НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

Яковенко Антон Валерійович

УДК 547.6+547.562+547.544+547.495.2

СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ КАЛІКС[4]АРЕНІВ,

ЯКІ МІСТЯТЬ АМІНОКАРБОНІЛЬНІ

ТА СУЛЬФОНІЛЬНІ ГРУПИ

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфоранів Інституту органічної хімії,

НАН України.

Науковий керівник: кандидат хімічних наук

Бойко Вячеслав Іванович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

старший науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук

Броварець Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник

доктор хімічних наук

Бальон Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ,

завідуючий лабораторією органічного синтезу

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” вересня 2007 р. о 16 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою 02660, м. Київ-94, вул. Мурманська, 5, факс (044) 573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “ 04 ” липня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук Вовк М.В.

ВСТУП

Актуальність проблеми. Каліксарени – представники великої сім’ї циклофанів – макроциклічних систем з ароматичними фрагментами, які з’єднані аліфатичними містками. Хімія каліксаренів бере свій початок з 1970-х років і на сьогоднішній день – це динамічна та перспективна галузь органічної хімії. Каліксарени, завдяки впорядкованій ліпофільній тривимірній порожнині, здатні утворювати комплекси типу гість-господар і розпізнавати близькі за властивостями йони та нейтральні молекули. Інтерес до каліксаренів пов’язаний із створенням на їх основі комплексоутворювачів для йонів та нейтральних молекул, нових синтетичних ензимів, супрамолекулярних агрегатів.

Модифікація калікс[4]аренів групами, здатними до ефективного зв’язування молекул-гостей, є важливим кроком до створення селективних рецепторів. Каліксарени, модифіковані асиметричними замісниками, здатні до енантіоселетивного розпізнавання. Так, пептидокаліксарени з фрагментами амінокислот L-ряду селективно зв’язують аніони D-амінокислот.

Унікальна тривимірна архітектура калікс[4]аренів дозволяє створювати так звані внутрішньохіральні макроцикли, хіральність яких обумовлена асиметричним розташуванням ахіральних замісників. Такі сполуки з успіхом використовуються як ефективні хіральні каталізатори, а також можуть знайти застосування в якості синтетичних ензимів та робочих тіл сенсорів для енантіоселетивного розпізнавання аналітів. Проте, актуальною проблемою органічної хімії залишається важкодоступність подібних сполук.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась згідно з тематикою відділу хімії фосфоранів „Дизайн, синтез та дослідження біоактивних каліксаренів“ (№ держреєстрації 0102U000802), в рамках програми НАН України „Новітні медико-біологічні проблеми та навколишнє середовище людини“ за темами „Проведення синтезу каліксаренів та вивчення їх комплексоутворення з біологічно активними речовинами різноманітних класів“ та „Новітні медико-біологічні проблеми та навколишнє середовище людини“ (№ держреєстрації 0104U007742), в рамках комплексної програми фундаментальних досліджень „Дослідження у галузі сенсорних систем та технологій“ за темою „Дизайн гетероатомних макроциклічних рецепторів молекул та йонів для розробки хімічних сенсорів“ (№ держреєстрації 0106U005515), а також в рамках гранту INTAS для молодих вчених за темою „Нові аніонні рецептори на основі каліксаренів, які мають сечовинні та гуанідинієві фрагменти на нижньому вінці макроциклу“ (INTAS № 04-83-3055).

Метою роботи є розробка синтетичних шляхів функціоналізації нижнього вінця каліксаренів здатними до аніонного зв’язування амінокарбонільними та сульфонільними групами, а також синтез хіральних та внутрішньохіральних каліксаренів, дослідження їх структури, стереохімії та комплексоутворюючих властивостей.

Завдання дослідження:

1. Дослідження реакцій гідроксикалікс[4]аренів з ацилізоціанатами.

2. Розробка методів синтезу ізоціанатокалікс[4]аренів та їх похідних, які містять амінокарбонільні групи та, зокрема, хіральні замісники.

3. Вивчення рецепторних властивостей амінокарбонільних похідних: карбаматів, карбамідів та гуанідинієвих солей.

4. Вивчення стереохімії реакцій сульфонілування моноалкоксикаліксаренів та синтез внутрішньохіральних каліксаренів.

Об’єкти дослідження – каліксарени, модифіковані протонодонорними аніон-зв’язуючими групами та сульфонільними групами з хіральним індуктором.

Предмет дослідження – хімічні та аніон-рецепторні властивості каліксаренів з амінокарбонільними та сульфонільними групами.

Методи дослідження – органічний синтез, колонкова хроматографія, спектральні методи, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний метод, квантовохімічні розрахунки.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено підходи до селективної функціоналізації верхнього вінця макроциклу калікс[4]аренів. Знайдено зручні препаративні шляхи синтезу ряду нових ізоціанато- та карбодиімідокаліксаренів. Отримані нові карбаміди, які містять фрагменти амінокислот. Знайдено препаративні методи синтезу гуанідинових похідних каліксаренів через відповідні карбодііміди, отримані з ізоціанатокаліксаренів. Розроблено препаративні методи синтезу нових камфорсульфонілпохідних каліксаренів – синтонів для препаративного отримання внутрішньохіральних каліксаренів. Методами ЯМР 1Н, 19F та ІЧ спектроскопії, методами двовимірної спектроскопії ЯЕО, коефіцієнту дифузії, методами РСД та квантової хімії досліджено просторову будову, конформаційні та комплексоутворюючі властивості отриманих функціональних каліксаренів.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що карбамідокаліксарени з фрагментами L-амінокислот здатні до селективного розпізнавання D-фенілаланінат-йонів в полярному середовищі.

Методом кварцового мікробалансу вивчено сенсорні властивості полімерних матеріалів на основі каліксаренгідразидів і показано їх селективність по відношенню до пари хлоровмісних розчинників.

Запропоновано препаративний синтез внутрішньохірального 5,11-дибром-26-ізопропокси-27,28,25-тригідроксикалікс[4]арену, який є зручним синтоном для отримання функціональних каліксаренів – перспективних для дизайну енантіоселективних рецепторів та хемосенсорів.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто розроблено методи синтезу та отримано серію нових каліксаренів, проведено аналіз даних ЯМР-спектроскопії та РСД, досліджено стереохімію і комплексоутворення отриманих сполук.

Аналіз отриманих даних, обговорення результатів та формулювання висновків проведено з науковим керівником, к.х.н., с.н.с. Бойком В.І. та д.х.н., професором Кальченком В.І. Рентгеноструктурні дослідження виконано в співробітництві з доктором К. Сувінською (Інститут фізичної хімії Польської академії наук), полімерні матеріали отримано та досліджено у співробітництві з групою к.х.н. Рябова С. В. (Інститут хімії високомолекулярних сполук НАН України), препаративне розділення сульфокаліксаренів методом ВЕРХ здійснено у співробітництві з к.х.н. Кальченко О.І. (Інститут органічної хімії НАН України), комплексоутворення вивчено у співробітництві з групою Р. Унгаро (Університет Парми, Італія).

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень було представлено на: Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-й річниці з дня народження академіка А.В. Кірсанова (Київ, 2002); Всеукраїнській конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Київ, 2003); Українсько-польсько-модавському симпозіумі з супрамолекулярної хімії (Київ, 2003); ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); Конференції-звіті з комплексної програми фундаментальних досліджень НАН України „Дослідження у галузі сенсорних систем та технологій“ (Київ, 2005); X-ому Міжнародному семінарі із сполук включення (Казань, 2005).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 5 статей та тези 10 доповідей на конференціях.

Обсяг та структура роботи. Дисертаційна робота викладена на 165 сторінках машинопису і складається зі вступу, трьох розділів, висновків та списку літератури з 115 найменувань. Перший розділ містить огляд літератури по синтезу та дослідженню аніон-рецепторних властивостей функціональних каліксаренів. Власні дослідження автора представлені в наступних двох розділах.

В другому розділі описані калікс[4]арени, функціоналізовані по нижньому вінцю макроциклу карбаматними, гідразидними, карбамідними та гуанідинієвими фрагментами, в тому числі з асиметричними замісниками, їх синтез, стереохімія та рецепторні властивості по відношенню до галогенід-йонів та аніонів хіральних амінокислот.

В третьому розділі описано сульфонільні похідні моноізопропоксикаліксаренів, їх синтез та стереохімію; запропоновано спосіб розділення діастереомерів внутрішньохіральної камфорсульфонільної похідної та спосіб отримання внутрішньохіральних енантіомерно чистих каліксаренів.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

Синтез та властивості каліксаренкарбаматів

Найпростішим шляхом отримання амінокарбонільних сполук на вузькому вінці каліксаренів є взаємодія гідроксикаліксаренів з ізоціанатами. Не дивлячись на очевидність даного шляху, він є практично не дослідженим. Нами було вивчено реакції приєднання ацилізоціанатів до гідроксикаліксаренів.

Так, реакцією тетрагідроксикалікс4арену 1 з надлишком трифторацетилізоціанату в присутності каталітичної кількості триетиламіну було отримано тетракарбамат 2.

Структуру каліксарену 2 було доведено за допомогою спектроскопії ЯМР. Протони та атоми вуглецю метиленових містків макроциклу проявляються у вигляді синглетів при 3.67 м.ч. (ПМР) та 36.96 м.ч. (13С, ЯМР) відповідно, що дозволяє встановити конформацію тетрауретану 2 – 1,3-альтернат.

Вигідність зазначеної конформації підтверджується квантово-хімічними розрахунками. Знайдено, що конформація 1,3-альтернат стабілізується системою водневих зв’язків між дистальними карбамоїльними фрагментами. Виграш від утворення останньої становить близько 7 ккал/моль.

На відміну від тетрагідроксикаліксарену 1, дистальні діалкоксикаліксарени 3 реагують з ацилізоціанатами з утворенням виключно монокарбаматів 4.

Ацилювання проходить в розчині бензену при кімнатній температурі в присутності надлишку ізоціанату.

Виключно продукти моноприєднання утворюються і в жорсткіших умовах: в киплячому бензені та в присутності великого надлишку ізоціанату. Причину незвично низької реакційної здатності гідроксильної групи отриманих монокарбаматів 4 встановлено за даними рентгеноструктурного дослідження.

Рис. 1. Молекулярна структура карбамату 4b: бічна проекція та вид зверху у вигляді

куле-стержневої моделі.

Як видно зі структури трихлорацетилкарбамату 4b (рис.1), амінокарбонільний фрагмент та гідроксильна група утворюють міцні водневі зв’язки (довжина 2.8 ?) з метоксильними групами. Таким чином, гідроксильна група просторово блокується метоксигрупами та карбаматним фрагментом, що і є причиною її пасивності в реакції ацилювання.

Монокарбамати 4, на відміну від тетракарбамату 2, є надзвичайно стійкими і не гідролізуються в кислих умовах, але легко відщеплюють уретановий фрагмент в лужних умовах, з утворенням вихідних діалкоксикаліксаренів 3.

Факт гідролітичної стійкості ацилкарбаматної групи в кислому середовищі дозволяє використовувати її як захисну для селективної функціоналізації каліксаренів.

Наприклад, іпсо-нітрування каліксарену 4с азотною кислотою приводить до регіоселективного монозаміщення трет-бутильної групи найбільш реакційноздатного феноксильного фрагменту.

Після відщеплення карбаматної групи в лужних умовах і наступному відновленні нітрогрупи на нікелі Ренея був отриманий моноамінокаліксарен 6.

Рецепторні властивості карбаматів 2 та 4 виражені слабо. Зокрема, тетрапохідна 2 є нестійкою, а амінокарбонільний фрагмент монокарбаматів 4 заблокований системою міцного внутрішньомолекулярного водневого зв’язку, що унеможливлює утворення водневого зв’язку з йоном-гостем.

Ізоціанатометиленоксикалікс[4]арени та їх похідні

Інший шлях отримання амінокарбонільних сполук полягає у введенні ізоціанатної групи на один з вінців макроциклу. Ми розробили зручний препаративний метод синтезу ізоціанатокаліксаренів з легкодоступних каліксаренкарбонових кислот.

За цим методом на першій стадії реакцією з хлористим тіонілом карбонові кислоти 7 перетворюють на хлорангідриди 8. Далі, в умовах модифікованої реакції Курциуса, в присутності каталітичної кількості тетрабутиламоній йодиду, отримують тетра- 9а та діізоціанати 9b.

Синтезовані тетра- 9а та діізоціанати 9b легко приєднують аміни. Реакції відбуваються у м’яких умовах, у середовищі діетилового етеру.

При цьому з високими препаративними виходами утворюються тетра- 10 та біскарбаміди 11.

Гемінальне розташування двох електрофільних атомів – азоту та кисню – біля атома вуглецю метиленової зв’язки робить метиленоксикарбаміди нестійкими до дії нуклеофілів.

Ізоціанатопропіленоксикалікс[4]арени та їх похідні

Для зменшення лабільності карбамідокаліксаренів необхідно було збільшити довжину алкільного спейсера між карбамідною функцією та вузьким вінцем каліксарену. Найбільш зручними у синтетичному плані є похідні бутанової кислоти, які дають змогу вводити пропіленовий спейсер.

Ізоціанатопропоксикаліксарени 14a,b були отримані з високими виходами за аналогічним методом, виходячи з похідних 12 та 13.

Ізоціанати 14a,b легко взаємодіють з естерами амінокислот в дихлорметані при кімнатній температурі з утворенням відповідних карбамідокаліксаренів 15 та 16.

Будова сполук 15 та 16 була підтверджена за допомогою спектроскопії ПМР. В спектрах карбамідів з пропільними групами в дистальних положеннях макроциклу наявні характеристичні сигнали С2v симетричної конформації конус. Зокрема, для похідної аланіну 16a, це класичний дублет дублетів протонів метиленових містків та два синглети ароматичних протонів (рис. 2-1). Але для карбамідів з хіральними залишками амінокислот та вільними гідроксигрупами характерні суттєві відмінності. Так, у похідної аланіну 15a характеристичні групи мають подвоєний набір сигналів: два дублети дублетів протонів метиленових зв’язок та чотири дублети ароматичних протонів (рис. 2-2).

При переході до полярного розчинника виявлене явище зникає, і спектри набувають вигляду, характерного для С2v симетричних каліксаренів (рис. 3). Цікаво, що асиметрія спектрів відсутня у похідних з нехіральними замісниками.

Можливою причиною описаного явища може бути нееквівалентність протонів зазначених груп внаслідок утворення водневого зв’язку, який приводить до асиметрії молекули.

Наведені факти говорять про однакову природу водневого зв’язку в карбамідах обох типів, проте, його структура є різною у похідних з вільними та алкільованими проксимальними положеннями.

Карбодііміди та гуанідинієві солі

Каліксаренізоціанати були використані нами для синтезу перших представників карбодіімідокаліксаренів. Так, взаємодією ізоціанатів 14а,b з двома молями трифенілфосфазобензену в умовах реакції аза-Віттіга були отримані карбодііміди 17a,b.

Реакція відбувається при кімнатній температурі та повністю закінчується впродовж 3 год. Аналітично чисті карбодііміди 17a,b виділялись за допомогою колонкової хроматографії.

Отримані карбодііміди 17а та 17b є зручними синтонами для синтезу гуанідинових основ та їх солей. При нуклеофільному приєднанні амінів до останніх утворюються гуанідинові основи, які без виділення переводили у гідрохлориди 18 та 19 дією концентрованої соляної кислоти.

Аніон рецепторні властивості каліксаренів з амінокарбонільними та гуанідинієвими групами

Синтезовані карбаміди та гуанідинієві солі є аніонними рецепторами. За допомогою методу ЯМР-титрування було досліджено їх комплекси з рядом аніонів.

Встановлено, що карбамідометиленоксикаліксарени здатні до зв’язування та розпізнавання галогенід-йонів. Для похідної дипропіламіну 10с найбільші значення констант стійкості спостерігаються у комплексів з хлорид- та бромід- йонами, а йодид-йон зв’язується найслабше (табл.1).

Таблиця 1

Константи стійкості (дм3/моль) комплексів

карбаміду 10c в CDCl3 при 298K

Bu4NI | Bu4NBr | C6H4CH2NMe3Cl

23(5)a | 221(6)a | 230(5)a

- | 240(7)b | 244(5)b

а,b значення розраховані за зміщенням NH (a) та ArH(b) протонів

Гуанідинієві солі 18 та 19 виявили помірну здатність до розпізнавання дикарбоксилатів та аніонів амінокислот в розчинах ДМСО та ацетону. Розраховані величини констант стійкості лежать в межах 200 дм3/моль, а при комплексоутворенні з енантіомерними формами амінокислот різниця в константах стійкості відсутня.

Найбільш ефективними аніонними рецепторами є карбаміди 15 та 16 з фрагментами хіральних амінокислот. Вони здатні до селективного зв’язування аніонних гостей в полярному середовищі.

Похідна L-аланіну 16а ефективно зв’язує аніони амінокислот і проявляє здатність до енантіорозпізнавання аніонів фенілаланіну. Найстабільніший комплекс утворюється з D-формою аніона, при цьому фактор селективності по відношенню до L складає 4.14 (табл. 2). Відповідно, похідна з вільними ОН групами 15а має нижчу спорідненість до аніонів, проте характер D-енантіоселективності зберігається і в цьому випадку. Зауважимо, що при зменшенні стеричного об’єму гостя, як у випадку аланінат-йона, селективність розпізнавання падає. При переході до похідної ізолейцину 16b здатність до зв’язування аніонів також знижується (табл. 2).

Таблиця 2

Константи стійкості (Kст, дм3/моль) та вільні енергії утворення (G° ккал/моль) комплексів, 298K (похибка 10%) |

Гістьa |

bD/L селектив-ність

Cl- | 14 | -2.0 | 220 | -4.1

15а | (L)-N-Ac-Phe-COO- | 20 | -2.3 | 160 | -3.9 | 3.55

(D)-N-Ac-Phe-COO- | 17 | -2.2 | 570 | -4.8

Cl- | 68 | -3.2 | 2730 | -6.1

(L)-N-Ac-Phe-COO- | 21 | -2.3 | 300 | -4.4 | 4.14

16а | (D)-N-Ac-Phe-COO- | 17 | -2.1 | 1250 | -5.5

(L)-N-Ac-Ala-COO- | - | - | 2460 | -5.9 | 0.98

(D)-N-Ac-Ala-COO- | - | - | 2400 | -5.9

Cl- | 46 | -2.9 | c75 | -3.3

16b | (L)-N-Ac-Phe-COO- | 20 | -2.3 | c40 | -2.8 | 1.96

(D)-N-Ac-Phe-COO- | 18 | -2.2 | c80 | -3.4

а у вигляді тетрабутиламонієвих солей;

b D/L селективність розраховано як відношення констант стійкості відповідних комплексів;

с 75% ацетон-d6 та 25% хлороформ-d

Для з’ясування причини селективного розпізнавання D–фенілаланінат- аніона карбамідом 16а було проведено моделювання комплексів відповідно з D- та L-фенілаланінат-аніонами. Аналіз обох моделей показує, що комплекс 16а(L)-N-Ac-Phe-COO- є стерично більш утрудненим, ніж відповідний комплекс з сіллю D-амінокислоти. Причиною є наявність відштовхування між фенільним фрагментом гостя та метоксикарбонільною групою молекули рецептора, що і є основою прояву селективності (рис.4).

Рис. 4. Структури комплексів 16а(D)-N-Ac-Phe-COO- (а) та 16а(L)-N-Ac-

Phe-COO- (b).

Реакція сульфонілування в синтезі внутрішньохіральних каліксаренів

Розглянуті нами хіральні каліксарени мають асиметрію за рахунок хірального замісника. Більш цікавими, але маловивченими, є так звані внутрішньохіральні каліксарени, хіральність яких зумовлена асиметричним розташуванням замісників. Обмеженість використання сполук даного типу обумовлена відсутністю препаративних методів отримання їх ідивідуальних енантіомерів.

Найпростіший шлях синтезу внутрішньохіральних каліксаренів полягає у проксимальному гетеродизаміщенні макроциклу. В нашому дослідженні ми вивчили реакції сульфонілування нижнього вінця моноалкоксикаліксаренів.

Було знайдено, що стереохімічний результат реакції сильно залежить від типу основи та розчинника. При взаємодії моноізопропоксикаліксаренів 20а,b з камфорсульфохлоридом в толуені в присутності триетиламіну отримують виключно дистальні сульфоестери 21а,b.

Сульфонілування моноізопропілового етеру 20а в середовищі ТГФ-ДМФА в присутності гідриду натрію проходить у бажане проксимальне положення з утворенням сульфоестерів 22а та 22b, при цьому спостерігається асиметрична індукція – в реакційній суміші діастереомера 22а на 15 % більше, ніж іншого.

Важливою знахідкою є те, що вперше розділення внутрішньохіральних каліксаренів було здійснено кристалізацією. При цьому вихід сполуки 22а – 41 %, а сполуки 22b – 35 %.

Визначення абсолютної конфігурації діастереомерів 22a та 22b було здійснено на основі рентгеноструктурного дослідження монокристалів (рис. 5). В діастереомерах 22a та 22b групи мають дзеркально протилежне розміщення, а конформація обох діастереомерів – сплощений конус.

При сульфонілуванні трет-бутильної похідної 20b заміщення проходить в присутності більш м’якої основи – поташу, і в результаті отримуються проксимальні сульфоестери 23 а,b.

Суміш сульфоестерів 23a,b було розділено методом високоефективної рідинної хроматографії.

В даному випадку не вдалося отримати кристали задовільної якості індивідуальних діастереомерів, тому абсолютну конфігурацію було визначено на основі співставлення спектрів ПМР діастереомерів 22 та 23. Було знайдено, що діастереомер 23а має конфігурацію, подібну до 22а, а діастереомер 23b - конфігурацію типу 22b.

Отриманий діастереомерно чистий сульфоестер 22а є зручним синтоном для синтезу енантіомерно чистого внутрішньохірального каліксарену.

Шляхом простих хімічних перетворень – бромуванням та наступним гідролізом в лужних умовах, діастереомер 22а з високим виходом був перетворений на енантіомерно чистий диброммоноізопропоксикаліксарен 24.

Не дивлячись на те, що диброммоноізопропоксикаліксарен 24 не проявив визначних рецепторних властивостей, проте наявність в його структурі реакційно здатних центрів – вільних пара-положень бензольних кілець макроциклу, ОН груп та атомів брому, відкриває перспективу для отримання селективних внутрішньохіральних рецепторів.

ВИСНОВКИ

1. Знайдено, що ацилювання діалкоксикаліксаренів проходить регіоспецифічно з утворенням монокарбаматокалікс[4]аренів.

2. Показано, що ацилкарбаматний фрагмент є ефективною захисною групою при селективній функціоналізації каліксаренів. Зокрема, отримано мононітро- та моноамінокаліксарени.

3. В умовах реакції Курциуса з відповідних хлоркарбонілалкоксикаліксаренів вперше отримані ізоціанатоалкоксикаліксарени. З останніх, взаємодією з трифенілфосфазобензеном в умовах реакції аза-Віттіга синтезовані перші представники карбодіімідокалікс[4]аренів.

4. Взаємодією ізоціанатопропоксикалікс[4]аренів з естерами L-амінокислот отримані нові хіральні карбамідокаліксарени. Показано, що останні здатні до енантіоселективного розпізнавання аніонів амінокислот в полярному середовищі. При цьому, фактор селективності для D-фенілаланінат-йонів по відношенню до L досягає значення 4.14.

5. Запропоновано препаративні методи селективного 1,2- та 1,3-моносульфонілування моноізопропоксикаліксаренів камфорсульфохлоридом. Вперше розділення отриманих діастереомерів внутрішньохірального каліксарену було здійснене простою кристалізацією.

6. Бромуванням індивідуального діастереомера з наступним елімінуванням хірального індуктора синтезовано енантіомерно чистий внутрішньохіральний диброммоноізопропоксикаліксарен.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Boyko V.I, Podoprigorina A.A., Yakovenko A.V., Pirozhenko V.V., Kalchenko V.I. Alkylation of Narrow Rim Calix[4]arenes in a DMSO-NaOH Medium // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. – 2004. – Vol. 50. – Р.193–197. (Здобувачем здійснено синтез діалкокси- та тетрапропоксикаліксаренів).

2. Yakovenko A.V., Boyko V.I., Kushnir O.V., Tsymbal I.F., Lipkowski J., Shivanyuk A., Kalchenko V.I. Selective Mono-O-acylation of C2V-Symmetrical Calix[4]arenediols with Acylisocyanates // Org. Lett. – 2004 – Vol. 6, No. 16 – Р. 2769-2772. (Здобувачем здійснено систематичне вивчення реакцій ацилювання діалкоксикаліксаренів, синтезовано моноамінокаліксарен, проаналізовано спектральні та рентгеноструктурні дані).

3. Рябов С.В., Яковенко А.В., Кальченко В.И., Штомпель В.И., Керча Ю.Ю., Казанцева З.И., Кошец И.А. Сегментированные уретансодержащие полимеры с каликсареновыми макроциклами в цепи // Высокомолекулярные соединения, Сер. А. – 2005 – Т.47, №11. – С.1993-2004. (Здобувачем здійснено синтез каліксаренгідразидів, вивчено їх будову).

4. Boyko V.I., Yakovenko A.V., Tsymbal I.F., Kalchenko V.I. New isocyanatomethoxycalix[4]arenes in the design of anion receptors // Mendeleev Commun. – 2006. – Р.24-26. (Здобувачем розроблені методи синтезу ізоціанато- та карбамідокаліксаренів).

5. Yakovenko A.V., Boyko V.I., Danylyuk O., Suwinska K., Lipkowski J., Kalchenko V.I. Diastereoselective Lower Rim (1 S)-Camphorsulfonylation as the Shortest Way to the Inherently Chiral Calix[4]arene // Org. Lett. – 2007. – Vol. 9, No. 7. – Р. 1183-1185. (Здобувачем здійснено синтез енантіомерно чистого внутрішньохірального каліксарену).

6. Yakovenko A.V., Boyko V.I., Kalchenko V.I. Synthesis of tetrakis (isothiocyanatocarbonylmethoxy)calix[4]arene / The international Symposium devoted to the 100-th anniversary of academician A.V. Kirsanov. – Kiev. – 2002. – Abstracts. – P. 71.

7. Yakovenko A.V., Boyko V.I., Lipkowski J., Kalchenko V.I. Calix[4]arene carbamates. Synthesis and stereochemistry / Ukrainian-Polish-Moldavian symposium on supramolecular chemistry. – Kiev.– 2003. – Abstract. – P. 98.

8. Yakovenko A.V., Boyko V.I., Kalchenko V.I. Synthesis of iso(thio)cyanatocalix4arenes for the design of anionic receptors / Ukrainian-Polish-Moldavian symposium on supramolecular chemistry. – Kiev. – 2003. – Abstract. – P. 197.

9. Яковенко А. В., Бойко В.І., Цимбал І.Ф., Ліпковськи Я., Кальченко В.І. Особливості реакцій ацилювання гідроксикалікс4аренів ацилізоціанатами / ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75 річниці з дня народження академіка О.В. Богатського.– Одеса.– 2004. – Тези. – С.92.

10. Бойко В.І., Яковенко А.В., Кальченко В. І. Синтез ізоцінатометокси-калікс4аренів і отримання протонодонорних аніонних рецепторів на їх основі / ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75 річниці з дня народження академіка О.В. Богатського. – Одеса. – 2004. – Тези.– С. 119.

11. Яковенко А.В., Бойко В.И., Кальченко В.И. Синтез каликс[4]аренов, содержащих изо(тио)цианатные группы на нижнем ободе мароцикла / Всеукраїнська конференція молодих вчених з акуальних питань хімії. – Київ.– 2003. – Тези. – С.18.

12. Керча Ю.Ю., Рябов С.В., Лебедєв О.Ф., Яковенко А.В., Бойко В.І., Кошець І.А., Казанцева З.І. Каліксаренвмісні поліуретансемікарбазиди: синтез та сенсорні характеристики / Дослідження у галузі сенсорних систем та технологій. Київ.– 2005.– Тези.– С.20.

13. Яковенко А.В., Бойко В.І., Кальченко В.І. Аніонні рецептори на основі каліксаренів / Дослідження у галузі сенсорних систем та технологій. – Київ. – 2005. – Тези.– С.46.

14. Cherenok S., Boyko V., Yakovenko A., Kalchenko V. Calixarene reseptors for Chiral Recognition. X-th International Seminar on Inclusion Compounds.– Kazan, Russia.– 2005. – Abstract. – P.26.

15. Boyko V., Yakovenko A., Kalchenko O., Kalchenko V. Inherently Chiral Camphorsulfonylcalixarene / X-th International Seminar on Inclusion Compounds.– Kazan, Russia. – 2005. – Abstract. – P.p12.

АНОТАЦІЯ

Яковенко А.В. Синтез та властивості калікс[4]аренів, які містять амінокарбонільні та сульфонільні групи. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена синтезу амінокарбонільних, гуанідинієвих та сульфонільних похідних каліксаренів, розробці методів синтезу внутрішньохіральних каліксаренів, вивченню хімічних та рецепторних властивостей.

Вивчено реакції ацилювання гідроксикаліксаренів ацилізоціанатами та отримано ряд моно-, ди- та тетракарбаматів. Знайдено, що карбаматний фрагмент є ефективною захисною групою при селективній функціоналізації каліксаренів. Розроблено зручний підхід до синтезу ізоціанатоалкоксикаліксаренів шляхом модифікованої реакції Курциуса. Отримано ряд амінокарбонільних похідних – карбамідів, в тому числі і з залишками L-аланіну, здатних до енантіоселективного зв’язування D-фенілаланінат-йонів. В умовах реакції аза-Віттіга, вперше, з відповідних ізоціанатокаліксаренів синтезовано карбодіімідокаліксарени. Нуклеофільним приєднанням амінів отримано гуанідинові основи та їх солі. Вивчено реакції сульфонілування моноізопропоксикаліксаренів і знайдено умови для отримання внутрішньохіральних діастереомерних камфорсульфоестерів, які вперше було розділено простою кристалізацією. Розроблено зручний препаративний метод синтезу енантіомерно чистого диброммоноізопропоксикаліксарену.

Ключові слова: каліксарени, ацилювання, комплексоутворення, аніонне розпізнавання, сульфонілування, внутрішньохіральні каліксарени.

АННОТАЦИЯ

Яковенко А.В. Синтез и свойства каликс[4]аренов, содержащих аминокарбонильные и сульфонильные группы. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена синтезу аминокарбонильных, гуанидиниевых и сульфонильных производных каликсаренов, разработке методов синтеза внутреннехиральных каликсаренов, изучению химических и рецепторных свойств.

Изучены реакции ацилирования гидроксикаликсаренов ацилизоцианатами и получен ряд моно-, ди- и тетракарбаматов. Найдено, что карбаматный фрагмент является эффективной защитной группой при селективной функционализации каликсаренов. Разработан удобный подход к синтезу изоцианатоалкоксикаликсаренов с использованием модифицированной реакции Курциуса. Получен ряд аминокарбонильных производных – карбамидов, в том числе и с остатками L-аланина, способных энантиоселективно связывать D-фенилаланинат-ионы. В условиях реакции аза-Виттига, впервые, из соответствующих изоцианатокаликсаренов синтезированы карбодиимидокаликсарены. Нуклеофильным присоединением аминов получены гуанидиновые основания и их соли. Исследованы реакции сульфонилирования моноизопропоксикаликсаренов и подобраны условия для получения внутреннехиральных диастереомерных камфорсульфоэфиров, которые впервые были разделены простой кристаллизацией. Разработан удобный препаративный метод синтеза энантиомерно чистого диброммоноизопропоксикаликсарена.

Ключевые слова: каликсарены, ацилирование, комплексообразование, анионное распознавание, сульфонилирование, внутреннехиральные каликсарены.

SUMMARY

Yakovenko A.V. Synthesis and properties of calix[4]arenes possessing aminocarbonyl and sulfonyl groups. – Manuscript.

PhD (eq. Candidate of Sciences) Thesis on speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry. Kiev, 2007.

The Thesis is devoted to the synthesis of aminocarbonyl, guanidinium calixarenes and calixarenesulfonyl derivatives; development of the method and synthesis of inherently chiral calix[4]arenes; study of the chemical and anion-binding properties.

A series of mono-, di- and tetracarbamates have been obtained by the reaction of acylisocyanates with hydroxycalix[4]arenes. It was shown that monocarbamates are stable under acidic conditions and could be easily hydrolyzed under basic. Acylcarbamate moiety of mocarbamates is an effective protective group for the selective modification of calix[4]arene platform. By ipso-nitration, further basic hydrolysis and reduction monoaminocalixarene has been synthesized with a high yield.

A convenient method of synthesis of isocynatocalixarenes has been developed. By the reaction of accessible calix[4]arene carbocylic acids with thionyl chloride appropriate acid chlorides were synthesized. By the reaction with trimethylsilyl azide under a Curtius reaction conditions at the presence of tetrabutylammonium iodide appropriate isocyanatocalixarenes have been synthesized with high preparative yields. Simple addition reactions lead to a wide majority of aminocarbonyl derivatives. It was found, that carbamidomethoxycalix[4]arenes are affected by nucleophilic attack resulting the elimination of carbomoyl moiety. In order to avoid such disadvantage, alkyl spacer length has been increased. It was found, that derivatives with propylene spacer are synthetically more accessible. Isocyanatopropoxycalixarenes have been obtained by the same method from corresponding butyric acid derivatives. By the nucleophilic addition of the esters of L-amino acids appropriate ureas have been obtained. By 1H, 13 NMR, DOSY and NOESY studies it was found that the ureas with hydroxyl groups and chiral amino acid moieties appear to possess unexpected hydrogen bonding pattern causing appearance of diastereotopicity of methylene bridges and aromatic protons. The phenomenon observed is quite sensitive to the polarity of the solvent. In fact, diastereotopicity degenerates completely in DMSO. By combined NMR and MMFF calculations a possible structure of the hydrogen bonds has been estimated. By NMR-CIS technique it was found, that L-alanine derivatives bind in acetone D-phenylalaninate anion 4 times more strongly than L-form. By the molecular modeling it was revealed, the steric hindrance between L-phenylalanine moiety and methoxycarbonyl group of the L-alanine moiety is a key factor causing the selectivity. Isocyanatopropoxycalixarenes synthesized have been transformed into the novel carbodiimidocalixarenes by means of an aza-Vittig reaction. Carbodiimides have been obtained with moderate preparative yields after column chromatography. By nucleophilic addition of amines and further protonation under acidic conditions a set of guanidinium salts has been synthesized. Guanidinium salts with chiral R or S phenylethylamine moiety demonstrated quite moderate affinity to amino acid anions as well as to dicarboxylate anions. Stability constants measured are within 200 M-1 range and there are no difference between the values for R,S-enantiomers of the guests. Chiral receptors mentioned above have asymmetry due to the chiral substituents. Another type of the chiral calixarenes – inherently chiral – has asymmetry because of asymmetric arrangement of non-chiral substituents. Camphorsulfonylation of monoisopropoxycalix[4]arenes gives appropriate proximal derivatives obtained as a mixture of diastereomers with high yields. Diastereomeric sulfoesters have been resolved by means of simple crystallization, which is the first evidence ever been reported. An absolute configuration of both diastereomers has been established by means of an X-ray diffraction method. It was found that inherent configuration of the macrocycle of diastereomeric calixarenes appears to be a mirror reflection. By simple bromination reaction and alkaline hydrolysis enantiomerically pure dibromomonoisopropoxy calixarene has been synthesized. Former synthon is convenient for design of inherently chiral receptors and sensor materials.

Keywords: calixarenes, acylation, complexation, anion recognition, sulfonylation, inherently chiral calixarenes.