ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”

Тарасенко Олена Ростиславівна

УДК 616.24 – 002.5 – 039.11 – 036.87:576.852.211:615.015.8.001.5

удосконалення лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні мбт

14.01.26 — фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”.

Науковий керівник

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Черенько Світлана Олександрівна,

Державна установа “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”,

провідний науковий співробітник відділення фтизіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Процюк Раду Георгійович

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

доктор медичних наук, професор

М’ясніков Віктор Георгійович

Національна академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри фтизіатрії

Захист дисертації відбудеться “25” червня 2007 р. об 11.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України” (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “ 24 ” травня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно класифікації ВООЗ, мультирезистентний туберкульоз не поділяють на вперше діагностовану та хронічну форми [WHO, 2006]. Однак, за результатами наших попередніх робіт ефективність лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз із вперше діагностованим або хронічним процесом значно відрізняється залежно від поширеності та давності туберкульозних змін у легенях [Черенько С.О., 2002]. У пацієнтів із вперше діагностованим процесом рідше визначають великі фіброзні каверни, зруйновані долі та легені, що поліпшує прогноз лікування. Ефективність лікування хворих із вперше діагностованим мультирезистентним туберкульозом легень в останні роки в Україні належним чином не досліджувалась [Фещенко Ю.І., 2003].

На сьогодні вже розроблена стратегія ведення випадків мультирезистентного туберкульозу, яка передбачає застосування індивідуальних схем хіміотерапії із включенням протитуберкульозних препаратів II ряду, хірургічне лікування та 24 місячну тривалість основного курсу [WHO, 2006]. Але не зважаючи на її існування, ефективність лікування цієї категорії хворих лишається низькою і показник припинення бактеріовиділення коливається від 21,0 % до 65,0 % залежно від профілю медикаментозної резистентності [M. Iseman, 2005]. Ці показники свідчать про те, що лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, потребує удосконалення для досягнення максимальної кількості вилікуваних пацієнтів та зменшення кількості небезпечних джерел інфекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідних робіт ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” — „Розробити високоефективні й економічні режими антибактеріального лікування хворих на туберкульоз легень з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу” (№ державної реєстрації 0101U000387) та “Вивчити найближчі та віддалені результати лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень” (№ державної реєстрації 0104U000933).

Мета дослідження: — підвищення ефективності лікування та покращання переносимості протитуберкульозної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, шляхом удосконалення методів прийому протитуберкульозних препаратів, застосування фторхінолонів 4 генерації, та своєчасного хірургічного втручання.

Задачі дослідження:

1. Вивчити бактеріостатичну активність крові при комбінуванні протитуберкульозних препаратів із помірною активністю у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень та встановити їх синергійні комбінації.

2. Установити терміни та частоту збільшення медикаментозної резистентності МБТ у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень у процесі хіміотерапії.

3. Вивчити ефективність ступінчастої терапії з застосуванням фторхінолонів у хворих на мультирезистетний туберкульоз.

4. Вивчити ефективність та переносимість гатифлоксацину в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень.

5. Визначити ефективність удосконаленого лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ.

6. Установити ефективність хірургічного лікування після інтенсивної фази хіміотерапії хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ.

Об’єкт дослідження: вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання з мультирезистентними мікобактеріями туберкульозу.

Предмет дослідження: вплив різних сполучень протитуберкульозних препаратів на бактеріостатичну активність крові, частота та терміни збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів, вплив ступінчастої терапії та гатифлоксацину на показники ефективності лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз, фактори, що негативно впливають на результати хірургічного лікування.

Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналізи крові, сечі, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення МБТ методом мікроскопії й посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів, дослідження мінімальної інгібуючої концентрації препаратів відносно МБТ та бактеріостатичної активності крові). Дані клінічного, рентгенологічного, мікробіологічного, досліджень, показники ефективності лікування туберкульозу хворих на туберкульоз оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Уітні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше вивчено частоту та терміни збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ та неефективно лікуються протягом 6 та більше місяців. Встановлено, що в таких випадках медикаментозна резистентність МБТ збільшується на 1 – 2 протитуберкульозні препарати через 5 – 6 місяців, що дозволило обґрунтувати тактику направлення на хірургічне втручання впродовж інтенсивної фази хіміотерапії за відсутності протипоказань до нього.

Вперше визначено бактеріостатичну активність крові при застосуванні різних комбінацій протитуберкульозних препаратів I та II ряду з помірною активністю та встановлено їх оптимальні сполучення, які забезпечують синергійний ефект (Ofl+Et; Ofl+K; Ofl+E; Ofl+Z). Доведено, що застосування протитуберкульозних препаратів з помірною активністю більше двох у комбінації на один прийом не доцільно, оскільки не відбувається подальшої сумації їх бактеріостатичної дії, але збільшується частота побічних реакцій.

Вперше встановлено ефективність ступінчастої терапії із застосуванням ципрофлоксацину у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, шляхом вивчення та порівняння площі під кривою “концентрація – час” після введення препарату різними шляхами та оцінки результатів лікування. Доведено, що ступінчаста терапія із застосуванням фторхінолонів має переваги в ефективності лікування, у порівнянні з прийомом цих препаратів перорально — частота припинення бактеріовиділення збільшилась на 30,4 %, загоєння каверн — на 13,0 %.

Визначено мінімальну інгібуючу концентрацію гатифлоксацину у відношенні лабораторного штаму H37Rv та бактеріостатичну активність крові після прийому разової добової дози препарату. Встановлено його клінічну ефективність при лікуванні у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ. Визначено, що гатифлоксацин дозволяє досягти додатковий ефект по припиненню бактеріовиділення у 50,0 % хворих, які неефективно лікувалися режимами хіміотерапії із залученням офлоксацину і ципрофлоксацину.

Визначено ефективність хірургічного лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, та удосконалено тактику щодо термінів проведення хірургічного втручання переважно під час інтенсивної фази хіміотерапії. Вперше встановлено, що направлення хворих на хірургічне лікування через 3 – 6 місяців ефективної хіміотерапії при відсутності протипоказань дозволяє підвищити ефективність лікування на 31,5 %, у порівнянні з хворими із стабільним туберкульозним процесом, яких направляли на хірургічне втручання через 8 – 12 та більше місяців. Підвищення ефективності хірургічного лікування відбувається за рахунок запобігання післяопераційного загострення та прогресування туберкульозного процесу через попередження збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонована вдосконалена методика лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, що полягає в рівномірному протягом доби розподіленні синергійних комбінацій із 2 – 3 протитуберкульозних препаратів із помірною активністю, застосуванні фторхінолонів ІІ генерації у режимі ступінчастої терапії (перші 2 міс внутрішньовенно, далі – перорально) та призначення гатифлоксацину хворим, які неефективно лікувалися офлоксацином та ципрофлоксацином впродовж основного курсу хіміотерапії і своєчасного направлення (в інтенсивну фазу хіміотерапії) на хірургічне втручання при відсутності протипоказань для його проведення. Удосконалена методика лікування хворих, які виділяють мультирезистентні МБТ, дозволила підвищити ефективність лікування на 13,4 % та зменшити частоту побічних реакції на 22,5 %. Визначені показання до призначення гатифлоксацину. Запропоновані терміни направлення хворих з мультирезистентним туберкульозом на хірургічне втручання, що дозволяє знизити кількість післяопераційних ускладнень та рецидивів захворювання.

Основні результати роботи впроваджені у ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”, Київській міській туберкульозній лікарні № 1.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел, клінічні дослідження. Дисертант особисто вивчив частоту та терміни збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів у пацієнтів, які неефективно лікуються, самостійно виконала набір і обробку фактичного матеріалу, написала усі розділи дисертації, сформулювала та узгодила із науковим керівником висновки й практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих зі співавторами, самостійно зібрано матеріал, здійснено огляд літератури за темою, зроблено узагальнення та сформульовані висновки.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на ІІ та III з’їздах фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 1998, 2003), на Європейських конгресах із респіраторних хвороб (м. Відень, 2003; м. Глазго, 2004; м. Копенгаген, 2005; м. Мюнхен 2006), доповідались й обговорювались на науково-практичній конференції ДУ “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (м. Київ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 5 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 1 самостійна), опубліковані 7 тез на науково-практичних конференціях, отриманий 1 патент України.

Структура дисертації. Дисертація обсягом 162 сторінки, ілюстрована 26 таблицями, 4 рисунками. Складається із вступу, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який нараховує 328 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У рандомізованому контрольованому дослідженні вивчали безпосередні та віддалені результати лікування 240 пацієнтів із вперше діагностованим туберкульозом легень та з рецидивами захворювання, які виділяли мультирезистентні МБТ та завершили основний курс хіміотерапії.

Усіх хворих розподілено на 2 групи по 120 осіб залежно від методу застосування протитуберкульозних препаратів: основну та контрольну. У хворих основної групи застосовували удосконалену методику призначення протитуберкульозних препаратів (рівномірне протягом доби розподілення синергійних комбінацій з 2 – 3 протитуберкульозних препаратів із помірною активністю, застосування фторхінолонів ІІ генерації у режимі ступінчастої терапії (перші 2 – міс. внутрішньовенно, далі перорально) та призначення гатифлоксацину хворим, які неефективно лікувалися офлоксацином та ципрофлоксацином впродовж попереднього курсу хіміотерапії). Хворих контрольної групи лікували за стандартною технологією. Розподіл хворих на основну та контрольну здійснювали методом підбору пари з однаковим профілем медикаментозної резистентності МБТ. Таким чином в кожній групі були однакові підгрупи хворих з певним профілем медикаментозної резистентності МБТ: 1-ша підгрупа хворих (по 38 осіб), у яких МБТ були стійкими до HR, HRS; 2-га підгрупа (по 54 хворих), у яких МБТ мали стійкість до HRSE (Et), HRSK та 3-тя підгрупа (по 28 пацієнтів), у яких МБТ були стійкими до HRSKE (Et), HRSKEEt, HRSKEEtQ.

Хворі в основній та групі порівняння вірогідно не відрізнялись за віком та статтю, однаково часто в усіх групах були пацієнти молодого, середнього та старшого віку, переважали чоловіки. В дослідження в обидві групи були включені хворі на поширені деструктивні форми туберкульозу із бактеріовиділенням, міжгрупових відмінностей за поширеністю туберкульозного процесу, величиною та кількістю каверн не було.

З урахуванням резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів (ПТП) усім хворим призначали інтенсивний режим хіміотерапії препаратами І, ІІ ряду та резервними (амоксицилін/клавуланова кислота та кларитроміцин). Інтенсивну фазу лікування проводили до припинення бактеріовиділення (в середньому 6 – 8 міс), підтримуючу — 12 – 18 міс. В інтенсивну фазу застосовували 4 – 6 препаратів, до яких МБТ були чутливими, у підтримуючу — 3 – 4. Три ПТП в інтенсивну фазу лікування застосовували вимушено у випадку резистентності МБТ до 6 – 7 препаратів, 5 — за наявності резистентності МБТ до 3 – 4 препаратів.

Для вивчення ефективності гатифлоксацину та ступінчастої терапії із застосуванням ципрофлоксацину з числа загальної кількості хворих на різних етапах лікування формувались підгрупи, в залежності від задач дослідження.

Клінічну ефективність лікування оцінювали за комплексом клініко-рентгенологічних і мікробіологічних показників за такими критеріями: зникнення клінічних симптомів хвороби; припинення бактеріовиділення (бактеріоскопічно й бактеріологічно); регресія каверн, інфільтративних і казеозних змін у легенях; загоєння каверн, стан без змін; погіршення, смерть.

Віддалені результати лікування визначали на підставі спостереження за 120 хворими, протягом 2 – 10 років після завершення ними основного курсу хіміотерапії за наступними показниками: ефективне лікування; неефективне лікування (рецидив захворювання — спалах туберкульозу із поновленням бактеріовиділення після виліковування; загострення туберкульозу — спалах туберкульозного процесу, що виник після ефективного лікування в період до завершення основного курсу хіміотерапії; невдача лікування — бактеріовиділення не припиняється впродовж всього періоду спостереження); смерть від туберкульозу.

В ретроспективному дослідженні вивчали частоту та термін збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів у 145 хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, які неефективно лікувались протягом 6 – 12 місяців. Посів харкотиння на МБТ проводили щомісячно, тест чутливості до протитуберкульозних препаратів виконували з кожного позитивного посіву.

Результати та їх обговорення. За даними ретроспективного дослідження у переважної більшості хворих з 145 осіб, які неефективно лікувались, – у 90 (62,1 %) відбувалось збільшення резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів. Частота збільшення медикаментозної резистентності МБТ залежала від кількості препаратів, до яких МБТ були резистентними при першому дослідженні медикаментозної чутливості. Якщо МБТ були резистентні до 3-х препаратів (до комбінації HRS у 18 осіб), то збільшення резистентності спостерігали в поодиноких випадках у 2 хворих (11,1 %)). При резистентності МБТ до 4 препаратів (до комбінації HRSK у 37 осіб, HRSE(Et) – у 21) частота збільшення мультирезистентності МБТ була вірогідно вищою – відповідно 47,6 % та 51,3 %, p < 0,05. При резистентності МБТ до 5, 6 та 7 протитуберкульозних препаратів (до комбінації HRSEtE у 16 хворих, HRSKEEt – у 25, HRSKEEtQ – у 28) майже в усіх хворих визначали збільшення резистентності МБТ – відповідно у 81,3 %; 88,0 %; 85,7 %, p < 0,05. У переважної кількості хворих – у 54 (37,2 %) збільшення медикаментозної резистентності відбувається на 5-му місяці неефективного лікування, у меншої кількості – на 6-му місяці лікування – у 38 (26,2 %) (p < 0,05), в поодиноких випадках збільшення резистентності МБТ спостерігали через 3, 4, 7, 8, 9 місяців.

З метою визначення синергійних сполучень протитуберкульозних препаратів у 68 хворих на туберкульоз легень молодого та середнього віку без наявної супутньої патології вивчали бактеріостатичну активність крові (БАК) у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv через 2, 3, 6, 12 годин після прийому помірно ефективних протитуберкульозних препаратів та їх комбінацій (табл. 1).

Таблиця 1

Максимальний рівень БАК після прийому середніх доз протитуберкульозних препаратів та їх комбінації

Протитуберку-льозні препарати та їх комбінації | Кіль-кість

хво-рих | Кількість хворих з різним рівнем БАК

низьким

1:2-1:4 | середнім

1:8-1:16 | високим

1:32-1:64 | високим

1:128

абс | % | абс. | % | абс | % | абс. | %

Ofl | 22 | 0 | 10 | 45,5 | 12 | 54,5 | 0

Et | 18 | 0 | 8 | 44,4 | 10 | 54,6 | 0

K | 23 | 0 | 7 | 30,4 | 16 | 69,6 | 0

E | 15 | - | 13 | 86,7 | 2 | 13,3 | 0

Z | 16 | 5 | 31,2 | 9 | 58,3 | 2 | 12,5 | 0

Ofl + Et | 15 | 15 | 100* | 0

Ofl + K | 12 | 12 | 100* | 0

Ofl + E | 16 | 16 | 100* | 0

Ofl + Z | 22 | - | 4 | 18,2 | 18 | 81,8 | 0

E + Et | 12 | 12 | 100* | 0

Ofl + Et + K | 24 | 24 | 100* | 0

Ofl + Et + K + E | 15 | 15 | 100* | 0

Ofl + Et + K + E + Z | 10 | 2 | 20,0 | 8 | 80,0 | 0

Примітка. * — показник вірогідно відрізняється від показника при прийомі 1 протитуберкульозного препарату, р < 0,05.

Якщо кров затримує ріст плівки лабораторного штаму МБТ H37Rv в розведенні 1:2-1:4 то рівень БАК вважають низьким, в розведенні 1:8-1:16 – середнім, в розведенні 1:32-1:128 – високим.

Як свідчать дані табл. 1 відбувається сумація рівнів БАК від застосування декількох препаратів, так що сумарна БАК майже в 2 рази перевищувала БАК препарату, найактивнішого в режимі хіміотерапії. Тобто, якщо офлоксацин утворював у крові переважно середні рівні, то при його комбінації з будь-яким іншим препаратом (E, Et, K) у крові визначались переважно високі рівні БАК. Так після прийому одного протитуберкульозного препарату у середніх добових дозах низькі та середні бактеріостатичні рівні визначались у 52 хворих (55,3 %), то після прийому комбінації 2-х, 3-х препаратів низькі рівні БАК не виявлені, а середні були у 6 пацієнтів (4,8 %), що вірогідно відрізняється (p < 0,05). Слід відзначити, що подальшого зростання бактеріостатичних рівнів крові при комбінації 3-х, 4-х протитуберкульозних препаратів ми не виявили — у жодного пацієнта БАК не перевищувала 1:32 – 1:64.

На рис. 1 наведені рівні бактеріостатичної активності крові через 2, 3, 6, 12 год. після прийому середніх доз 1, 2, 3 протитуберкульозних препаратів.

Примітка. * — значення показника вірогідно відрізняється від такого при прийомі 1 препарату, p < 0,05.

Рис. 1. Рівні БАК через 2, 3, 6, 12 годин після прийому середніх доз 1, 2, 3 протитуберкульозних препаратів

БАК наведена на графіку в умовних одиницях, які відображують певне розведення крові, що затримує ріст МБТ. Розведення крові 1:2 прийнято за 1, 1:4 — за 2, 1:8 — за 3, тощо. Комбінація 2-х або 3-х протитуберкульозних препаратів не тільки створює вірогідно більш високі максимальні бактеріостатичні рівні через 2 години, але й забезпечує їх більш тривалий час. Так після прийому 1 протитуберкульозного препарату БАК знижується (до середніх рівнів) після 3-х годин і суттєво знижується після 6 годин (до низьких рівнів) і через 12 годин кров бактеріостатичну дію не виявляє. Після прийому комбінації з 2-х і 3-х протитуберкульозних препаратів високі бактеріостатичні рівні зберігаються до 6 годин і повільно знижуються до середніх і низьких до 12 годин. Різниці у тривалості бактеріостатичної дії при прийомі комбінації з 2-х і 3-х протитуберкульозних препаратів не виявлено.

Ефективність ступінчастої терапії із застосуванням ципрофлоксацину вивчали в рандомізованому контрольованому дослідженні, яке включало 46 хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, яких за принципом випадковості розділили на групи. До 1-ї групи включили 23 особи, у яких ципрофлоксацин застосовували ступінчасто: на інтенсивному етапі протягом перших 2 міс лікування – внутрішньовенно крапельно по 0,4 г 2 рази на добу у сполученні з етіонамідом у разовій добовій дозі 0,5 г, піразинамідом – 2 г, канаміцином – 1 г, етамбутолом – 1,6 г. Далі протягом 10 міс ципрофлоксацин застосовували у дозі по 0,5 г 2 рази на добу у поєднанні з тими ж протитуберкульозними препаратами. У 23 хворих 2-ї групи ципрофлоксацин у дозі 0,5 г застосовували перорально 2 рази на добу. Протитуберкульозна терапія була однакова в обох групах. На рис. 2 наведені криві “концентрація – час” і площа під кривою “концентрація – час” після введення ципрофлоксацину різними шляхами.

Рис. 2. Площа під кривою “концентрація – час” (AUC – area under the curve) після введення ципрофлоксацину різними шляхами

При внутрішньовенному введенні ципрофлоксацину величина AUC була в 2 рази більша, ніж при пероральному прийомі, що сприяло накопиченню препарату в легенях: відповідно (14,2 ± 1,7) і (6,9 ± 1,2) мг/л год, що вірогідно відрізняється (р < 0,05). AUC ципрофлоксацину при внутрішньовенному введенні була більше внаслідок того що препарат створював пік концентрації одразу після введення – 10,4 мг/л, тоді як при пероральному прийомі через 30 хвилин концентрація препарату була значно нижча – 0,2 мг/л. Через 1 год після внутрішньовенного введення ципрофлоксацину концентрація залишалася високою – 4,6 мг/л, а при пероральному прийомі – 2,8 мг/л, що вірогідно нижче. Пік концентрації (3,2 мг/л) при пероральному прийомі ципрофлоксацину утворюється через 1,5 год та вірогідно не перевищує пік концентрації при внутрішньовенному введенні. Через 3 год концентрація при внутрішньовенному введенні й пероральному прийомі вірогідно не відрізнялася – 1,4 і 2,5 мг/л відповідно.

Через 2 міс з початку лікування у 22 хворих (95,6 %) 1-ї групи і у 16 (69,6 %) – 2-ї досягнуто позитивного клінічного і рентгенологічного ефекту (р < 0,05). З них в 11 хворих (47,8 %) 1-ї групи і у 5 (21,7 %) – 2-ї відзначено зникнення клінічних симптомів (р < 0,05). Через 8 міс лікування у 17 хворих (73,9 %) 1-ї групи відбулося припинення бактеріовиділення, у 18 (78,2 %) – повне розсмоктування інфільтративних і вогнищевих змін у легенях, тоді як серед хворих 2-ї групи – у 10 (43,5 %) і 10 (43,5 %) відповідно, що вірогідно менше (р < 0,05).

Ефективність гатифлоксацину вивчали у відкритому, рандомізованому, контрольованому клінічному дослідженні, яке включало 24 пацієнти. Усі пацієнти складали основну групу. Контрольною групою в цих дослідженнях були ті ж самі пацієнти до початку призначення гатифлоксацину, оскільки критерієм включення в дослідження було неефективне попереднє лікування із застосуванням фторхінолонів 2 покоління протягом 4 – 6 місяців, або прогресування туберкульозу на фоні протитуберкульозного лікування.

Група хворих, яким призначали гатифлоксацин, включала 8 пацієнтів (33,3 %) з вперше діагностованим раніше неефективно лікованим мультирезистентним деструктивним туберкульозним процесом, 16 (66,7 %) — з рецидивом захворювання. Чоловіків було — 16 (66,7 %), жінок — 8 (33,3 %), вік хворих становив (35,6 ± 6,2) років, тривалість захворювання — (1,1 ± 0,3) років. У 24 хворих (100,0 %) був деструктивний туберкульоз з наявністю численних (більше 3) каверн різних розмірів від дрібних до крупних. Резистентність МБТ до 3-х препаратів (HRS) була у 3 хворих; до 4-х (HRSE(Et, K)) — у 7; до 5 препаратів (HRSEK(Et)) — у 7; до 7 препаратів — 7. У 3 пацієнтів визначалась резистентність МБТ до фторхінолонів (офлоксацину).

Ми визначили, що мінімальна бактеріостатична концентрація гатифлоксацину в поживному середовищі Проскауера-Бека проти стандартного штаму МБТ H37Rv була – 0,2 – 0,3 мг/л, офлоксацину та ципрофлоксацину — 0,6 – 1,2 мг/л, пефлоксацину й ломефлоксацину 2,5 – 5 мг/л.

Під впливом лікування, яке включало гатифлоксацин, відбувалась виражена позитивна динаміка основних симптомів туберкульозу, які зникли під кінець другого місяця лікування у більшості пацієнтів. Температура тіла нормалізувалась у 20 (83,3 %), зникнення кашлю відбулося у 14 хворих (58,3 %), зникнення харкотиння — у 14 (58,3 %), ліквідації астенічного синдрому досягли у 10 хворих (41,7 %), збільшення маси тіла — у 6 (25,0 %).

За 2 місяці лікування досягнуті високі результати у хворих раніше неефективно лікованих або з прогресуючим туберкульозом — повне розсмоктування інфільтративних та вогнищевих змін у легенях досягнуте у 6 (25,0 %), що вірогідно відрізнялось (p < 0,05) у порівнянні з вихідним рівнем (інфільтративні зміни в легенях були присутніми у 100,0 % хворих), припинення бактеріовиділення — у 12 (50,0 %), регресія каверн у 17 (70,8 %), що також вірогідно відрізняється з вихідним рівнем (p < 0,05).

З 24 хворих у 6 були гостро прогресуючі форми туберкульозу на фоні інтенсивного лікування. Після заміни фторхінолонів 2 покоління на гатифлоксацин прогресування туберкульозу вдалося зупинити у 5 хворих (83,3 %). Тільки у 1 пацієнта (16,7 %) процес продовжував прогресувати.

Сумарні результати хіміотерапії на кінець 8 міс від початку лікування у хворих основної групи з удосконаленим прийомом протитуберкульозних препаратів наведені в табл. 2.

Таблиця 2

Ефективність хіміотерапії з удосконаленим прийомом протитуберкульозних препаратів через 8 місяців

Показники ефективності лікування | Кількість хворих

Основна група

n=120 | Контрольна група

n=120

Абс. | % | Абс. | %

Зникнення клінічних симптомів | 105 | 87,5 | 92 | 76,7*

Припинення бактеріовиділення | 75 | 62,5 | 59 | 49,1*

Загоєння каверн | 46 | 38,3 | 37 | 30,8

Примітка. * — міжгрупові значення показника вірогідно відрізняються,

р < 0,05.

У хворих основної групи припинення бактеріовиділення відбувається у переважної кількості з 2-го по 8-й місяці (включно) у 75 (62,5 %), із максимальним числом через 2 та 4 місяці — у 30 (25,0 %) та 34 (28,3 %). У хворих контрольної групи припинення бактеріовиділення відбувається також з 2-го місяця по 8-й місяці (включно) у 59 (49,2 %) із максимальним числом через 4 та 6 місяців — у 25 (20,8 %) та 19 (15,8 %), тобто більш повільними темпами, ніж у хворих основної групи, в якій вірогідно частіше припинення бактеріовиділення було через 2 місяці лікування. В цілому припинення бактеріовиділення після 8 місяців лікування (що підтверджено бактеріоскопічно і бактеріологічно) було досягнуте у 62,5 % хворих основної групи й у 49,1 % — контрольної, що вірогідно вище (p < 0,05), за (4,0 0,2) міс та (5,9 0,4) міс, що вірогідно відрізнялось.

Загоєння каверн починається у хворих основної групи з 2 місяця лікування, досягає максимуму через 4 місяці (у 20,8 % хворих) та далі уповільнюється, відбуваючись в поодиноких випадках. У пацієнтів контрольної групи загоєння каверн починається з 4 місяця та відбувається рівномірно у 10,0 % – 10,8 % через 4, 6, 8 місяців, тобто більш повільними темпами, ніж у пацієнтів основної групи. Загоєння каверн після 8 місяців лікування в основній групі було у 46 хворих (38,3 %) та у 37 хворих (30,8 %) контрольної групи, що вірогідно не відрізнялось.

Результати лікування хворих основної групи значною мірою залежать від профілю медикаментозної резистентності МБТ. При резистентності МБТ до 2 – 3 препаратів (HR, HRS) серед 38 пацієнтів на кінець основного курсу хіміотерапії ефективного лікування досягали у 27 пацієнтів (71,1 %). При розширеній медикаментозній резистентності до 6 – 7 протитуберкульозних препаратів ефективного лікування досягали у значно меншої кількості – з 28 пацієнтів – у 14 (50,0 %). Таку саму закономірність спостерігали за показником неефективного лікування. У хворих з резистентністю МБТ до 2 – 3 препаратів невдача лікування була в 28,9 % випадках, тоді як при резистентності до 6 – 7 протитуберкульозних препаратів удвічі частіше – 28,9 % проти 53,6 % (p < 0,05).

Удосконалена методика прийому протитуберкульозних препаратів сприяла зниженню частоти побічних реакцій. В основній групі тяжкі побічні реакції спостерігали у 17 пацієнтів (14,2 %), в контрольній – у 36 (30,0 % ), p < 0,05. Найчастіше спостерігали шлунково-кишкові побічні реакції, рідше – неврологічні, гепатотоксичні.

З 75 хворих з ефективним лікуванням на кінець основного курсу хіміотерапії у віддалений період спостереження в переважної більшості зберігається досягнутий позитивний результат – 66 (88,0 %) з них лишаються здоровими. Рецидив туберкульозу спостерігали в 9 пацієнтів (12,0 %). Серед 45 пацієнтів з невдачею лікування на кінець основного курсу хіміотерапії у віддалений період вилікувалось 10 хворих (22,2 %). У решти пацієнтів з невдачею лікування сформувався хронічний туберкульозний процес, від якого 22 (48,9 %) з них померли.

На підставі даних про терміни збільшення медикаментозної резистентності МБТ до протитуберкульозних препаратів при тривалому неефективному лікуванні хворих на мультирезистентий туберкульоз була переглянута тактика ведення пацієнтів щодо хірургічного втручання і змінені терміни його проведення. Хворі направлялись на хірургічне втручання як можливо раніше при досягненні клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозу в середньому через (6,2 ± 0,8) місяців проведення удосконаленого лікування. Хірургічне втручання було застосовано у 38 хворих з мультирезистентним туберкульозом легень. На момент хірургічного втручання у 100,0 % хворих було бактеріовиділення. Резистентність мікобактерій до 3 препаратів визначалась у 15 хворих (39,5 %), до 4 — у 11 (28,9 %), до 5 — у 6 (15,8 %) до 6 і більше — у 6 (15,8 %). У всіх хворих було досягнуто клініко-рентгенологічне покращання, що проявлялось зникненням або значним зменшенням клінічних симптомів. Показанням до хірургічного втручання у всіх випадках була наявність однієї або декількох незагоєних каверн, які були джерелом виділення мультирезистентних мікобактерій туберкульозу. Серед 38 прооперованих хворих у 29 (76,3 %) досягли успішного результату — припинення бактеріовиділення і ліквідації каверни. У хворих з успішним хірургічним втручанням післяопераційний період протікав без ускладнень. У 2 хворих (5,3 %) було загострення туберкульозу в найближчий післяопераційний період (через 4 – 14 днів поява нових вогнищ, фокусів інфільтрації й розпаду в легеневій тканині); у 1 (2,6 %) — неспроможність культі бронху із формуванням бронхопульмональної нориці і емпієми плеври, у 4 (10,5 %) — рецидив туберкульозу у віддалений період. В перші дні після операції (пульмонектомії) померло 2 хворих (5,3 %) від тромбоемболії легеневої артерії.

Загострення туберкульозу в більшості випадків визначалося у хворих із резистентністю до 4 і більшої кількості препаратів. За допомогою непараметричного дисперсійного аналізу Фридмана встановлено, що між результатами хірургічного втручання й числом препаратів, до яких визначається резистентність є залежність (ч – квадрат = 14,5 при критичному значенні 7,8). Тобто негативні результати лікування прямо пов’язані із множинністю медикаментозної резистентності МБТ. Такий результат цілком закономірний через те, що при резистентності МБТ до 4 – 7 протитуберкульозних препаратів значно обмежені хіміотерапевтичні можливості. Однак слід зазначити, що при резистентності до 4 – 6 препаратів можливо отримати позитивний результат ( у 15 із 23 хворих – 65,2 %).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії — підвищення ефективності лікування та покращання переносимості протитуберкульозної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, шляхом удосконалення існуючих режимів хіміотерапії за рахунок призначення синергійних комбінації протитуберкульозних препаратів з помірною активністю, ступінчастої терапії із застосуванням фторхінолонів, призначення фторхінолонів 4 генерації та своєчасного хірургічного втручання, що дозволило на 13,4 % підвищити ефективність лікування туберкульозу за показником виліковування та на 22,5 % зменшити частоту побічних реакцій.

1. У хворих на мультирезистентний туберкульоз, які неефективно лікуються, відбувається збільшення медикаментозної резистентності МБТ переважно на 2 протитуберкульозних препарати у середньому через (5,6 ± 0,4) міс. Цей процес спостерігається по відношенню до усіх протитуберкульозних препаратів I та II ряду.

2. При сумісному прийомі протитуберкульозних препаратів з помірною активністю (етамбутол, фторхінолони 2 генерації, етіонамід, канаміцин, піразинамід) відзначається сумація їх бактеріостатичної дії. Комбінація 2 – 5 протитуберкульозних препаратів на один прийом забезпечує у крові більш високий бактеріостатичний рівень, який довше зберігається, ніж 1 протитуберкульозний препарат. Рівень бактеріостатичної активності крові та тривалість його дії однаковий при комбінації 2-х, 3-х, 4-х, 5-ти протитуберкульозних препаратів з помірною активністю.

3. При внутрішньовенному введенні ципрофлоксацину в крові хворих на мультирезистентний туберкульоз легень з фебрильною лихоманкою утворюються високі концентрації препарату впродовж більш тривалого часу, ніж при пероральному застосуванні. Проведення ступінчастої терапії із застосуванням ципрофлоксацину дозволяє досягти достовірно більш високих результатів лікування у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, ніж при пероральному призначенні цього препарату.

4. Гатифлоксацин має високу активність у відношенні Мicobacterium tuberculosis, його МІК проти лабораторного штаму H37Rv становить 0,2 – 0,3 мг/л. Після прийому разової добової дози гатифлоксацину 0,4 г в крові створюються переважно високі та помірні бактеріостатичні концентрації, які утримуються на однаковому рівні впродовж 6 годин. Призначення гатифлоксацину в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень, які раніше неефективно лікувались із застосуванням фторхінолонів 2 генерації, дозволяє досягти припинення бактеріовиділення в 50,0 % хворих.

5. Удосконалені методи прийому протитуберкульозних препаратів II ряду (призначення синергійних комбінації протитуберкульозних препаратів з помірною активністю, ступінчаста терапія із застосуванням ципрофлоксацину) та призначення гатифлоксацину раніше неефективно лікованим пацієнтам з вперше діагностованим туберкульозом та рецидивами захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ, дозволили на 13,4 % підвищити ефективність лікування у порівнянні з існуючими методами – припинення бактеріовиділення досягли в 62,5 % хворих, загоєння каверн – у 53,3 %. Досягнутий результат є стійким, рецидиви захворювання у віддалений період спостерігали в 12,0 % пацієнтів.

6. Удосконалені методи прийому протитуберкульозних препаратів (розподілення синергійних комбінацій з 2 – 3 протитуберкульозних препаратів протягом доби на 3 прийоми) дозволили на 22,5 % покращити переносимість протитуберкульозної хіміотерапії у хворих на вперше діагностований туберкульоз легень та рецидиви захворювання, які виділяють мультирезистентні МБТ. Виражені побічні реакції, які призвели до відміни препаратів, були у 14,2 % хворих проти 30,0 % у хворих, які приймають протитуберкульозні препарати переважно за один прийом. Серед побічних реакцій найчастіше виникають реакції фотосенсибілізації, шлунково-кишкові, значно рідше — неврологічні, вестибуло-ототоксичні, алергічні, гепатотоксичні.

7. Хірургічне лікування у хворих бактеріовиділювачів з мультирезистентними МБТ дозволяє досягти виліковування в 76,3 % випадках. У 18,4 % хворих відбувалося загострення туберкульозу в найближчий або віддалений період після хірургічного втручання, 5,3 % хворих померли. Обтяжливими факторами, що сприяють післяопераційним ускладненням та загостренню туберкульозного процесу в післяопераційному періоді — є резистентність до 5 – 7 протитуберкульозних препаратів. Своєчасне направлення на хірургічне втручання (4 – 6 місяців інтенсивної хіміотерапії) хворих, у яких досягли клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу, є безпечним та не підвищує частоту несприятливих результатів.

Практичні рекомендації

1. Хворих на мультирезистентний туберкульоз легень з неефективним лікуванням через 4 – 6 місяців слід направляти на хірургічне лікування у разі досягнення за цей період клініко-рентгенологічної стабілізації туберкульозного процесу та відсутності протипоказань до його проведення (ознаки прогресування захворювання, двобічність та відсутність стабілізації процесу).

2. Протитуберкульозні препарати I та II ряду з помірною активністю (етамбутол, піразинамід, етіонамід, фторхінолони 2 генерації, канаміцин) слід комбінувати по 2 – 3 та розподіляти протягом доби на 3 прийоми для забезпечення високих бактеріостатичних концентрацій тривалий час та задовільної переносимості хіміотерапії.

3. У хворих на мультирезистентний туберкульоз легень з фебрильною лихоманкою ципрофлоксацин слід застосовувати у режимі ступінчастої терапії: протягом 2 – 3 місяців внутрішньовенно, а далі – перорально.

4. Гатифлоксацин в добовій дозі 0,4 г застосовувати як резервний препарат при лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз легень при неефективності фторхінолонів 2 покоління.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тарасенко О.Р. Ефективність гатифлоксацину в комплексному лікуванні хворих на мультирезистентний та гостро прогресуючий туберкульоз легень / Укр. пульмонол. журн. – 2007. – № 1. – С. 67 – 72.

2. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень / В.М. Петренко, С.О. Черенько, Л.М. Циганкова, М.В. Погрібна, О.Р. Тарасенко, Н.А. Литвиненко, О.В. Іванкова // Укр. мед. часопис. – 2005. – № 5 – 6. – С. 13 – 18.

Автору належить: курація хворих, збирання матеріалу, аналіз та обробка матеріалів, висновки, написання статті. Петренку В.М., Черенько С.О. належить консультативна допомога. Циганкова Л.М., Погрібна М.В., Литвиненко Н.А., Іванкова О.В. – здійснювали курацію частини хворих.

3. Безпосередні та віддалені результати лікування хворих на вперше діагностований деструктивний мультирезистентний туберкульоз легень