Міністерство охорони здоров’я України

Український науково-дослідний інститут медичної

реабілітації та курортології

Трегуб Тамара Василівна

УДК: 616.72-002-08:615.8

Патогенетичне обгрунтування застосування електромагнітних

хвиль міліметрового діапазону в комплексному лікуванні хворих

на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки

на госпітальному етапі

14.01.33 – Медична реабілітація, фізіотерапія та курортологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Одеса-2007

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі госпітальної терапії Одеського державного медичного університету МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Юрлов Владислав Михайлович,

Одеський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Драгомирецька Наталія Володимирівна,

Український науково-дослідний інститут

медичної реабілітації та курортології МОЗ України,

головний науковий співробітник клінічного відділу

доктор медичних наук, професор,

Міщук Василь Григорович,

Івано-Франківський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри терапії та сімейної

медицини факультету післядипломної освіти

Провідна установа: Харьківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, кафедра фізіотерапії та курортології, м. Харків

Захист відбудеться “27” квітня 2007 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.41.608.01 Українського науково-дослідного інституту медичної реабілітації та курортології МОЗ України (65014, м. Одеса, Лермонтовський пров.,6).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Українського науково-дослідного інституту медичної реабілітації та курортології МОЗ України за адресою: 65014, м. Одеса, Лермонтовський пров.,6.

Автореферат розісланий “25” березня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Г.О. Дмитрієва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні і профілактиці, гастродуоденальна патологія залишається значущою медико-соціальною проблемою. Висока захворюваність, зростання частоти рецидивів та ускладнень, тривала непрацездатність та пов’язані з нею значні економічні втрати – все це дозволяє віднести проблему гастродуоденальної патології, і зокрема виразкову хворобу (ВХ) дванадцятипалої кишки (ДПК), до числа актуальних в сучасній медицині (Передерий В.Г.,1997; Циммерман Я.С., 1999, Харченко Н.В., 2000).

З часу відкриття Уореном та Маршаллом у 1983 р. Helicobacter pylori фактору, акценти у лікуванні виразкової хвороби зсунулися у напрямку ерадикаційної терапії (Григор’єв П.Я., 1995, Аруїн Л.И., 1998, Губергріц Н.Б., 2000, Івашкін И.В., 2000, Stollman N., 2000). Накопичення відповідної доказової бази щодо значення хелікобактерного фактору призвели до впровадження у різних країнах світу клінічних стандартів, основаних на засадах Маастрихтських угод. Втім, за даними різних авторів, 20-30% випадків використання лікувальних схем, рекомендованих такими стандартами, є недостатньо ефективним (Мансуров Х.Х., 2005, Arroyo M.T. et al., 2004, Tsamakidis K et al., 2005). Неефективність консервативного лікування хворих на виразкову хворобу найчастіше проявляється при часто рецидивуючому перебігу захворювання (тобто, з частотою загострень більше 2 разів на рік), формуванні рефрактерних гастродуоденальних виразок, які не загоюються протягом 12 тижнів безперервного лікування, та зростанні алергізації і резистентності до медикаментозних засобів, розвитку дисбактеріозу кишечника. Ці форми перебігу виразкової хвороби найчастіше пов’язують із неповною ерадикацією Helicobacter pylori (H. pylori), прийомом нестероїдних протизапальних засобів, наявністю в анамнезі виразкових кровотеч або перфорації, а також низьким рівнем комплаєнсу (Мансуров Х.Х., 2005, Соломенцева Т.А., 2005). Втім, є докази того, що частина випадків резистентності до стандартної терапії у хворих на виразкову хворобу, зокрема з дуоденальною локалізацією виразкового дефекту, не може бути пояснена лише цими причинами. В останні роки уявлення про етіологію виразкової хвороби суттєво розширилися і доповнилися новими даними про роль внутрішньоклітинних інфекцій (ВКІ) (Виноградова М.А., 1995, Маричев І.Л., 2005, Tsamakidis K. et al., 2005; Chu K., 2005) в етіопатогенезі та перебігу виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки, зокрема вірусів герпесу (ВПГ), цитомегаловірусу (ЦМВ) тощо. Втім, роль цих інфекційних агентів, їх поширеність при виразковій хворобі вивчена ще недостатньо.

На сьогодні у країнах Європейського Союзу у хворих на виразкову хворобу, яким було проведено противиразкове лікування з ерадикацією Н.pylori, спостерігається суттєве підвищення частоти вегетативних дисфункцій, в тому числі з проявами порушень моторики шлунково-кишкового тракту. Крім того, в літературі широко обговорюється роль вегетативної нервової системи у збереженні захисного бар’єру слизової оболонки шлунку та дванадцятипалої кишки (Sobhani I., 2006, Peitz U. et al., 2004).

У зв’язку з цим у розробці методів лікування виразкової хвороби ДПК, сполученої з поліінфекцією слизової оболонки та вегетативними порушеннями, особливої актуальності набувають лікувальні заходи, спрямовані на нормалізацію моторики шлунково-кишкового тракту, вегетативних порушень, нервово-ендокринної регуляції репаративних процесів у слизовій оболонці, поліпшення мікроциркуляції, які мають виражений імуномодулюючий вплив та не викликають алергізації організму. До таких заходів належать сучасні фізіотерапевтичні методи внаслідок їх інтегрального впливу на гомеостатичні і адаптаційні процеси макроорганізму, зокрема використання низькоінтенсивного електромагнітного випромінювання надвисоких частот (НВЧ) – хвиль міліметрового діапазону (Самосюк И.З., 1998, Разумов А.Н., 1999, Мачерет Є.Л., 2001, Циммерман Я.С., 2003).

У деяких наукових працях (Вознесенська О.В., 2000; Циммерман Я.С., 1996, 2003; Мачерет Є.Л., 2001) доведено, що використання НВЧ-терапії у комплексному лікуванні виразкової хвороби дозволяє добитися суттєвого позитивного клінічного ефекту. Втім, ці дослідження мають фрагментарний характер і не зовсім відповідають сучасним критеріям доказової медицини, а також не враховують ступінь обсіменіння слизової оболонки Н. pylori, що не дає можливості повною мірою оцінити їх ефективність порівняно з іншими методами лікування. Патогенетичні механізми, завдяки яким реалізується терапевтичний ефект НВЧ-впливу при виразковій хворобі, не до кінця вивчені. Це зумовлює актуальність проведення порівняльних досліджень ефективності використання НВЧ-терапії у складі різних схем комплексного лікування ВХ ДПК, в тому числі форм, резистентних до стандартної терапії, а також при варіантах з наявністю внутрішньоклітинної інфекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась на кафедрі госпітальної терапії Одеського державного медичного університету згідно з планом НДР на тему: „Роль внутрішньоклітинної інфекції, порушень імунного гомеостазу, окисно-відновних властивостей та ліпідного обміну у розвитку патології внутрішніх органів (атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, виразкової хвороби, бронхіальної астми)”, номер держреєстрації 0198U003152. Фрагмент роботи, присвяченої застосуванню НВЧ-терапії у комплексному лікуванні хворих на виразкову хворобу ДПК, виконано безпосередньо здобувачем.

Мета дослідження. Підвищити ефективність терапії хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки шляхом застосування в комплексному лікуванні на госпітальному етапі електромагнітних хвиль міліметрового діапазону з урахуванням різних інфекційних етіологічних чинників (H. pylori, ВПГ, ЦМВ).

Завдання дослідження:

1. Дослідити ступінь вираженості інфікування слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих на ВХ ДПК, стан клітинної та гуморальної ланки імунітету, кислотно-лужний гомеостаз, вегетативну регуляцію.

2. Визначити особливості початкового стану хворих на ВХ ДПК за даними клініко-інструментальних досліджень, обсеміненості слизової оболонки гастродуоденальної зони різними інфектагентами, біохімічних та імунологічних показників.

3. Вивчити ефективність комплексного лікування хворих на ВХ ДПК із включенням до традиційної антихелікобактерної терапії електромагнітних хвиль міліметрового діапазону (опромінення епігастральної зони та епігастральної і тім'яно-потиличної ділянок) на клінічний перебіг, кислотно-лужний баланс, імунну відповідь, вегетативну регуляцію та інфікованність слизової оболонки шлунку та ДПК.

4. Оцінити вплив комплексного лікування з включенням НВЧ-терапії на якість життя хворих на ВХ ДПК у віддаленому періоді.

5. Обгрунтувати диференційовані підходи до використання комплексної терапії хворих на ВХ ДПК залежно від інфікування слизової оболонки та особливостей перебігу захворювання.

Об’єкт дослідження – хворі на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження – вплив комплексного лікування із застосуванням НВЧ-терапії на перебіг виразкової хвороби дванадцятипалої кишки залежно від інфікованості слизової оболонки шлунку різними інфекційними агентами.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, біохімічні (перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система, кислотно-лужна рівновага), імунологічні, мікробіологічні, полімеразної ланцюгової реакції, інструментальні, вегетологічні, психологічні та статистично-математичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

Показано, що у хворих на ВХ ДПК крім Н. рylori зустрічаються інші інфектагенти (вірус простого герпесу, цитомегаловірус, мікоплазми) та одержано додаткові відомості про рівень поширеності цих інфекцій у хворих на ВХ ДПК (патент № 2002 097405 від 12.09.2002), яка проявляється у вигляді комбінації коінфекції. У хелікобактерпозитивних хворих у 36,7% випадків відзначалася ко-інфекція вірусом простого герпесу (ВПГ), у 3,6% –цитомегаловірусу (ЦМВ), у 1,8 % – мікоплазми, у хелікобактернегативних пацієнтів етіологічним чинником патологічного процесу у 57,1% був ВПГ, у 5,6% – ЦМВ, у 3,6 % – мікоплазми.

Вперше встановлено, що клінічні прояви ВХ ДПК, асоційованою з вірусною та бактеріальною інфекцією, характеризуються більш тяжким перебігом, скороченням міжрецидивного періоду, збільшенням тривалості рецидивів та кількості ускладнень. У цих хворих відзначено переважання ознак ацидозу у плазмі крові та алкалозу в цитоплазмі еритроцитів, які разом з активацією перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) виступали чинниками підсилення інфекційного ураження слизової оболонки шлунку та ДПК. Діагностовано наявність у цих хворих прояв вторинного імунодефіциту супресорного типу та вегетативних розладів у вигляді парасимпатотонії.

Загальноприйнята медикаментозна терапія (разом з позитивним ерадикаційним ефектом) не призводить до повної нормалізації показників, що характеризують імунологічний стан, вегетологічні порушення, та супроводжується побічними ефектами (алергічними реакціями, диспептичними розладами – шлунковими та кишковими).

Встановлено, що під впливом НВЧ-терапії на фоні медикаментозного лікування на 3-5 днів раніше зникали прояви больового, диспепсичного синдромів, нормалізувалась моторно-евакуаторна функція, вегетативні розлади, нормалізувалися показники клітинного та гуморального імунітету, кислотно-лужного балансу, вмісту в плазмі крові дісульфідних груп із суттєвим зниженням співвідношень SH/SS–груп у порівнянні з контрольними групами. Електромагнітні хвилі також викликали нормалізацію вмісту в плазмі крові окислених коферментів, при чому величина співвідношення нікотинамідних коферментів НАД/НАД*Н зменшувалась більш виражено, ніж у хворих, що отримували базисну терапію. НВЧ-терапія призводила до зменшення інфікованості внутрішньоклітинними агентами (при середньому та значному ступені інфікованості – на 10%, при легкій – понад 50%).

Вперше в умовах тривалого проспективного когортного дослідження продемонстрована достатня ефективність застосування НВЧ-терапії на госпітальному етапі для лікування хворих на ВХ ДПК з більш важким перебігом та частими рецидивами. Найбільш виразний клінічний ефект спостерігався при одночасному застосуванні НВЧ-опромінення на тім’яно-потилично та епігастральну ділянку (патент на винахід №200201219 від 08.01.2002) і зберігався протягом 14 місяців після закінчення лікування.

Запропоновані критерії ефективності комплексного лікування ВХ ДПК із застосуванням НВЧ-терапії, розроблені показання до її призначення (наявність

вторинного імунодефіциту за супресивним типом, внутрішньоклітинної інфекції (ВКІ) і дисфункції вегетативної системи за парасимпатичним типом). Включення до комплексного лікування хворих на ВХ ДПК НВЧ-терапії сприяло покращенню якості життя пацієнтів.

Практичне значення отриманих результатів.

Запропоновані диференційовані підходи до використання електромагнітних хвиль міліметрового діапазону у комплексному лікуванні хворих на ВХ ДПК, які страждають на вегетативні розлади, мають імунологічні порушення та виражені порушення моторної функції, середній та високий рівень інфікованості Н. рylori, супроводжується активною або латентною внутрішньоклітинною інфекцією, та за наявності значних побічних ефектів або непереносимості медикаментозної терапії.

Розроблені методи впроваджені у практику фізіотерапевтичного и терапевтичних відділень 411 Центрального військового клінічного госпіталю Південного оперативного командування, МКЛ № 12, МКЛ № 1, МЛ № 5 м. Одеси, використовуються в навчальному процесі на кафедрах госпітальної терапії та загальної і клінічної фармакології Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача.

Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, відбір і розподіл хворих за групами та їх повне обстеження, аналіз та інтерпретація результатів субєктивних, фізікальних та лабораторно-інструментальних досліджень, виконано процедури НВЧ-терапії. Лабораторні й інструментальні методи дослідження проведені спільно з фахівцями відповідного профілю.

Ведення первинної медичної документації, статистична обробка отриманих даних та їх графічна інтерпретація, формульовання мети, завдань і висновків, узагальнення результатів дослідження, оформлення роботи, обгрунтування практичних рекомендацій і впроваждення розроблених методів проведене самостійно.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації були повідомлені на конференції “Фізіологія і патологія перекисного окислення, гемостазу та імуногенезу” (Полтава,1995), Міжнародній науково-практичній конференції “Чорнобиль та здоров’я людини (10 років після аварії)” (Київ, 1996) та Всеросійській конференції "Гомеостаз і інфекційний процес" (Саратов, 1996). Крім того, результати дослідження було апробовано під час VI конгресу Світової Федерації Українських Лікарських Товариств (Одеса, 1998), 14 з’їзду терапевтів України (Київ, 1998); ІІІ Національного Конгресу геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000), на Другій Українській науково-практичній конференції за міжнародною участю "Прискорене старіння і шляхи його профілактики" (Одеса, 2001), Міжнародній науково-практичній конференції “Динаміка наукових досліджень” (Дніпропетровськ, 2002), Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми фізіотерапії, курортології і медичної реабілітації” (Одеса, 2002), VI Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і освіта ’2003” та VII Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і освіта ’2004” (Дніпропетровськ, 2003, 2004), IV читаннях ім. В.В. Підвисоцького (Одеса, 2005), науково-практичній конференції за міжнародною участю “Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань внутрішніх органів і кістково-м’язової системи у працівників промислових підприємств” (Одеса, 2006), Міжнародній науково-практичній конференції “Наукові дослідження – теорія та експеримент” (Полтава, 2006), науково-практичній конференції молодих вчених “Вчені майбутнього” (Одеса, 2006), ХII Міжнародній науково-практичній конференції “Спортивна медицина, лікувальна фізкультура та валеологія – 2006” (Одеса, 2006).

Апробацію роботи проведено на спільному засіданні УПК “Терапевтичні спеціальності” кафедр госпітальної терапії та загальної і клінічної фармакології Одеського державного медичного університету МОЗ України і на засіданні клінічного відділу Українського НДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України.

Публікації.

За темою дисертації опубліковано 22 друкованих праці, в тому числі 6 наукових статей, 5 – у провідних фахових виданнях, ліцензованих ВАК України, 2 деклараційних патенти України та 14 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, 3 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Робота викладена на 162 сторінках машинописного тексту, містить 38 таблиць та 19 малюнків. Бібліографія містить 191 літературне джерело, з яких – 82 вітчизняних, 40 робіт – з країн СНД та 69 – зарубіжних.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Робота виконана за період 1996-2002 р.р. на підставі клінічного спостереження та комплексного обстеження 210 хворих на ВХ ДПК у віці від 18 до 50 років, з яких чоловіків – 75,2%. Хворі перебували на лікуванні у гастроентерологічному відділенні 411-го ЦВКГ ПОК. Діагноз ВХ ДПК встановлено відповідно до МКБ 10 (шифр К 29).

Критеріями виключення із спостереження були ускладнення ВХ на момент госпіталізації та наявність клінічно вираженої супутньої патології. Всі хворі були розподілені на три клінічні групи чисельністю 70 осіб кожна залежно від застосованого методу лікування. При цьому стандартна терапія медикаментозними засобами, рекомендована сучасними клінічними протоколами, проводилася в усіх групах (у хелікобактерпозитивних – омепразол 20 мг 2 р на добу, амоксіцилін 1 г на добу, кларитроміцин 1 г надобу або метронідазол 1,5 г на добу та де-нол 840 мг на добу, у хелікобактернегативних – омепразол та етіотропну терапію залежно від знайденого інфектагенту). Хворі, що увійшли до другої групи, разом із стандартною медикаментозною терапією підлягали впливу НВЧ-опромінення, причому пацієнтам рандомізовано призначалися або процедури НВЧ-терапії на епігастральну зону за стандартною методикою (підгруппа II-A – 35 пацієнтів), або процедури опромінення тім’яно-потиличної ділянки та епігастральної зони за оригінальною методикою (підгруппа II-Б – 35 пацієнтів). Третя група була сформована із хворих на ВХ ДПК, що разом із медикаментозною терапією відповідно до існуючих загальноприйнятих клінічних стандартів підлягали імітаційному впливу фізіотерапевтичного фактору (з екранованим випромінювачем). При цьому хворі не були поінформовані про факт імітації фізіотерапевтичної процедури (сліпий контроль) і їм проводилися імітація відповідно традиційної та оригінальної схеми НВЧ-впливу (підгруппи ІІІ-А та ІІІ-Б по 35 осіб). Розподіл хворих на групи ІІ-А, ІІ-Б, ІІІА та ІІІ-Б здійснювали рандомізовано.

Хворі спостерігалися протягом стаціонарного лікування та протягом п’яти років після нього. Для оцінки ефективності терапії у віддаленому періоді виявляли частоту рецидивів, наявність ускладнень ВХ та проводили оцінку якості життя. Обстеження хворих проводилось за єдиною програмою: загальноприйняті обстеження та клініко-лабораторні дослідження проводилося до лікування, після лікування і через 6 місяців та щороку протягом п’яти років.

Діагноз ВХ ДПК встановлювали на основі ендоскопічного дослідження. Езофагодуоденоскопію (ЕФГДС) проводили вранці натще, використовували апарат Olympus GIF Type 2T10 (Японія) під місцевою анестезією 2%-м розчином лідокаїну. За допомогою ЕФГДС підтверджували наявність виразкового дефекту, уточнювали його локалізацію, форму, глибину і розміри, здійснювали контроль за його загоюванням, виявляли супроводні зміни слизової гастродуоденальної зони. Окрім того проводилася прицільна біопсія слизової з п’яти точок: одна – в ДПК, дві – у антральному відділі та дві – у тілі шлунку для подальшого інфектологічного дослідження.

Морфологічне дослідження біопсійного матеріалу дозволяло встановити стадію виразкового процесу, визначити наявність активного гастродуоденіту, виявити в слизовій оболонці гастродуоденальної зони наявність H. pylori та внутрішньоклітинної інфекції.

Дослідженння на наявність H. pylori проводили морфологічним (цитологічне дослідження мазків відбитків, забарвлених за Романовським-Гімзе) та уреазним методами (CLO-test, Австралія). Ступінь засім’яненості H. pylori оцінювали за методом Аруїна Л.І. (1998): (+) – до 20 бактерій у полі зору, (++) – до 40 бактерій у полі зору, (+++) – понад 40 бактерій у полі зору.

Методом ПЛР (Mullis C. B., 1983) встановлювали наявність ДНК H. pylori, ВПГ, ЦМВ, мікоплазм у біоптатах слизової оболонки шлунку та ДПК.

Кислотоутворюючу функцію шлунку визначали методом інтрагастральної рН-метрії індикатором кислотності шлунку (ІКШ-2) і ацидогастрографом АТ-внутрішньопорожнинного рН з наступною комп’ютерною обробкою інформації (за методикою Чорнобрового В.М., 1989).

Для оцінки ПОЛ визначали біохімічні показники в еритроцитах і плазмі крові. ПОЛ оцінювали за рівнем малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах та плазмі крові за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (Стальная И.Д., Гаришвили Г.Г., 1977), а стан антиоксидантного захисту (АОЗ) – за активністю глутатіонредуктази (ГТР) (Путилина Ф.Е., 1982) та за вмістом сульфгідрильних (SH-) та дісульфідних (SS-) груп з допомогою реактиву Елмана (Верекіна Н.В. і співавт., 1977). Вміст відновних (НАД*Н) та окислених (НАД) нікотинамідних коферментів як показників АОЗ визначали за Прохоровою М.Н. (1982). За станом тіол-дісульфідної системи і вмістом НАД і НАД*Н оцінювали порушення кислотно-лужної рівноваги в еритроцитах і плазмі крові досліджуваних хворих (Пахомова В.О. і співавт., 1999). Вміст фосфоліпідів визначали методом тонкошарової хроматографії на пластинках “Silufol” UV –254 фірми “Chemapol” за Шталем Е. (1976).

Імунологічні дослідження включали визначення імуноглобулінів (Ig) плазми крові (А,М,G) методом радіальної імунодифузії за Манчіні, вмісту теофілінрезистентних та теофілінчутливих Т-лімфоцитів за допомогою теофілінового тесту за методикою Jondal et al. у модифікації Р.В. Петрова та співавт. (1976), рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за Digeon M., (1977) і Карауловим А.В. (1999).

Інтенсивність больового синдрому оцінювалася за допомогою модифікованого тесту суб’єктивної оцінки інтенсивності болю (Адашинская А.Е., 1996). Стан вегетативної регуляції визначали за методикою Соловйової О.Д. у модифікації Вейна О.М. (1983) та шляхом визначення індексів Кердо і Хільдебранта. Якість життя пацієнтів оцінювали анкетуванням за допомогою тесту загального психологічного благополуччя – Psychological General Well-Being (PGWB).

НВЧ-терапію проводили згідно стандартної методики шляхом опромінення щоденно епігастральної зони протягом 30 хвилин, по 10 сеансів на курс у період з 9-ї до 11-ї години ранку (Самосюк І.З., 1998). Потужність НВЧ-впливу становила 1 мВт/см2, з модульованою частотою 3 Гц у режимі імпульсної генерації з довжиною хвилі 7,1 мм, і терапевтичною резонансною частотою 42,2 ГГц. Окрім того, частині хворих НВЧ-терапія проводилася за оригінальною методикою шляхом НВЧ-опромінення епігастральної та тім’яно-потиличної ділянок по 15 хвилин на кожну, 10 процедур на курс, потужністю НВЧ-впливу 1 мВт/см2, з модульованою частотою 3 Гц у режимі імпульсної генерації з довжиною хвилі 7,1 мм, терапевтичною резонансною частотою 42,2 ГГц (Патент № 2002097405). За наявності ВКІ залежно від збудника одночасно призначали при наявності ВПГ – 2-інтерферон 10 млн ОД (по 1 млн ОД щодня), ацикловір 0,2 г 5 разів на добу (добова доза 1,0 г) протягом 10 діб. При ЦМВ призначали? 2-інтерферон 20 млн ОД на 10 діб і підтримуючу терапію до двох місяців по 2 млн ОД 1 раз на тиждень; ацикловір у дозі 0,4 г 4 рази на добу протягом 10 діб (добова доза – 1,6 г). При інфікуванні слизової оболонки мікоплазмами призначають кларитроміцин або джозаміцин по 500 мг двічі на добу, загальним курсом 7 діб. Медикаментозне лікування виразкової хвороби, асоційованої з Н. pylori, проводилося за рекомендаціями Маастрихтських консенсусів.

Фактичний матеріал обробляли методами дисперсійного та кореляційного аналізу. Відмінності вважали достовірними при р<0,05 (вірогідність перевищує 95%) Оцінку значущості відмінностей середніх виконували за допомогою критерію Стьюдента. Для статистики вірогідності бінарних ознак до і після лікування використовували критерій Мак-Немара (2) для зв’язаних виборок, рекомендований для досліджень з невеликою кількістю спостережень. Кореляційні залежності для нормально розподілених кількісних ознак досліджували методом найменших квадратів Персона, для ознак з іншим типом розподілу – методом рангової кореляції Спірмена. На всіх етапах статистичної обробки використовували пакет статистичних програм Statistica 5.0.

Результати досліджень та їх обговорення.

Клінічні групи були однорідними за статево-віковими характеристиками та характеристиками клінічного перебігу. На таблиці 1 представлена структура різних клінічних груп відповідно до частоти хелікобактерної та внутрішньоклітинної інфекції у хворих на початку лікування.

Таблиця 1

Розподіл хворих ВХ ДПК різних клінічних груп за частотою виявлення хелікобактерної та внутрішньоклітинної інфекції (ВКІ) (абс., %) |

І група (n=70) | ІІ група (n=70) | ІІІ група (n=70)

НР+ (n=59) | НР-

(n=11) | НР+

(n=57) | НР-

(n=13) | НР+

(n=58) | НР-

(n=12)

ВКІ+ | 15 (21,4) | 10 (14,3) | 18 (25,7) | 13 (18,6) | 20 (28,6) | 11 (15,7)

ВКІ- | 44 (62,9) | 1 (1,4) | 39 (55,7) | - | 38 (54,3) | 1 (1,4)

Як видно з даних таблиці 1, у 41,4% хворих на ВХ ДПК верифіковано ВКІ, а у 25,2% – мікст-інфекцію і лише у 16,1% асоційованою з ВХ була лише внутрішньоклітинна інфекція. H. pylori був етіологічним чинником у 82,9%. Серед хелікобактернегативних пацієнтів у 57,1% був діагностований ВПГ, у 5,6% – ЦМВ і 3,6% – мікоплазми.

При визначенні відмінностей у клінічному перебігу ВХ ДПК встановлено, що у пацієнтів з асоційованою внутрішньоклітинною інфекцією спостерігалася більша інтенсивність болю (6,1±0,1 балів), тоді як при моноінфекції у хелікобактерпозитивних хворих інтенсивність болю склала 3,2±0,1 балів. При виявленні в слизовій оболонці лише вірусної інфекції інтенсивність болю становила 4,8±0,1 балів. Больовий синдром спостерігався у 96,2% (202 особи) хворих, при цьому він спостерігався у 94% хелікобактерпозитивних хворих, у 98% – з внутрішньоклітинною інфекцією та у 100% хворих – при мікст-інфекції. Диспепсичний синдром був у 188 (89,5%) хворих, при цьому у хелікобактерпозитивних хворих він зустрічався в 60% випадків, у хворих з мікст-інфекцією – у 98%, у хворих на ВКІ – у 75% випадків. Кровотеча в анамнезі спостерігалася у 9 (4,2%) хворих, з них 7 хворих мали мікст-інфекцію (переважно ВПГ), а один лише ВКІ. У одного хворого з мікст-інфекцією в анамнезі була перфорація. Важкий перебіг з частими рецидивами (2 та більше на рік) відмічений у 17 (10,1%) хелікобактерпозитивних хворих, у 34 (39,6%) хворих з мікст-інфекцією та у 11 пацієнтів з ВКІ (32,3%). При цьому 30% з них мали ЦМВ. При ендоскопічному дослідженні цих пацієнтів окрім виразкового дефекту спостерігалися виражені запальні зміни в слизовій оболонці гастродуоденальної зони, в т.ч. множинні ерозії у 80% хелікобактерпозитивних хворих, множинні геморагії та ерозії у 100% пацієнтів з мікст-інфекцією, геморагії у 90% хворих з ВКІ. Крім того, у хворих з мікст-інфекцією рівень обсіменіння H. pylori ІІ та ІІІ ступеня зустрічався у 80% хворих (p<0,05 у порівнянні з ВКІ-негативними хворими) .

У плазмі крові хелікобактерпозитивних хворих на ВХ ДПК спостерігалося достовірне (p<0,01) збільшення вмісту сульфгідрильних (SH) груп до 12,21±0,98 ммоль/л (норма – 1,81±0,14 ммоль/л), при виявленні мікст-інфекції - 13,14±1,33 ммоль/л, пацієнтів з ВКІ – до 12,59±1,08 ммоль/л. У всіх обстежених на ВХ ДПК спостерігалося також зниження вмісту дисульфідних (SS) сполук до 1,34±0,19 ммоль/л (при нормі 5,39±0,3 ммоль/л, p<0,01). При цьому у хелікобактернегативних пацієнтів нв ВХ ДПК їх концентрація дорівнює 1,77±0,17 ммоль/л, з мікст-інфекцією – 1,2±0,13 ммоль/л, а ВКІ-інфекцією – 1,6±0,17 ммоль/л. Одночасно спостерігається достовірне (p<0,01) збільшення співвідношення SH/SS до 9,3±0,87 при нормі 0,34±0,01. У хелікобактерпозитивних хворих до 7,91±1,17, при мікст-інфекції до 12,7±1,15, при внутрішньоклітинній інфекції до 9,99±1,75, що свідчить про збільшення відновлювальних та зниження окислювальних властивостей плазми. Подібні зміни також були відмічені щодо відновлених та окислених форм нікотінамідних коферментів (НАД і НАД*Н). Вміст НАД у плазмі хворих на ВХ ДПК становив 2,54±0,23 мкмоль/л при нормі 0,64±0,07 мкмоль/л (p<0,01). У хелікобактерпозитивних хворих цей показник склав 2,3±0,41 мкмоль/л, у хворих з мікст-інфекцією – 2,78±0,35 мкмоль/л, у хворих з ВКІ – 2,63±0,33 мкмоль/л. Вміст НАД*Н у плазмі всіх хворих на ВХ ДПК був достовірно (p<0,01) збільшений (20,2±1,11 мкмоль/л) порівняно із нормою (1,80±0,03 мкмоль/л). При цьому найбільш виражене (p<0,01) збільшення вмісту НАД*Н було встановлено щодо мікст-інфекції (20,89±1,16 мкмоль/л), тоді як при моноінфекції ВПГ або ЦМВ вміст відновлених форм нікотінамідних ферментів склав лише 20,72±1,50 мкмоль/л. У хелікобактерпозитивних хворих вміст НАД*Н дорівнював 20,1±0,96 мкмоль/л (p<0,01).

Проведені нами дослідження показали, що використання в адаптаційних перебудовах структурних ліпідів тканин і недостатній синтез жирних кислот в умовах метаболічного ацидозу і підвищення відновлювальних властивостей викликає суттєве зниження ліпідів у плазмі та еритроцитах крові хворих на ВХ ДПК. Про це свідчить зменшення вмісту тригліцеридів (ТГ) у плазмі до 0,96±0,1 ммоль/л, при нормі 1,8±0,1 ммоль/л (p<0,01), в еритроцитах до 1,825±0,2 ммоль/л, при нормі 3,7±0,4 ммоль/л (p<0,01). Кількість фосфоліпідів плазми крові становила 0,95±0,1 ммоль/л, при нормі 1,5±0,1 ммоль/л (p<0,01), в еритроцитах – 3,97±0,5 ммоль/л, при нормі 14,9±0,6 ммоль/л (p<0,01), а жирних кислот у плазмі крові та цитоплазмі еритроцитів відповідно 0,57±0,1 ммоль/л (норма 1,0±0,2 ммоль/л) і 1,35±0,2 ммоль/л (норма 1,8±0,4 ммоль/л), а такі відмінності є достовірними (p<0,05).

Для хворих на ВХ ДПК також було характерним посилення перекисного окислення ліпідів при підвищенні відновлювальних властивостей та надлишку редукованих еквівалентів, спрямованих на підвищення окислювальних властивостей у тканинах і рідинах організму, що є типовим процесом при явищах метаболічного ацидозу. Так, вміст малонового діальдегіду (МДА) в плазмі крові дорівнював 4,8±0,3 мкмоль/л, при нормі 1,26±0,1 мкмоль/л (p<0,01), при чому у хелікобактерпозитивних хворих цей показник був 4,3±0,6 мкмоль/л, при мікст-інфекції – 5,8±0,3 мкмоль/л, при внутрішньоклітинній інфекції – 5,3±0,3 мкмоль/л. Вміст дієнових кон’югатів (ДК) плазми визначався у концентрації 0,6±0,1 мкмоль/мл (норма 0,25±0,01 мкмоль/мл (p<0,01)), еритроцитів – у концентрації 0,6±0,1 мкмоль/мл, при нормі 0,16±0,03 мкмоль/мл, при цьому різниця вмісту ДК залежно від характеру інфекційного ураження слизової не виявлено.

Вміст глутатіонредуктази (ГТР) у хворих на ВХ ДПК у плазмі крові становить 119,1±3,3 нмоль/мл*с при нормі 84,2±3,0 нмоль/мл*с (p<0,01), в еритроцитах – 122,8±3,5 нмоль/мл*с при нормі 94,1±5,5 нмоль/мл*с (p<0,01), а супероксиддісмутази (СОД), відповідно, 0,18±0,01 у.о. у плазмі (норма 0,18±0,02 у.о.) і 0,13±0,01 у.о – в еритроцитах, при нормі 0,22±0,01 у.о. (p<0,01). Значної різниці у вмісті ГТР та СОД залежно від характеру інфекування слизової оболонки не діагноствано.

Серед особливостей імунного стану хворих на ВХ ДПК відмічається високий вміст великодисперсних (405 нм) циркулюючих комплексів (ЦІК), рівень яких перевищував нормальні показники у 3-4 рази – 21,67±0,67 у.о. (при нормі 6,8±0,71 у.о. – p<0,01). У хелікобактерпозитивних хворих рівень ЦІК у крові дорівнював 21,52±0,71 у.о., у хворих з мікст-інфекцією – 24,1±0,67 у.о., у ВКІ-позитивних хворих – 23,67±0,67 у.о., що вказує на поглиблення аутоімунного процесу. Натомість рівень низькодисперсних ЦІК (315 нм) у хворих на ВХ ДПК (4,52±0,11 у.о.) практично не змінювався порівняно з показниками у здорових – 4,30±0,07 у.о.

У сироватці крові хворих на ВХ ДПК спостерігалося достовірне зниження вмісту імуноглобулінів IgG до 8,3±0,67 мг/мл при нормі 17,5±0,8 мг/л (p<0,01), найбільш виражене у хелікобактерпозитивних хворих (8,03±0,47 мг/мл) (p<0,01). У пацієнтів з мікст-інфекцією та хворих з ізольованою ВКІ цей показник також був значно нижчий норми – відповідно 8,47±0,7 мг/мл та 8,33±0,67 мг/мл. Рівень IgA у хворих на ВХ ДПК становив 1,43±0,11 мг/мл при нормі 2,14±0,08 мг/мл (p<0,01), при цьому у хелікобактерпозитивних хворих цей показник складав 1,33±0,1 мг/мл, при мікст-інфекції – 1,41±0,10 мг/мл та у ВКІ-позитивних хворих – 1,47±0,12 мг/мл (відмінності з нормою високодостовірні p<0,01). Вміст IgM у хворих на ВХ ДПК дорівнював 0,77±0,05 мг/мл, при цьому у хелікобактерпозитивних пацієнтів цей показник склав 0,68±0,05 мг/мл, у хворих з мікст-інфекцією – 0,75±0,11 мг/мл, а у хворих з ВКІ – 0,79±0,07 мг/мл (p1,2,3<0,01) (норма - 1,31±0,13 мг/мл). Крім того, у хворих на ВХ ДПК спостерігалася картина вторинного імунодефіциту супресорного типу, що проявлялось лімфоцитопенією – 0,2±0,05 Г/л, при нормі 0,28±0,03 Г/л (p<0,05), при цьому суттєвої різниці між хелікобактерпозитивними і ВКІ-позитивними хворими не було.

Загальна кількість Т-лімфоцитів у крові хворих на ВХ ДПК (1,02±0,1 Г/л) була нижчою порівняно з нормою (1,51±0,1 Г/л), при цьому виявлені відмінності були високо достовірними (p<0,01). Рівень теофілінрезистентних лімфоцитів крові становив 0,66±0,06 Г/л (при нормі 1,04±0,12 Г/л – p<0,01). При цьому у хелікобактерпозитивних хворих цей показник був 0,7±0,05 Г/л, при мікст-інфекції – 0,62±0,05 Г/л, а при ВКІ – 0,63±0,06 Г/л. Вміст теофілінчутливих лімфоцитів в крові хворих на ВХ ДПК дорівнював 0,37±0,07 Г/л та не відрізнявся від норми (0,35±0,11 Г/л). Таким чином, імунорегуляторний індекс (ІРІ) був знижений до 1,62±0,06 (у здорових - 2,87±0,12), при цьому у хелікобактерпозитивних хворих він складав 1,78±0,03, при мікст-інфекції – 1,52±0,07, а при ВКІ – 1,59±0,07 (p<0,01), що вказує на той факт, що наявність внутрішньоклітинної інфекції призводить до поглиблення імунодефіциту при ВХ ДПК.

Таким чином, для хворих на ВХ ДПК загальною характеристикою функціонування основних біохімічних систем гомеостазу є переважання метаболічного ацидозу у плазмі крові разом з активацією ПОЛ, що є чинником посилення інтенсивності інфекційного процесу в слизовій оболонці гастродуоденальної зони (Вознесенская О.А., 2000; Виноградова М.А., Газизова Р.Р., Новикова А.В., 1997; Wegman EA et al., 1988) та для таких хворих характерною є наявність проявів вторинного імунодефіциту супресорного типу, який має максимальну виразність при виявленні в слизовій оболонці шлунка внутрішньоклітинних збудників.

При дослідженні стану вегетативної нервової системи у хворих на ВХ ДПК встановлено, що частота виявлення синдрому вегетативної дисфункції у хелікобактерпозитивних хворих склала 80%, при мікст-інфекції – 100%, у ВКІ-позитивних – 95% випадків. При цьому параметри загального вегетативного тонусу свідчать про переважання парасимпатонічних впливів – 118,7±16,7 балів над симпатотонічними (113,0±10,3 балів), що повною мірою відповідає загальним уявленням про роль ваготонії в етіопатогенезі ВХ. При оцінці вегетативного індексу Кердо на початку лікування у більшості обстежених (61,9%) переважали парасимпатичні впливи, тоді як ейтонія та симпатотонія відзначалися відповідно у 27,6% і 10,5% випадків. Коефіцієнт Хільдебранта складав у середньому 3,3±0,1, що свідчить про нормальні міжсистемні взаємовідносини та вегетативну регуляцію окремих вісцеральних систем.

Таким чином, під час перебування на лікуванні в усіх хворих відмічена типова картина ВХ ДПК, при цьому асоціація з ВКІ приводила до більш важкого перебігу захворювання.

Результати лікування хворих на ВХ ДПК характеризувалися зникненням або зменшенням больового, диспепсичного синдромів, ерадікацією H. pylori, поліпшенням імунологічних і біохімічних показників, зменшенням розладів вегетативної нервової системи, оптимізацією переносимості медикаментозної терапії. Вираженість вказаних позитивних змін залежала від виду застосованого лікувального комплексу.

При оцінці ефективності впливу різних схем лікування хворих на ВХ ДПК встановлено, що внаслідок проведених курсів у більшості хворих зникли скарги, що турбували їх до початку лікування. При цьому прояви больового синдрому у хворих І групи зникали через 3,1±0,4 діб, ІІ-А групи – через 2,5±0,3 діб, ІІ-Б – 1,0±0,2 діб (p<0,05 порівняно з іншими групами), ІІІ-А – 6,3±0,4 доби та ІІІ-Б – через 6,1±0,3 діб.

Ознаки моторно-евакуаторних порушень зменшились у хворих І групи – через 8,1±0,2 дні, ІІ-А групи – через 2,4±0,3 дні (p<0,01), ІІ-Б – 2,3±0,2 дні (p<0,01), ІІІ-А групи – 7,9±0,3 дні, ІІІ-Б групи – 7,8±0,4 дні.

Слід зазначити, що в І групі під час медикаментозної терапії у 8 хворих (11,4%), виникли явища шлункової та кишкової диспепсії, а у 5 хворих ІІІ групи (7,1%) – алергічні реакції. У пацієнтів ІІ групи побічної дії лікарських засобів не відзначалося, що вказує на підсилення терапевтичного ефекту НВЧ-опромінення.

Кількість рецидивів за термін катамнестичного спостереження склала у І групі 11,4 % (8 випадків), у ІІ-А групі – 5,7%, (2 випадки), у ІІ-Б групі – 2,9% (1 випадок), у ІІІ-А групі – 4 випадків (11,4 %), у ІІІ-Б групі – 3 випадки (8,6%). При цьому середня тривалість міжрецидивного періоду склала у групах порівняння (табл. 2) відповідно 2,5, 3,7, 3,9, 2,6 та 2,7 років. Ускладнення спостерігалися тільки у 3 (4,3%) хворих І групи та 2 (2,9%) ІІІ групи, у хворих ІІ групи ускладнень не було.

Таблиця 2

Динаміка клінічних проявів захворювання у пацієнтів ВХ ДПК після проведеного курсу лікування

Клінічні характеристики | Групи порівняння

І | ІІ | ІІІ

А | В | А | В

Кількість рецидивів | 8 (11,4%) | 2 (5,7%) | 1 (2,9%)* | 4 (11,4 %) | 3 (8,6%)

Тривалість міжрецидивного періоду, років | 2,7 | 3,7 | 3,9 | 2,6 | 2,7

Число ускладнень | 3 (4,3%) | - | - | 1 (2,9%) | 1 (2,9%)

Таким чином, стандартна медикаментозна терапія ВХ ДПК та комбінована терапія були ефективними у зменшенні основних клінічних проявів захворювання. При цьому найкращі результати були одержані у ІІ-Б групи, де застосовувалося НВЧ-опромінення епігастральної та тім’яно-потиличної ділянки.

Проведений ендоскопічний контроль показав ефективність застосованих схем лікування в усіх референтних групах. У пацієнтів визначалося зменшення гіперемії слизової оболонки та запального валу в періульцерогенній зоні, виразковий дефект поступово звільнявся від фібринозного ексудату. При цьому у хворих ІІ групи рубцева деформація ДПК була менш вираженою у порівнянні з І та ІІІ групами. Ерадикація H. pylori відмічена у 91,4% хворих І групи, у 97,1% хворих - ІІ групи та у 91,4% хворих - ІІІ групи. При цьому інфікованість внутрішньоклітинними агентами зменшилась у 19 хворих (76%) І групи, у 29 хворих (93,5%) - ІІ групи та у 25 хворих (80,6%) - ІІІ групи. Слід зазначити, що НВЧ-опромінення також впливало на ступінь ерадикації слизової оболонки зокрема, при середній та значній інфікованості його ступінь інфікованості ВПГ та ЦМВ зменшувався на 10%, при легкій –на 50%. У хворих на ВХ ДПК I та III груп при мікст-інфекції показники ерадикації Н. pylori були 65 % та 70% відповідно, що свідчить про участь ВКІ в зменшенні терапевтичного ефекту медикаментозної терапії. У 90 % цих пацієнтів зберігалися вегетативні порушення, імунологічні та гомеостатичні порушення. У ВКІ-позитивних пацієнтів II-А та II-Б груп ерадикацію Н. pylori було досягнуто 88,9% хворих, усунення ознак вегетативних розладів – 83,3 % (р 0,01), та більш виражених змін показників ПОЛ, АОЗ, імунної відповіді у порівнянні з I та III груп та ВКІ-негативними хворими II групи, що свідчить про більшу ефективність комплексного лікування у цієї категорії хворих.

Після лікування була відмічена нормалізація вмісту дісульфідних (SS) сполук у хворих ІІ-А та ІІ-Б груп (5,350,11 ммоль/л) та, відповідно, суттєве зниження SH/SS-співвідношення – до 3,570,27 (p<0,01). Відсутність подібної динаміки в І та ІІІ групах свідчить, що саме НВЧ-терапія була тим чинником, який вплинув на якість редокс-властивостей регуляторних систем плазми крові хворих на ВХ ДПК.

Подібні дані одержані і стосовно вмісту окислених та відновлених форм нікотінамідних ферментів (НАД і НАД*Н). Так, у хворих І групи показники НАД склали 1,390,07 мкмоль/л (до лікування - 2,43±0,22 мкмоль/л), а НАД*Н – 20,5 мкмоль/л (до лікування - 20,1±1,09 мкмоль/л), у хворих ІІІ групи ці показники, відповідно, були 1,270,07 мкмоль/л (до лікування - 2,52±0,21 мкмоль/л) та 20,471,05 мкмоль/л (до лікування - 19,8±1,10 мкмоль/л) (p<0,01). При цьому в ІІ групі показники НАД дорівнювали 0,950,06 мкмоль/л, а НАД*Н – 18,670,86 мкмоль/л (до лікування, відповідно 2,53±0,21 мкмоль/л та 20,3±1,10 мкмоль/л) (p<0,01). Найбільш виражені зміни відбувалися