ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені В.Н. КАРАЗІНА

ШТАМБУРГ Василь Георгійович

УДК 547.495 : 547.93

N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИГЕМіНАЛЬНі СИСТЕМИ ТА іХ АНАЛОГИ

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Дніпропетровського національного університету Міністерства освіти і науки України

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор

Костяновський Ремір Григорович,

Інститут хімічної фізики імені М.М. Семенова РАН,

завідуючий лабораторією стереохімії;

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Швайка Олесь Павлович,

Інститут фізико-органічной хімії і вуглехімії імені Л.М. Литвиненка НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії

азотовмісних гетероциклічних сполук;

доктор хімічних наук, професор

Просяник Олександр Васильович,

Український державний хіміко-технологічний університет,

професор кафедри органічної хімії;

доктор хімічних наук, професор

Шемчук Леонід Антонович,

Національний фармацевтичний університет

професор кафедри органічної хімії

Провідна установа: Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, відділ хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “_11__” _травня_______ 2007____ р. о _14.0__ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна за адресою: 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розісланий “__29_” ___березня_____ 2007___ р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої

ради Д 64.051.14 кандидат хімічних наук __________ Панченко В.Г.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Сполуки, які містять групу O-N-O, є ортоестерами нітрозосполук - нітрогеновими аналогами ацеталей або “нітрозоацеталями”. Вони були синтезовані наприкінці ХХ сторіччя вітчизняними хіміками з метою створення ациклічних сполук з конфігураційно стійким атомом нітрогену. Цими сполуками є різні представники N,N-діалкоксигемінальних систем: N,N-діалкоксиаміни, тетраалкоксигідразини, триалкоксиаміни, N,N-діалкоксисечовини, N,N-біс(триалкілсилілокси)єнаміни. Хімічні властивості цих нових класів органічних сполук також стали об’єктами досліджень (Тартаковський В.О., Костяновський Р.Г., Членов І.Е., Рудченко В.Ф., Іоффе С.Л.).

Наступним етапом дослідженнь стало вивчення хімії O-N-O-сполук, в яких замісники у атомів оксигену сильно відрізняються за своєю електроноакцепторністю. Перші представники N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем, N-ацилокси-N-алкокси-N-трет-алкіламіни (Штамбург В.Г., Костяновський Р.Г., 1981 р.), виявились термічно дуже лабільними, що загальмувало їх подальше дослідження. Пізніше були синтезовані N-ацилокси-N-алкоксибензаміди (Glover S., 1989 р.), які виявились першим видом ациклічних амідів з пірамідальним атомом нітрогену, що зумовлено присутністю двох електроноакцепторних гетероатомних замісників та домінуванням у молекулі орбітальної взаємодії nOAlk-?*N-OC(O)R (“аномерного ефекту”, Glover S., Rauk A., 1998 р.), яка приводить до дестабілізації зв’язку N-OC(O)R та до зміцнення зв’язку N-OAlk. Аналогічна картина спостерігається для представників O-N-Cl гемінальних систем, в яких аномерний ефект nOAlk-?*N-Cl зумовлює можливість нуклеофільного заміщення атома хлору (Костяновський Р.Г., Рудченко В.Ф., Штамбург В.Г., 1981 р.).

Отже, є актуальним дослідження N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем, яке би включало: розробку загального методу синтезу N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем, дослідження будови та хімічних властивостей у порівнянні з N-хлор-N-алкокси-, N,N-діалкокси- та N-(1-піридиній)-N-алкоксиаміносполуками. Оскільки N-ацилокси-N-алкоксибензаміди виявились хімічними мутагенами безпосередньої дії (Glover S., 1989 р.), а N-хлор-N-алкоксиаміди використуються у синтезі складних природних сполук (Kawase M., 1989 р.), актуальність створення нових видів стабільних N-ацилокси-N-алкоксиамідосполук та дослідження їх будови і властивостей набуває не лише наукового, але й практичного сенсу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках бюджетних тем кафедри органічної хімії хімічного факультету Дніпропетровського національного університету “Катіонотропні перегруппування в ряду несиметричних ацилоїнів” (№ державної реєстрації 0101U001529) і “Карбо- і гетероциклічні сполуки. Структура і реакційна здатність” (№ державної реєстрації 0104U000476), затверджених Міністерством освіти і науки України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є розробка загального методу синтезу різних видів N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем, дослідження їх будови і хімічних властивостей, особливо аніоної рухливості ацилоксигрупи, яка обумовлена аномерним ефектом nOAlk-?*N-OAc, а також впливу природи третього замісника біля атома нітрогену на легкість нуклеофільного заміщення. Для досягнення мети потрібно було вирішити наступні задачи:

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Об’єкт дослідження – N-ацилокси-N-алкоксисечовини, N-ацилокси-N-алкоксикарбамати, N-ацилокси-N-алкокси-N-трет-алкіламіни та N-ацилокси-N-алкоксибензаміди; а також їх аналоги, N-хлор-N-алкоксисечовини, N-хлор-N-алкоксикарбамати й N-хлор-N-алкокси-N-трет-алкіламіни, N-(1-піридиній)-N-алкокси-N-трет-алкіламіни й N-(1-піридиній)-N-алкоксисечовини, N,N-діалкоксисечовини та N,N-діалкоксикарбамати.

Предмет дослідження – синтез N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем, будова N-ацилокси-N-алкоксисечовин і N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів, нуклеофільне заміщення біля атома нітрогену в N-ацилокси-N-алкоксигемінальних системах, будова і хімічні властивості N-хлор-N-алкоксикарбаматів, N-хлор-N-алкоксисечовин та N-(1-піридиній)-N-алкоксиаміносполук; синтез та будова N,N-діалкоксисечовин.

Методи дослідження – органічний синтез, елементний аналіз, хроматографія, ІЧ-спектроскопія, ЯМР 1Н та 13С спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. Розроблено загальний метод синтезу N-ацилокси-N-алкоксиаміносполук взаємодією N-хлор-N-алкоксиаміносполук з Na- або К-солями карбонових кислот у середовищі ацетонітрилу. Даним методом уперше отримані N-ацилокси-N-алкоксисечовини і N-ацилокси-N-алкоксикарбамати.

Встановлено обмеження застосування запропонованого метода синтезу N-ацилокси-N-алкоксиаміносполук. Його не може бути використано у наступних випадках: 1) у разі відсутності аніоної рухливості атому хлору у вихідних N-хлор-N-алкоксиаміносполуках внаслідок потужного електроноакцепторного впливу третього замісника біля атома нітрогену (при наявності сульфонільної групи); 2) при застосуванні карбоксилатів лужних металів, які є відновниками; 3) у випадку N-хлор-N-алкокси-N’-арилсечовин внаслідок перебігу конкурентної циклізації у 1-алкоксибензімідазолінони-2.

Для N-ацилокси-N-алкоксиамідів та N-хлор-N-алкоксиамідів загальної формули RC(O)N(X)OAlk (де X = Cl, OC(O)R’, R = OAlk, NMe2, NHAlk, NHAr, NH2) вперше доведено підвищений ступень пірамідальності атома нітрогену у гемінальній системі X-N-OAlk та можливість нуклеофільного заміщення замісника Х.

Методом РСА встановлено високий ступінь пірамідальності атома нітрогену та нееквівалентність зв’язків N-OC(O)R і N-OAlk у N-ацилокси-N-алкоксисечовинах і N-ацилокси-N-алкоксикарбаматах, пірамідальність атома нітрогену у N-хлор-N-алкоксисечовинах, N,N-діалкоксисечовинах, N-(1-піридиній)-N-алкокси-N-трет-алкіламінах та N-(1-піридиній)-N-алкоксисечовинах.

Вперше здійснено нуклеофільне заміщення ацилоксигрупи на алкоксигрупу у N-ацилокси-N-алкоксипохідних сечовин, карбаматів і амінів при алкоголізі первинними спиртами; вперше отримано N,N-діалкоксикарбамати, запропоновано нові методи синтезу N,N-діалкоксиамінів та N,N-діалкоксисечовин.

Встановлено можливість нуклеофільного заміщення біля атома нітрогену у N-ацилокси-N-алкоксипохідних сечовин, карбаматів і бензамідів при взаємодії з Na- и К-солями карбонових кислот у ацетонітрилі, запропоновано нові методи синтезу N-ацилокси-N-алкоксисечовин, N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів і N-ацилокси-N-алкоксибензамідів через обмін ацилоксигрупи.

Показано можливість нуклеофільного заміщення біля атома нітрогену у N-хлор-N-алкоксикарбаматах як у апротоному середовищі при взаємодії з лужними солями карбонових кислот і N-ацетилбензолсульфонаміду, так і у випадку алкоголізу в присутності ацетата срібла.

Встановлено можливість нуклеофільного заміщення 1-піридинієвого замісника на метоксигрупу при метанолізі N-(1-піридиній)-N-алкоксиаміносполук.

Знайдено, що в умовах лужного сольволізу N,N-діалкоксикарбаматів утворюються NH-N,N-діалкоксиаміни.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновані нові методи отримання N-ацилокси-N-алкоксипохідних сечовин, карбаматів, бензамідів та амінів як взаємодією відповідних N-хлор-N-алкоксипохідних з Na- и K-карбоксилатами, так і селективним обміном ацилоксигрупи в N-ацилокси-N-алкоксипохідних сечовин, карбаматів и бензамідів. Розроблені нові методи синтезу N,N-діалкоксиамінів алкоголізом N-ацилокси-N-алкоксиамінів і N-(1-піридиній)-N-алкоксиаміносполук; способи синтезу N,N-діалкоксисечовин та N,N-діалкоксикарбаматів алкоголізом N-ацилокси-N-алкоксисечовин і N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів; знайдено нові методи отримання 1-алкоксибензімідазолінонів-2 циклізацією N-хлор-N-алкокси-N'-арилсечовин; метод отримання 3-алкоксигідантоїнів конденсацією арилгліоксалей з N-алкоксисечовинами, метод синтезу 2-диметилкарбамоїл-1,3,2-діоксазолідинів гліколізом N-ацилокси-N-алкоксисечовин при підвищеній температурі. Створено зручний метод синтезу NH-N,N-діалкоксиамінів лужним гідролізом або метанолізом N,N-діалкоксикарбаматів. Синтезовані нові N-ацилокси-N-алкоксипохідні сечовин і карбаматів є потенційними хімічними мутагенами.

Особистий внесок автора. Особистий внесок автора в отриманні наукових результатів є визначальним на протязі усіх етапів цього дослідження і полягає в обгрунтуванні і формулюванні завдання, розробці планів та методик експериментів, виконанні більшості експериментів, інтерпретації і узагальненні експериментальних даних, отриманих самостійно, формулюванні наукових висновків. Деякі експерименти виконані під науковим керівництвом автора аспірантами Клоцом Е.О., Циганковим О.В. і Кравченко С.В., студентами Штамбургом В.В. і Олефіром Д.А.

Дослідження методами ІЧ- та ЯМР-спектроскопії виконані у Інституті органічної хімії НАН України с.н.с., к.х.н. Цимбалом І.Ф., с.н.с., к.х.н. Іксановою С.В. і с.н.с., к.х.н. Піроженко В.В., і в Інституті хімічної фізики РАН с.н.с., к.х.н. Червіним І.І.

Дослідження методом мас-спектрометрії виконані в Інституті фізичної хімії ім. О.В. Богатського НАН України с.н.с., к.х.н. Мазепою О.В. і Ракіповим Е.М., і в Інституті елементорганічних сполук РАН с.н.с., к.х.н. Плешковою О.П.

Рентгеноструктурні дослідження виконані у НТК “Інститут монокристалів” НАН України д.х.н. Шишкіним О.В. і с.н.с., к.х.н. Зубатюком Р.І. і в Інституті елементорганічних сполук РАН с.н.с., д.х.н. Лисенко К.А.

Хроматографічні дослідження виконані у Дніпропетровському національному університеті доцентом, к.х.н. Авраменко В.І. та в Інституті проблем природовикористання та екології НАН України с.н.с., к.х.н. Гриньовим В.М.

Апробація результатів дисертації. Основні результати данної роботи доповідалися на XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.), Всеукраїнській конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 1997 р.); Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2003 р.); Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук, присвяченій 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста (Москва, 2005 р.); Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 26 статей у фахових наукових журналах, отримані авторське свідоцтво і патент СРСР, патент України, 9 тез доповідей на міжнародних і національних наукових конференціях.

Структура і об’єм дисертації. Робота складається зі вступу, літературного огляду (розділ 1), 5 розділів, в яких викладено основні результати роботи, експериментальної частини (розділ 7), загальних висновків, списку використаної літератури з 250 джерел, додатку. Робота містить 42 таблиці, 15 рисунків. Загальний обсяг дисертації з додатком 375 стор., з них 20 стор. додатку.

ОСНОВНий зміст РоБОТи

ГЕМіНАЛЬНІ СИСТЕМИ O-N-O

У першому розділі проведено короткий літературний огляд методів синтезу, особливостей будови і хімічних властивостей різних видів N,N-діалкоксиаміносполук. Проаналізовано дані про єдиний вивчений вид N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем - N-ацилокси-N-алкоксибензаміди; дано огляд нуклеофільного заміщення в Cl-N-O-сполуках.

ОДЕРЖАННЯ РІЗНИХ ВИДІВ N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИГЕМІНАЛЬНИХ СИСТЕМ

Розроблено загальний спосіб одержання різних видів N-ацилокси-N-алкоксигемінальних систем 3 шляхом перетворення NН-N-алкоксисполук 1 в N-хлор-N-алкоксисполуки 2 з подальшою обробкою карбоксилатами лужних металів у середовищі ацетонітрилу. Можливість застосування даного способу для одержання раніш невідомих видів N-ацилокси-N-алкоксиамідів (N-ацилокси-N-алкоксисечовин і N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів); відомих N-ацилокси-N-алкоксибензамідів та розширення ряду N-ацилокси-N-алкокси-N-трет-алкіламінів підтверджує його універсальність.

Схема 1

X = R1R2NC(O)-; AlkOC(O)-; Bz-; R''3C-; R = Alk, Bn; R' = Alk, Ar; M = Na, K

З N-хлор-N-алкоксисечовин 4 – 17, в яких другий атом нітрогену незаміщений або має тільки алкільні (аралкільні) замісникі, при дії карбоксилатів натрію і калію селективно і з високими виходами утворюються N-ацилокси-N-алкоксисечовини 18 - 40.

Схема 2

R1=R2=H, R3=Me (4), R4=Me (18); R3=Et (5); R4=Me (19), 4-ClC6H4 (20); R3=i-Pr (6), R4=Me (21); R3=n-Bu (7); R4=Me (22), Et (23), Ph (24), 4-ClC6H4 (25); R3=i-Am (8), R4=Me (26); R3=n-C8H17 (9), R4=Me (27); R3=n-C12H25 (10), R4=Me (28); R3=Bn (11), R4=Me (29); R1=Me, R2=H, R3=n-Pr (12), R4=Me (30), Et (31), Ph (32); R1=Bn, R2=H, R3=Et (14), R4=Me (33); R1=1-CH2C10H8, R2=H, R3=Et (15), R4=Me (34); R1=R2=Me, R3=Me (16), R4=Me (35), Et (36), i-Pr (37), Ph (38); R3=n-Pr (17), R4=Me (39); R3=i-Pr (18), R4=Me (40); M=Na, K

В той же час N-хлор-N-алкокси-N'-арилсечовини 41 в тих же умовах циклізуються у 2-алкоксибензімідазолінони-2 43. Наявність замісника в орто-положенні фенільного кільця не перешкоджує циклізації.

Схема 3

R=CMe2CO2Me, X=NO2 (a, d); R=Et, X=NO2 (b), Cl (c); R=i-Pr, X=Cl (e)

На відміну від N-хлор-N-алкоксисечовин 4 – 17, 41, N-хлор-N-етокси-N'-тозилсечовина 45 є нестабільною і розкладається в момент утворення до тозилізоціанату, який з t-BuOH утворює карбамат 46 .

Схема 4

N-Хлор-N-алкоксикарбамати 47-54 при взаємодії з карбоксилатами натрію і калію з високими виходами утворюють N-ацилокси-N-алкоксикарбамати 55–66.

Схема 5

R1=R2=Me (47), R3=Me (55), Et (56), 4-ClC6H4 (57); R1=Me, R2=Et (48), R3=Me (58);R1=Me, R2=i-Pr (49), R3=Me (59); R1=Me, R2=n-Bu (50), R3=Me (60); R1=Me, R2=n-C8H17 (51), R3=Me (61); R1=Et, R2=Me (52), R3=Me (62), Ph (63), 4-ClC6H4 (64); R1=Et, R2=Et (53), R3=Me (65); R1=Et, R2=i-Pr (54), R3=Me (66), M=Na, K

Обмеження цього методу одержання N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів полягає в тому, що неможливо використати карбоксилати-відновники: з форміатом натрію N-хлор-N-метоксиуретилан 47 утворює суміш NH-N-метоксиуретилану 67 і N,N'-диметоксигідразину 68. Відновлення відбувається вірогідно шляхом утворення стабілізованого капто-дативним ефектом радикала А.

Схема 6

При взаємодії N-хлор-N-метоксикарбамата 47 з ацетатом срібла в етері N-ацетокси-N-метоксикарбамат 55 утворюється зі значно меншим виходом.

Схема 7

Утворення з N-хлор-N-алкоксикарбаматів у апротоних розчинниках N-ацилоксипохідних доводить можливість нуклеофільного заміщення біля атома нітрогену для цього різновиду N-хлор-N-алкоксиамідів. На відміну від N-хлор-N-алкоксисечовин і N-хлор-N-алкоксибензамідів, в разі алкоголізу N-хлор-N-алкоксикарбаматів утворюються лише продукти відновлення і фрагментації. В той же час при метанолізі в присутності ацетату срібла N-хлор-N-алкоксикарбамати частково перетворюються в N,N-діалкоксикарбамати.

Схема 8

При дії карбокcилатів натрію N-хлор-N-алкоксибензамід 71 селективно перетворюється у N-ацилокси-N-алкоксибензаміди 72а, в.

Схема 9

R = Me (72a), 4-ClC6H4 (72b)

Універсальність запропонованого способу одержання N-ацилокси-N-алкоксисполук доведена його застосуванням для синтезу представників трьох класів N-ацилокси-N-алкоксиамідів - N-ацилокси-N-алкоксисечовин, N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів й N-ацилокси-N-алкоксибензамідів.

Цим способом з високими виходами також синтезовані N-ацетокси-N-алкоксиаміни 75a, b. Водночас утворюється незначна кількість естеру 76. Ймовірно, що реакція перебігає з утворенням нітренієвих іонів В, які частково фрагментують до катіона С - попередника естеру 76.

Схема 10.

R = Me (a), i-Pr (b)

Однак, у випадку N-хлор-N-алкоксисульфонамідів заміщення атома хлору на ацилоксигрупу не відбувається. N-Хлор-N-етокси-n-толуолсульфонамід 77 вилучено незмінним після тривалої обробки AcONa у ацетонітрилі. Певно, це зумовлено зміцненням зв’язку N-Cl у N-хлор-N-алкоксисульфонамідах внаслідок сильного електроноакцепторного ефекту сульфогрупи.

Схема 11

БУДОВА РІЗНИХ ВИДІВ N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИГЕМІНАЛЬНИХ СИСТЕМ ТА ЇХ АНАЛОГІВ.

В похідних N-алкоксисечовин загальної формули R1R2NC(O)N(X)OR заміщення атома гідрогену (X = Н) на ацилоксигрупу, алкоксигрупу, атом хлору або N-піридинієвий залишок (X = RC(O)O-, RO-, Cl, N+C5H5) приводить у ІЧ спектрах до підвищення частот поглинання амідної групи С=О на 30 – 80 см-1. Для N-ацилокси-N-алкоксисечовин цей зсув складає 40 - 60 см-1, що інтерпретовано як доказ високого ступеня пірамідальності атому нітрогену у RC(O)O-N-OAlk гемінальній системі і зниження кон’югації амідної групи С=О з атомом нітрогену (табл. 1).

Табл.1 Частоти поглинання груп С=О (, cм-1) в ІЧ спектрах R1R2NC(O)N(X)OAlk

Сполука | Х

H | Cl | Py+ | O2CMe | OMe

H2NC(O)N(X)OMe | 1685 | 1720 | 1745 | 1780,1708 | 1720

H2NC(O)N(X)OEt | 1680 | 1725 | 1750 | 1798,1720 | 1742

Me2NC(O)N(X)OPr-n | 1695 | 1757 | 1750 | 1795,1730 | 1735

Однозначний доказ високого ступеня пірамідальності атома нітрогену в сечовинах R1R22NC(O)N(X)OR (X = OC(O)R, Cl, OR, Py+) отримано методом РСА. Монокристали для дослідженнь вирощувалися при -20С у зв’язку з лабільністью сполук 4, 5, 19, 20, 22, 41а, 57.

В N-ацилокси-N-алкоксисечовинах 19 і 20 (рис.1) атом нітрогену N(1) має тригонально-пірамідальну конфігурацію. Сума валентних кутів, центрованих на цьому атомі (??) складає 333.6° для сполуки19 і 329.3° для сполуки 20. Відхилення атому N(1) від площини пов’язаних з ним атомів (hN) складає 0.431 A (19) і 0.470 A ( 20). N-Ацетокси-N-метоксисечовина 18 має ту ж саму конформацію, що і сечовина 19 (?? 332.2°, hN 0.446 A). Однак ступінь пірамідальності атома нітрогену в сечовинах 18 – 20 є значно меншим порівняно з N-ацилокси-N-алкоксибензамідами (?? 323.5-324.21°, hN 0.507-0.513 A, Gilson A.-M., Glover S., 2003 р.).

Рис. 1. Структура N-ацетокси-N-етоксисечовини 19 і N-4-хлорбензоїлокси-N-етоксисечовини 20

В сполуках 18-20 зв’язки N-OC(O)R значно довші порівняно із зв’язками N-OAlk (рис. 1, табл. 2), що свідчить про домінування аномерного ефекту nO(3)-*N-OС(O)R.

Природа N-алкоксигрупи суттєво впливає на ступінь пірамідальності атома нітрогену. Так, у випадку N-4-хлорбензоїлокси-N-н-бутилоксисечовини 22 (рис.2) атом нітрогену N(1) має пірамідальну конфігурацію (?? складає 323.8°, hN дорівнює 0.511 A), наближену до відповідної кофігурації N-ацилокси-N-алкоксибензамідів.

Рис. 2. Стуктура N-4-хлорбензоїлокси-N-н-бутилоксисечовини 22

У всіх досліджених сполуках довжини зв’язків N(1)-O(1) і N(1)-O(4) ?) є нееквівалентними, що свідчить про прояв в них аномерного ефекту nO(4)>s*N-OС(O)R. Збільшення довжини зв’язку N-OC(O)R порівнянно із зв’язком N-OAlk відповідає за аніонну рухливість ацилоксигрупи в N-ацилокси-N-алкоксисечовинах.

Табл. 2 Довжини деяких зв’язків в N-ацилокси-N-алкоксисечовинах (A)

сполука | N(1)-OC(O)R | N(1)-OAlk | N(1)-C(1) | N(2) C(1) | 18 | 1.434 | 1.400 | 1.446 | 1.316 | 19 | 1.426 | 1.398 | 1.426 | 1.330 | 20 | 1.437 | 1.402 | 1.459 | 1.331 | 22 | 1.447 | 1.397 | 1.441 | 1.321 | В N-ацилокси-N-алкоксисечовинах амідні зв’язки N-С є нееквівалентними. Зв’язки N(1)-C(1) значно довші за зв’язки N(2)-C(1), що є наслідком меншого ступеня кон’югації групи С=О з пірамідальним атомом N(1) групи O-N-O порівняно з майже пласким атомом N(2) групи NH2.

Раніше висловлювалися припущення про пірамідальність атома нітрогену в N-хлор-N-алкоксиамідах (Рудченко В.Ф., 1986 р., Glover S., 1998 р.), але встановити ії методом ДЯМР не вдалося. Ми довели це явище методом РСА на прикладах N-хлор-N-метоксисечовини 4 (рис.3), N-хлор-N-алкокси-N'-арилсечовини 41а (рис.4) та N-хлор-N-етоксисечовини 5 (рис.5).

У сечовині 4 атом N(1) має високий ступінь пірамідальності, ?? складає 328.6°, hN дорівнює 0.500 A. Спостерігається деяке подовження зв’язку N-Cl (1.761 ?) порівняно з довжиною зв’язку N-Cl, розрахованої для N-хлорформаміду (1.735 ?), та довжиною зв’язку N-Cl у N-хлор-N-фенілацетамідах (1.71–1.72 ?). Як і у випадку N-ацилокси-N-алкоксисечовин, зв’язок N(1)-O(2) є дещо скороченим (1.397 ?). Подовження зв’язку N(1)-Cl та скорочення зв’язку N(1)-O(2) є показниками прояву аномерного ефекту nO(2)-*N(1)-Cl. Спостерігається нееквівалентність карбамоїльних зв’язків N-C: зв’язок N(1)-C(1) є подовжений (1.446 A), а зв’язок N(2)-C(1) є скорочений (1.319A). Подовження зв’язку N(1)-C(1) обумовлено зниженням кон’югації пірамідального атома N(1) з групою C=О.

Рис. 3. Стуктура N-хлор-N-метоксисечовини 4

У N-хлор-N-алкоксисечовині 41а атом нітрогену N(1) є ще більш пірамідальним (рис.4), ніж у сполуці 4 (?? дорівнює 325.8, а відхилення hN становить 0.533 A).

Рис. 4. Структура N-хлор-N-(2-метоксикарбоніл)-пропіл-2-окси-N'-4'-нітрофенілсечовини 41а

Дослідження рацемічної N-хлор-N-етоксисечовини 5 методом РСА (рис. 5) показало, що при формуванні твердої фази утворюється співкристал безпосередньо зв’язаних енантіомерів з асиметричним атомом нітрогену. При 100 К мольне співвідношення енантіомерів складає 88.5:11.5 %. Ці квазі-енантіомери відрізняються за конформаціями та геометрічними параметрами, особливо за ступенем пірамідальності атома нітрогену N(1). Для конформації А ?? складає 328.9, hN - 0.499 A, довжина зв’язку N-Cl - 1.757 A;

Рис.5. Структура N-хлор-N-етоксисечовини 5 (конформація А зображена чорним кольором, конформація В – білим)

для конформації В ?? дорівнює 350.5, hN - 0.264 A, довжина зв’язку N-Cl - 1.670 A. Власне кажучи, існування для сечовини 5 конформацій А і В є новим типом ізомерії – ізомерії за ступенем пірамідальності атома нітрогену N(1).

Встановлення тригонально-пірамідальної конфігурації атома нітрогену у N-хлор-N-алкоксисечовинах 4, 5 і 41а, подовження зв’язків N-Cl і скорочення зв’язків N-O, разом з вже відомою аніонною рухливістю атома хлору (Рудченко В.Ф., Костяновський Р.Г., 1986 р.), може розглядатися як доказ домінування орбітальної взаємодії nO(2)-*N(1)-Cl. Нееквівалентність амідних зв’язків N-C разом з підвищенням частот поглинання групи С=О у ІЧ спектрах свідчать про зниження кон’югації групи С=О з пірамідальним атомом нітрогену N(1).

На підставі досліджень методом ДЯМР було зроблено припущення щодо пірамідальності атома нітрогену в N,N-діалкокси-N',N'-диметилсечовинах (Рудченко В.Ф., Костяновський Р.Г., 1986 р.). Ми однозначно це підтвердили методом РСА. Вперше були синтезовані N,N-діалкоксисечовини, які не містять замісників біля іншого атома нітрогену N', а будова N,N-диметоксисечовини 78 була досліджена методом РСА (рис.6).

Схема 12

Атом нітрогену N(1) у сполуці 78 має тригонально-пірамідальну конфігурацію (рис. 6); hN складає 0.444 A, ?? дорівнює 331.8. Метоксигрупи C(2)-O(2) и C(3)-O(3) мають відповідно ap- и sp-оріентацію відносно неподіленої електронної пари (НЕП) атома N(1), довжини зв’язків N-O N,N-диметоксиаміногрупи між собою не відрізняються (N(1)-O(2) 1.397 A, N(1)-O(3) 1.401 A), що свідчить про еквівалентність орбітальних взаємодій nO(2)-*N(1)-O(3)Me та nO(3)-*N(1)-O(2)Mе. Відмінність довжин зв’язків N(1)-C(1) (1.438 A) і N(2)-C(1) (1.320 A) зумовлена значно меншим ступенем кон’югації групи С=О з пірамідальним атомом нітрогену N(1).

Рис.6. Структура N,N-диметоксисечовини 78

Досі N-(1-піридиній)-N-алкоксисечовини не розглядалися як можливі “аномерні аміди”. З метою вирішення цього питання ми синтезували сечовину 79 у вигляді хлориду, перетворили ії у більш стійкий перхлорат і дослідили ії структуру методом РСА (рис.7).

Рис. 7. Структура перхлората N-(1-піридиній)-N-метоксисечовини 79

В сечовині 79 атом N(1) має пірамідальну конфігурацію, ?? дорівнює 333.9°, hN(1)складає 0.429 A. НЕП атома N(1) розташована у площині піридинового циклу (торсійний кут C(1)-N(2)-N(1)-Lp(N1) 0.2 °). Зв’язок N(1)-O(2) помітно скорочений (1.400 A); зв’язок N(1)-N(2) (1.425 A) довший, ніж зв’язок N-N у гідразидах кислот (1.40 A у середньому). Зв’язки N-С нееквіваленті: N(3)-С(6) - 1.323 A, N(1)-C(6) - 1.452 A. Це відображує (як і дані ІЧ спектрів) різний ступінь кон’югації С=О-групи з атомами нітрогену груп NH2 і O-N-N+ внаслідок їх різної гібридизації. Тобто N-(1-піридиній)-N-алкоксисечовини є також різновидом “аномерних” амідів.

Якщо у гемінальній системі O-N-N+ біля центрального атома нітрогену замістити карбамоїльну групу на трет-алкільну, то ступінь пірамідальності цього атома підвищується. Це доведено методом РСА на прикладі сполуки 81 (рис.8).

Схема 13

В сечовині 81 центральний атом нітрогену N(2) у гемінальній системі O-N-N+ має високий ступінь пірамідальності, hN(2) дорівнює 0.531 A, ?? складає 322.8, НЕП атому N(2) розташована у площині піридинового циклу (як і у сполуці 79). Зв’язок N(1)-N(2) (1.466 A) є довший за відповідний зв’язок у сечовині 79. Це вказує на можливість нуклеофільного заміщення біля атому нітрогену N(2).

Рис. 8. Структура катіона метил-2-N-(1-піридиній)-N-метоксиаміно-2-метилпропаноату 81

Дослідження ІЧ спектрів N-заміщених N-алкоксикарбаматів (табл. 3) показує, що заміщення атома гідрогена на атом хлору, алкокси- або ацилоксигрупу призводить до зростання частоти поглинання карбаматної групи С=О на 25-35 см-1. Це явище обумовлено підвищенням ступеня пірамідальності атому нітрогену, внаслідок чого знижується кон’югація НЕП атому N(1) з групою C=O. Тобто ці різновиди карбаматів мають бути аномерними амідами, що доведено методом РСА на прикладі N-4-хлорбензоїлокси-N-метоксикарбамату 57 (рис. 9).

Табл.3 Частоти поглинання груп С=О (см-1) в ІЧ спектрах MeO2CN(X)OR

Сполука | Х

H | Cl | OAc | OAlk

MeO2CN(X)OMe | 1765 | 1785 | 1810, 1790 | 1780 (Bu)

MeO2CN(X)OEt | 1740 | 1795 | 1805,1780 | 1780 (Et)

У карбаматі 57 атом нітрогену O-N-O-гемінальної системи має тригонально-пірамідальну конфігурацію, ?? складає 334.1°, hN дорівнює 0.426 A. Ступінь пірамідальності є нижчим порівняно з N-ацилокси-N-алкоксисечовинами і N-ацилокси-N-алкоксибензамідами. Довжини зв’язків N-O відрізняються: N(1)-O(2) - 1.424 A, N(1)-O(3) - 1.396 A, що пояснюється аномерним ефектом nO(Alk)-s*N-OС(O)R, який зумовлює аніонну рухливість ацилоксигрупи.

Рис. 9. Структура метил-N-4-хлорбензоїлокси-N-метоксикарбамату 57

.

АЛКОГОЛіЗ N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИСПОЛУК

У досліджених N-ацилокси-N-алкоксигемінальних системах наявність орбітальної взаємодії nO(Alk)®s*N-OС(O)R дозволила сподіватись на можливість нуклеофільного заміщення ацилоксигрупи. У випадку N-хлор-N-алкоксисечовин систем аніонна рухливість атома хлору однозначно доведена перетворенням їх у відповідні N,N-діалкоксипохідні при алкоголізі (Рудченко В.Ф., Костяновський Р.Г., 1986 р.). Тому реакція алкоголізу була обрана в якості тесту на аніонну рухливість ацилоксигрупи.

При метанолізі і етанолізі (18 – 30 С) незаміщені N-ацилокси-N-алкоксисечовини 18 - 29 селективно утворюють відповідні N,N-діалкоксисечовини 78, 82-90 та карбонові кислоти. У випадку N-ацетокси-N-н-додецилоксисечовини 28 повний перебіг метанолізу відбувається за 960 год, що, певно, обумовлено стеричними ефектами ліпофільного N-алкоксизамісника.

Схема 14

R1=R2=H, R3=Et, R5-Me(82), Et(83); R3=i-Pr, R5=Me(84); R3=n-Bu, R5=Me(85), R5=Et(86); R3=i-Am, R5=Me(87); R3=Bn, R5=Me(88); R3=n-C8H17, R5=Me(89), R3=n-C12H25, R5=Me(90); R1=Me, R2=H, R3=n-Pr, R5=Me(91), R5= n-Pr (92), R5= i-Pr (93); R1=Bn, R2=H, R3=Et, R5=Me(94), R1=1-CH2C10H7, R2=H, R3=Et, R5=Me(95); R1=R2=R3=Me, R5=Me(96), Et(97), n-Pr(98); R1=R2=Me, R3= n-Pr, R5=Me(99), i-Pr(100); R3=i-Pr, R5=Et(101).

На відміну від алкоголізу первинними спиртами, ізо-пропаноліз N-ацетокси-N-етоксисечовини 19 не відбувається, ця сполука у середовищі ізо-пропанолу залишається незмінною на протязі 70 год. При алкоголізі N-ацилокси-N-алкокси-N'-алкілсечовин 30-34 і N-ацилокси-N-алкокси-N',N'-діалкілсечовин 35-40 первинними й вторинними спиртами (20?С) селективно утворюються N,N-діалкоксисечовини 91-101. У випадку N-ацетокси-N-н-пропілокси-N',N'-диметилсечовини 39 ізо-пропаноліз перебігає селективно, але вельми повільно (1224 год) порівняно з метанолізом (55 год); єдиними продуктами ізо-пропанолізу є N-н-пропілокси-N-ізо-пропілокси-N',N'-диметилсечовина 100 та АсОН. Алкоголіз третинними спиртами не відбувається зовсім. Після 70-годинної витримки у трет-бутанолі сполука 39 вилучена незмінною. Селективність алкоголізу, як і чутливість до стеричних перешкод, певно, свідчить за SN2 механізм нуклеофільного заміщення біля атому нітрогену.

Температурний режим алкоголізу N-ацилокси-N-алкоксисечовин вельми впливає на природу продуктів. При алкоголізі сечовини 39 у кип’ячому метанолі головним продуктом є N,N-диметоксисечовина 96.

Схема 15

При алкоголізі при підвищеній температурі AcOH каталізує переестерифікацію N,N-діалкоксиаміногрупи сечовини 99, що підтверджено незалежним експериментом. При метанолізі сечовини 39 в присутності сильніших, ніж оцтова, кислот вже при 20?С утворється N,N-диметоксисечовина 96: у присутності трифтороцтової кислоти утворюється суміш сечовин 99 і 96, у присутності щавлевої кислоти – тільки сечовина 96. Перетворення N-ацилокси-N-алкоксисечовин у симетричні N,N-діалкоксисечовини в разі алкоголізу при підвищеній температурі дозволило запропонувати новий спосіб синтезу 1,3,2-діоксазолідинів.

Схема 16

При метанолізі сполуки 39 у присутності Et3N утворюється продукт відновлення, гідразин 103.

Схема 17

При алкоголізі метил-N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів 55, 56, 58-61 первинними спиртами (особливо при метанолізі) при кімнатній температурі переважно утворюються N,N-діалкоксикарбамати 104-109 і карбонові кислоти.

Схема 18

R1 = R2 = Me (104); R1 = R2 = Et (105); R1 = i-Pr, R2 = Me (106); R1 =n-Bu, R2 = Me (107); R1 = n-Oct, R2 = Me (108), Et (109)

При метанолізі етил-N-ацетокси-N-алкоксикарбаматів 63, 66 також утворюються відповідні етил-N-алкокси-N-метоксикарбамати 110, 111, але разом з продуктами фрагментації (карбонат) і відновлення (уретан 112).

Схема 19

R=Me (63, 110, 112); i-Pr (66, 111)

При алкоголізі N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів вторинними спиртами утворення продуктів нуклеофільного заміщення біля атома нітрогену не відбувається. У випадку ізо-пропанолізу N-ацетокси-N-метоксикарбамату 63 вилучені лише продукти відновлення: N-метоксикарбамат 112 і N,N'-ди(метокси)гідразин 113, а також вихідний карбамат 63. В трет-бутанольному розчині N-ацилокси-N-алкоксикарбамати тривалий час залишаються незмінними. Тобто, в разі N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів більша ?-акцепторність RO2C-групи (порівняно з карбамоїльною) стабілізує зв’язок N-OAc внаслідок зворотної полярізації.

Схема 20

Головними продуктами метанолізу N-ацилокси-N-метоксиамінів 75а,в є N,N-діалкоксиаміни 114а, b. Також утворюється незначна кількість естеру 76, вірогідно, внаслідок фрагментації нітренієвого катіону В до трет-алкільного катіона С. Тобто, у випадку N-ацилокси-N-метоксиамінів при метанолізі домінує нуклеофільне заміщення біля атома нітрогену.

Схема 21

R = Me (75а, 114а), i-Pr (75b, 114b)

При метанолізі N-ацетокси-N-етоксибензаміда 72а з високим виходом утворюється метилбензоат. Реакційна суміш (відповідно спектру ЯМР 1Н і та даних ГРХ) містить також незначну кількість этилбензоату. Якщо вести метаноліз у присутності AcONa, вихід этилбензоату зростає до 5 %.

Схема 22

При спробі здійснити нуклеофільне заміщення ацетоксигрупи у бензаміді 72а дією MeONa у диметоксиетані була отримана суміш метил-(23 %) і етилбензоатів (31%) (за схемою 23). В інтермедіаті D відбувається міграція бензоїльної групи з атому нітрогену на суміжний атом оксигену шляхом HERON перегрупування, яке притаманне для N-ацилокси-N-алкоксибензамідів (Glover S., 1998 р.) (шлях 2). Таким чином, у випадку N-ацилокси-N-алкоксибензамідів реакція алкоголізу не може бути використана в якості загального тесту на аніонну рухливість ацилоксигрупи.

Схема 23

Нами вперше встановлено можливість нуклеофільного заміщення біля атома нітрогену для солей N-(1-піридиній)-N-метокси-N-трет-алкіламінів 81, 115 на прикладі реакції метанолізу у присутності AcONa. Нуклеофільне заміщення піридинієвої групи на метоксигрупу відбувається селективно з утворенням N,N-диметоксиамінів 116, 117.

Схема 24

R = CO2Me, X = ClO4-, Cl-(81, 116); R = CH2CO2Me, X = Cl- (115, 117)

Хлориди N-(1-піридиній)-N-алкоксисечовин є стійкими до метанолізу при кімнатній температурі. Після 24-годинної витримки у метанольному розчині (20-23°С) сечовина 118 була вилучена незмінною. Але при кип’ятінні метанольного розчину сечовини 118 відбувається утворення з низьким виходом N,N-диметокси-N',N'-диметилсечовини 96. У першу чергу, певно, утворюється первинний продукт, N-н-пропілокси-N-метоксисечовина 99, слідові кількості якої зареєстровані в спектрі ЯМР 1Н реакційної суміші. Далі, завдяки каталізу гідрохлоридом піридину, відбувається переестеріфікація сечовини 99 у N,N-диметоксисечовину 96. Така переестерифікація притаманна N,N-діалкоксисечовинам (Рудченко В.Ф., Костяновський Р.Г., 1986 р.).

Схема 25

ОБМІН АЦИЛОКСИГРУПИ БІЛЯ АТОМА НІТРОГЕНУ В N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИАМІДАХ

Оскільки алкоголіз не виявився загальним тестом на аніонну рухливість ацилоксигрупи в N-ацилокси-N-алкоксиамідах, в якості тесту була досліджена реакція обміну ацилоксигрупи. Селективне утворення N-ацилокси-N-алкоксиамідів з N-хлор-N-алкоксиамідів в ацетонітрилі та їх відносна стійкість у цьому розчиннику дозволяли сподіватися на утворення стабільних первинних продуктів нуклеофільного заміщення.

Знайдено, що обробка N-ароїлокси-N-алкоксисечовин двічі AcONa приводить до обміну ацилоксигрупи. При дії на N-4-хлорбензоїлокси-N-н-бутилоксисечовину 25 надлишку AcONa (18-20С, 80 год) одержана суміш вихідної сечовини 25 і продукту 22 в співвідношенні 27:73 (мольн. %). Повторна обробка порцією AcONa дозволяє отримати продукт 22 у чистому вигляді з виходом 42%.

Схема 26

При використанні калієвих солей аліфатичних карбонових кислот повний обмін ароїлоксигруп біля атома нітрогену відбувається легше. Після першої обробки N-бензоїлокси-N-н-бутилоксисечовини 24 EtCO2K утворюється суміш вихідної сечовини 24 і продукту - N-пропіонілокси-N-н-бутилоксисечовини 23, в співвідношенні 36:64 (мольн.%). Вилучення утвореної солевої маси та повторна обробка суміші N-ацилокси-N-алкоксисечовин 24 і 23 порцією EtCO2K дозволяє одержати сполуку 23 в індівідуальному стані з виходом 67%.

Схема 27

У той же спосіб, N-бензоїлокси-N-н-пропілоксисечовина 32 двократною обробкою EtCO2K перетворена в N-пропіонілокси-N-н-пропілоксисечовину 31 з виходом 87 %.

Схема 28

Використання субстрату, який містить менш нуклеофільну N-4-хлорбензоїлоксигрупу, дозволяє отримувати продукти обміну в чистому вигляді в одну стадію. При дії AcOK на сечовину 25 синтезовано N-ацетокси-N-н-бутилоксисечовину 22 з виходом 69%.

Схема 29

R=Et (18,20); n-Bu (22,25)

Аналогічно, N-4-хлорбензоїлокси-N-етоксисечовина 20 перетворена в одну стадію в N-ацетокси-N-етоксисечовину 18 з виходом 71%.

В N-ацилокси-N-алкоксикарбаматах обмін ацилоксигрупи відбувається більш повільно порівняно з N-ацилокси-N-алкоксисечовинами внаслідок більшої -акцепторності RO2C-групи. Після п’ятикратної обробки N-бензоїлокси-N-метоксикарбамату 63 AcONa отримано суміш вихідної сполуки 63 і N-ацетокси-N-метоксикарбамата 62 в співвідношенні 36:64 (мольн.%).

Схема 30

Як і у випадку N-ацилокси-N-алкоксисечовин, використання субстрату з 4-хлорбензоїлоксигрупою і AcOK сприяє значному підвищенню ступіня обміну і дозволяє отримати карбамат 62 у чистому вигляді. Після першої обробки порцією AcOK етил-N-4-хлорбензоїлокси-N-метоксикарбамату 64 одержано суміш вихідного і цільового N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів 64 та 62 у співвідношенні 42:58 (мольн.%). Після другої обробки порцією AcOK співвідношення N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів складає 20:80 (мольн.%); третя обробка AcOK привела до значного домінування продукта 62, співвідношення становить 6.5:93.5 (мольн.%). З даної суміші сполука 62 була виділена з виходом 53% .

Схема 31

R=Me (55,57); Et (62,64)

Аналогічні результати було одержано для метил-N-4-хлорбензоїлокси-N-метоксикарбамату 57. Продукт 55 отримано з виходом 76%.

У випадку N-4-хлорбензоїлокси-N-етоксибензаміда 72b, після першої обробки AcONa була одержана суміш вихідного (72b) і цільового (72a) N-ацилокси-N-алкоксибензамідів в співвідношенні 72b:72a = 14:86 (мольн.%). Після другої обробки новою порцією AcONa було отримано N-ацетокси-N-етоксибензамід 72a в індивідуальному стані з виходом 86%.

Схема 32

Таким чином, реакція обміну ацилоксигрупи біля атома нітрогену в N-ацилокси-N-алкоксиамідах у випадку взаємодії з карбоксилатами калію або натрію у середовищі ацетонітрилу відбувається селективно і може бути використана у якості тесту на аніонну рухливість ацилоксигрупи.

ІНШІ ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N-АЦИЛОКСИ-N-АЛКОКСИСПОЛУК ТА ЇХ АНАЛОГІВ

Заміщення ацилоксигрупи в N-ацилокси-N-алкоксисечовинах

При дії AcCl або Me3SiCl на N,N-діалкокси-N-трет-алкіламіни і N,N-діалкоксисечовини утворюються відповідні N-хлор-N-алкоксипохідні (Штамбург В.Г., Рудченко В.Ф., 1981 р.). Ми поставили питання – чи є можливим в тих же умовах обмін ацилокси- або алкоксигрупи в N-ацилокси-N-алкоксисечовинах і N-ацилокси-N-алкоксикарбаматах на атом хлору ?

Знайдено, що N-ацетокси-N-н-пропілоксисечовина 39 при дії AcCl або Me3SiCl (етер, 20°С) утворює N-хлор-N-н-пропілоксисечовину 17, яка ідентифікована за спектром ЯМР 1Н. З метою додаткової ідентифікації, сечовина 17 була перетворена на стабільну сіль 118, утворення якої з N-ацетокси-N-н-пропілоксисечовини 39 неможливе.

Схема 33

Атака електрофілу (AcCl, Me3SiCl) відбувається по атомові оксигену ацетоксигрупи гемінальної системи AcO-N-OR, вірогідно, через підвищену електронну густину на ньому внаслідок аномерного ефекту nO-*N-OAc. Завдяки цьому відбувається нуклеофільна атака аніоном Сl- по атомові нітрогену з утворенням N-хлор-N-алкоксисечовини 17.

В N-ацилокси-N-алкоксикарбаматах заміщення ацилоксигрупи на атом хлору не відбувається. Тривала витримка N-ацетокси-N-метоксикарбамата 55 з надлишком AcCl (етер, 20°С, 23 год) не приводить до утворення N-хлор-N-метоксикарбамату 47. На відміну від інших видів N,N-діалкоксиаміносполук, N,N-діалкоксикарбамати також не заміщують алкоксигрупу на атом хлору при дії AcCl. Після 26-годинної витримки в надлишку AcCl (етер, 20°С) етил-N-ізо-пропілокси-N-метоксикарбамат 111 вилучено незмінним.

Ця відмінність N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів і N,N-діалкоксикарбаматів від відповідних похідних сечовини, а також відсутність селективного утворення продуктів нуклеофільного заміщення при алкоголізі N-ацилокси-N-алкоксикарбаматів, та відсутність продуктів нуклеофільного заміщення при алкоголізі N-хлор-N-алкоксикарбаматів (за винятком метанолізу у присутності AcOAg) є наслідками більшої (порівняно з карбамоїльною) ?-акцепторності RO2C-групи, яка стабілізує зв’язки N-OАc й N-Cl шляхом зворотної поляризації.

На відміну від звичайних сечовин, незаміщені по атомові нітрогену N' N-ацилокси-N-алкоксисечовини не хлоруються по цьому атомові нітрогену навіть у разі тривалої обробки надлишком t-BuOCl. N-Ацилокси-N-алкоксисечовини і N,N-діалкоксисечовини не реагують з фенілгліоксалем при 20°С. В N-ацилокси-N-алкоксисечовинах інертність H2N'-групи до електрофільної атаки, певно, обумовлена високим ступенем ії кон’югації з амідним карбонілом. На відміну від N,N-діалкоксисечовин, N-алкокси(гідрокси)сечовини 119a-с, в яких немає пірамідального атома нітрогену, конденсуються с фенілгліоксалем в органічних розчинниках (CHCl3, PhH, AcOH, i-Pr2O) та воді (119с) з утворенням 3-алкокси(гідрокси)-5-фенілгідантоїнів 120a-с.

Схема 34

R=Et(119a,120a); n-Bu (119b,120b); H (119c, 120c)

Структура 3-алкоксигідантоїнів 120 доведена даними спектрів ЯМР 1Н, ІЧ і мас-спектрів, а також методом РСА для сполук 120а (рис.10) і 120с.

Рис. 10. Стуктура 3-етокси-5-фенілгідантоїну 120а

Гідроліз N,N-діалкоксикарбаматів. NH-N,N-Діалкоксиаміни

Внаслідок еквівалентності електроноакцепторних властивостей N-алкоксизамісників та еквівалентності nO(1)-*N-O(2)R і nO(2)-*N-O(1)R орбітальних взаємодій у N,N-діалкоксикарбаматах не відбувається селективне ослаблення зв’язків N-O, яке притаманне N-ацилокси-N-алкоксикарбаматам, і атом карбону у групі С=О є єдиним електрофільним центром. При лужному гідролізі або метанолізі N,N-діалкоксикарбаматів аніон (RO)2N- є залишаючою групою. Це дозволило обрати лужний сольволіз N,N-діалкоксикарбаматів у якості нового методу синтезу NH-N,N-діалкоксиамінів.

При взаємодії метил-N-н-октилокси-N-метоксикарбамата 108 з 2 еквівалентамі MeONa у метанолі (20С) N-н-октилокси-N-метоксиамін 121 утворюється з високим виходом. Гідроліз метил-N-н-бутилокси-N-метоксикарбамата 107 у системі H2O - Et2O в присутності 1.5 екв. NaOH (20С) перебігає з селективним утворенням N-н-бутилокси-N-метоксиаміну 122.

Схема 35

і - MeONa/MeOH; ii - NaOH/H2O-Et2O, R = n-C8H17 (108, 121(i, 95%)); n-Bu (107,122 (ii, 94%))

При гідролізі метил-N-ізо-пропілокси-N-метоксикарбамату 106 поряд з N-ізо-пропілокси-N-метоксиаміном 123 утворюється N,N’-ді-ізо-пропілокси-N,N’-диметоксигідразин 124, ймовірно, внаслідок окиснення аніона F киснем повітря у радикал G.

Схема 36

Нуклеофільне заміщення біля атома нітрогену в N-хлор-N-алкокси-N-трет-алкіламінах

Знайдено, що N-хлор-N-алкоксиаміни можуть приєднуватися до ізобутилену у рідкому SO2. У випадку N-хлор-N-метоксиаміну 74а реакція, вірогідно, відбувається через стадію утворення іона В, чим пояснюється конкурентне утворення естеру 76.

Схема 37

R = CMe2CH2CO2Me

Досліджено вплив будови N-трет-алкільного й N-алкоксильного замісників на напрямок метанолізу N-хлор-N-алкоксиамінів. При метанолізі N-хлор-N-ізо-пропілоксиаміну 126 утворюються N,N-діалкоксиамін 114b (головний продукт) та естер 76.

Схема 38

R = CMe2CH2CO2Me

При метанолізі N-хлор-N-бензилоксиаміна 127 також домінує нуклеофільне заміщення біля атома нітрогену з утворенням N,N-діалкоксиаміну 128. Але інтермедіатний нітреній-оксонієвий іон (НОІ) L водночас конкурентно О-дезалкілується з утворенням нітрозосполуки 129, бензилхлориду й бензилметилового етеру. У попередньому випадку (схема 37) для НОІ М існують більші стеричні перешкоди О-дезалкілуванню, тому відбувається фрагментація до трет-алкільного катіона С.

Схема 39

R = CMe2CH2CO2Me

У той же час при метанолiзі N-хлор-N-алкоксиамiнiв 130, 131 утворюються виключно N,N-дiалкоксиамiни 132, 133. В цих випадках не спостерiгається продуктiв фрагментацii, вірогідно, нуклеофiльне замiщення біля атома нiтрогену перебiгає за SN2 механiзмом.

Схема 40

R = i-Pr (130,132), Bn (131,133)

Внутрішньомолекулярне нуклеофільне заміщення атома хлору на алкоксигрупу було використано в синтезі з N-хлор-N-алкоксиаміну 134 пергідро-1,3,2-діоксазепіну 135. Іншим варіантом одержання пергідро-1,3,2-діоксазепінів є внутрішньомолекулярна переестерифікація N,N-діалкоксиаміну 136.

Схема 41.

R = CMe2CH2CO2Me

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.