КАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ

ім. В. Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО

АЦЬКА СВІТЛАНА ВІТАЛІЇВНА

УДК: 616.631.11-06+616-002.44

РЕАКТАНТИ ГОСТРОЇ ФАЗИ ЗА НЕЙРОПАТИЧНОЇ ВИРАЗКИ

У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2007

Дисертація є рукопис

Робота виконана в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Науковий керівник кандидат медичних наук Савран Олена Валеріївна, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідуюча відділом клінічної ендокринології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри факультетської терапії.

доктор медичних наук, професор Бобирьова Людмила Єгорівна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідуюча кафедри ендокринології з лікувальною фізкультурою та спортивною медициною.

Провідна установа Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра ендокринології, м. Львів

Захист відбудеться “_08_” _лютого_ 2007 року о _13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України за адресою: 61002, м. Харків, вул.Артема, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України (61002, м. Харків, вул.Артема, 10).

Автореферат розісланий „_06_” __січня__ 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т. М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синдром діабетичної стопи являє собою симптомокомплекс анатомо-функціональних ушкоджень, пов'язаних із діабетичною нейропатією, мікро- та макро-ангіопатією, остеоартропатією, на тлі яких розвиваються тяжкі гнійно-некротичні процеси, що часто приводить до необхідності здійснення ампутації нижніх кінцівок (Caputo G.M. et al., 1994; Holzer S.E. et al., 1998). Уперше діабетична стопа як самостійне ушкодження при цукровому діабеті була окреслена у доповіді експертів ВООЗ у 1987 році. Попередженню її розвитку, своєчасній діагностиці та профілактиці приділено значне місце у Сент-Вінсентській декларації, яка поставила за мету зменшення частоти ампутацій ніг у хворих на цукровий діабет на 50%, включаючи і тих, що проживають в Європейських країнах (1990).

За офіційними даними синдром діабетичної стопи є однією із провідних причин інвалідності та смертності хворих на цукровий діабет, із яких 5-10мають виразкові ушкодження кінцівок. Частота ампутацій з приводу цього ускладнення у хворих на діабет складає 1що у 15 разів перевершує таку в загальній популяції (Reiber G. E. et al.,1992).

Синдром діабетичної стопи являє собою і достатньо серйозну економічну проблему. Він займає одне з основних місць по сумі витрат при цукровому діабеті в системі охорони здоров'я у провідних розвинутих країнах світу. Наприклад, в США витрати на лікування діабетичних виразок, проведення реконструктивних судинних операцій, ампутацій нижніх кінцівок та наступної реабілітації хворих складає щорічно 500 млн. доларів, а у Великій Британії - 13 млн. фунтів стерлінгів. Окрім цих прямих витрат, слід ураховувати також і непрямі, які пов'язані з втратою працездатності, особистими витратами хворих, зниженням якості життя та втратами, що обумовлені високою смертністю хворих у перші роки після ампутації (Williams D.R.R., 1994).

Невирішеність проблеми діабетичної стопи до сьогодення обумовлена, насамперед, недостатністю наших знань етіопатогенезу даного ускладнення цукрового діабету. Вважається, що за розвиток даної патології відповідають такі чинники як діабетична нейропатія нижніх кінцівок, ураження магістральних судин ніг, травми і супутні інфекції (Laing P., 1998). За переважанням одного з них виділяють наступні форми захворювання: нейропатична, ішемічна та змішана (Дєдов І.І. та співавт., 1998). Серед останніх нейропатична форма синдрому діабетичної стопи зустрічається в клінічній практиці найбільш часто, і вона чітко корелює з наявністю та важкістю діабетичної нейропатії у хворих. У той же час, далеко не у всіх пацієнтів з нейропатіями (до 90%) має місце формування виразок нижніх кінцівок, що вказує на існування ще не означених доповнюючих чинників, причетних до розвитку даного захворювання. Серед них певну роль відіграють метаболічні зміни, притаманні саме цукровому діабету, що випливає із позитивних результатів профілактики формування виразок за допомогою ефективного контролю вуглеводного обміну у хворих (Ragnarson Tennvall G., Apelqvist J., 2001). Підраховано, що такий підхід, з урахуванням комплексу профілактичних заходів по догляду за ногами самими хворими, приводить майже до 50позитивного ефекту. Відсутність останнього у інших пацієнтів може свідчити або про неповну метаболічну реабілітацію, або про втручання в перебіг виразкового процесу інших механізмів, не пов'язаних суто зі змінами метаболізму вуглеводів. У цьому плані привертає до себе увагу характер перебігу запалення при діабетичній стопі. Насамперед це повільно прогресуючий виразковий процес з ознаками відторгнення і підвищеною альтерацією тканин на периферії осередку запалення при явному пригнічені механізмів репарації тканин. З одного боку, це може бути ознакою порушення нейротрофічної функції, а з іншого, наслідком неадекватної реакції організму, насамперед, його гостро-фазної відповіді на запалення (Сєров В.В., Пауков В.С., 1995). Чи відповідає останнє дійсності невідомо, оскільки ретельних досліджень цього питання практично не проводилося. У той же час відомо, що реактанти гострої фази відіграють важливу роль у відновлені гомеостазу, але, водночас, більшість із них є і активаторами запальних реакцій. Ступінь підвищення їх концентрації в крові корелює з важкістю патологічного процесу, що використовується для моніторингу і прогнозування останнього. Можна припустити, що вирішення цієї проблеми відносно нейропатичної виразки дасть змогу з’ясувати патогенетичну роль окремих чинників гострої фази у формуванні діабетичної стопи та визначити доцільність модудяції цієї неспецифічної реакції організму для терапії даної патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно завданням Комплексної Програми "Цукровий діабет" в межах науково-дослідної роботи Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України на тему: "Диференційна діагностика та патогенетичне обгрунтування лікування різних клінічних форм синдрому діабетичної стопи" (№ держреєстрації 0101U002691).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - встановити характер перебігу гостро-фазної реакції хворих на цукровий діабет 2 типу при формуванні та в процесі консервативного лікування нейропатичної виразки для окреслення доцільності її модуляції в плані підвищення ефективності терапевтичних заходів.

Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:

1. Дослідити характер гостро-фазної відповіді організму хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу без наявності симптомів діабетичної стопи та за перших проявів нейропатичної запальної реакції.

2. Вивчити перебіг неспецифічної реакції у хворих на етапах лікування нейропатичної виразки в умовах позитивних і негативних наслідків терапії даного ускладнення цукрового діабету.

3. Вивчити можливу дію альфа-ліпоєвої кислоти (Еспа-ліпону) на інтенсивність гостро-фазної відповіді хворих на нейропатичну виразку.

4. Дослідити характер неспецифічної реакції організму хворих у випадках поєднання нейропатичної виразки з мікотичним ураженням нижніх кінцівок.

Об’єкт дослідження - гостро-фазна відповідь організму на запальний процес.

Предмет дослідження - вміст в периферичній крові хворих на ЦД 2 типу маркерів гострої фази - СРБ, фібриногену, альбуміну, активності системи комплементу та фібринолітичної активності до та впродовж консервативної терапії нейропатичної виразки.

Методи дослідження. В роботі використані клінічні, біохімічні, імунологічні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Основні положення, що характеризують новизну одержаних у роботі результатів, і які виносяться на захист, зводяться до наступного:

1.Формування нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу відбувається на тлі погіршання метаболічного контролю у пацієнтів, що маніфестується посиленням гіперглікемії, тригліцеридемії, ознак оксидативного стресу та загостренням гостро-фазної відповіді організму. Можна стверджувати, що підвищення вмісту в периферичній крові реактантів гострої фази є додатковим і суттєвим фактором ризику можливого формування у хворих на ЦД 2 типу нейропатичної діабетичної виразки.

2. Високий рівень фібриногену в периферичній крові, поряд з суттєвим пригніченням фібринолітичної активності плазми крові, являє собою одну з причин хронізації та інгібіції процесів репарації запальної реакції за нейропатичної виразки.

3. Поєднання діабетичної нейропатичної виразки з мікотичним ураженням стоп спостерігається у осіб з ознаками стійкої недостатності Т-клітинної ланки імунітету, що супроводжується посиленням дефектів фібринолізу та певною торпідністю запалення до консервативного лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Результати проведених досліджень мають не тільки теоретичне, але й практичне значення. Доведено, що визначення у периферичній крові факторів гострої фази є вельми важливим на етапах лікування нейропатичної діабетичної виразки, як прогностичних маркерів доцільності і можливої ефективності призначуваної терапії. Корисним для цієї мети є і вимірювання активності системи комплементу.

Практичну цінність мають і інші результати роботи. Одержано нові свідчення ефективності препаратів альфа-ліпоєвої кислоти в терапії діабетичної стопи. Показано, що застосування еспа-ліпону сприяє пригніченню інтенсивності реакцій гострої фази. Окрім цього, встановлено, що у разі поєднання нейропатичної виразки з грибковим ураженням стоп, успішне лікування виразки можливе лише за умов ліквідації грибкової інфекції. Доведено, що останнє можна досягти без травматизації уражених нігтів за допомогою комплекту "Мікоспор". Даний препарат не викликає небажаної дії на показники вуглеводного, білкового та ліпідного обміну і не проявляє токсичної дії на організм хворого. Основні результати досліджень впроваджені в роботу Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.Мечнікова, відділення судинної хірургії Запорізької обласної клінічної лікарні, відділення реанімації клінічної лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги м. Запоріжжя, хірургічного відділення МСЧ комбінату „Запоріжсталь” та „Дніпроспецсталь”, а також в науковий та навчальний процеси на кафедрах патологічної фізіології, факультетської терапії з курсом ендокринології Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації розроблено програму досліджень, особисто виконані дослідження реактантів гострої фази, клінічні дослідження та самостійно проведено аналіз отриманого матеріалу, розроблено основні положення та висновки роботи. Імунологічні дослідження проведено на базі Наукового центру радіаційної медицини АМН України. В роботі використано дані аналізів, проведених в клінічних лабораторіях Українського НПЦ ендокринної хірургії та Дніпропетровської обласної лікарні.

Апробація результатів дисертації. Отримані результати досліджень доповідалися й обговорювалися на науково-практичній конференції "Сучасні напрямки розвитку ендокринології" ( Харків,2003), на науково-практичній конференції "Цукровий діабет 2 типу - епідемія ХХ1 сторіччя. Сучасне та майбутнє" (Київ, 2003), на науково-практичній конференції "Діабет і супутні захворювання" (Дніпропетровськ, 2003) та на засіданнях вченої ради Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України ( 2002, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації автор має 8 наукових публікацій, з яких 4 статті (1 самостійна та 3 у співавторстві) у фахових виданнях, затверджених ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 144 сторінках машинописного тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів, висновків та список використаних джерел, що містить 234 посилань та складає ? сторінок. Дисертацію проілюстровано 20 таблицями та 15 рисунками.

СНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Є всі підстави вважати, що, незважаючи на уявну тотожність клінічної картини нейропатичних виразок за ЦД 1 та 2 типів, їх формування і перебіг може суттєво відрізнятися. Отже, проводити дослідження на змішаних за типом діабету хворих виявилось недоцільним. Нашу увагу, насамперед, привернули хворі на ЦД 2 типу. По-перше, відомо, що абсолютна кількість хворих на нейропатичну виразку, що розвивається на тлі (ЦД2), майже на порядок перевершує таку у хворих на ЦД 1 типу. По-друге, ЦД 2 первісно супроводжується активацією вродженої імунної системи з посиленням синтезу прозапальних цитокінів, які є індукторами продукції білків гострої фази (Pickup J.C., Crook M.A.,1998). За ЦД 1 типу, при наявності аналогічних зрушень вуглеводного обміну, подібної неспецифічної реакції організму не спостерігається (Crook M.A. et al.,1993).

З урахуванням цих міркувань дослідження було проведено лише у хворих на ЦД 2 типу. При формуванні груп пацієнтів враховувалося наявність периферичної нейропатії при збереженні нормальної пульсації на артеріях стопи і присутність виразкового запалення першого та другого ступеню за Ф. Вагнером (1983), яке проявилося не раніше 0,5 місяця до первинного огляду хворого. Всього обстежено 102 хворих на діабетичну виразку до і в процесі їх лікування, яке включало інсулінотерапію, інфузії реополіглюкіну, прийом еспа-ліпону, тренталу, танакану, хірургічну обробку рани за показаннями, асептичні пов’язки рани та ряд заходів для забезпечення розвантаження нижніх кінцівок. У спеціальних дослідах частині хворим препарат альфа-ліпоєвої кислоти – еспа-ліпон не призначався (11 осіб). При поєднанні виразки з мікотичним ураженням стоп хворим (19 пацієнтів) до комплексної терапії включали ципробай та антимікотичний набір для нігтів – Мікоспор. До порівняльної групи осіб, що досліджувалися, було включено 18 хворих на діабет без ознак виразкового ураження стоп. Контрольну групу склали 32 практично здорові особи.

Основним предметом дослідження було обрано визначення в периферичній крові хворих до та впродовж лікування таких маркерів гострої фази як фібриноген, С-реактивний білок (СРБ), альбумін, активність системи комплементу та фібринолітична активність. План дослідження хворих включав також визначення критеріїв діабетичної нейропатії (Тронько М.Д. та співавт., 2002), стану вуглеводного, ліпідного і білкового обмінів, показників імунного статусу та оксидативного стресу. Стан вуглеводного метаболізму вивчали за показниками рівня глюкози в периферичній крові натще, концентрації глюкози в сечі та відсотку глікозильованого гемоглобіну. Зміни ліпідного обміну визначали за показниками вмісту в крові холестерину, тригліцеридів та бета-ліпопротеїдів. Враховували також значення артеріального тиску, величину індексу маси тіла, гематологічні показники, концентрацію креатинину в крові та вміст в крові загального білку і його фракцій за прийнятими методами. Інтенсивність оксидативного стресу оцінювали визначенням в крові малонового диальдегіду (Владіміров Ю.А., Арчаков А.І., 1972). Комплекс імунологічних досліджень включав визначення загального числа лімфоцитів і їх субпопуляцій за допомогою проточної лазерної цитофлуорометрії (Лефковитс І., Перніс М., 1988) та концентрації імуноглобулінів за методом Манчіні (1972). Кількість фібриногену крові та фібринолітичну активність плазми визначали на коагуляційному аналізаторі, вміст СРБ вимірювали турбідіметричним методом з використанням специфічної сиворотки та аналізатора фірми Берінгер. Активність комплементу визначали в мікротесті по 50гемолізу еритроцитів барана (Вязов О.Е., 1967). Окрім вищенаведених методів дослідження враховували і такі показники як систолічний і діастолічний тиск крові, гематологічні показники, вміст в крові аланінамінотрасферази (АЛТ), аспартатамінотрасферази (АСТ) та креатинину. Усі вони визначалися клінічною лабораторією за стандартизованими методами.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили з урахуванням вірогідності розбіжностей за критерієм Стьюдента, котра оцінювалася за допомогою довірчої ймовірності меншої за 0,05. Усі розрахунки виконані з використанням стандартної комп’ютерної програми.

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі досліджень вивчалося питання про особливості гостро-фазної відповіді організму хворих на діабетичну нейропатичну виразку на запальну реакцію в найближчий термін часу від появи перших ознак даного ускладнення. Знайдено, що за наявності ЦД з ознаками мікроангіопатії та нейропатії без синдрому діабетичної стопи в периферичній крові пацієнтів має місце збільшення вмісту окремих маркерів гострої фази, а саме фібриногену (Р<0,05) з пригніченням фібринолітичної активноcті плазми крові та зниженням кількості сироваткового альбуміну (Р<0,05). Ці дані повністю збігаються з уявленням про те, що ЦД протікає на тлі хронічного стресу, індуктором якого виступають прозапальні цитокіни (Малижев В.О., Анастасій Л.В. та співавт., 2005). За формування діабетичної нейропатичної виразки у таких хворих зареєстровано подальше підвищення концентрації фібриногену й СРБ та пригнічення фібринолізу до величин, які достовірно відрізнялися (Р<0,05) і від контрольних, і від таких у хворих без запального процесу. Одночасно, запалення супроводжувалось посиленням активації системи комплементу та зростанням вмісту в крові тригліцеридів, малонового діальдегіду (МДА) та зменшенням вібраційної чутливості периферичних нервових закінчень (Р<0,05).

Знайдено і ряд інших закономірностей. Встановлено, що перші ознаки виразки з’являються у хворих віком (58,0 ± ,0) років при тривалості діабету в середньому (12,3 ± ,7) років на тлі погіршання метаболізму глюкози, що повністю збігається з даними інших дослідників (Дєдов І.І. та співавт., 1998). У той же час слід відмітити, що стан декомпенсації вуглеводного обміну, за анамнестичними і нашими спостереженнями, задовго передує проявам нейропатичної виразки. На це вказує, перш за все, високий рівень в крові хворих глікозильованого гемоглобіну ((9,1 ± ,3)проти (7,6 ± ,2) % у хворих на діабет без виразки, Р<0,05). Погіршання метаболічного контролю у хворих на діабетичну стопу обумовлено, на нашу думку, зниженням синтезу інсуліну. Посередньо на це вказує наступне. У хворих на ЦД2 без запального процесу та за помірного порушення вуглеводного обміну ми знайшли деяке збільшення кількості еритроцитів в периферичній крові та суттєве підвищення концентрації гемоглобіну (Р<0,05) у порівнянні з нормальними віковими показниками, що за Barbieri M. (2001) є ознакою розвитку інсулінорезистентності. Навпаки, у хворих на нейропатичну виразку із збереженою функцією нирок (за даними вимірювання рівня креатинину крові) кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну були достовірно зменшені відносно пацієнтів з діабетом без запалення, що може бути наслідком абсолютної недостатності інсуліну в організмі. Так, застосування препаратів інсуліну у хворих на діабетичну виразку, за нашими даними, призвело до суттєвої нормалізації у них і кількості еритроцитів, і вмісту гемоглобіну (табл.1).

Таблиця 1

Клінічна характеристика хворих до і після лікування діабетичної

нейропатичної виразки (M ± m, n=24)

Показник

| Строк, група та кількість обстежених

До лікування | Через 30 діб після початку лікування

Стать, чол./ жінки

Вік, роки

Індекс маси тіла (ІМТ), кг/м2

Тривалість діабету, роки

Глюкоза крові натще, ммоль/л

Глюкозурія, %

Холестерин, ммоль/л

Тригліцериди, Ммоль/л

Артеріальний тиск, мм.рт.ст.

МДА, ммоль/л

Вібраційна чутливість, ум. Од

Гемоглобін, г/л

Еритроцити, х 1012 /л

Креатинин крові, мкмоль/л | 14/10

61,4±4,8

28,2±3,7

13,3±3,3

9,7±0,6

1,8±0,3

5,8±0,6

2,3±0,4

156/92

4,7±0.2

2,8±0,3

113,1±6,4

3,4±0,2

84,3±5,9 | 14/10

-

29,4±4,1

-

7,6±0,8*

0,1±0,01*

3,8±0,4*

1,4±0,2*

143/78

2,7±0.2*

6,5±0,2*

131,7±5,7*

4,3±0,2*

93,2±8,7

Примітка. * - вірогідність різниці відносно показань до лікування (Р< 0,05)

Можна думати, що причиною декомпенсації вуглеводного обміну, яка була була встановлена нами у хворих на нейропатичну виразку, є не тільки резистентність до інсуліну, але й пригнічення функції в-клітин.

Отже, на першому етапі дослідження було встановлено, що формування діабетичної нейропатичної виразки у хворих на ЦД2 відбувається у віддалені строки після початку розвитку захворювання на тлі погіршання метаболізму глюкози та прогресування периферичної діабетичної нейропатії. Це цілком відповідає відомій залежності розвитку синдрому діабетичної стопи від декомпенсації діабету та ступеня порушення функцій нервових волокон (Дєдов І.І. та співавт., 1998). Розвитку запального процесу передує збільшення гіперглікемії, посилення оксидативного стресу, пригнічення синтезу інсуліну та активація загального адаптаційного синдрому. Останнє маніфестується змінами вмісту в периферичній крові гуморальних маркерів гострої фази, а саме: збільшенням концентрації СРБ, фібриногену, тригліцеридів та пригніченням фібринолітичної активності плазми і зменшенням абсолютної і відносної кількості сироваткового альбуміну.

Проведений аналіз одержаних результатів та даних літератури дозволяє з великою долею вірогідності стверджувати, що зростання гіперглікемії, поява ознак депресії еритропоезу і посилення гостро-фазної відповіді у хворих на ЦД2 може бути провісником розвитку/прогресування різних ускладнень діабету, включаючи і нейропатичну виразку. У цьому плані, зростання вмісту в крові маркерів гострої фази повинно розглядатися як показник збільшення ризику виникнення запального процесу на нижніх кінцівках та вказівкою на необхідність проведення певної профілактичної терапії, яка буде доречна і для запобігання прогресування інших проявів основного захворювання.,

одальші дослідження були направлені на визначення характеру гострофазної відповіді організму хворих в процесі лікування нейропатичної виразки. Загальний термін дослідження становив 30 діб, але у ряді випадків він скорочувався строком повного загоювання виразки. Як видно з таблиці , комплексна терапія, яка включала і еспа-ліпон, позначилася суттєвим покращанням вуглеводного та ліпідного метаболізму, чому сприяло, перш за все, переведення хворих на активну інсулінотерапію. При цьому, стан компенсації мав місце у всіх досліджуваних осіб і зберігався стабільним до кінця спостереження та супроводжувався, за даними визначення МДА, зниженням проявів оксидативного стресу. Проте, незважаючи на це, повне загоювання нейропатичної виразки відбулося лише у 62,5пацієнтів. Середній термін репарації запального процесу у них дорівнював (24,3±3,7) діб і коливався в межах 20-28 діб. У решти хворих спостерігалося лише незначне зменшення запалення.

При визначені гуморальних маркерів запальної реакції, таких як СРБ, фібриноген і фібринолітична активність плазми крові, знайдено наступне: до лікування у всіх хворих реєструвалися підвищені рівні СРБ і фібриногену та пригнічення реакції фібринолізу (табл.2).

Таблиця 2

Гуморальні маркери запального процесу за позитивних наслідків

лікування нейропатичної виразки (M ± m)

Показник

| Строк, група та кількість обстежених

Хворі на ЦД, n=24 | Контроль

(здорові донори)

n=20

До лікування | Через 30 діб після початку лікування

СРБ, мг/л

Фібриноген, г/л

Фібриноліз, хв

Активність комплементу,

Од х 10 –3

Альбумін плазми, % | 6,3±0,4

7,1±0.5

298,1±13,2

0,072±0,002

50,7±0,8 | 3,0±0,1*

4,3±0,2*

241,5±10,3*

0,041±0,001*

52,4±0,5* | 2,8±0,2

3,2±0,1

175,3±2,3

0,040±0,001

58,9±1,4

Примітка. * - вірогідність різниці відносно показань до лікування (Р< 0,05)

У відповідь на лікування, при загоюванні запальної виразки, відбувалося прогресивне і суттєве зниження концентрації в периферичній крові СРБ і фібриногену, стимуляція фібринолітичної активності плазми, нормалізація вмісту альбуміну та активності комплементу. При цьому, за позитивних наслідків терапії виразки, зміни цих показників набували вірогідного значення уже на 10 добу після початку лікування хворих Після повного загоювання нейропатичної виразки середні величини даних маркерів були навіть нижчими від таких у хворих на цукровий діабет без цього ускладнення (Р<0,05). У той же час у хворих з негативним ефектом терапії концентрація маркерів гострої фази практично залишалася на початковому рівні впродовж усього терміну лікування. Означені відмінності верифіковані за умов подібного ступення покращання глікемічного контролю, зменшення оксидативного стресу та дисліпідемії.

Отже, представлені результати показали, що ефективна терапія нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу супроводжується закономірним зменшенням вмісту в периферичній крові реактантів гострої фази. При цьому, дане явище реєструється за 10-15 діб до повної регресії запального процесу, і, навпроти, воно не спостерігається у випадках довготривалої персистенції виразки. У певному розумінні це означає, що білки гострої фази є не тільки показниками запальної реакції, як такої, але й можуть бути прогностичними маркерами ефекту лікування, що проводиться.

Наступні дослідження було проведено для визначення ролі еспа-ліпону в комплексній терапії нейропатичної виразки, беручи до уваги здатність препарату пригнічувати синтез прозапальних цитокінів (Малижев В.О., Скибун В.М., Горлова Л.М., 1999), що передбачає його нормалізуючу дію щодо реакції гострої фази. Дійсно, як було нами встановлено, додавання до базисної терапії еспа-ліпону суттєво збільшувало частоту повної регресії запального процесу (з 45,5у контролі до 68,7у досліді) та сприяло більш виразному покращанню вуглеводного і ліпідного обміну. Даний ефект супроводжувався вірогідним зниженням інтенсивності оксидативного стресу, пригніченням синтезу фібриногену і СРБ та підвищенням фібринолітичної активності плазми крові суттєвіше ніж у хворих, які не одержували цього препарату. Для ілюстрації даного положення на рисунку наводяться результати щодо вимірювання у хворих концентрації сироваткового СРБ. Аналогічна ситуація зареєстрована нами і відносно інших реактантів гострої фази. Отже, у такий спосіб доведена спроможність еспа-ліпону підвищувати репарацію виразкового процесу за рахунок стримування гострофазної відповіді організму хворих на ЦД .

Відомо, що діабетична нейропатична виразка, як правило, сполучується з низкою інших ускладнень цукрового діабету, включаючи і патологію шкіри. Особливе місце серед останньої

займають грибкові ураження, які можуть виступати і в якості однієї з причин формування нейропатичної виразки. Визначення, як дана патологія буде відбиватися на течії виразкового запалення та на його чутливості до терапії, було основним завданням наступних досліджень.

Наявність мікозів стопи вимагала, поряд з комплексним лікуванням нейропатичної виразки, застосування і специфічних антимікотичних засобів. У цьому плані нашу увагу привернув набір для нігтів Мікоспор, що дало можливість, у разі розвитку оніхомікозу, не проводити травматичного видалення уражених нігтьових пластинок (Рис.1).

Мг/л

6 - базисна терапія (n=11)

- базисна терапія та еспа-ліпон (n=16)

4 * # * # *

* * *

2

0

0 10 20 30 Доба терапії

Рис. 1 Дія еспа-ліпону на вміст СРБ в крові хворих на нейропатичну виразку:

* - Р<0,05 відносно даних до лікування;

# - Р<0,05 відносно даних за базисної терапії.

Одержані дані показали, що перебіг і результат лікування нейропатичної виразки тісно пов’язані з наявністю грибкового ураження нижніх кінцівок. Про це свідчить повний збіг кількості видужаних хворих на виразку і мікоз. За неефективності лікування останнього виникають суттєві труднощі і у лікуванні нейропатичної виразки. Без супутньої грибкової інфекції загоювання виразки спостерігалося у 72,7хворих, тоді як з наявністю оніхомікозу - у 58 випадків, але тільки за умови позбавлення пацієнтів від грибкового ураження.

Даними дослідженнями також встановлено, що така змішана патологія практично не впливала на здатність комплексної терапії покращувати вуглеводний, ліпідний та білковий обміни у хворих на ЦД 2 типу. Паралельно, не знайдено суттєвої різниці у вмісті в периферичній крові лейкоцитів, фібриногену, СРБ та в активності фібринолізу у пацієнтів з нейропатичною виразкою без мікотичного ураження стоп та з останнім. Ця обставина може свідчити про те, що прозапальні цитокіни імунного запалення, індукованого грибковою інфекцією, не потрапляють у загальну циркуляцію і не беруть участі у запуску синтезу гострофазних білків. А з цього випливає, що реактанти гострої фази, які визначаються в периферичній крові хворих на ЦД 2 типу з запаленням, є ознакою загальної реакції організму на системне підвищення в циркуляції прозапальних цитокінів з інших джерел, наприклад, макрофагів та жирових клітин.

Оскільки мікотична інфекція розвивається, як правило, у осіб з недостатністю Т-клітинного імунітету, було доцільним провести скринінг стану цієї ланки імунного захисту у хворих на нейропатичну стопу, ускладнену оніхомікозом. Дослідження виявило загальне зниження кількості Т і В-лімфоцитів та збільшення кількості натуральних кілерів (НК) в периферичній крові хворих на нейропатичну виразку незалежно від мікотичного ураження. Але у пацієнтів з мікозом стоп зареєстровано більш значний дефіцит Т цитотоксичних лімфоцитів з вірогідним підвищенням коефіцієнту відношення Т-хелпери до Т-цитотоксичні клітини (Р < 0,05) відносно хворих без оніхомікозу. Ці спостереження свідчать про наявність у хворих на діабетичну стопу імунодефіциту з переважним дефектом Т клітинної ланки імунітету, який стає більш виразним за розвитку оніхомікозу (табл.3).

Таблиця 3

Показники стану імунної системи у хворих на діабетичну стопу з оніхомікозом на фоні комплексного лікування нейропатичної виразки та грибкового ураження ( M±m )

Показник | Строк, група та кількість обстежених

Контроль (практично здорові),

n=12 | Хворі на діабетичну стопу

без оніхомікозу, n=11 | з оніхомікозом, що лікувалися мікоспором, n=19

До лікування | Після лікування | До

лікування | Після лікування

Т-лімфоцити,

СД3+, %

Т-хелпери,

СД4+, %

Т-цитотоксичні

СД8+, %

В-лімфоцити

СД19+, %

Співвідношення

СД4+/СД8+

НК клітини

СД56+, %

IgG, г/л

IgM, г/л

IgA, г/л | 60,94 1,49

38,55 0,84

23,89 2,01

8,84 1,44

1,63 0,04

9,81 1,40

13,21 1,40

1,82 0,21

1,83 0,16 | 37,3 4,50*

12,2 3,08*

5,3 1,53*

2,5 0,44*

2,3 0,24*

18,96 4,43*

14,42 1,32

1,68 0,18

5,73 0,71* | 63,3 5,40**

27,0 3,9**

13,0 1,6**

7,8 0,51**

2,25 0,35

9,5 2,1**

13,81 1,7

1,77 0,21

2,90 0,52** | 39,8 3,8*

14,4 2,7*

4,8 1,08*

3,1 0,21*

3,0 0,18*

15,81 3,21*

13,98 1,21

1,89 0,11

5,04 0,27* | 43,5 2,7

29,7 4,1**

8,2 0,81**

6,2 0,18**

3,6 0,22

10,8 1,32

12,67 11,30

1,82 0,4

4,83 0,19

Примітки:

1. * - відносно даних у осіб контрольної групи (Р < 0,05);

2. ** - відносно даних до лікування (Р < 0,05).

Результати досліджень вмісту в крові основних класів імуноглобулінів показали, що виразково-некротичні прояви діабетичної стопи формуються на тлі гіперпродукції імуноглобулінів А без суттєвих змін концентрації інших імуноглобулінів. Комплексна терапія діабетичної стопи, яка не була ускладнена оніхомікозом, супроводжувалася збільшенням у хворих вмісту Т-лімфоцитів до норми, підвищенням відсотку Т-хелперів, Т-цитотоксичних лімфоцитів (Р<0,05), нормалізацією кількості В-лімфоцитів і НК клітин. Суттєво зменшувався і вміст в крові IgA. У хворих з оніхомікозом також відбувалося покращання показників імунного статусу, але все ще залишалися низькими вміст Т лімфоцитів у порівнянні з нормою (Р<0,05) і відсоток Т-цитотоксичних клітин, який вірогідно був менший, ніж у хворих без мікозу (Р<0,02). Паралельно збільшувався і коефіцієнт співвідношення СД4+/СД8+ лімфоцитів, котрий також вірогідно відрізнявся від такого у хворих без грибкового ураження (Р<0,01).

На основі проведених досліджень можна дійти висновку, що формування діабетичної стопи відбувається на тлі вторинного імунодефіциту, що може бути причиною розвитку інфекційних процесів, включаючи і оніхомікоз. Комплексна терапія хворих на діабетичну стопу без мікозу відчутно сприяла поновленню імунологічних параметрів, і даний феномен може відображати вторинний характер імунодефіцитного стану у цієї групи пацієнтів. Не виключено, що такий же генез імунних зрушень має місце і у хворих з оніхомікозом. Проте, оскільки і базисна терапія, і специфічне лікування грибкового ураження, незважаючи на загальний позитивний ефект, не призвели до відчутної корекції клітинного імунітету, можна думати, що у хворих з оніхомікозом вторинний імунодефіцит мав більш стійкий характер. Ця обставина диктує необхідність проведення додаткової спеціальної імуностимулюючої терапії для запобігання можливого рецидиву мікотичного процесу.

Таким чином, проведені дослідження показали, що формування нейропатичної виразки відбувається на тлі активації неспецифічних реакцій організму, які, зокрема, відзначаються характерними змінами в концентрації на периферії реактантів гострої фази.

Аналіз одержаних результатів з урахуванням даних наукової літератури дає підставу для стверджування, що принаймні деякі реактанти гострої фази є не тільки свідками запалення, але й патогенетичними чинниками, які визначають своєрідний характер перебігу нейропатичної виразки, а саме довготривалий плин та пригнічення механізмів репарації тканин. У цьому плані привертають увагу високий рівень фібриногену та подавлення фібринолізу за даної патології. Ймовірно, що формування нейропатичної виразки супроводжується закономірним посиленням тромбоутворення в осередку запалення, з накопиченням підвищеної кількості нерозчинного полімеру фібрину. За умов пригніченого фібринолізу, останній тривалий час зберігається в рані і, тим самим, перешкоджає нормальному її загоюванню. Пояснюється це тим, що останнє може відбуватися лише при очищенні зони ураження від фібрину, що створювало б умови для проникнення в осередок запалення фібробластів та інших компонентів репарації тканин. Із цього випливає, що успішне лікування діабетичної нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу може бути досягнуто лише при застосуванні лікарських препаратів, які пригнічують гостро-фазну відповідь організму на запалення та стимулюють процеси фібринолізу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та розв’язання наукової задачі відносно ролі реактантів гострої фази в патогенезі нейропатичної виразки за ЦД 2 типу і обгрунтування доцільності використання методів корекції неспецифічної реакції організму хворих для профілактики і лікування даного ускладнення цукрового діабету.

1. Перебіг ЦД 2 типу супроводжується активацією неспецифічної реакції організму, що проявляється збільшенням вмісту в периферичній крові фібриногену, пригніченням фібринолітичної активності плазми крові та зниженням концентрації сироваткового альбуміну.

2. Формування діабетичної нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу відбувається у віддалені строки після початку його розвитку (12,3 ± ,7 років) на тлі тривалого погіршання контролю глікемії, прогресування оксидативного стресу, стимуляції системи комплементу та подальшої активації гостро-фазної відповіді, що маніфестується суттєвим зростанням вмісту в периферичній крові С-реактивного білку і фібриногену.

3. Процеси активації синтезу білків гострої фази передують розвиткові запального процесу за діабетичної стопи, і збільшення їх вмісту в крові у хворих на діабет може розглядатися як один із показників підвищеного ризику можливого формування у них нейропатичної виразки.

4. Комплексне консервативне лікування, яке включає інсулінотерапію, антибіотики, еспа-ліпон, танакан і реополіглюкін сприяє суттєвому покращанню метаболізму глюкози та ліпідів, зниженню інтенсивності оксидативного стресу і у 62,5випадків приводить до повного загоювання нейропатичної виразки першого та другого ступеню важкості.

5. У разі позитивних результатів лікування нейропатичної виразки задовго до повної регресії запалення (за 10-15 діб) реєструється зниження гострофазної відповіді організму. За негативних наслідків терапії рівні С-реактивного білку, фібриногену, пригнічення фібринолізу та активація системи комплементу залишаються незмінними. Вищезазначене вказує на доцільність визначення цих показників на етапах лікування як прогностичних маркерів можливого ефекту терапії.

6. Препарат альфа-ліпоєвої кислоти еспа-ліпон на фоні базової терапії на 23,2збільшує частоту повної регресії запального процесу за діабетичної нейропатичної виразки, і даний ефект супроводжується передуючим зниженням інтенсивності оксидативного стресу та пригніченням синтезу фібриногену і СРБ з одночасним підвищенням фібринолітичної активності плазми крові.

7. У хворих на нейропатичну виразку з мікотичним ураженням нігтів відмічається недостатність Т-клітинної ланки імунітету, подальше пригнічення процесів фібринолізу та зниження ефекту консервативного лікування запалення. Останнє стає можливим лише за успішної ліквідації грибкової інфекції.

8. На початкових фазах розвитку ЦД 2 типу спостерігається активація процесів утворення еритроцитів, тоді як у хворих на нейропатичну виразку, навпаки, - депресія еритропоезу, яка корегується застосуванням в комплексній терапії інсуліну. Постулюється, що такі показники як кількість еритроцитів і вміст гемоглобіну в периферичній крові хворих на ЦД 2 типу за відсутності ниркової недостатності можуть служити маркерами інсулінової забезпеченості організму.

9. Результати досліджень та аналіз даних літератури свідчать про те, що активація синтезу реактантів гострої фази, насамперед фібриногену та білків, що пригнічують фібриноліз, в певній мірі відповідальна за хронічний перебіг запалення та неможливість його нормальної репарації за нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вірогідність формування нейропатичної виразки у хворих на ЦД 2 типу встановлюється за комплексом ознак, які включають: термін перебігу діабету , погіршання метаболізму глюкози, збільшення вмісту в периферичній крові МДА, СРБ, фібриногену та подальше пригнічення фібринолітичної активності плазми крові.

2. Для моніторингу ефективності консервативної терапії нейропатичної виразки рекомендується проводити динамічне визначення показників гостро-фазної відповіді організму хворих - суттєве зниження їх концентрації в перші два тижні лікування хворих вказує на високу можливість загоювання нейропатичної виразки, тоді як довготривале збереження високих рівнів СРБ та фібриногену свідчить про неефективність лікування, що проводиться.

3. Застосування препаратів альфа-ліпоєвої кислоти в комплексному лікуванні нейропатичної виразки є не тільки доцільним, але й необхідним, враховуючи корегуючий ефект еспа-ліпону на метаболізм глюкози, оксидативний стрес, та перебіг гостро-фазної відповіді організму.

4. У разі сполучення нейропатичної виразки з оніхомікозом успішне лікування запального процесу вимагає повної ліквідації грибкової інфекції, для чого рекомендується використовувати препарат для нігтів " Мікоспор".

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Скибун В.М., Сацька С.В., Доготар В.Б. Клінічна оцінка лікування оніхомікозу мікоспором у хворих з “діабетичною стопою” // Укр. медичний часопис. – 2002. - №1. – С.29-32 (здобувачем особисто проведено клінічні дослідження та визначення маркерів гострої фази і показників стану імунної системи).

2. Сацька С.В. Гуморальні маркери запального процесу за нейропатичної виразки у хворих на цукровий діабет типу 2 // Медичні перспективи. - 2004. - №1. – С.52-57.

3. Ларін О.С., Савран О.В., Сацька С.В. Реактанти гострої фази на етапах лікування нейропатичної виразки у хворих на цукровий діабет 2 типу // Пробл. ендокрин. патол. – 2004. - №1. – С.11-19 ( Здобувачем самостійно проведено визначення реактантів гострої фази, досліджено стан метаболізму, перебіг нейропатії та статистичний аналіз даних впродовж лікування хворих на синдром діабетичної стопи).

4. Сацька С.В., Савран О.В., Гирявенко О.Я. Пригнічуюча дія альфа-ліпоєвої кислоти на реактанти гострої фази за нейропатичної виразки у хворих на цукровий діабет 2-го типу // Клініч. ендокринологія та ендокринна хірургія.  .  №1.  С.87-92 (Здобувачем самостійно досліджувалася лікувальна дія еспа-ліпону, визначалися зміни у вмісті маркерів гострої фази та проведено статистичний аналіз одержаних даних).

5. Савран О.В., Сацька С.В., Малижев В.О. Діабетична нейропатія як наслідок уражень судин за умов цукрового діабету // Клініч. ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2002.- №1.- С.39-49. (Здобувачем зібрано і опрацьовано наукові публікації по темі огляду, аналіз і інтерпретація яких здійснені разом із співавторами).

6. Сацька С.В. Реактанти гострої фази у хворих на цукровий діабет 2 типу, ускладнений нейропатичною виразкою, при застосуванні еспа-ліпону // Клініч. ендокринологія та ендокринна хірургія.- 2003.- №2.- С.87.

7. Савран О.В., Сацька С.В. Білки гострої фази за діабетичної стопи у хворих на цукровий діабет типу 2 // Сучасні напрямки розвитку ендокринології: Тези наук.-практичної конференції (Другі Данилевські читання) - Харків, 2003 р. – Харків, 2003. - С.172-173.

8. Сацька С.В. Периферичні маркери еритропоезу у хворих на діабетичну нейропатичну виразку Диабет и сопутствующие заболевания: Тези наук.-практичної конференції, Днепропетровск, 24 - 25 жовтня 2003 р. – Днепропетровск, 2003. – С. 107-108.

АНОТАЦІЯ

Сацька С.В. Реактанти гострої фази за нейропатичної виразки у хворих на цукровий діабет 2 типу. – Рукопис.

Дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.14 – ендокринологія. Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського АМН України, Харків, 2007.

Дисертаційна робота присв’ячена вивченню характеру перебігу гостро-фазної реакції хворих на ЦД 2 типу при формуванні та впродовж консервативного лікування нейропатичної виразки для окреслення доцільності її модуляції в плані підвищення ефективності терапевтичних заходів.

Встановлено,