ДЕРЖАВНА УСТАНОВА“

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ

ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ЗУБАНЬ АЛЛА БОГДАНІВНА

УДК : 616.24-007.272-002.2:615.322:577.118

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ КОМПЛЕКСУ МІКРОЕЛЕМЕНТНИХ ТА ФІТОПРЕПАРАТІВ У

ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ

ЛЕГЕНЬ

14.01.27 - пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Островський Микола Миколайович,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Юхимець Володимир Олексійович,

Державна установа "Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України", завідувач групи інформаційно-комп’ютерних технологій

доктор медичних наук, професор

Петренко Василь Іванович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

Захист відбудеться „10” „грудня” 2007 р. о 11 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10)

Автореферат розісланий „6” листопада 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на поступ сучасної медичної науки, проблема захворюваності, інвалідизації та смертності населення світу внаслідок патології органів дихання залишається пріоритетною при розробці новітніх медичних технологій лікування та профілактики (Ю.І. Фещенко, 2002, 2003, 2005). Одним із найбільш обтяжливих у соціальному, функціональному та економічному планах вважають хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), яке виявляють у 4-6 % чоловіків та 1-3 % жінок старших 40 років, а поширеність його у світі складає відповідно 9,3 і 7,3 на 1000 населення (А.Г. Чучалин, 2004; Ю.І. Фещенко, 2005). Згідно статистичних даних, поширеність хронічного бронхіту по Україні впродовж 2004-2005 років зросла на 1,7 % і складає 3410,4 випадки на 100 тисяч населення, що у 6,9 разів перевершує аналогічний показник при бронхіальній астмі. В "Європейській білій книзі легень" Україна представлена як одна з країн із найвищим рівнем смертності внаслідок ХОЗЛ серед чоловіків. Так, за даними статистики, ріст смертності за 2004-2005 роки склав 0,8 % і становить 38,4 на 100 тисяч дорослого населення, а в той же час, захворюваність і смертність по Івано-Франківській області випереджує середню по Україні за 2005 рік відповідно в 1,3 та 1,6 рази. Рівень внутрішньогоспітальної летальності внаслідок ХОЗЛ залишається високим та складає 0,89 %, і його можна порівняти із таким при пневмоніях, що вказує на неблагополуччя як на стадії ранньої діагностики, базисної терапії, так і під час проведення стаціонарного лікування. Економічні витрати на лікування даної недуги в США склали 15,5 мільярдів доларів за рік, а до 2015 р. передбачається 90 %-й ріст витрат (М. Фридман и соавт., 2001). Із врахуванням поширеності в Україні, сумарні витрати на ХОЗЛ втричі перевершують такі при бронхіальній астмі (Ю.І. Фещенко, 2003).

Розуміння етапів формування і прогресування ХОЗЛ залишається недостатньо вивченим (Ю.І. Фещенко, 2002, 2003, 2005; А.Г. Чучалин, 2004, Л.О. Яшина, 2006). Функціонування імунного захисту, системи сурфактанту легень, мікроелементного балансу та активності металоферментів при ХОЗЛ тісно пов’язані між собою через стимуляцію антигенпрезентуючих клітин (А.В. Скальный и соавт., 2000; К.Ф. Чернушенко, 2005). Разом з тим, дані щодо імунних зрушень при цій патології залишаються суперечливими, інколи гіперболізованими та до кінця не розкритими. На думку А.В. Скального, А.В. Кудріна (2000) сучасна медицина недооцінює роль мікроелементів в патогенезі багатьох захворювань. Проте, дисбаланс у системі мікроелементного гомеостазу видозмінює перебіг біохімічних реакцій в організмі людини, що призводить до порушень процесів обміну речовин, стабілізації клітинних мембран, тканинного дихання, імунних реакцій, окисно-відновного потенціалу тканин, трофіки і мікроциркуляції, а отже впливає на клініку, перебіг і наслідок захворювання (С.В. Ширинкин, 2003; Л. Башкірова і співавт., 2004; Н.И. Калетина, 2004). Не вивчені й можливості корекції патогенетичних механізмів прогресування ХОЗЛ шляхом використання препаратів есмін (ЗАТ "Київський вітамінний завод", Україна) та уролесан (АТ "Галичфарм", м. Львів, Україна).

У зв’язку із цим, актуальним є дослідження ряду аспектів формування і прогресування ХОЗЛ та в цьому контексті розгляд можливості медикаментозної патогенетично обгрунтованої корекції виявлених порушень за допомогою вітчизняних мікроелементних препаратів та ліків рослинного походження, яким притаманна антиоксидантна, мембраностабілізуюча, протизапальна, імуномодулююча дії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження затверджене Республіканською проблемною комісією МОЗ та АМН України „Пульмонологія і фтизіатрія” (протокол № 13, від 03.11.2005 р.) і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії
№ 2 Івано-Франківського державного медичного університету „Вивчення клініко-імунологічних, спірографічних, пікфлуометричних особливостей перебігу пневмоній із затяжним перебігом і захворювань, що супроводжуються порушенням бронхіальної прохідності в процесі медикаментозної корекції” (№ держреєстрації 0103U001100). Здобувач є співвиконавцем роботи.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є оптимізація лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень на підставі встановлення патогенетичних закономірностей його розвитку і перебігу.

Для досягнення мети дослідження в роботі поставлено наступні задачі:

1. Вивчити у порівняльному аспекті особливості активності металоферментів, вмісту мікроелементів, сурфактанта легень, функціональної активності моноцитів/макрофагів при хронічному обструктивному захворюванні легень різних стадій.

2. Виявити клініко-функціональні та патогенетичні маркери необхідності проведення корекції мікроелементного дисбалансу при хронічному обструктивному захворюванні легень.

3. Встановити вплив загальноприйнятої терапії на показники металоферментів, мікроелементів, сурфактантної системи легень, функціональної активності моноцитів/макрофагів при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень.

4. Оцінити доцільність та розробити методики застосування патогенетично обгрунтованої медикаментозної корекції з використанням уролесану та есміну при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень.

Об’єкт дослідження: хронічне обструктивне захворювання легень Й-ЙV стадій.

Предмет дослідження: клініко-патогенетичні особливості перебігу, діагностики та лікування хронічного обструктивного захворювання легень.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, статистичні. Проводили оцінку поверхнево-активної фракції ССЛ приладом типу торсійних терез Вільгельмі-Люгмера. Рівні мікроелементів (Fe, Cu, Zn, Co) визначали атомно-абсорбційним методом.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведені комплексні дослідження активності металоферментів (трансферин, каталаза, церулоплазмін, СМП254, карбоангідраза), рівнів есенціальних мікроелементів (Fe, Cu, Zn, Co) у сироватці й форменних елементах крові та в бронхо-альвеолярному вмісті порівняно з функціональною активністю моноцитів/макрофагів та балансом сурфактанта і на цій основі сформульовано концепцію визначальних факторів становлення та механізмів прогресування ХОЗЛ як вторинного полімікроелементозу зі специфічними диференційно-діагностичними особливостями. Уперше встановлено взаємозв’язок між вмістом мікроелементів у форменних елементах і сироватці крові та металоферментів із активністю сурфактанта при ХОЗЛ різних стадій.

Установлено, що причиною частих загострень та прогресуючого перебігу ХОЗЛ часто є недостатня корекція мікроелементного дисбалансу на фоні порушень імунного статусу під впливом базової терапії.

Досліджено показники імунної резистентності, а саме: стан спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові ІЛ-1в, ІЛ-8, ЛтВ4 у комплексі з активністю мікроелементів, металоферментів та сурфактанта легень при ХОЗЛ різних стадій та оцінено динаміку вказаних показників в процесі медикаментозної корекції запропонованим лікувальним комплексом. На підставі проведеного дослідження отримано пріоритетні дані та доведено можливість використання рівнів Fe, Cu, Zn в бронхо-альвеолярному вмісті та активності сурфактантної системи легень у якості маркерів тяжкості перебігу патологічного процесу при ХОЗЛ різних стадій.

Доведено, що включення до засобів базової терапії вітчизняних препаратів уролесан та есмін у хворих на ХОЗЛ сприяє нормалізації окремих патогенетичних ланок перебігу патології, що дозволяє поліпшити клінічний ефект та підвищує терапевтичну ефективність. Новизна та пріоритетність проведених досліджень підтверджені Державним патентом на винахід "Спосіб лікування хронічного обструктивного бронхіту" № 65385 Україна, А61К36/15.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених досліджень доведено, що ХОЗЛ супроводжується вираженими порушеннями функціональної активності моноцитів/макрофагів крові, активності метало ферментів (трансферин, каталаза, церулоплазмін, СМП254, карбоангідраза), рівнів есенціальних мікроелементів (Fe, Cu, Zn, Co) у сироватці й форменних елементах крові та в бронхо-альвеолярному вмісті, дисбалансом сурфактанта легень.

В якості діагностичних критеріїв та маркерів ефективності лікування ХОЗЛ запропоновано використовувати рівні Fe, Cu, Zn, поверхнево-активної фракції сурфактанту в бронхо-альвеолярному вмісті; активність металоферментів та есенціальних мікроелементів у сироватці й форменних елементах крові та показники спонтанної продукції моноцитами/макрофагами крові ІЛ-1в, ІЛ-8, ЛтВ4.

Застосування традиційних програм лікування ХОЗЛ забезпечує відносну корекцію клініко-лабораторної симптоматики процесу, зі збереженням стійких порушень у мікроелементному, металоферментному спектрі, сурфактанті легень та спонтанній продукції моноцитами/макрофагами крові ІЛ-1в, ІЛ-8, ЛтВ4. При ХОЗЛ, на фоні розвитку полімікроелементозу, комплексне лікування з включенням есміну та уролесану має більш виражений вплив на патогенетичні та клінічні прояви, порівняно з традиційними методами терапії і з лікувальним комплексом, що включає лише один із вказаних середників. Застосування запропонованих лікувальних програм дозволяє відновити патогенетичні розлади, сприяє швидшому регресу клініко-лабораторної симптоматики та запобігає прогресуванню патології.

Результати дисертаційного дослідження впроваджені в лікувально-діагностичний процес обласного клінічного фтизіопульмонологічного центру (м.Івано-Франківськ), терапевтичні відділення центральної міської клінічної лікарні та міської клінічної лікарні №1, відділення алергології обласної клінічної лікарні м.Івано-Франківська, пульмонологічні та терапевтичні відділення районних лікувально-профілактичних закладів та територіальних медичних об’єднань Івано-Франківської області, відділення пульмонології Львівського регіонального фтизіопульмонологічного центру, терапевтичне відділення Вінницької міської клінічної лікарні № 2, терапевтичне відділення Полтавської міської клінічної лікарні № 4, відділення пульмонології Луганської обласної клінічної лікарні.

Матеріали дослідження використовуються в педагогічному процесі на профільних кафедрах Івано-Франківського державного медичного університету, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, Української національної медичної стоматологічної академії, Луганського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація, доведена пріоритетність, доцільність і необхідність здійснення роботи, визначено мету, завдання, об’єм та методи дослідження. Автор самостійно проводила формування контингенту основної та контрольної груп, клінічні та лабораторні обстеження пацієнтів, первинну обробку результатів клінічних і спеціальних біохімічних та імунологічних методів дослідження. Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані розділи дисертації, сформульовані висновки, практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику, узагальнено результати дос-лід-жень і опублікувано їх.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені та обговорені на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні методи діагностики і лікування в клініці внутрішніх хвороб" (Вінниця, 2004); ЙЙЙ-ому з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2003); науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій 350-річчю м. Харкова (Харків, 2004); Всеукраїнській науково-практичній конференції "Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т.Малої" (Харків, 2004); науково-практичній конференції, присвяченій 70-річчю заснування кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (Київ, 2004); підсумкових науково-практичних конференціях Івано-Франківського медичного університету (Івано-Франківськ, 2003, 2004, 2005).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлені в 14 друкованих працях, в тому числі: 9 статей – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень, із них 8 самостійних робіт, одна - у співавторстві, в якій фактичний ма-теріал, основні положення і висновки належать здобувачу. Нами отримано Державний патент на винахід "Спосіб лікування хронічного обструктивного бронхіту" № 65385 Україна, А61К36/15.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 177 сторінках основного тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та переліку посилань (255 джерел, з них 182 – кирилицею, 73 – латиною). Робота ілюстрована 19 таблицями та 2 рисунками-діаграмами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В основі роботи є поглиблене комплексне клінічне та лабораторно-інструментальне обстеження 151 хворого на ХОЗЛ Й–ЙV стадій. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб (ПЗО), співставимих за віком і статтю, без ознак пульмонологічних захворювань чи іншої патології внутрішніх органів. Верифікацію діагнозу та лікування пацієнтів проводили за матеріалами наказу МОЗ України № 499 від 28.10.2003р. - „Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування ХОЗЛ”.

З метою дослідження клініко-патогенетичних особливостей перебігу ХОЗЛ обстежені були розподілені за групами: І-а група складалася з 40 хворих із ХОЗЛ І стадії; ІІ-а група – 40 пацієнтів із ХОЗЛ ІІ стадії; ІІІ-а група – 40 пацієнтів із ХОЗЛ ІІІ стадії; ІV-а група – 31 пацієнта із ХОЗЛ ІV стадії. Для вивчення ефективності запропонованих нами програм лікування ХОЗЛ всі обстежені були розподілені на підгрупи: 1-а підгрупа порівняння складалася з 37 хворих, котрі лікувалися за базовими методиками; 2-а підгрупа – 37 хворих, котрим на фоні базової терапії призначали препарат уролесан: всередину краплями, нанесеними на цукор по 10-12 крапель 3 рази на добу після прийому їжі, курсом 20 днів; 3-я підгрупа – 37 хворих, котрі на фоні базового лікування отримували препарат есмін по 1 капсулі 2 рази на добу всередину, курсом 20 днів; 4-а підгрупа – 37 хворих, котрі окрім базової терапії отримували уролесан і есмін у вище означених дозах та курсах.

Усім хворим проводилося повне клінічне обстеження у відповідності з вимогами ЙЙЙ рівня надання спеціалізованої пульмонологічної допомоги в лікувально-профілактичних закладах. Функціональне дослідження апарату зовнішнього дихання включало спірографію, яка здійснювалася за допомогою апарату „Spirosift-3000” (Японія). Належні величини спірографічних показників розраховувалися за таблицями Клемент Р.Ф. і співавт. (1986). Для виявлення зворотності бронхообструкції проводилися фармакологічні проби з в2-адреноміметиком. Проводили фібробронхоскопію за допомогою фібробронхоскопу фірми „Olympus BF-20” (Японія) із одночасним взяттям бронхоальвеолярного вмісту та оцінкою запальних змін трахеобронхіального дерева згідно загальноприйнятої методики за Lemoine J., 1973; Лукомським Г.І., 1982. Визначали функціональну активність моноцитів шляхом виділення їх із периферійної крові за методом Н. Recalde (1984) та імуноферментне дослідження продукованих ними ІЛ-1в, ІЛ-8 та ЛтВ4; оцінку системи сурфактанта легень (ССЛ) проводили модифікованим методом Вільгельмі-Люгмера (1998); оцінку рівня мікроелементів у крові та бронхоальвеолярному вмісті (Fe, Cu, Zn, Co) атомно-абсорбційним методом на атомно-абсорбційному спектрометрі С-115 ПК, кількісне визначення каталази (за А.Н. Бахом, С. Зубковою, 1968), активності вугільної ангідрази в крові (за В.П. Вендтом, 1968), активності церулоплазміну в сироватці крові (за Г.О. Бабенком, 1968), оцінку насиченості трансферину плазми крові залізом (за Г.О. Бабенком, 1965) та визначення рівня СМП у крові скрининг-методом (за Н.І. Габріеляном і співавт., 1981). Статистичну обробку матеріалу здійснювали методами парної статистики, а також використовуючи метод відмінності, з використанням t-критерію Ст’юдента, кореляційного та дисперсного аналізу за допомогою ліцензійного пакету “ STATISTICA for Windows®”.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Результати особливостей клінічної симптоматики та даних лабораторно-інструментального дослідження були проаналізовані нами в залежності від стадії ХОЗЛ. Встановлено, що із суб’єктивних проявів патології найчастіше зауважувався кашель, який із самого початку спостерігався у всіх пацієнтів ІІІ-ої та ІV-ої груп дослідження, а в І-ій та ІІ-ій групах він був присутнім у 37 (92,5 %) та в 38 (95,0 %) пацієнтів. Необхідно зазначити, що ступінь інтенсивності і характер кашлю відрізнявся непостійністю, в процесі лікування він набував продуктивного характеру і ставав вологим. Задишка в стані спокою була характерною лише для ІІІ-ої та ІV-ої груп дослідження і відмічалася у 34 (85,0%) та 31 (100,0) хворих відповідно. При фізичних навантаженнях - спостерігалася у 25 (70,0%) при І-ій, у 34 (85,0%) при ІІ-ій та у всіх пацієнтів при ІІІ-ій та ІV-ій стадіях хвороби. Частими ознаками були й загальна слабкість, швидка втомлюваність, пітливість, що спостерігалися у всіх пацієнтів при ІV-ій стадії хвороби, зменшуючись до 82,5% при ІІІ-ій стадії. В І-ій та ІІ-ій групах дана група скарг спостерігалася лише у 10 (25,0%) та у 16 (40,0%) обстежених. Що торкається інших об’єктивних ознак ХОЗЛ, то найчастіше фіксувалися множинні сухі свистячі та дзижчачі хрипи у 31 (77,5%), 34 (85,0%), 39 (97,5%) та 31 (100,0%) хворих відповідно при І-ІV стадії. Подовження фази видоху та послаблення дихальних шумів фіксувались відповідно у 18 (45,0%) пацієнтів при І-ій та у всіх 100,0% - при ІV-ій стадії, проте аускультативні дані носили мінливий характер у різні періоди стаціонарного лікування. Коробковий відтінок та/чи притупленя перкуторного звуку зафіксовано у 11 (27,5%) при І-ій, у 30 (75,0%) при ІІ-ій, у 38 (95,0%) при ІІІ-ій та 30 (96,8%) при ІV-ій стадіях ХОЗЛ, що свідчить про зростання емфіземи та пневмосклерозу відповідно до збільшення тяжкості хвороби. За даними рентгенографії обстежених хворих, що склали ІV-у та ІІІ-ю групи збільшення об’єму легень та пневмосклеротичні зміни спостерігалися у всіх 100,0% обстежених, а в ІІ-ій і І-ій групах дані зміни виявлялись лише у 67,5% та 25,0% пацієнтів. Сплощення і низьке стояння діафрагми зафіксовані – відповідно у 100,0% при ІV-ій, у 87,5% при ІІІ-ій та лише у 12,5% при ІІ-ій стадії хвороби. Емфізематозні зміни - ідентифіковані у 7,5% при ІІ-ій, у 80,0% при ІІІ-ій та 100,0% при ІV-ій стадіях патології.

При функціональному обстеженні пацієнтів за допомогою комп’ютерної спірографії визначено типову ознаку ХОЗЛ – частково зворотню бронхообструкцію: найвірогіднішим було зниження МШВ25, МШВ50, МШВ75 та ОФВ1 відповідно в 1,19, 1,24, 1,14 та 1,15 рази (р<0,01) при І-ій стадії та в 1,69, 1,50, 1,22 та 1,55 рази (р<0,01) при ІІ-ій стадії хвороби. Проте, більші зміни виявлено на термінальних стадіях, коли фіксувалося зниження МШВ25, МШВ50, МШВ75 та ОФВ1 в 1,92, 1,81, 1,37 та 1,97 рази (р<0,01) при ІІІ-ій стадії та в 2,02, 2,04, 1,79 та 2,70 рази (р<0,01) при ІV-ій стадії досліджуваної патології. Зниження перших трьох показників засвідчило погіршення бронхіальної прохідності на рівні середніх і дрібних бронхів, що підтвердило й зниження ОФВ1. Зворотність параметрів у пробі з бронхолітиком не перевищувала 8-10%. Загальні значення ЖЄЛ були зменшені в 1,04 рази (р<0,05) у І-ій групі та в 1,36, 1,49 й 2,13 (р<0,05) рази в ІІ-ій, ІІІ-ій та ІV-ій групах. Таким чином, аналізуючи виявлені порушення, ми цілком погоджуємося із твердженням Н.Р. Палеева (2000), А.Г. Чучалина (2004), Ю.І. Фещенка і співавт. (2006) про те, що зміни функції зовнішнього дихання залежать від обструктивних змін бронхіального дерева на рівні середніх та дрібних бронхів та тяжкості перебігу ХОЗЛ.

Встановлено, що за даними фібробронхоскопії хворим на ХОЗЛ І-ої стадії переважно ідентифікувалося яскраво виражене катаральне запалення - у 50,0% та гнійне запалення у 21,9% обстежених. Інколи зустрічалося помірне катаральне запалення у 15,6% пацієнтів, структура слизової оболонки бронхів була близькою до нормальної – у 12,5% хворих. При ІІ-ій та ІІІ-ій стадії ми зафіксували яскраво виражене катаральне запалення вже у 50,0% та 39,1% хворих та гнійне запалення у 34,4% та 54,7% обстежених осіб. Помірне катаральне запалення виявлено у 15,6% пацієнтів ІІ-ої групи дослідження, а атрофія слизової оболонки бронхів у 6,2% обстежених ІІІ-ої групи дослідження. Для ІV-ої стадії ХОЗЛ переважною була ідентифікація осіб із гнійним запаленням – 60,9% та атрофічними змінами слизової оболонки бронхів – 67,2%. Наші результати щодо ендоскопічних характеристик слизової оболонки дихальних шляхів при ХОЗЛ співзвучні із результатами F. Bariffi et al. (2002) та М.Г. Бойка (2003) і достовірно (р0,05) стверджують збільшення інтенсивності ознак запального процесу та явищ атрофії слизової оболонки бронхів по мірі прогресування тяжкості патології.

Результати наших досліджень хворих на ХОЗЛ встановили роль порушень балансу мікроелементів та металоферментів у його перебігу та прогресуванні, що підтверджує наявність системних проявів патології. Вищевказане твердження певним чином співпадає із даними отриманими Л.В. Шкала (2002) та Т.М. Юрина із співавт. (2002) при вивченні біохімії патологічних процесів та балансу мікроелементів на клітинному, тканинному і організменному рівнях при патології внутрішніх органів вцілому та захворювань органів дихання зокрема.

Ми зафіксували прогресивну гіпосидеремію, яка корелювала (r=-0,91; р0,05) із збільшення тяжкості ХОЗЛ. Встановлені зміни пояснюються тим, що за даними ряду авторів (Ю.И. Гринштейн и соавт., 2003; Н.В. Чернюк, 2004), перебіг ХОЗЛ супроводжується дискоординацією метаболічних процесів з розвитком ендогенної інтоксикації, що залежить від тяжкості недуги. Причому, ми цілком поділяємо думку Ю.І. Фещенка (2001) та А.Г. Чучалина (2004), що реалізацію своєї дії оксиданти здійснюють за сприяння іонів Fe шляхом утворення активних форм кисню і вільних радикалів, які спричиняють підвищення проникливості епітелію, пошкодження фібробластів, гіперпродукцію слизу з високою щільністю, порушення функції війчастого епітелію, зниження активності сурфактанта. Зі сторони вмісту Fe у форменних елементах встановлено, що максимальний дефіцит даного мікроелемента нами відмічався при І стадії, а при ІІ і ІІІ стадіях відбувалося деяке його зростання із різкою депресією при ІV стадії патології. Таку своєрідну картину ми пояснюємо процесами фізіологічної адаптації кількісного і якісного складу еритроцитів до гіпоксії при наростанні обструктивних та гіповентиляційних змін.

Встановлено вірогідне зростання Fe у бронхо-альвеолярному вмісті хворих на ХОЗЛ, яке корелювало із збільшенням його дефіциту в сироватці крові (r=-0,89; р0,05). Отже, ми, як і А.Ф. Колпакова зі співавторами (1995), констатували, що в патогенезі ХОЗЛ має місце підвищена реалізація іонів заліза. Причому, слід завважити, що за даними А.Г. Чучалина (2000) його втрата відбувається через трахеобронхіальне дерево разом із виділюваним мокротинням. При цьому хочемо вказати, що збільшення Fe у бронхо-альвеолярному вмісті корелювало не тільки із наростанням тяжкості недуги, а й з поглибленням дефіциту ССЛ (r=-0,68; р0,05). Зокрема, наростання тяжкості ХОЗЛ достовірно супроводжується збільшенням дефіциту поверхнево-активної фракції CCЛ, вміст якої при І стадії був на 18,4% нижчим рівня у групи контролю (р<0,05), при ІІ - на 30,1% нижчим рівня у групи ПЗО (р<0,01), при ІІІ та ІV стадіях його дефіцит порівняно із значеннями у групи контролю відповідно сягає 48,5% (р<0,01) та 52,4% (р<0,05). У світлі досліджень Е.Н. Нестерова (2000) та ряду інших авторів (J.R. Wright et al., 1995; S.B. Oetomo et al., 1996), які вказують, що за умови функціонального перевантаження альвеолярних макрофагів відбувається не тільки інактивація сурфактанта легень, а й руйнація їх самих, ми можемо трактувати наявність підвищення Fe у бронхо-альвеолярному вмісті як наслідок деструкції макрофагальних клітин, а звідси - передбачити й розлади в імунній відповіді.

Нами також ідентифіковано вірогідне зростання Cu у сироватці крові при ХОЗЛ ІІ, ІІІ та ІV стадій, що перевищувало відповідний показник у групи ПЗО в 2,04 (р0,001), 2,39 (р0,001) та 2,10 (р0,001) рази. Таку картину притаманну для ХОЗЛ пояснює розвиток незворотніх ускладнень, чому сприяє надмірна проліферація фібробластів та поширення склеротичних процесів у тканинах легень під впливом активізації альвеолярними макрофагами і фагоцитами нейтрофільної запальної реакції посередництвом генерації активних форм кисню та продукції каскаду цитокінів (А.Г. Чучалин, 2000, 2004; І. Akira et al., 2004). У своїх дослідженнях ми цілком погоджуємося із твердженням Л. Башкірової та співавт. (2004), що за умови підвищеного вмісту міді при запальних захворюваннях бронхо-легеневої системи, створюється додатковий механізм гіперпродукції волокон сполучної тканини, що сприяє пневмосклерозу та структурній ремоделяції стінок бронхіального дерева. Встановлений мідьдефіцитний стан (зменшенням (р>0,05) рівня Cu в 1,07 рази порівняно із ПЗО) при І стадії ХОЗЛ ми пояснюємо використанням Cu для синтезу церулоплазміну, збільшення вмісту якого у наших пацієнтів корелювало (r=-0,74; р0,05) із зменшенням сироваткової Cu. Наростання кількості церулоплазміну на ініціальних стадіях сприяє активації антиоксидантної системи сироватки і захищає тканини від надлишку продуктів перекисного окислення ліпідів, що утворюються в умовах оксидантного стресу, на що у своїх дослідженнях вказують О.Я. Дзюблик та співавт. (2000).

Для подальшої деталізації впливу прогресування перебігу ХОЗЛ на зміни спектру Cu остання була вивчена нами й у форменних елементах крові та бронхо-альвеолярному вмісті. Так, нами встановлено вірогідне зменшення, порівняно із ПЗО, вмісту Cu в 1,24 рази (р0,001) при І стадії та в 1,64 рази (р0,001) при ІV стадії. Особливої ваги, на нашу думку, набуває гіпокупремія при термінальних стадіях недуги, оскільки за даними Є.М. Нейко та співавт. (2000) такий стан характеризує несприятливу прогностичну перспективу. ІІ стадія патології характеризувалися навпаки підвищенням, порівняно із даними у ПЗО, рівнів Cu в 1,95 рази (р0,001), що ми як і А.В. Скальний зі співавт. (2000) при позалегеневій патології, розцінюємо, як захисною реакцією організму на активацію інфекційно-запального процесу, оскільки відомо, що мідь підвищує лізоцимну і бактерицидну активність сироватки крові та має здатність зв’язувати бактеріальні токсини, стимулює процеси тканинного дихання (С.В. Ширинкин, 2003). При ІІІ стадії ми встановили відсутність різниці вмісту Cu у форменних елементах пацієнтів контрольної та основної груп, хоча ці дані були й не вірогідними (р>0,05), що імовірно свідчить про виснаження вказаного спектру захисних механізмів і гальмування використання міді для їх активації. Також, виявлено зменшення у бронхо-альвеолярній рідині Cu, вміст якої у хворих І, ІІ, ІІІ та ІV стадій прогресивно наростав відповідно в 1,47 (р<0,01), 1,61 (р<0,05), 1,86 (р<0,05) та 1,91 (р0,05) рази порівняно до групи ПЗО. Як ми бачимо, мінімальні рівні Cu у бронхо-альвеолярному вмісті характерні для ІІІ та ІV стадій патології, що апріорі свідчить про максимальне використання даного мікроелементу в якості активатора процесів неоколагеногенезу в умовах гіпоксії та розладів мікроциркуляції (Л. Башкірова і співавт., 2004; Г. Барашков і співавт., 2004).

В процесі проведення наших досліджень вірогідно ідентифіковано дефіцит Zn, який ми зафіксували у пацієнтів усіх стадій ХОЗЛ. Даний показник був меншим від аналогічного у ПЗО відповідно до І-ІV стадії патології в 1,54 (р<0,05), 1,59 (р<0,01), 1,69 (р<0,01) та 1,91 (р0,001) рази. Окрім цього, для ХОЗЛ зі сторони вмісту Zn у форменних елементах характерною є картина, що вірогідно характеризується, порівняно із групою контролю, зменшенням його в 1,41 рази (р0,001) при І стадії, в 1,44 рази (р0,001) при ІІ стадії, в 1,83 рази (р0,001) при ІІІ стадії та максимально - в 2,38 рази (р0,001) при ІV стадій. Описане наростання дефіциту Zn, яке корелює (r=-0,83; р0,05) із збільшенням тяжкості патології, має неабияке значення, адже підтвердженим є факт участі даного мікроелементу в активації близько 300 металопротеїдів, стабілізації клітинних мембран, протекції легень від пошкодження в умовах оксидантного стресу, регуляції активності суперантигенів та підвищенні продукції IFN-г, гальмуванні ІgЕ-опосередкованого виділення гістаміну і ЛтС-4 з мастоцитів і базофілів, специфічному зниженні Т-клітинного імунітету при ХОЗЛ (Г.Б. Федосеев, 1995; Л.В. Шкала, 2003; С.В. Ширинкин, 2003; Т.М. Юрина и соавт., 2004). Нам видається закономірним і факт кореляції (r=0,85; р0,05) зменшення Zn у сироватці та зниження активності ССЛ, встановлений у наших пацієнтів, адже пригнічення активності сурфактанта можна пояснити участю цинку в обміні ненасичених жирних кислот та його впливом на стабільність фосфоліпідного шару мембран (Y. Kakuta et al., 2001; А.К. Загорулько, 2003).

Ми поділяємо думку А.Ф. Колпакової та співавт. (1995), що зниження вмісту Zn в крові при бронхо-легеневій патології носить комбінований характер і є свідченням як підвищеної реалізації мікроелементу на формування імунологічної відповіді, так і збільшенням втрати іонів з виділюваним мокротинням. Підтвердженням цьому є встановлене зростання Zn у бронхо-альвеолярному вмісті хворих на ХОЗЛ І, ІІ, ІІІ та ІV стадій, що перевищувало дані показники у контрольної групи в 1,53 (р0,01), 1,66 (р0,01), 1,77 (р0,05) і 1,92 (р0,05) рази.

Нами встановлено вірогідне зростання Cо у сироватці крові у хворих на ХОЗЛ ІІ, ІІІ та ІV стадій, що перевищувало відповідний показник у групи ПЗО в 1,39 (р0,01), 1,56 (р0,001) та 1,44 (р0,001) рази. При І стадії ми зафіксували відсутність різниці вмісту Со у сироватці крові пацієнтів груп контролю та основної, хоча ці дані були й не вірогідними (р>0,05). Причому паралельно нам вдалося відмітити й профіцит Cо у форменних елементах крові, де при І стадії ХОЗЛ він зріс, порівняно із даними ПЗО, в 1,45 рази (р0,001), при ІІ стадії в 1,36 рази (р0,001), при ІІІ стадії в 1,14 рази (р0,001) та при ІV стадії в 1,41 рази (р0,001).

На наш погляд цікавим є факт, що збільшення Со, особливо у сироватці крові, супроводжувалося не лише наростанням тяжкості ХОЗЛ, але й корелювало (r=-0,62; р0,05) із гіпосидеремією, що, згідно праць F.Girodon (1999), підтверджує його участь в стимулюванні синтезу глобіну та сприяння активному переходу депонованого Fe в склад гемоглобіну еритроцитів, особливо за умов гіпосидеремії та альвеолярної гіпоксемії. Окрім цього, збільшення вмісту Со ми, як і ряд науковців (Н.В. Иваницкая, 1994; А.Г. Чучалин, 2000, 2004), розцінюємо у якості прояву захисних реакцій макроорганізму в умовах наростання вільнорадикальної агресії та розвитку деструкції бронхоальвеолярного матриксу.

Дослідження нами активності металоферментів у сироватці крові хворих на ХОЗЛ також ідентифікували їх залежність від наростання стадії патології. Зокрема, ми фіксували дефіцит активності вугільної ангідрази крові, яка у хворих І, ІІ, ІІІ та ІV стадій ХОЗЛ прогресивно зменшувалася відповідно в 1,25 (р0,01), 1,37 (р0,01), 1,39 (р0,01) та 1,40 (р0,01) рази порівняно до аналогічного показника у групи ПЗО. Встановлено й наростаюче зменшення насиченості трансферину крові залізом, яка у хворих І, ІІ, ІІІ та ІV стадій ХОЗЛ зменшувалася відповідно в 1,38, 1,41, 1,43 та 1,47 рази порівняно із ПЗО, хоча ці зміни були недостовірними (р>0,05). Встановлені нами закономірності мають велике значення оскільки, як свідчать наукові джерела (А.А. Жаворонков и соавт., 1999; А.Г. Чучалин, 2000), для забезпечення повноцінної імунної відповіді потрібна певна кількість Fe, насамперед, в системі фагоцитуючих макрофагів.

Одночасно із зменшенням вмісту описаних вище параметрів нами верифіковано вірогідне зростання СМП254 сироватки крові у хворих на ХОЗЛ І, ІІ, ІІІ та ІV стадій, що перевищувало аналогічний показник у ПЗО відповідно в 1,08 (р0,001), 1,14 (р0,001), 1,40 (р0,001) рази, сягаючи апогею – збільшення в 1,44 (р0,001) рази при ІV стадії. На основі комплексної оцінки, отриманих результатів, ми стверджуємо, що збільшення вмісту СМП254 в крові при ХОЗЛ є хоча й саногенетично зумовленим, проте негативним маркером ступеня ендогенної інтоксикації. Наш висновок співпадає з роботами ряду вчених (Ю.И. Гринштейн и соавт., 2003) які доводять, що підвищення у крові вмісту СМП спричиняє ряд патофізіологічних ефектів, серед яких слід виділити вплив на процеси фагоцитозу, імунодепресивну та цитотоксичну дії, активацію окисного фосфорилювання та анаеробного гліколізу, здатність змінювати проникливість клітинних мембран і трансмембранний транспорт, що в цілому призводить до порушення тканинного дихання і сприяє прогресуванню альвеолярної гіпоксії, що створює двоєдиний механізм прогресування ХОЗЛ.

Нами зафіксовано наступну картину зі сторони активності церулоплазміну та каталази сироватки крові, які зростали паралельно до збільшення стадії ХОЗЛ, набуваючи максимальних значень при ІV стадії патології та вірогідно збільшившись порівняно із даними групи контролю на 43,6% (р0,001) і 30,5% (р0,001) – відповідно, що свідчить про вираженість процесів оксидантного стресу та максимальну участь вказаних металоферментів в елімінації продуктів „респіраторного вибуху” при термінальних стадіях недуги. Окрім цього, із наукової літератури (А.Г. Чучалин, 2000) чітко відомий факт, що каталаза здійснює антиоксидантний захист за рахунок відновлення перекису водню до води і молекулярного кисню. За даними Ю.К. Новикова (1997) вільні радикали, до яких відноситься і перекис водню, призводить до зрушення метаболізму арахідонової кислоти, один з метаболітів якої – 15-гідроарахідонова кислота – знижує в-адренергічну активність шляхом прямої дії на в-адренорецептори, а отже сприяє розвитку і підтримці синдрому бронхіальної обструкції, тому підвищення активності каталази, яке чітко корелює із наростанням стадії ХОЗЛ, розцінене нами як ознака посилення деструктивних явищ вільнорадикального окислення на тлі наростання ознак гіпоксемії та перебудови легеневої гемоциркуляції, зумовленої пневмосклеротичними процесами.

Виявлені клініко-функціональні особливості та характеристики стану мікроелементного та металоферментного обміну при ХОЗЛ стали обґрунтуванням для вивчення стану функціональної активності моноцитів/макрофагів периферійної крові. На момент первинного обстеження встановлено, що перебіг ХОЗЛ супроводжується збільшенням рівнів спонтанної продукції ними ІЛ-1, ІЛ-8. На високі рівні прозапальних цитокінів при ХОЗЛ вказують дослідження Ю.М. Калініченка та співавт. (2004). Проте, нами доповнені ці результати залежністю від стадійності перебігу: спонтанна продукція ІЛ-1в моноцитами/макрофагами периферійної крові в хворих на ХОЗЛ І-ої стадії у 1,93 рази (р<0,05) перевищує рівні групи контролю; при ІІ-ій стадії – у 2,29 рази (р<0,01); при IV-ій стадії – у 2,39 рази (р<0,05). Окремо хочемо вказати, що максимальні значення ІЛ-1в – (142,78±11,29) пг/106 клітин нами фіксувалися при ІІІ-ій стадії ХОЗЛ, коли вони у 2,54 рази достовірно перевищували (р<0,01), значення у ПЗО. Спонтанна продукція ІЛ-8 корелювала (r=0,91; р0,05) із наростанням стадії недуги й перевищувала досліджуваний показник у ПЗО у 2,11 рази (р<0,05) в хворих на ХОЗЛ І-ої стадії; в 2,56 рази (р<0,05) – при ІІ-ій стадії; в 2,68 рази (р<0,05) – при IV-ій стадії. Проте, максимальна продукція ІЛ-8 на рівні (0,314±0,010) нг/106 клітин, що у 2,91 рази перевищувало (р<0,05) значення у ПЗО, нами фіксувалася при ІІІ-ій стадії патології. Встановлено, що наростання стадії корелює (r=0,87; р0,05) із збільшення спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові ЛтВ4. Так, І-а стадія ХОЗЛ супроводжувалась виявленням ЛтВ4 на рівні (81,39±6,23) пг/мл (р0,05); ІІ-а – (129,54±9,41) пг/мл (р0,05); ІІІ-я - (142,18±12,52) пг/мл (р0,05), а ІV-а стадія максимальним наростанням до (154,79±10,63) пг/мл (р0,05), при даних у ПЗО (32,14±5,17) пг/мл.

Підвищення вмісту ІЛ-1в та ІЛ-8 у пацієнтів із І-ою, ІІ-ою та ІІІ-ою стадіями ХОЗЛ, на нашу думку, треба розглядати, як реакцію клітин моноцитарно-макрофагальної ланки на антигенне подразнення. Патофізіологічна дія ІЛ-1в направлена на індукцію лихоманки, синтез білків гострої фази запалення, ініціальну активацію і проліферацію Т-хелперів, позитивний хемотаксис нейтрофілів та мононуклеарів у вогнище ураження, обмеження запального процесу шляхом підвищення поверхневої прокоагуляційної активності ендотеліальних клітин і зниження експресії тканинного активатора плазміногену, що створює умови для формування захисного бар’єру (М.А. Пальцев и соавт., 1995; Е.Ф.Чернушенко, 2003). Порушення в цитокіновому каскаді та системі ЛтВ4, як компонента обміну арахідонової (ейкоза-5,8,11,14-тетраєнової) кислоти, корелює із збільшенням стадії патології. Причому, межовим варіантом є зрив синтезу та депресія (до рівнів ІІІ-ої стадії) вмісту ІЛ-1в, ІЛ-8 при ІV-ій стадії нозології, що нами розцінено, як виснаження системи моноцитів/макрофагів.

Як ми бачимо, одне із чільних місць в патогенезі прогресування та недостатньої ефективності лікування ХОЗЛ належить біохімічно опосередкованим антиоксидантним порушенням реактивності організму, що набувши неконтрольованого з боку імунної системи розвитку, призводить до структурно-функціональної перебудови бронхіального дерева, локального захисного бар’єру, сурфактантної системи легень, що у підсумку взаємообтяжує й погіршує перебіг патологічного процесу. З метою впливу на ці патогенетичні ланки процесу нами у комплексному лікуванні хворих на ХОЗЛ використовувались вітчизняні мікроелементні препарати та ліки природного походження з антиоксидантними, протизапальними та імуномодулюючими властивостями - уролесан та есмін.

В результаті проведеного лікування хворих на ХОЗЛ як під впливом базових схем, так і запропонованих методів, спостерігалася позитивна динаміка клінічних симптомів - зменшення їх вираженості та частоти. Однак, запропоновані нами методики сприяли більш швидкому регресу та зникненню симптомів ХОЗЛ, особливо при поєднаному використанні препаратів уролесан та есмін, а саме: швидше спостерігалося зменшення інтенсивності кашлю, задишки, кількості виділюваної мокроти, значно зменшувалися й патологічні фізикальні зміни в легенях (ослаблення дихальних шумів, подовження фази видоху, наявність сухих свистячих та дзижчачих хрипів). Як базова терапія, так і застосування на її фоні уролесану та есміну сприяли вірогідному покращенню показників функції зовнішнього дихання в обстежених. Проте, окремо хочемо зазначити, що виявлені зміни при повторному обстеженні мали більш сприятливу динаміку порівняно як із такою при базовій терапії, так із використаними схемами медикаментозної корекції у ІІ-ої та ІІІ-ої підгруп. Зокрема, нами відзначено збільшення ОФВ1 в 1,19 раз (р0,01), МШВ25 – у 1,15 раз (р0,01), МШВ50 – у 1,29 раз (р0,01), МШВ75 – у 1,19 рази (р0,01) та індекса Тіффно в 1,08 раз (р0,05).

Проведення пацієнтам ІV-ої підгрупи фібробронхоскопії на 20 день від початку лікування засвідчило достовірне зменшення (р<0,05) частки вираженої катаральної форми запалення до 26,8%, що було в 1,96 раза меншим ніж серед пацієнтів, що отримували базові схеми. Натомість серед обстежених ІV-ої підгрупи зросла до 73,2% (р<0,05) частка