвідношенні. Проте, сила неспецифічних критеріїв прогнозу дорівнює, відповідно, 58% і 43%. Крім цього, слід враховувати, що сумарна інформативність параметрів ВУС (8,92) не перевищує ? I неспецифічних критеріїв прогнозу (47,92), таких як - вид хірургічного втручання, гемоглобін, кількість еритроцитів та гематокрит, толерантність плазми до гепарину та функція печінки і нирок, вид знеболення та ін.

Винайдений спосіб індивідуального прогнозування раннього післяопераційного періоду на основі розробленої математичної моделі має велике практичне значення, оскільки дозволяє провести цілеспрямовану корекцію передопераційної підготовки з метою отримання бажаних результатів. Адже, по величині DK оцінюють ступінь окремо взятого критерію і характер його впливу на прогноз. Відповідно до неї здійснюється його корекція за допомогою сучасних методів і досягається його оптимальне значення, що забезпечувало позитивний вплив на прогноз. При цьому вважаємо, що показник того чи іншого критерію не завжди слід доводити до нормальних значень. Важливим є досягнення позитивних змін і наближення величин показників до оптимальних значень в залежності від індивідуальних особливостей пацієнта.

Застосування розроблених принципів дозволило не лише визначити прогноз, але і покращити ранні результати РПЕ. Так, кількість сприятливого перебігу післяопераційного періоду в апробаційному масиві вірогідно перевищувало цей показник в навчальному масиві (84±6% проти 55±5%, відповідно; p<0,05). Разом з тим, точність прогнозування на поточних спостереженнях не перевищувала 83%, тоді як теоретично розрахована складала 95%.

Особливий інтерес представляли спостереження розбіжності передбачуваного і реального перебігу раннього післяопераційного періоду при сприятливому прогнозі. Було здійснено ретельний аналіз причини помилок методу, що не дозволяють досягти теоретичної точності прогнозу. Результати показали, що вони полягають в хірургічних ускладненнях (16,7%). Так, в одному випадку на 8 добу після РПЕ мала місце масивна кровотеча із додаткових обтураторних артерій. Це потребувало повторної експлорації. На 10 добу після повторної операції (на 18 добу після первинного хірургічного втручання) хворий був виписаний на амбулаторне лікування, але ще через 2 тижні після виписки поступив з проявами тромбозу глибоких вен лівої кінцівки і він був регоспіталізований та отримав додаткове лікування на протязі 20 діб. В другому