МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

ТАРАСЕНКО ОЛЕНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.33 – 008.17 – 031 + 616 – 07 – 08

ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ДІАГНОСТИЧНИХ ПІДХОДІВ І ЛІКУВАЛЬНИХ СТРАТЕГІЙ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ

14.01.36 – гастроентерологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Кляритська Ірина Львівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненті:

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Фадєєнко Галина Дмитрівна, Інститут терапії ім. академіка Л.Т. Малої АМН України, заступник директора з науково-дослідної роботи, професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра факультетської терапії №1 з курсом післядипломної підготовки лікарів з гастроентерології та ендоскопії

Захист дисертації відбудеться “04” вересня 2007 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “08” червня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) відноситься до найпоширеніших гастроентерологічних захворювань. Протягом останніх років відмічено значне збільшення поширеності ГЕРХ, яка досягла майже епідемічних масштабів. Ерозивний езофагит зустрічається приблизно у 4–5% в популяції, метаплазія Барретта – у 0,4% і стравохідна аденокарцинома веде до двох смертних випадків на 1 мілн. населення на рік. Синдром Барретта, як ускладнення ГЕРХ, може розвинутися у 10% хворих рефлюкс-езофагитом. Крім того, це захворювання часто призводить до таких ускладнень, як виразки стравоходу (2–7%), кровотеча (2%), пептична стриктура стравоходу (4–20%, за даними різних авторів) (А.С.Трухманов, 2001; Г.В.Дзяк зі співавт., 2003; В.Т.Івашкін зі співавт., 2003; E. Louis, 2002).

Дослідження, проведені в багатьох країнах світу, показали, що щоденні симптоми рефлюксу (печія, відрижка) зазнають приблизно 4–7% населення, 14% – не рідше одного разу на тиждень, 40% – не рідше одного разу на місяць (В.Г.Передерій зі співавт., 2004; С.М.Ткач, 2004; G. Holtman et al, 2001, 2003).

В Україні, на жаль, такий діагноз зустрічається рідко. Складність діагностики ГЕРХ полягає в тому, що серед осіб з симптоматикою цього захворювання ерозивний езофагит виявляють приблизно у 30–40%, тоді як, так звана, не ерозивна (ендоскопічно негативна) гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (НЕРХ) є частішою формою, що зустрічається, і виявляється в середньому у 60% пацієнтів. Ця форма характеризується відсутністю ендоскопічних змін з боку слизової оболонки стравоходу (Ю.В.Васильєв, 2001, 2003; Е.С.Рисс, 2002; R. Carlsson et al, 2000; R. Fass et al, 2003). Додатково ускладнює діагностику ГЕРХ наявність атипових симптомів. Гастроезофагеальний рефлюкс може мати вирішальне значення в патогенезі рецидивуючих пневмоній, хронічного бронхіту і бронхообструктивного синдрому, пароксизмального нічного апное, рефлюксного ларингіту і фарингіту, ураження зубів. ГЕРХ так само є найчастішою причиною екстракардіального болю в грудях, може призвести до виникнення екстрасистолії і порушення провідності (О.П.Олексієва, 2003; Г.Д.Фадєєнко, 2005, 2006; P.J. Kahrilas et al, 2003).

У сучасній інструментальній діагностиці ГЕРХ найбільш поширеним і доступним методом є езофагофіброгастродуоденоскопія (ЕФГДС). Стравохідний pH моніторинг і манометрія стравоходу використовується при атиповій симптоматиці, неефективності лікування, що проводиться, підготовці до операції. Метою ендоскопічного дослідження є виявлення пошкоджень слизової оболонки стравоходу, ефективність якого підвищується при нанесенні на поверхню слизової оболонки різних барвників, які призводять до диференційованого забарвлення незміненого багатошарового плоского епітелію стравоходу і пошкоджених ділянок (метаплазія Барретта, ерозії). Цей метод одержав назву хромоендоскопії (А.В.Яковенко, 2001; В.В.Чернявський, 2004; I. Modlin, 2003).

Принциповим підходом в лікуванні ГЕРХ є зниження кислотопродукції шлунку. В наш час доведена переважаюча ефективність інгібіторів протонної помпи (ІПП), як наймогутніших інгібіторів кислотопродукції в шлунку при лікуванні ГЕРХ, особливо тяжких, ерозивних її форм (І.В.Маєв, 2003, 2004; Б.Д.Старостін, 2003; S.J. Spechler et al, 2001, 2003; S.F. Moss et al, 2003). У даний час існує п'ять поколінь ІПП. Механізм дії різних представників класу ІПП однаковий, відмінності стосуються, переважно, фармакокінетики і фармакодинаміки. ІПП першого покоління (омепразол, ланзопразол і пантопразол), хоча і ефективніше пригнічують шлункову секрецію порівняно з блокаторами H2-гістамінових рецепторів, мають цілий ряд недоліків, які слід враховувати, призначаючи ці препарати, особливо при тривалому лікуванні. До них відносяться: низька швидкість початкового інгібування кислотопродукції, труднощі в досягненні адекватного пригнічення утворення кислоти, відмінності в біодоступності, можлива взаємодія з системою цитохрому P–450 (особливо в літніх осіб). ІПП наступних поколінь (рабепразол, езомепразол) позбавлені багатьох цих недоліків (О.Я.Бабак, 2003; L.B. Gerson et al, 2000; J. Dent et al, 2001; B.B. Dean et al, 2001, 2003). Слід ще підкреслити той факт, що ГЕРХ є хронічним рецидивуючим захворюванням і вимагає призначення довготривалої, а часто і довічної, терапії. Тому підбір препарату повинен бути особливо ретельним. Чітко відпрацьованих діагностичних і лікувальних алгоритмів при ГЕРХ немає, що вимагає проведення подальших досліджень.

Все вищеназване зумовлює вибір напряму, мети та завдань дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження проводилося у рамках наукової тематики кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України та є фрагментом науково-дослідної роботи “Діагностика, лікування і профілактика захворювань органів травлення і комбінованої патології із застосуванням медикаментозних, немедикаментозних методів і засобів нетрадиційної медицини”, № державної реєстрації 0101U005652).

Мета дослідження: вдосконалення діагностики і терапії різних клінічних форм ГЕРХ шляхом порівняльного вивчення ефективності діагностичних та лікувальних стратегій на основі фармакоекономічного аналізу застосування лікарських препаратів в різних науково та практично обгрунтованих комбінаціях.

Задачі дослідження:

1. Оцінити діагностичну ефективність хромоендоскопічного дослідження стравоходу у хворих з ГЕРХ у порівнянні зі звичайною ЕФГДС.

2. Визначити ефективність ІПП (омепразол, пантопразол, рабепразол, езомепразол) відносно швидкості купування клінічної симптоматики та загоєння пошкоджень слизової оболонки стравоходу.

3. Визначити час стравохідної експозиції кислоти у пацієнтів з ГЕРХ по фоні лікування різними ІПП.

4. Оцінити ефективність різних режимів довготривалої 12-ти місячної підтримуючої терапії з використанням ІПП у хворих з ГЕРХ.

5. Розробити та фармакоекономічно обгрунтувати адекватні алгоритми лікування та профілактики рецидивів ГЕРХ з урахуванням одноразових, добових та курсових доз різних ІПП.

Об'єкт дослідження: алгоритми діагностики та лікування ГЕРХ.

Предмет дослідження: клінічні прояви захворювання, результати дослідження ендоскопічних змін слизової оболонки стравоходу, показники внутрішньостравохідного pH-моніторингу, швидкість досягнення ремісії захворювання і частота рецидивів при диференційному проведенні підтримуючої терапії в залежності від ступеня важкості ГЕРХ, економічна доцільність використання різних антисекреторних препаратів.

Методи дослідження: для верифікації діагнозу ГЕРХ застосовувались клініко-анамнестичний метод, ендоскопічне обстеження, 24-годинний внутрішньостравохідний pH-моніторинг; наявність інфекції Helicobacter pylori (Hp) встановлювалась за допомогою 13C-сечовинного дихального тесту, швидкого уреазного тесту та морфологічного дослідження. Вірогідність отриманих результатів досліджувалась статистичними методами.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше було проведено дослідження чутливості і специфічності хромоендоскопії в діагностиці ГЕРХ, як методу, який підвищує ефективність звичного ендоскопічного дослідження. Це особливо актуальне, враховуючи, що застосування 24-годинного моніторування внутрішньостравохідної pH, як більш трудомісткого і дорогого методу, не завжди можливе.

Вперше було проведено порівняння ефективності антисекреторних препаратів з групи ІПП першого та другого покоління (омез, контролок, парієт і нексіум) відносно динаміки показників внутрішньостравохідної pH, швидкості купування клінічної симптоматики, досягнення загоєння пошкоджень слизової оболонки стравоходу і збереження ремісії при тривалій підтримуючій терапії. Доведена ефективність підтримуючої терапії ІПП другого покоління в режимі “на вимогу” при НЕРХ і ГЕРХ I ступеня. Удосконалені діагностичний та лікувальний алгоритми ведення пацієнтів з ГЕРХ. Вперше в Україні проведено фармакоекономічний аналіз ефективності різних антисекреторних препаратів з урахуванням швидкості купування печії, загоєння пошкоджень слизової оболонки стравоходу, частоти рецидивів на фоні підтримуючої терапії.

Практичне значення. Практичне значення дослідження полягає в тому, що на основі результатів порівняльного аналізу клінічних даних, ендоскопічної картини і показників pH-моніторингу отримані дані, що дозволяють удосконалити ранню діагностику ГЕРХ шляхом застосування хромоендоскопії для підвищення діагностичної цінності ЕФГДС та ІПП-тесту в якості альтернативи 24-годинному внутрішньостравохідному pH-моніторингу при наявності типових симптомів ГЕРХ (печія, відрижка), а також обґрунтувати ефективність диференційованого проведення підтримуючої терапії при різних ступенях важкості ГЕРХ. Показана фармакоекономічна доцільність обстеження і лікування хворих відповідно до розробленого алгоритму. Практичним лікарям запропоновано удосконалені алгоритми діагностики та лікування ГЕРХ.

Отримані результати впроваджені в практику роботи міської лікарні № 1 м.Севастополя (акт впровадження від 26.11.06), міської лікарні № 3 м.Севастополя (акт впровадження від 16.11.06), міської лікарні № 4 м.Севастополя (акт впровадження від 18.11.06), міської лікарні № 9 м.Севастополя (акт впровадження від 16.11.06), міської лікарні № 7 м.Сімферополя (акт впровадження від 01.12.06), Кримської Республіканської установи “Клінічна лікарня ім. М.О.Семашко” м.Сімферополя (акт впровадження від 01.12.06).

Результати дослідження використовуються у навчальному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб (акт впровадження № 3 від 20.10.06), на кафедрі внутрішньої медицини № 1 (акт впровадження № 4 від 26.11.06), на кафедрі терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти (акт впровадження № 44 від 21.11.06) Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено інформаційно-патентний пошук, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок, аналіз вітчизняної та закордонної наукової літератури, що висвітлено в огляді літератури. Внесок здобувача в отримані результати наукових досліджень є основним і складається зі створення протоколу дослідження, підбору, обстеження та лікування пацієнтів з ГЕРХ, проведення внутрішньостравохідної pH-метрії та 13C-сечовинного дихального тесту. Дисертантом особисто здійснено науковий аналіз одержаних результатів, їх статистична обробка, сформульовані основні положення роботи, висновки, практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації висвітлені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної гастроентерології” (Запоріжжя, 2005), на науково-практичній конференції “Актуальні питання захворювань органів травлення” (Чернігів, 2006), на науково-практичних конференціях “Дні гастроентерології в Криму” (Ялта, 2005, 2006), на товариствах терапевтів і гастроентерологів м. Севастополя і АР Крим, на засіданнях кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського (Сімферополь, 2003 - 2006).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 9 наукових праць, у тому числі 5 статей у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 медичний формуляр, 3 тези доповідей.

Структура і об'єм дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінці комп’ютерного тексту (загальний обсяг 162 сторінок) і складається зі вступу, 5 розділів (огляд літератури, матеріали і методи, 3 розділи власних спостережень), аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що містить 204 джерела (75 кирилицею, 129 латиницею). Робота илюстрована 25 таблицями та 27 рисунками.

Основний зміст

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань нами було обстежено і проліковано 120 хворих з ГЕРХ і рефлюкс-езофагитом різного ступеня тяжкості. В дослідження було включено 67 (56%) чоловіків і 53 (44%) жінок, тривалість захворювання до включення в дослідження склала: менше одного року – у 37 (31%) пацієнтів, 1-5 років – у 34 (28%), 5-10 років – у 31 (26%) і більше 10 років – у 18 (15%) пацієнтів. Найчастішим клінічним симптомом в досліджуваній групі була печія – у 95% пацієнтів, рідше відмічалися дискомфорт в епігастрії (57%), відрижка (53%), нудота (39%), гіркота в роті (33%).

Контрольну групу склали 20 добровольців (14 чоловіків і 6 жінок у віці від 18 до 42 років), у яких не було виявлено ніяких ознак патології органів травлення.

Обстеження, лікування і подальше спостереження за хворими проводилося на базі Українсько-німецького гастроентерологічного центру міста Києва, гастроентерологічного відділення Кримської Республіканської установи “Клінічна лікарня ім. М.О.Семашко” міста Сімферополя та терапевтичного відділення міської лікарні № 1 ім. М.І.Пирогова міста Севастополя.

Всім пацієнтам проводилася оцінка клінічної симптоматики, клінічні аналізи крові і сечі, електрокардіографія в 12 відведеннях, а так само ультразвукове дослідження органів черевної порожнини за допомогою ультразвукового сканера ALOKA SSD 5000. Визначення Helicobacter pylori (Hp) статусу проводилося за допомогою 13С-сечовинного дихального тесту (система IRIS фірми WAGNER з інфрачервоним газоаналізатором), CLO-тесту та гістологічного дослідження.

Всім Hp-позитивним пацієнтам проводилася ерадикаційна терапія з використанням схеми першої лінії згідно консенсусу Maastricht 2. Оцінка ерадикації проводилася через 28 днів після закінчення лікування за допомогою 13С-сечовинного дихального тесту.

Всім хворим до початку дослідження проводилася ЕФГДС з біопсією і хромоендоскопією за допомогою езофагогастродуоденоскопа GIF–E (“OLYMPUS” Японія). За даними ендоскопії відповідно до класифікації Savary-Miller виділялися чотири ступеня ерозивної рефлюксної хвороби (ЕРХ) – I, II, III, IV. Проводилася хромоендоскопія з розчином Люголя з нанесенням фарбника прямим методом через біопсійний канал ендоскопа. При ЕРХ через чотири і вісім тижнів проводилася контрольна ЕФГДС для контролю загоєння слизистої оболонки стравоходу. Потім контрольна ЕФГДС проводилася через шість і дванадцять місяців для виключення рецидиву езофагиту.

Всім пацієнтам проводився 24-годинний внутрішньостравохідний pH-моніторинг за допомогою комп'ютерної системи аналізу pH стравоходу, шлунку і дванадцятипалої кишки (“ОРІМЕТ”, Україна) до початку лікування на в сьомий день прийому препарату. Епізодом рефлюксу вважалося зниження pH нижче 4.

Крім цього в рамках фармакоекономічного дослідження була створена додаткова контрольна група, яку склали 20 пацієнтів з ГЕРХ I і II ступеня важкості, вибірково залучених в дослідження з різних лікувальних закладів м. Сімферополя та м. Севастополя. Вони отримували лікування поза існуючими стандартами (H2-блокатори, антациди, прокінетики, гастроцитопротектори, обволікаючі препарати). Був проведений ретроспективний аналіз амбулаторних карт цих пацієнтів.

Відповідно до поставлених задач всі пацієнти були розділені на 4 групи, які були репрезентативні між собою за демографічними і клінічними характеристиками пацієнтів. Пацієнти кожної групи приймали один з ІПП: омез (омепразол, фірма Doctor Reddis, Індія), парієт (рабепразол, фірма Janssen Cilag, Бельгія), контролок (пантопразол, фірма Altana Pharma, Німеччина) і нексіум (езомепразол, фірма Astra Zeneca, Швеція). Лікування проводилося стандартними дозами препаратів (парієт 20 мг, нексіум 40 мг, контролок 40 мг) щодня до купування клінічної симптоматики і загоєння рефлюкс-езофагиту з подальшою підтримуючою терапією за схемою залежно від ступеня тяжкості ГЕРХ. Омез приймався в подвійній добовій дозі 80 мг, оскільки багатьма дослідженнями доведена недостатня ефективність дози 40 мг на добу. Лікування хворих проводилося відповідно до затвердженого алгоритму.

Аналіз і порівняння одержаних даних проводилися на основі оцінки швидкості купування клінічної симптоматики, загоєння рефлюкс-езофагиту, частоти рецидивів на фоні підтримуючої терапії протягом 12 місяців, а також на основі обчислення відношення сумарного часу, протягом якого pH в стравоході був менше 4,0, до всього часу дослідження (час стравохідної експозиції кислоти – ЧСЕК).

Для оцінки ефективності витрати ресурсів при застосуванні досліджуваних лікарських засобів використовувалися наступні методи фармакоекономічного аналізу: аналіз вартості хвороби, аналіз ефективності витрат, VEN-аналіз розподілу лікарських засобів і медичних технологій по ступеню їх значимості.

Статистичний аналіз результатів дослідження проводився згідно загальноприйнятим методикам варіаційної статистики з визначенням середніх значень (середня арифметична і середня помилка середньої арифметичної). Вірогідність різниці між даними двох вибірок оцінювали за допомогою критерію Ст’юдента. Для виявлення зв'язку двох явищ обчислювався коефіцієнт кореляції і критерій відповідності Пірсона Х2. Статистична обробка одержаних результатів дослідження проведена на персональному комп'ютері Intel Pentium IV 1800 за допомогою одне і дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм Microsoft Office 2000, Statistica) багаточинника, які розраховані на аналіз клінічної, імунологічної і біохімічної інформації.

Результати дослідження та їх обговорення. На підставі порівняння частоти виявлення ЕРХ при проведенні ЕФГДС і ЕФГДС з хромоендоскопією з розчином Люголя встановлено, що хромоендоскопія вірогідно підвищує чутливість дослідження. ЕРХ була діагностована у 67,0% пацієнтів при проведенні ЕФГДС і у 72,0% – при хромоендоскопії (p < 0,01), тобто чутливість звичного ендоскопічного дослідження склала 93,0%, в той час, як чутливість хромоендоскопії – 100%, а специфічність – 98,8%, що дозволяє зробити висновок про високу діагностичну цінність даного дослідження.

При оцінці клінічної ефективності досліджуваних препаратів для лікування ГЕРХ проводився аналіз динаміки симптомів і, в першу чергу, симптому печії.

Динаміка симптому печії в перший і сьомий день лікування порівняно з показниками до початку терапії представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динаміка симптому печії при лікуванні різними ІПП.

Як свідчать одержані дані, парієт перевершував всі інші препарати по швидкості настання клінічного ефекту, причому відносно омезу ця відмінність була вірогідною (p < 0,01). Нексіум і контролок продемонстрували практично аналогічні показники, недостовірно (p > 0,05) поступаючись парієту, причому нексіум купував печію вірогідно швидше і ефективніше омезу (p < 0,05), а між контролоком і омезом ця відмінність виявилася статистично незначущою (p > 0,05).

Таким чином, в порядку убування клінічної ефективності препарати можна розташувати таким чином: парієт нексіум контролок омез.

При проведенні аналізу потреби в додатковому прийомі антацидів відмічено, що найменшу потребу в антацидах забезпечує парієт, а найбільщу – омез (p < 0,05). В групах пацієнтів, що отримували нексіум і контролок, потреба в додатковому прийомі антацидів була нижче, ніж при лікуванні омезом, і трохи вище в порівнянні з групою, що приймала парієт, однак ці розходження виявилися статистично недостовірними (p > 0,05).

Внутрішньостравохідний pH-моніторинг проводився до початку лікування і на сьомий день терапії. Середні показники ЧСЕК до початку терапії і на сьомий день лікування по групах препаратів представлені на рис. 2.

Рис. 2. Середні показники ЧСЕК при проведенні 24-годинного внутрішньостравохідного pH-моніторингу до початку терапії і на сьомий день лікування по групах препаратів

При проведенні статистичної обробки одержаних даних встановлено, що найбільш виражене зниження ЧСЕК забезпечував парієт, проте дані по групах пацієнтів, котрі приймали парієт, нексіум і контролок, розрізнялися невірогідно (p > 0,05). В той же час парієт і нексіум за ступенем зниження ЧСЕК вірогідно перевершували омез (p < 0,01), контролок вірогідно перевершував омез по ступеню зниження кислотопродукції протягом нічного періоду спостереження, у той час, як протягом денного періоду й у цілому за добу розходження показників виявилося статистично недостовірним. При порівнянні показників ЧСЕК на фоні лікування досліджуваними препаратами з аналогічними показниками, отриманими при проведенні pH-моніторингу в контрольній групі практично здорових осіб (3,0%), встановлено, що ЧСЕК в групах, котрі отримували парієт, нексіум і контролок, вірогідно не відрізняється від даних в контрольній групі (p > 0,05). В той же час показник ЧСЕК в групі, яка отримувала омез, вірогідно перевершував цей показник в контрольній групі (p < 0,05), тобто рефлюкс залишався патологічним.

Показники загоєння рефлюкс-езофагиту після чотирьох і восьми тижнів лікування представлені на рис. 3.

Рис. 3. Показники загоєння рефлюкс-езофагиту після чотирьох і восьми тижнів лікування по групах препаратів

При аналізі регенераторних ефектів ІПП встановлено, що після чотирьох тижнів лікування найбільша частота загоєння слизової оболонки стравоходу відмічалася в групі, яка отримувала парієт (86%), а якнайменша – в групі, котра приймала омез (73%). Нексіум і контролок зайняли проміжне положення – 81% і 82% відповідно. Після восьми тижнів лікування найбільша частота загоєння зафіксована в групі, яка приймала нексіум (100%), а якнайменша – омез (91%). В групах, що отримували лікування парієтом і контролоком, показник загоєння склав 95%. Проте при статистичній обробці матеріалу ці відмінності виявилися невірогідними (p > 0,05). Таким чином, можна говорити лише про тенденції до більш високої ефективності парієту й нексіуму.

Підтримуюча терапія досліджуваними препаратами проводилася протягом 12 місяців. Призначення підтримуючої терапії здійснювалося диференційовано з урахуванням ступеня важкості ГЕРХ і супутніх захворювань. У пацієнтів з НЕРХ і ГЕРХ I з індексом маси тіла (ІМТ) < 30 і без структурних уражень нижнього стравохідного сфінктеру (НСС) застосовувалася підтримуюча терапія нексіумом і парієтом в дозах 20 мг і 10 мг відповідно в режимі “за потребою”, тобто двічі на тиждень. У хворих з ГЕРХ I ступеню при наявності грижі стравохідного отвору діафрагми або ІМТ > 30, а також ГЕРХ II ступеню проводилася підтримуюча терапія половинними дозами нексіуму, парієту і контролоку (20 мг, 10 мг і 20 мг відповідно) щодня. Омез використовувався в стандартній добовій дозі 40 мг щодня. Пацієнти з ГЕРХ III і IV ступенів приймали нексіум, парієт і контролок в стандартних добових дозах (40мг, 20 мг і 40 мг відповідно) щодня, а омез – у подвійній добовій дозі 80 мг. Після дванадцяти місяців спостереження найменша кількість рецидивів відмічалася в групі, котра отримувала нексіум і парієт – 6,7%, а найбільша – в групі, яка отримувала омез – 13,3%. При лікуванні контролоком частота рецидивів склала 10%. Приведені дані дозволяють зробити висновок про переваги парієту і нексиуму в збереженні ремісії захворювання, проте відмінності в частоті рецидивів по групах препаратів виявилися невірогідними (p > 0,05). Застосування підтримуючої терапії парієтом і нексиумом в переривистому режимі “на вимогу” не спричинило за собою збільшення частоти рецидивів в цій групі хворих.

Частота побічних ефектів по групах препаратів вірогідно не відрізнялася.

На підставі високої кореляції між частотою печії і ЧСЕК – 0,91, а також враховуючи особливості фармакокінетики і фармакодинаміки парієту: швидкий початок дії і виражене пригнічення кислотопродукції на тлі його прийому, нами обгрунтовано використвання у складі діагностичного алгоритму ГЕРХ, разом з хромоендоскопією, семиденного рабепразолового тесту, чутливість і специфічність якого в діагностиці ГЕРХ, за літературними даними, порівнянні з внутрішньостравохідним pH моніторингом.

Нами був проведений фармакоекономічний аналіз лікування ГЕРХ різними ІПП шляхом обчислення витратної ефективності, яка визначає величину грошових коштів, необхідних для зниження числа рецидивів на 1% з урахуванням частоти рецидивів протягом дванадцяти місяців спостереження. Вартість підтримуючої терапії протягом дванадцяти місяців і коефіцієнт ефективності витрат на 1% рецидивів у досліджуваних групах пацієнтів представлені в табл. 1.

Дорожчим виявилося лікування з використанням парієту, нексіуму і контролоку. Проте при лікуванні оригінальними ІПП швидше досягалося купування симптоматики, загоєння слизової оболонки стравоходу і відмічалась менша частота рецидивування хвороби протягом одного року, що забезпечує зниження непрямих витрат, пов'язаних з повторними візитами до лікаря, діагностичними процедурами, тимчасовою втратою працездатності. Крім цього можливість проведення підтримуючої терапії парієтом і нексіумом в режимі “на вимогу” підвищує прихильність пацієнтів до лікування і, отже, його ефективність.

При проведенні VEN-аналізу в групу життєво необхідних медикаментів (V) були включені ІПП, а до необхідних (E) віднесені прокінетики і антациди. Другорядні препарати в нашому дослідженні не призначалися. Витрати на життєво необхідні препарати в групі, яка отримувала омез, склали 66,5%, парієт – 94,0%, нексіум – 93,0%, контролок – 90,0%; на необхідні медикаменти – 33,5%, 6,0%, 7,0% і 10,0% відповідно. Витрати на препарати групи V були найбільшими при лікуванні парієтом і нексіумом. Це обумовлено, з одного боку, їхньою високою ціною, а з іншого – найвищою ефективністю, що призводило до мінімального додаткового прийому антацидів і прокінетиків. У групі пацієнтів, яка отримувала омез, через його нижчу ефективність, витрати на необхідні медикаменти зросли до 33,5%.

Таблиця 1

Коефіцієнт ефективності витрат по групах пацієнтів

Група пацієнтів | Вартість лікування протягом 12 міс. (грн) | Частота рецидивування (%) | Витратна ефективність лікування (грн)

1 | 848 | 13,3 | 9,8

2 | 1425 | 6,7 | 15,3

3 | 1841 | 6,7 | 19,7

4 | 1683 | 10,0 | 18,7

Примітки: 1 – група пацієнтів, яка отримувала омез;

2 – група пацієнтів, яка отримувала парієт;

3 – група пацієнтів, яка отримувала нексіум;

4 – група пацієнтів, яка отримувала контролок.

В якості контрольної групи використані дані ретроспективного аналізу вартості лікування хворих з ГЕРХ I і II ступеня протягом 12 місяців за даними 20 амбулаторних карт в поліклініках міст Сімферополя і Севастополя. Найчастіше призначуваними препаратами у пацієнтів цієї групи виявилися антациди, прокінетики й H2-блокатори, рідше призначалися ІПП (насамперед омез), гастроцитопротектори (де-нол), обволікачі засоби (вікалін). Необгрунтовано часто використалися седативні (еглоніл). При проведенні VEN аналізу до життєво-необхідних препаратів (V) були віднесені ІПП, до необхідних (E) – антациди, прокінетики, H2-блокатори та до другорядних препаратів (N) – гастроцитопротектори, обволікаючі, седативні засоби. Результати VEN аналізу демонструють, що основна маса коштів витрачається на придбання необхідних препаратів групи E – 69,5%, в той час, як на життєво необхідні при цьому захворюванні ІПП – всього 19,8%. Невиправдано великі засоби витрачаються на придбання другорядних препаратів (N) – 10,7%, призначення яких часто необгрунтовано.

У контрольній групі вартість лікування одного пацієнта протягом дванадцяти місяців склала 910 грн., з урахуванням частоти рецидивування 46% коефіцієнт ефективності витрат на запобігання 1% рецидивів, склав 16,85 грн., що істотно підвищує витрати на лікування омезом, трохи перевищує витрати на лікування парієтом і лише трохи поступається витратам на лікування з використанням таких ІПП, як нексіум і контролок, при незрівняно нижчій ефективності терапії і комплайнсі.

Таким чином застосування розробленого алгоритму діагностики і лікування ГЕРХ із використанням диференційованого підходу до призначення основної та підтримуючої терапії в залежності від ступеню важкості хвороби і наявності супутніх захворювань забезпечує високу ефективність лікування у сполученні із оптимальними фармакоекономічними показниками.

ВИСНОВКИ

Запропоновані оптимальні алгоритми діагностики і лікування ГЕРХ на основі диференційованого підходу і фармакоекономічного обгрунтування.

1. Використання хромоендоскопії стравоходу з розчіном Люголя у хворих на ендоскопічно позитивну ГЕРХ дозволяє підвищити діагностичну цінність ендоскопічного дослідження (p < 0,01). При цьому чутливість хромоендоскопії складає 100%, а рівень виявлення ерозивної ГЕРХ – 72%, що достовірно перебільшує відповідні показники звичайної ЕФГДС (93% і 67% відповідно).

2. Виявлена клінічна перевага препаратів нексіуму і парієту при всіх формах ГЕРХ. При цьому купування основних клінічних симптомів досягається в перший день для парієту у 76,0%, в сьомий день – у 100% пацієнтів; для нексіуму – у 64,0% і 96,0% відповідно. Загоєння ерозивно-виразкових пошкоджень слизової оболонки стравоходу для нексіуму після чотирьох тижнів лікування склало 81,0% пацієнтів, після восьми тижнів лікування – 100%; для парієту – 86,0% і 95,0% відповідно. Аналогічним чином, частота рецидивів після дванадцяти місячної підтримуючої терапії мінімальна в групах пацієнтів, які отримували нексіум і парієт – 6,7%.

3. Нижча ефективність відмічається при використанні контролоку і найменша – в групі пацієнтів, які отримували омез. Купування клінічної симптоматики при прийомі омезу досягається в перший день у 33,0%, на сьомий день – у 81,0% пацієнтів; при прийомі контролоку – у 60,0% і 93,0% відповідно. Показники загоювання рефлюкс-езофагіту для омезу складають після чотирьох тижнів – 73,0%, після восьми тижнів – 91,0%; для контролоку – 82,0% і 95,0% відповідно. Після дванадцяти місяців підтримуючої терапії частота рецидивів виявляється максимальною при прийомі омезу – 13,3% і дещо нижча при прийомі контролоку – 10,0%.

4. За даними 24-годинного внутрішньостравохідного pH-моніторингу парієт, нексіум і контролок забезпечують оптимальний час стравохідної експозиції кислоти (ЧСЕК) – 1,9%; 2,1% і 4,1% часу доби відповідно, що фактично не відрізняється від показника контрольної групи здорових осіб (p > 0,05). Для омезу показник ЧСЕК складає 6,5%; при цьому він достовірно поступається нексіуму і парієту (p < 0,05) і не досягає показника ЧСЕК здорових осіб контрольної групи.

5. У пацієнтів з ГЕРХ підтримуюча терапія в режимі “за потребою” нексіумом 20 мг і парієтом 10 мг двічі на тиждень за частотою рецидивів не відрізняється від показників при щоденному застосуванні цих препаратів. Це дозволяє вважати достатньо ефективним для запобігання рецидивів застосування половинних доз зазначених препаратів як щоденно, так і в режимі “за потребою”. За цими ж умовами при використанні омезу адекватне попередження рецидивів захворювання забезпечується застосуванням повної (40 мг) або подвійної (80 мг) добової дози препарату в залежності від ступеню важкості ГЕРХ.

6. За даними фармакоекономічного аналізу коефіцієнт ефективності витрат на попередження 1,0% рецидивів протягом року на фоні лікування омезом склав 9,8 грн., парієтом – 15,3 грн., нексіумом – 19,7 грн. і контролоком – 18,7 грн. Незважаючи на зіставимість коефіцієнту ефективності витрат при лікуванні ІПП з аналогічним фармакоекономічним показником контрольної групи (лікування не за стандартом) – 16,8 грн. перевагу слід надавати нексіуму, парієту і контролоку, враховуючи їх перевагу в попередженні рецидивів при дванадцяти місячній підтримуючий терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підвищення якості діагностики захворювання у осіб з наявністю типових симптомів ГЕРХ і негативною ендоскопічною картиною доцільне проведення хромоендоскопії з розчином Люголя.

2. Особам з наявністю типової симптоматики ГЕРХ проведення внутрішньостравохідного pH-моніторингу не обов'язкове, оскільки існує тісна кореляційна залежність між показниками pH-метрії і вираженістю симптому печії.

3. Враховуючи високу клінічну ефективність ІПП, можна рекомендувати проведення підтримуючої терапії цими препаратами в половинній дозі (10 мг на добу для парієту і 20 мг на добу для нексиуму) в режимі “за потребою”, тобто двічі на тиждень при НЕРХ і ГЕРХ I ступеня без структурних уражень НСС.

4. Вважається доцільним використання омезу у подвійній добовій дозі 80 мг в якості базової терапії, з подальшим проведенням підтримуючої терапії в дозі 80 мг при ГЕРХ III і IV ступенів важкості і в дозі 40 мг – при НЕРХ і ГЕРХ I і II ступенів важкості.

5. Тривалість підтримуючої терапії ГЕРХ повинна бути не менше 12 місяців.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кляритская И.Л., Тарасенко Е.В. Сравнительная эффективность некоторых ингибиторов протонной помпы при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Крымский терапевтический журнал. – Симферополь, 2004. - № 2. – С. 71 – 75.

Дисертантом особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне спостереження, pH-метричне дослідження, статистична обробка результатів.

2. Кляритская И.Л., Тарасенко Е.В., Костюкова Е.А., Мошко Ю.А. Сравнительное изучение эффективности некоторых ИПП при кислотозависимых заболеваниях // Крымский терапевтический журнал. – Симферополь, 2005. - № 2. – С. 81 – 88.

Дисертант провів відбір літератури, внутрішньостравохідну pH-метрію, аналіз клінічних проявів захворювання, статистичну обробку результатів, підготував статтю до друку.

3. Кляритская И.Л., Тарасенко Е.В., Мошко Ю.А. Современные методы диагностики ГЭРБ и пищевода Барретта. // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2005. – том 141. – ч. 5. – С. 96 – 99.

Дисертант провів аналіз літератури, статистичну обробку отриманих результатів, підготував статтю до друку.

4. Тарасенко Е.В. Фармакоэкономическая оценка эффективности лечебных алгоритмов ГЭРБ. // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 6. – С. 18 - 22.

5. Тарасенко Е.В., Кляритская И.Л. Сравнительная оценка клинической эффективности ингибиторов протонной помпы у пациентов с различными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Крымский терапевтический журнал. – Сімферополь, 2006. – № 3. – С. 136 – 139.

Дисертантом особисто проведені добір тематичних хворих, їх лікування та клінічне спостереження, статистична обробка результатів, підготовка статті до друку.

6. Кляритская И.Л., Мошко Ю.А., Тарасенко Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта. – Крымский медицинский формуляр. – Симферополь, 2005. - № 8. – 75 С.

Дисертант провів аналіз літератури за темою публікації, виконав систематизацію отриманих даних, здійснив впровадження рекомендованих алгоритмів діагностики та лікування захворювання в практичну діяльність.

7. Тарасенко Е.В. Эффективность эндоскопического исследования и хромоэндоскопии в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Збірник праць науково-практичної конференції “Актуальні питання захворювань органів травлення”, 24 листопада 2006 р., Чернігів. – С. 14.

8. Кляритская И.Л., Тарасенко Е.В. Влияние ингибиторов протонной помпы париета, нексиума, контролока и омеза на показатели внутрипищеводной pH метрии у пациентов с ГЭРБ. // // Збірник праць науково-практичної конференції “Актуальні питання захворювань органів травлення”, 24 листопада 2006 р., Чернігів. – С. 16.

Дисертантом особисто проведено добір тематичних хворих, їх клінічне спостереження, pH-метричне дослідження, аналіз отриманих результатів.

9. Кляритская И.Л., Тарасенко Е.В. Сравнение эффективности семидневной тройной схемы антихеликобактерной терапии на основе омеза (Doctor Reddis, Индия) и париета (Janssen Cilag, Бельгия) у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Збірник праць науково-практичної конференції “Актуальні питання захворювань органів травлення”, 24 листопада 2006 р., Чернігів. – С. 15.

Дисертантом проведено добір тематичних хворих, їх клінічне дослідження, 13C-уреазний дихальний тест, статистична оцінка результатів, підготовано публікацію до друку.

АНОТАЦІЯ

Тарасенко О.В. Порівняльна ефективність діагностичних підходів і лікувальних стратегій гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 – гастроентерологія. – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2007.

Дисертація присвячена удосконаленню діагностики і лікування ГЕРХ. Шляхом порівняльного аналізу клінічних проявів хвороби, результатів звичайного ендоскопічного обстеження і хромоендоскопії, показників внутрішньостравохідного pH моніторингу у пацієнтів з ГЕРХ на фоні лікування досліджуваними інгібіторами протонної помпи, швидкості загоювання слизової оболонки стравоходу, а також частоти рецидивів захворювання на фоні підтримуючої терапії розроблені найбільш оптимальні алгоритми діагностики і лікування ГЕРХ. Фармакоекономічний аналіз продемонстрував, що застосування сучасних ефективних лікарських препаратів і науково обґрунтованих алгоритмів лікування дозволяє значно знизити загальну вартість лікування і підвищити прихильність пацієнтів до лікування.

Ключові слова: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діагностика, лікування, оцінка ефективності терапії, фармакоекономічний аналіз.

АННОТАЦИЯ

Тарасенко Е.В. Сравнительная эффективность диагностических подходов и лечебных стратегий гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 – гастроэнтерология. – Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины, Институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2007. Диссертация посвящена изучению динамики клинической симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и показателей внутрипищеводного pH мониторинга на фоне лечения омезом, париетом, нексиумом и контролоком. Проводилось клинико-аналитическое обследование пациентов, эзофагогастродуоденоскопия и хромоэндоскопия с раствором Люголя, внутрипищеводный pH мониторинг с помощью трансназального зонда, при котором основное внимание уделялось показателю времени пищеводной экспозиции кислоты (процент времени в течение суток, когда pH внутри пищевода снижался менее 4,0). Путем проведения контрольных эндоскопических обследований определялась скорость заживления эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода, а так же оценивалась частота рецидивирования заболевания на фоне поддерживающей терапии исследуемыми препаратами в течение двенадцати месяцев. На основании полученных результатов исследования и фармакоэкономического анализа разработаны оптимальные алгоритмы диагностики и лечения ГЭРБ. Установлено, что чувствительность обычного эндоскопического исследования в диагностике ГЭРБ составляет 93%, а чувствительность хромоэндоскопии – 100%. По скорости купирования клинической симптоматики париет превосходил все другие ингибиторы протонной помпы, причем в отношении омеза это различие было достоверным (p < 0,05). При анализе показателей внутрипищеводной pH метрии установлено, что время пищеводной экспозиции кислоты достоверно снижается на фоне лечения всеми исследуемыми препаратами (p < 0,05), причем наиболее выраженное снижение этого показателя обеспечивает париет – 1,88%, нексиум – 2,1%, контролок – 4,1%, что достоверно не отличается от данных в контрольной группе здоровых лиц. Время пищеводной экспозиции кислоты при лечении омезом (6,5%) было достоверно (p < 0,05) большим, чем в контрольной группе, то есть рефлюкс оставался патологическим. Анализ регенераторных эффектов показал, что наибольшую скорость заживления повреждений слизистой оболочки пищевода обеспечивали париет и нексиум, однако различия между группами препаратов выявились статистически недостоверными. Частота рецидивов на фоне поддерживающей терапии была наименьшей при лечении париетом и нексиумом – 6,7%, и наибольшей – омезом 13,3%. Применение поддерживающей терапии париетом и нексиумом в прерывистом режиме “по требованию” не повлекло за собой увеличения частоты рецидивов. С учетом полученных результатов исследования уточнен оптимальный алгоритм лечения ГЭРБ, эффективность которого подтверждена фармакоэкономическим анализом. Установлено, что в контрольной группе коэффициент эффективности затрат существенно превышает затраты на лечение омезом в соответствии с разработанным алгоритмом и незначительно уступает расходам на лечение с использованием париета и нексиума при значительно более низкой эффективности терапии и комплайнс.

Проведенные исследования вносят существенный вклад в понимание клинической фармакологии и фармакоэкономики ГЭРБ, позволяя сделать вывод о том, что дифференцированный подход к лечению различных форм ГЭРБ с использованием современных высокоэффективных препаратов