МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТОЛСТИКОВА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 616-056,52:616.342-002.44:616.366-002]-008.9

ОСОБЛИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ І МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ, ПОЄДНАНУ З ХРОНІЧНИМ ХОЛЕЦИСТИТОМ І ОЖИРІННЯМ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі „Інститут гастроентерології АМН України”,
м. Дніпропетровськ

Науковий керівник: доктор медичних наук, МАЙКОВА Тетяна Володимирівна, Інститут гастроентерології АМН України, м. Дніпропетровськ, завідувач діагностичного відділення.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор ПАСІЄШВІЛІ Людмила Михайлівна, Харківський державний медичний університет, кафедра загальної практики та сімейної медицини, завідувач кафедри;

Доктор медичних наук, професор КАТЕРЕНЧУК Іван Петрович, вищий державний навчальний заклад освіти України „Українська медична стоматологічна академія” МОЗ України, м Полтава, кафедра госпітальної терапії, завідувач кафедри.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології.

Захист дисертації відбудеться „26” січня 2007 р. о 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022 м. Харків, вул. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022 м. Харків, вул. Леніна, 4

Автореферат розісланий „22” грудня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед хронічних неінфекційних захворювань найбільшу розповсюдженість набуває ожиріння із прогресуючим збільшенням кількості хворих (H. Heseker, A. Schmid, 2000; І.І. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2004). Гострота цієї проблеми в усьому світі настільки зросла, що ВООЗ признала ожиріння епідемією 21 століття (P.T. James, 2001). В Україні лише 15% дорослого населення мають нормальну масу тіла, а ожиріння розповсюджено у 52% осіб старше 45 років (А. Камінський, 2005).

Як складне та мультифакторне захворювання, ожиріння характеризується метаболічними порушеннями та супроводжується формуванням соматичної патології, яка призводить до ранньої втрати працездатності, погіршення якості життя, інвалідності і летальності (R.E. Patterson із співавт., 2004). Досліджень, присвячених вивченню механізмів розвитку пептичної виразки (ПВ) дванадцятипалої кишки (ДПК) та хронічного безкам’яного холециститу (ХБХ) у хворих з ожирінням невиправдано мало, хоча перебіг цих захворювань при їх поєднанні часто ускладнюється та супроводжується торпідністю до проведеного лікування (S. Delgado-Aros із співавт., 2004).

Незважаючи на те, що у пацієнтів з ПВ ДПК встановлено тісний взаємозв’язок між секреторною активністю парієтальних клітин, зниженням регенераторної здатності слизової оболонки (СО) езофагогастродуоденальної зони (ЕГДЗ) та станом ліпідного обміну, що вказує на наявність патогенетичної єдності між ПВ ДПК і ожирінням, функціональному стану секреторних залоз шлунка (Ш) у хворих на ожиріння приділяється недостатньо уваги, що може бути однією з причин неефективного їх лікування (В.Б.Гриневич із співавт., 1999). При ожирінні частіше, ніж у осіб з нормальною масою тіла розвивається ХБХ в результаті не тільки порушення холестеролового обміну, але й дисфункції жовчного міхура (ЖМ), що також не завжди враховується у лікуванні хворих (С.І. Рапоппорт, 2003).

У патогенезі ПВ ДПК, ХБХ та ожиріння значна роль приділяється порушенням метаболічних процесів, у тому числі і окислювального метаболізму (Т.Д. Звягінцева із співавт., 2002; C.J. Small, S.R. Bloom, 2004; Л.М.Пасієшвілі, 2005). Проте, оцінка стану окислювального гомеостазу без урахування його як цілісної взаємопов’язаної системи, яка забезпечує формування адаптативно-компенсаторних процесів організму, може призводити до нераціонального призначення антиоксидантних препаратів, які нерідко не тільки не чинять лікувального ефекту, а й проявляють прооксидантні властивості (М.Ф. Тимочко із співавт., 1998; С.В. Оковитий, 2003; L.S. Tam із співавт., 2005). Це спонукає до пошуку нових методів оцінки характеру порушень окислювального гомеостазу, особливо при ПВ ДПК, поєднаній з ХБХ та ожирінням.

Вищенаведене є переконливим підґрунтям для визначення особливостей функціональних порушень у травній системі і характеру метаболічних змін в організмі у хворих при поєднанні ПВ ДПК, ХБХ та ожиріння, що дозволить обґрунтувати комплекс лікувальних заходів, спрямованих на їх корекцію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Інституту гастроентерології АМН України і є фрагментом науково-дослідних робіт: ”Розробити наукові основи удосконалення спеціалізованої допомоги населенню з сумісною патологією травної системи з урахуванням провідних факторів ризику та адаптаційних можливостей організму” (№ держреєстрації 0196U022971) і "Вивчити особливості взаємозв’язків між макроорганізмом та інфекційним фактором при виразковій хворобі і розробити оптимальні методи її лікування” (№ держреєстрації 0101U000642). У першій НДР дисертантом самостійно проаналізовано функціональний стан шлунка та біліарної системи. При виконанні другої НДР дисертантом самостійно здійснено клінічне спостереження за хворими, а також проведено шлункове та дуоденальне зондування, дослідження стану системи нейрогуморальної регуляції з наступним аналізом основних параметрів, самостійно проаналізовано стан системи перекисного окислення ліпідів, проведено статистичну обробку отриманих результатів, їх аналіз і узагальнення.

Мета дослідження. Оптимізувати лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки, поєднану з хронічним безкам’яним холециститом та ожирінням з урахуванням функціональних і метаболічних порушень.

Завдання дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – функціональний стан шлунка та біліарної системи, ліпідний обмін, окислювальний гомеостаз та метаболічна активність системи нейрогуморальної регуляції у хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням.

Предмет дослідження – залежність клінічних проявів, структурного стану СО ЕГДЗ і біліарної системи від рівня функціональних і метаболічних порушень у хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням.

Методи дослідження – клінічні, антропометричні, інструментальні (езофагогастродуоденоскопія, соноскопія, електрокардіографія), функціональні, (шлункове та дуоденальне зондування), біоритмологічні, біохімічні, морфологічні, молекулярно-біологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного дослідження та співставлення характеру обміну ліпідів, оксидативного гомеостазу та метаболічного стану системи нейрогуморальної регуляції у хворих на ПВ ДПК і ХБХ з різною масою тіла, набула подальшого розвитку проблема впливу дисметаболізму та оксидативного стресу на виникнення структурних і функціональних змін у органах ЕГДЗ та біліарній системи.

Встановлено, що перебіг ПВ ДПК та ХБХ на тлі ожиріння супроводжується взаємообтяжливим впливом: порушення обміну ліпідів та їх перекисного окислювання при зниженні контролюючої функції з боку нейрогуморальної системи регуляції підтримують запальний процес у ЖМ та СО ЕГДЗ. З другого боку, загострення запального процесу сприяє розвитку оксидативного стресу, створюючи умови для утворення своєрідного порочного кола.

Набула подальшого розвитку концепція оцінки стану окислювального гомеостазу на основі моделі стрес-синдрому Сельє, згідно якої кисневий гомеостаз розглядається як найважливіша складова формування адаптаційних процесів. Вперше у хворих з ожирінням при розвитку ПВ ДПК, поєднаної із ХБХ, сформульовані типи реакцій ендогенної антиоксидантної системи (АОС) у відповідь на надлишкову продукцію малонового діальдегіду (МДА): мобілізаційний, компенсаторний, ригідний та декомпенсаторний; встановлено їх вплив на розвиток функціональних і морфологічних змін органів ЕГДЗ та біліарної системи.

Встановлено, що тільки ригідний та декомпенсаторний типи реагування АОС супроводжуються тяжкими порушеннями у травній системі, обумовлені недостатньою адаптаційно-трофічною функцією з боку симпатоадреналової системи (САС) та серотонінергічної ланки регуляції, яка виконує стрес-лімітуючу функцію, та вірогідно визначають наявність оксидативного стресу.

Вперше встановлені розбіжності у механізмах порушень окислювально-відновних процесів у хворих на ПВ ДПК та ХБХ у залежності від маси їх тіла: при ожирінні більш виражена пероксидація нейтральних ліпідів, а у хворих з нормальною масою тіла – фосфоліпідів (ФЛ).

Вперше обґрунтований диференційований підхід до лікування хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням з урахуванням визначених типів реагування ендогенної АОС і функціональних порушень шлунка та органів біліарної системи застосування якого обумовлює позитивний перебіг захворювань та запобігає прогресуванню функціональних і метаболічних розладів.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили розширити існуючі уявлення про особливості порушень функціонального стану шлунка та біліарної системи, ліпідного обміну, окислювального гомеостазу та стану системи нейрогуморальної регуляції у пацієнтів з ПВ ДПК, поєднаною з ХБХ та ожирінням та розробити рекомендації щодо найбільш оптимального їх лікування.

Практична цінність роботи полягає в комплексі методичних заходів, що дозволяють удосконалити діагностику функціонального стану шлунка, викладених у методичних рекомендаціях МОЗ України „Клініко-лабораторна оцінка функціонального стану секреторних залоз шлунка”, а також дати клінічну оцінку характеру оксидативного стресу за різними типами реагування АОС, методика якої викладена у інформаційному листі МОЗ України „Методика визначення характеру оксидативного стресу і його клінічна оцінка при захворюваннях органів травлення”.

Практичні рекомендації і висновки роботи можуть бути використані в роботі лікарів терапевтичних, гастроентерологічних та ендокринологічних відділень обласних, міських і районних лікарень, особливо на етапі диспансерного спостереження за хворими на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням.

Запропоновані методи діагностики впроваджені у роботу відділення захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки Інституту гастроентерології АМН України, гастроентерологічного відділення лікарні № 6, м. Дніпропетровськ; терапевтичного відділення Центральної районної лікарні Дніпропетровського району; терапевтичного відділення лікарні станції Нижньодніпровськ-вузол Придніпровської залізниці; кафедри фітотерапії з курсом фармакології медичного інституту Української Асоціації Народної Медицини, м. Київ; гастроентерологічного відділення Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м. Харків; терапевтичного відділення міської лікарні № 10,
м. Запоріжжя; терапевтичного відділення міської клінічної лікарні № 1, м. Полтава, що підтверджено відповідними актами впровадження. Результати дисертації застосовуються у навчальному процесі кафедри факультетської терапії Одеського державного

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто обґрунтовано актуальність проблеми на підґрунті аналізу інформаційної та патентної літератури. Самостійно проведено відбір хворих та їх спостереження, розроблені основні завдання та методологію дослідження. Самостійно досліджено функціональний стан шлунка, біліарної системи та системи нейрогуморальної регуляції, проведено статистичну обробку і аналіз отриманих результатів, здійснено теоретичне їх узагальнення і практичне застосування, сформульовані основні положення дисертації, висновки і практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів і їх апробацію. При оцінці макро- і мікроструктурної організації слизової оболонки гастродуоденальної зони у обстежених хворих автор брала участь. Дисертант самостійно готувала наукові дані для публікацій, виступала на конференціях, оформляла дисертаційну роботу й автореферат.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлені у доповідях науково-практичних конференцій “Сучасні аспекти гастроентерології та лікувально-оздоровчого харчування” (Дніпропетровськ, 2004), V міжнародній конференції студентів і молодих вчених “Молодь – медицині майбутнього” (Дніпропетровськ, 2004), IX міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2005), III Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики” (Харків, 2006), “Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу практичній медицині” (Харків, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, у т.ч. 8 – у фахових виданнях, визначених ВАК України, з них 5 статей у наукових журналах та 3 – у збірниках. Без співавторів опубліковано 7 наукових праць. Видано 1 методичні рекомендації та 1 інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, аналітичного огляду літератури, опису об'єктів та методів досліджень, 2 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 249 джерел (145 кирилицею і 104 – латиницею). Робота ілюстрована 19 таблицями і 23 рисунками, з них 6 на окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. Проведено комплексне обстеження 136 хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ, що знаходилися на лікуванні в Інституті гастроентерології АМН України.

Антропометричні дослідження, з наступним визначенням індексу Кетле (ІК), дозволили розділити хворих на 2 групи. І групу склали 47 пацієнтів, у яких ІК був (21,8±0,2) кг/м2, тобто маса хворих не виходила за межі норми, ІІ групу – 89 хворих з ІК (31,1±0,5) кг/м2, у яких маса тіла перевищувала нормальні показники. Вік хворих склав (41,2±2,4) років. Серед обстежених чоловіків було 56,6%, жінок – 43,4%. Тривалість захворювання, за даними анамнезу, склала від 1 до 23 років, але у переважної частини хворих вона була в межах від 2 до 5 років. Контрольна група склала 25 практично здорових осіб у віці від 20 до 64 (47,3±2,4) років.

При постановці діагнозу й оцінці тяжкості перебігу захворювань органів травлення користувалися уніфікованою клініко-статистичною класифікацією (Ю.О. Філіппов із співавт., 2003). Тяжкість ожиріння оцінювали за класифікацією ВООЗ (1997).

Всі хворі були в стадії загострення ПВ ДПК і ХБХ середнього ступеня тяжкості. У ІІ групі переважали пацієнти з 1 ступенем ожиріння (51,7%), 2 ступінь мали 7,8%, а 40,4% хворих були з надлишковою масою тіла. Тип ожиріння оцінювали за співвідношенням ОТ/ОС, який дозволив встановити переважання абдомінального типу ожиріння (64,1%) над сіднично-стегновим (35,9%).

Методи дослідження. При клінічному спостереженні ретельно вивчався анамнез захворювань, фактори ризику їх виникнення чи загострення, аналізувалися скарги і результати фізикального обстеження.

Всім хворим проведена езофагогастродуоденоскопія гастрофіброскопом фірми “Olympus” (Японія), відповідно до рекомендацій З. Маржатка (1996). Макроскопічна картина кваліфікувалася ознаками, регламентованими Всесвітньою організацією ендоскопії травного тракту. Оцінювали стан кардіального і пілоричного сфінктерів, наявність і ступінь вираженості шлунково-стравохідного і дуоденогастрального рефлюксів (ДГР). Рефлюкс-езофагіт оцінювали за класифікацією G.N. Tytgat (1996). При ендоскопічному дослідженні проводили забір цитологічного та біопсійного матеріалу з тіла, антрального відділу (АВ) Ш і цибулини ДПК. Ступінь заселеності СО Ш Helicobacter pylori (Нр) визначали цито-гістоморфологічним методом за Л.І. Аруїном із співавт. (1998). Мазки-відбитки біопсій фарбували за Май-Грюнвальдом з метою виявлення і визначення ступеня інфікованості Hp.

Для вивчення генної структури та поліморфізму Нр було використано метод вивчення ДНК на основі полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР), запропонований K.B. Mullis (1990). ДНК Нр виділяли з біоптатів з використанням спеціальних наборів (Insta Gene Matrix, Bio Rad; набори для виділення ДНК “Лагис”, “Литех”). Для проведення ПЛР використовували комплект для ПЛР-ампліфікації ДНК CagA та VacA Нр (“Ниармедик плюс”, Москва).

Для оцінки морфофункціонального стану СО Ш та ДПК біоптати фіксували у 10,0% розчині нейтрального формаліну з наступним зневоднюванням у спиртах висхідної концентрації. Депарафіновані зрізи фарбували гематоксиліном і еозином, альціановим синім та ставили PAS-реакцію (Л.І. Аруїн із співавт., 1998).

Особливості структури ЖМ, внутрішньопечінкових та зовнішньопечінкових шляхів, оцінювали методом ультразвукової локації за допомогою сонографічної системи "Sonoscope–30" фірми Krancbuhler (В.В. Мітьков, 1996). Моторно-евакуаторну функцію ЖМ визначали за З.А. Лемешко із співавт. (1995) з використанням 20,0% розчину сорбіту. Фракційне багатомоментне дуоденальне зондування проводили за Г.І. Назаренко, О.О. Кішкун (2000). У жовчі визначали вміст білірубіну за Ван ден Бергом (2000), жовчних кислот (ЖК) – за Рейнхольд і Вільсон (1994), білків – за Лоурі (1980), холестеролу (Х) – за С.М. Дроговоз (1971), гексозамінів – за Римингтоном (1987).

Секреторну діяльність залоз Ш вивчали за рекомендаціями А.І. Руденко із співавт. (2004), з визначенням в базальній порції шлункового секрету (ШС) об’єму, рН, темпу секреції водневих іонів, концентрації пепсину і глікопротеїнів (ГП). Сіалові кислоти (СК) визначені за Y.Winzler (1982), фукози за П.Д. Рабіновичем, С.І. Вайстухом (1973).

У крові визначали вміст загальних ліпідів (ЗЛ) і триацилгліцеринів (ТГ) з використанням наборів біотесту “Lachema”, загальний вміст Х – за методом Ілька, Я-ЛП – за Бурштейном і Самєм (1982), Х-ЛП – за Wehr (1982), ЖК – за Фрош (1980) та неетерифіковані жирні кислоти (НЕЖК) (О.М. Горячковський, 1998).

Стан окислювального гомеостазу вивчали за наявністю первинних і вторинних продуктів ПОЛ за методом Л.М. Овсянникової (1999), рівень церулоплазміну (ЦП) і загальну антиоксидантну активність (АОА) плазми крові – за В.В. Скворцовим (2003). Вміст продуктів ПОЛ вивчали в гептановій і ізопропанольній фракціях ліпідного екстракту крові (І.А. Волчегорський із співавт., 1989).

Функціональний стан САС визначали за вмістом адреналіну і норадреналіну (НА) у крові та сечі (А.Ю. Паю, 1979). Вміст гістаміну, серотоніну у крові і його метаболіту – 5-оксиіндол-оцтової кислоти (5-ОІОК) у сечі визначали за методом С.А. Мещерякової, Ц.І. Герасимової (1974), рівень ацетилхоліну – за Р.І. Мухамедшиним (1970).

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали методами варіаційної статистики, реалізованими стандартним пакетом прикладних програм варіаційної статистики Statistica for Windows 6.0.

Результати дослідження та їх обговорення. У переважної частини хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням встановлена контамінація СО Ш токсигенними штамами Нр, переважно CagA. Ступінь її вираженості зростав у дистальному напрямку, тобто був найвищим в АВ Ш. Отримані дані відрізняються від спостережень I.D. Kyriazanos із співавт., (2002) та
A.J. Archimandritis із співавт. (2003), які заперечують взаємозв’язок між інфікуванням Нр та ПВ ДПК у хворих з ожирінням.

Особливостями макроскопічної структури СО ДПК у хворих ІІ групи у порівнянні з І, було більш часте виявлення глибоких виразкових дефектів, що, можливо, пов'язано з появою її атрофічних змін. Розмір дефектів прямо корелював із рівнем гістаміну у ШС (r=0,73; p<0,05), що підтверджує значення гістамінергічної ланки регуляції у ґенезі виразкоутворення. У шлунку збільшувалась не тільки частота виявлення дифузної гастропатії із залученням тіла й АВ, але і кардіального відділу. Недостатність замикальної функції нижнього стравохідного сфінктеру з запальними змінами СО стравоходу 2 та 3 ступеня вираженості у хворих ІІ групи спостерігалася у 2,7 рази частіше (51,7%), ніж у I групі (p<0,05). ДГР був зареєстрований у 57,3% спостережень, що в 3,8 рази частіше, ніж в І групі (p<0,05). При цьому переважала не тільки помірна його інтенсивність (51,0%), але і виражена – у 31,4% хворих.

Характер шлункової секреції у хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням в цілому відповідає відомим закономірностям: вірогідною активацією агресивних факторів, зокрема, переважанням гіперацидного стану Ш (p<0,05) та холегідрією (p<0,05). Однак, якщо у хворих I групи найбільші об’єми ШС продукувалися о 8 год., то у ІІ – навпаки, вони збільшувалися увечері, тобто, дисритмія секреторної функції Ш у них є одним з факторів, що в деякій мірі може визначати нічну гіперфагію.

Особливу увагу привертає збільшення концентрації ЖК у ШС, в порівнянні з пацієнтами І групи, яке корелює з ендоскопічними ознаками ДГР (r=0,71; p<0,05) та ерозивного рефлюкс-езофагіту (r=0,63; p<0,05), що підтверджує думку А.В. Калініна (2003) про те, що при ожирінні створюються додаткові умови для розвитку рефлюксної хвороби.

У хворих ІІ групи встановлена знижена функціональна активність мукоцитів СО Ш в результаті зменшення їх резистентності до пошкоджуючої дії пепсину (r=0,58; p<0,05) та токсигенного штаму Нр CagА (r=-0,81; p<0,05). Цьому сприяло зниження вмісту НА у ШС в 2,6 рази (p<0,01), (r=0,71; p<0,05) тобто недостатня трофічна функція медіаторної ланки САС, яка спостерігалася у 51,7% пацієнтів.

Активація агресивних факторів СО Ш та знижена спроможність захисних супроводжувалась більш тяжкими ураженнями СО тіла (p<0,05) і АВ (p<0,05) Ш та більш вираженою інтенсивністю запалення СО ДПК (p<0,01), ніж у І групі. У СО тіла Ш хворих ІІ групи, в порівнянні з пацієнтами І групи, збільшувалася в 1,8 рази частота виявлення дифузного гастриту (p<0,05) з посиленням вираженості активності запального процесу (p<0,01) та помітним зменшенням в покривно-ямковому епітелію внутрішньоклітинних запасів мукоїдного секрету. Це супроводжувалось підвищенням рівня у ШС пепсину (r=0,74; p<0,05), СК (r=0,77; p<0,05) та зниженням вмісту ГП (r=–0,72; p<0,05) і фукози (r=–0,69; p<0,05). Місцева алергічна реакція, на відміну від І групи, визначалася у 2 рази частіше (р<0,01) і залежала від ступеня інфікування СО Нр (r=0,83; p<0,05).

В АВ Ш хворих ІІ групи, на відміну від І, збільшувалася також частота розвитку атрофічного гастриту, а кількість хворих із кишечною метаплазією перевищувала аналогічний показник у І групі в 2,2 рази (р<0,05). Проте, кореляційний взаємозв’язок між частотою розвитку кишечної метаплазії та ступенем інфікування СО Нр не встановлений. Інфікування СО Нр більше обумовлювало загострення хронічного запалення у АВ Ш (r=0,81; p<0,05) через пригнічення синтезу ГП (r=–0,76; p<0,05) та фукози (r=–0,85; p<0,05). Як і в тілі Ш рівень алергічної реакції запалення у АВ корелював із інфікованістю штамом Нр CagA (r=0,89; p<0,05). Декілька слабше із наявністю штаму Нр CagA була пов’язана інтенсивність запалення (r=0,59; p<0,05).

Пряма кореляція між частотою розвитку ДГР та дифузного (r=0,81; p<0,05) і атрофічного (r=0,57; p<0,05) гастриту АВ Ш свідчить про те, що ці зміни в більшій мірі визначені ушкоджуючою дією рефлюксата.

За характером ушкодження СО ДПК хворі ІІ групи суттєво не відрізнялися від пацієнтів І групи, однак інтенсивність запальної реакції була більш вираженою у хворих з ожирінням (p<0,01), а алергічний компонент запалення – у пацієнтів з нормальною масою тіла. Глибина виразок у цибулині ДПК корелювала із вираженістю проявів місцевої алергічної реакції в СО АВ Ш (r=0,88; p<0,05). Зважаючи на те, що інтенсивність алергічної реакції залежала, головним чином, від ступеня Нр-обсіменіння Ш, можливо високий вміст Нр впливає на глибину виразок ДПК.

Біліарна дисфункція у хворих на ожиріння спостерігалася частіше, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла, з переважанням гіпокінетично-гіпотонічного типу дисфункції ЖМ та гіпотонусу сфінктера Одді. Враховуючи результати досліджень І.І. Дегтярьової., І.М. Скрипника (2003), які спостерігали спазм сфінктера Одді у хворих на ПВ ДПК, поєднану із ХБХ, встановлене нами зниження його тонусу, слід вважати особливістю характеру дисфункції при ожирінні.

При аналізі параметрів дуоденального вмісту встановлено, що гіперсекреція міхурової жовчі у хворих ІІ групи спостерігалася в 1,8 рази частіше, ніж у I (p<0,01). Про наявність запального процесу в ЖМ з підвищенням літогених властивостей жовчі у переважної більшості хворих ІІ групи свідчили біохімічні показники: кисла реакція жовчі (p<0,05), підвищення концентрації Х в 2,5 рази (p<0,001), гексозамінів у 2 рази (p<0,001), білка в 1,7 рази (p<0,01) при зниженні рівня білірубіну. Виявлені порушення в цілому свідчать про зміни ліпопротеїнового макромолекулярного комплексу, що забезпечує колоїдну стабільність жовчі.

При бактеріологічному дослідження жовчі у 76,4% пацієнтів ІІ групи визначено мікробне заселення, переважно кишечною паличкою, тоді як у половини хворих І групи встановлено асептичне запалення.

Встановлені зміни ліпідного обміну у всіх хворих ІІ групи є досить очікуваними. Вони проявлялися гіперліпідемією з підвищенням рівня ЗЛ в 1,8 рази (p<0,001), Х – в 1,9 рази (p<0,001) та ТГ – в 3,7 рази (p<0,001) і свідчили про порушення механізмів утилізації жиру з крові, зокрема, транспорту Х, на що вказує –ліпопротеїнемія та пряма кореляція між вмістом Х та -ЛП (r=0,78; p<0,05).

На відміну від хворих І групи у всіх пацієнтів ІІ групи визначені ознаки внутрішньопечінкового холестазу, які підтверджені підвищенням у сироватці крові вмісту Х-ЛП в 2,5 рази (p<0,001) та його кореляцією з концентрацією ТГ (r=0,82; p<0,05). Внутрішньопечінковий холестаз був однією з причин пригнічення процесів ліполізу, на що вказувало підвищення рівня НЕЖК у 89,8% пацієнтів в 3 рази (p<0,001), його кореляція із вмістом –ЛП (r=0,69; p<0,05), ТГ (r=0,59; p<0,05) та Х–ЛП (r=0,71; p<0,05). Причому ці процеси посилювалися із збільшенням тривалості ожиріння (r=0,61; p<0,05) та його ступенем (r=0,69; p<0,05).

Аналіз стану окислювального гомеостазу встановив інтенсифікацію процесів ПОЛ у хворих обох груп, що підтверджує дослідження Л.М. Пасієшвілі (2005), В.Г. Подопригорової (2004), S. Demir із співавт. (2003) щодо ролі порушень окислювально-відновних процесів в механізмах розладу травних функцій як при ПВ ДПК та ХБХ, так і при ожирінні. Проте механізм цих розладів був різним і залежав від маси тіла хворих. Так, у 61,7% пацієнтів І групи більше виражена пероксидація ФЛ, на що вказує підвищення рівня в 1,9 рази (p<0,001) дієнових кон’югатів (ДК) та в 1,5 рази – МДА (p<0,001) в ізопропанольній фазі ліпідного екстракту. У хворих з ожирінням більш виражена пероксидація нейтральних ліпідів, про що свідчить надлишкове утворення продуктів ПОЛ у гептановій фазі, зокрема, підвищення в 3,2 рази вмісту ДК (p<0,001) у 89,9% пацієнтів та в 1,5 рази – МДА (p<0,001) – у 86,5% хворих.

Між тим, процеси ліпопероксидації не завжди набували характеру оксидативного стресу. Ушкоджуючий їх вплив на структурно-функціональну організацію СО ЕГДЗ і органів біліарної системи залежав не стільки від надлишкового утворення продуктів ПОЛ, скільки від потужності та характеру реагування системи антиоксидантного захисту (АОЗ). Тому її оцінка проведена відповідно до концепції, згідно якої кисневий гомеостаз розглядається як важливіша складова формування адаптаційних процесів, а оцінка його здійснюється на основі моделі стрес-синдрому Сельє (М.Ф.Тимочко зі співавт., 1998). Враховуючи це, визначали співвідношення АОА/МДА з залученням кореляційного аналізу з показниками, які відображують морфологічний і функціональний стан Ш та біліарної системи. Такий підхід дозволив уникнути гіпердіагностики оксидативного стресу та раціонально призначати антиоксидантні препарати.

При використанні цього принципу оцінки оксидативного гомеостазу визначено чотири типи реагування ендогенної АОС у відповідь на надлишкову продукцію МДА – мобілізаційний, компенсаторний, ригідний та декомпенсаторний.

Встановлено, що у хворих з підвищенням рівня АОА ще при нормальному вмісті МДА морфологічні зміни у СО ЕГДЗ або не виявлялися, або були мінімальними та проявлялися поверхневим гастритом 1 ступеня вираженості. Між тим рівень АОА корелював з інфікуванням СО Ш токсигенним штамом Нр СagA (r=0,49; p<0,05), але при цьому спостерігався ацидний тип ШС з підвищенням вмісту адреналіну у ШС. Тобто, посилення АОА у відповідь на контамінацію СО Нр може розглядатися як мобілізаційна реакція з боку системи АОЗ. Це у сукупності дало змогу вважати цей тип реагування мобілізаційним, який спостерігався у 7,9% хворих ІІ групи.

Другий тип реагування АОС характеризувався підвищенням АОА (на 17,3%) при надлишковому утворенні МДА (на 33,5%). При такому типі співвідношень в системі окислювального гомеостазу у хворих ІІ групи підвищувався рівень ацидності ШС (r=0,52; p<0,05) та пепсину (r=0,56; p<0,05). Але поряд з цим характерним було і підвищення рівня захисного компоненту ШС фукози (r=0,50; p<0,05). Структурна організація СО ЕГДЗ характеризувалася переважно поверхневим гастритом та хронічним дуоденітом із щільністю запального інфільтрату 1 та 2 ступеня. Встановлені взаємозв’язки свідчать про те, що підвищення активності АОС було компенсаторним і попереджувало розвиток тяжких структурних ушкоджень СО ЕГДЗ.

Наступний тип реакції системи АОЗ характеризувався підвищенням концентрації МДА на 29,6%, але рівень АОА залишався нормальним. Практично у всіх хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням цей тип супроводжувався зростанням ступеня інфікування СО Ш токсигенними штамами Нр (r=0,63; p<0,05), гіперацидністю, пепсингідрією, зростанням у ШС вмісту жовчних та сіалових кислот та зниженням вмісту ГП. На макроскопічному рівні визначалися недостатність замикальної функції нижнього стравохідного сфінктеру, запальні зміни СО стравоходу 2 ступеня вираженості, в тілі Ш у всіх пацієнтів виявлені плоскі ерозії. При гістологічному дослідженні визначався атрофічний гастрит в тілі Ш та дифузний – в АВ, атрофічний дуоденіт з запальною інфільтрацією та активністю запального процесу 2 ступеня. Клінічно при цьому типі реакції АОС хворі відчували сильний біль, відрижку повітрям, здуття живота, нудоту. Отримані результати дозволили оцінити цей тип реагування АОС як ригідний.

Найчастіше, у 73,0% хворих ІІ групи розвивався тип реагування АОС, що характеризувався зниженням АОА (на 36,3%) при надлишковому утворенні МДА (на 46,8%). З частотою розвитку цього типу реагування прямо корелювала глибина виразкових дефектів СО ДПК (r=0,44; p<0,05), частота виявлення недостатності пілоричного сфінктеру та ДГР (r=0,52; p<0,05), вміст жовчних (r=0,63; p<0,05) та сіалових кислот у ШС (r=0,46; p<0,05). Зворотна кореляція встановлена між цим типом і рівнем рН ШС (r=-0,60; p<0,05) та вмістом у ньому ГП (r=–0,49; p<0,05).

У 52,3% хворих ІІ групи з даним типом реакції АОС у ШС була зниженою концентрація адреналіну в 1,7 рази (p<0,001), а у 33,8% пацієнтів знижувався в 2,4 рази вміст і НА (p<0,001), у 43,1% хворих знижувався рівень серотоніну в 2,4 рази (p<0,001). Поряд з цим у 41,6% пацієнтів у ШС зростала концентрація гістаміну в 2,1 рази (p<0,01).

При даному типі реакції АОС у хворих ІІ групи зростали тяжкість гістологічних змін СО ЕГДЗ, зокрема, активність запального процесу в тілі (r=0,74; p<0,05) та АВ (r=0,88; p<0,05) Ш, частота розвитку кишечної метаплазії у СО АВ Ш (r=0,41; p<0,05), атрофічного дуоденіту (r=0,80; p<0,05) та ступінь запалення СО ДПК (r=0,63; p<0,05). Поряд з цим поглиблювалися зміни у біліарній системі: збільшувалась товщина стінки ЖМ до (4,5±0,09) мм, (r=0,95; p<0,05), знижувалась у міхуровій порції жовчі концентрація білірубіну в 1,8 рази (p<0,05), (r=0,87; p<0,05), та підвищувались рівні білка – в 1,6 рази (p<0,05), (r=0,55; p<0,05) та гексозамінів – в 2 рази (p<0,01), (r=0,77; p<0,05). Отримані дані за патогенетичною суттю цього типу реакції з боку ендогенної АОС свідчать про її декомпенсацію.

На відміну від І групи у хворих ІІ групи з ожирінням не встановлено достовірної кореляції між частотою розвитку декомпенсаторного типу реакції АОС та ступенем інфікування СО Ш токсигенними штамами Нр.

Отримані результати свідчать про те, що найбільш несприятливі в прогностичному плані є декомпенсаторні реакції АОС, розвиток яких набуває характеру оксидативного стресу, з чим пов’язані більш тяжкі ураження СО ЕГДЗ і органів біліарної системи.

Функціональний стан САС у 53,5% хворих ІІ групи визначався метаболічними розладами, що характеризувалися підвищеною екскрецією адреналіну при зниженому рівні його синтезу та недостатністю трофотропних ефектів медіаторної ланки, які теж були обумовлені її метаболічними порушеннями: зниженням екскреції НА в 4,7 рази (p<0,01) поряд із недостатнім його синтезом у 70,3% хворих. Недостатня забезпеченість трофічної функції медіаторної ланкою САС сприяла підвищенню інтенсивності запалення СО Ш (r=–0,78; p<0,05) та зниженню рівня фукози у ШС (r=0,54; p<0,05). Отримані факти цілком підтверджують думку P. (2001), що саме порушення нейрогуморальних механізмів регуляції, які супроводжують аліментарне ожиріння, провокує розвиток коморбідних станів.

У 23,3% пацієнтів метаболічні порушення у гормональній ланці САС характеризувалися надлишковим синтезом адреналіну та зниженням його екскреції і мали зворотний зв’язок із рівнем ацидності у ШС (r=–0,57; p<0,05).

Слід підкреслити, що у 64,2% пацієнтів ІІ групи вегетативний дисбаланс визначався переважанням холінергічної активності, але негативна кореляційна залежність між вмістом ацетилхоліну і НЕЖК (r=–0,66; p<0,05) свідчить про недостатній її вплив на утилізацію тканинами вільних жирних кислот.

Метаболічні порушення в серотонінергічній системі встановлені у 92,6% пацієнтів ІІ групи і характеризувалися недостатньою її активністю, переважно за рахунок зниження в 2,3 рази як рівня серотоніну у крові (p<0,01),так і екскреції його метаболіту 5-ОІОК – в 2,8 рази (p<0,01).

Для пацієнтів ІІ групи характерною була гіперфункція гістамінергічної ланки регуляції, яка корелювала з рівнем ацидності ШС (r=0,76; p<0,05), темпом секреції водневих іонів (r=0,72; p<0,05), а також ступенем активності запалення СО АВ Ш (r=0,81; p<0,05) та алергічного його компоненту (r=0,74; p<0,05).

Таким чином, доведено, що у хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням порушення структурно-функціональної організації органів ЕГДЗ та біліарної системи підтримувалися зниженням адаптаційно-трофічної функції з боку САС та серотонінергічної системи регуляції, яка виконує стрес-лімітуючу функцію.

На підставі виявлених функціональних розладів в травній системі та метаболічних порушень, які відігравали роль у розвитку ПВ ДПК, поєднаної з ХБХ та ожирінням обґрунтовані лікувальні заходи, спрямовані на відновлення функціонального стану органів травлення та окислювального гомеостазу.

Хворим з ригідним та декомпенсаторним типами реагування АОС призначався вітчизняний препарат глутаргін, який володіє антиоксидантною і детоксикуючою дією. Пацієнтам з дисфункцією ЖМ за гіперкінетично-гіпертонічним типом призначали селективний М-холіноблокатор пріфініум бромід, з гіпокінетичною дисфункцією ЖМ – домперідон, який не тільки поліпшує скорочувальну функцію ЖМ, а й сприяє нормалізації порушень моторики нижнього стравохідного та пілоричного сфінктерів. Для нормалізації процесів жовчоутворення та жовчовиділення до лікувальної схеми був залучений препарат рослинного походження хофітол. До лікувального комплексу була включена антихелікобактерна терапія, згідно рекомендацій Маастрихтського консенсусу ІІ-2000, з наступним продовженням застосування інгібітору протонної помпи – лансопрозолу, а також препарат з антацидною та цитопротекторною дією – контрацид.

Ефективність лікувальних заходів оцінена у 37 хворих через 26-30 днів після курсового лікування та 31 пацієнта – через 6-8 місяців після проведеної терапії. Аналіз його результатів дозволив встановити “добрий” клінічний ефект у 70,3% хворих, із зникненням больового синдрому на (5,7±1,4) добу, диспепсичного – на (7,1±1,3). При аналізі динаміки маси тіла встановлена абсолютна втрата маси на (2,89±0,3) кг, що складало 8,7%.

Проведене лікування вплинуло і на обмін ліпідів, зі збільшенням у 4,9 рази кількості хворих з нормальним вмістом Х, а у пацієнтів з гіперхолестеролемією зниженням його рівня на 31,5% (p<0,001). Вміст -ЛП відновився у 36,6% хворих, у 60,0% – знижувався на 29,5%. Збільшилася в 6,1 рази кількість пацієнтів з нормальним вмістом ТГ, а при гіпертриацилгліцерінемії рівень її зменшився на 52,6%. Явища холестазу, за показником Х-ЛП, зникли більше ніж у половини хворих, а у третини рівень аномального Х-ЛП знизився в 2,8 рази. Після лікування рівень ФЛ нормалізувався більш ніж у половини хворих, у решти пацієнтів він підвищився в 1,9 рази. Узагальнюючи отримані результати дослідження ліпідного обміну у віддаленому періоді після лікування, можна оцінити як добрі – у 58,1% хворих, задовільні – у 41,9%.

В результаті проведеного курсу лікування у віддаленому періоді зменшилась в 2,6 рази частота виявлення декомпенсаторного типу реакцій системи АОС та збільшилась в 3,2 рази – компенсаторного. Ригідний тип реакції АОС після лікування був відсутній. Позитивно впливало лікування на рівень антиоксидантного ферменту ЦП, нормалізація якого відбулась у 67,7% хворих.

Позитивний вплив лікування визначився і на функціональному стані Ш, що проявлялось зменшенням активності агресивних факторів та підвищенням захисних і підтверджувалося позитивною ендоскопічною динамікою: знижувалась в 1,6 рази кількість хворих з макроскопічними проявами дифузної гастропатії, суттєво зменшилась вираженість запалення у АВ Ш, ерозивні зміни у СО не встановлено у жодного хворого. У всіх пацієнтів виявлена рубцево-виразкова деформація цибулини ДПК без ознак запалення. Ознак ДГР не виявлено у жодного пацієнта. Після лікування в 1,5 рази зменшилась кількість пацієнтів з біліарною дисфункцією, особливо евакуаторних порушень ЖМ – в 2,1 рази в порівнянні з початковим станом (p<0,05).

За даними ПЛР у всіх пацієнтів через 6–8 місяців після лікування Нр не визначався.

Отримані дані свідчать про достатню ефективність проведеного лікування у хворих на ПВ ДПК в поєднанні з ХБХ і ожирінням.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та розв’язання науково-практичного завдання: покращення діагностики та лікування хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням на підставі комплексного дослідження структурно-функціональної організації органів езофагогастродуоденальної зони і біліарної системи, обміну ліпідів, метаболічного стану системи нейрогуморальної регуляції і характеру змін оксидативного гомеостазу.

1. Характер шлункової секреції у 61,8% хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням відповідає відомим закономірностям, які є типовими для ПВ ДПК і характеризується активацією агресивних та пригніченням захисних факторів СО шлунка. Особливою відмінністю її є дисритмія секреторної функції шлунка з переважанням гіперсекреторного-гіперацидного типу ШС увечері, який корелює з нічною гіперфагією (r=0,64; p<0,05) та визначає стереотип харчової поведінки.

2. Біліарна дисфункція, переважно за гіпокинетично-гіпотонічним типом, у 91,5% хворих на ПВ ДПК, поєднану з ХБХ та ожирінням супроводжується змінами ліпопротеїнового макромолекулярного комплексу, який забезпечує колоїдну стабільність жовчі: холестеролхолією, з підвищенням концентрації Х в 2,5 рази (p<0,001) у 82,1% пацієнтів, підвищенням рівня гексозамінів у 2 рази (p<0,001) у 65,2%, концентрації білка в 1,7 рази (p<0,01) у 61,8% та зниженням рівня білірубіну в 1,8 рази (p<0,001) у 83,2% спостережень.

3. Для хворих на ПВ ДПК в поєднанні з ХБХ та ожирінням характерні більш тяжкі, ніж у