МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

оДеський державний МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЄВДОКИМОВА ВІКТОРІЯ ВОЛОДИМИРОВНА

УДК 618.1-089:616.151.5

Профілактика і діагностика тромботичних ускладнень

після гінекологічних операцій у хворих з

З АНТИФОСФОЛІПІДНИМ СИНДРОМОМ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №1 Одеського державного

медичного університету Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Рожковська Наталя Миколаївна, Одеський державний

медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Гайструк Анатолій Никифорович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

доктор медичних наук, професор Андрієвський Олександр Георгійович,

Одеський обласний медичний центр МОЗ України, завідувач відділення гінекології

Захист відбудеться 28 травня 2008р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65082 м. Одеса, пров. Валіховський, 2

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3)

Автореферат розісланий 23 квітня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради

кандидат медичних наук , доцент Т.В.Стоєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з головних проблем судинної патології людини і досі залишається тромбоутворення (Фаткуллін І.Ф., 2002; Насонов Е.Л., 2004; Макацарія О.Д., 2007). Вивчення патогенезу, профілактики та терапії тромбофілічних станів (тромбофілія - здатність до тромбоутворення) є одним з актуальних завдань сучасної медицини.

Тромбогеморагічні ускладнення належать до найбільш небезпечних як в хірургічній так і в акушерсько-гінекологічній практиці (Brenner B., 1999; Баркаган З.С., 2003; Запорожан В.М., 2003; Макацарія О.Д., 2004). Виділення антифосфоліпідного синдрому (АФС) у межах тромбофілічних станів зробило чималий внесок у розуміння ролі аутоімунних процесів при цілій низці патологічних процесів в акушерстві та гінекології (Запорожан В.М., 2003; Рожковська Н.М, 2007).

Завдяки успіхам клінічної гемостазіології стало можливим вивчати АФС не тільки як причину звичного невиношування, але і як один з пускових чинників тромбофілії та виникнення тромбозів, враховуючи здатність вовчакового антикоагулянту (ВА) пригнічувати активність протеїнів С і S, тромбомодуліну, які є кофакторами ендотелію та синтезу простацикліну, останній має могутній судинорозширювальний та антиагрегантний потенціал (Макацарія О.Д., 2000; Сенчук А.Я., 2003; Чайка В.К., 2004). За даними Lie J.T. (1994 р.) проблема АФС посіла одне з провідних місць у біомедичній науці, поступаючись за значущістю тільки синдрому набутого імунодефіциту. За останні роки збільшується число досліджень, присвячених проблемі АФС в акушерстві, а саме його впливу на перебіг і наслідки вагітності, стан плода, а також значенню цієї патології як мультидисциплінарної проблеми.

Актуальність проблеми зростає з урахуванням збільшення в сучасній популяції кількості жінок із високим інфекційним індексом, бактеріо- і вірусоносійством, різноманітною екстрагенітальною патологією, що може як супроводжувати АФС, так і бути причиною виникненню антифосфоліпідних антитіл (АФА). Своєчасна передопераційна діагностика АФС дає можливість більш детально, з урахуванням патогенетичних механізмів, обгрунтувати інтра- й післяопераційну профілактику тромботичних і тромбоемболічних ускладнень у гінекологічній практиці.

Для протитромботичної профілактики найефективнішими і найбезпечнішими сьогодні є препарати із групи низькомолекулярних гепаринів — НМГ (Ginsberg J., 1999; Баркаган З.С., 2004; Макацарія О.Д., 2007). У багатьох європейських країнах вже багато років з метою тривалої та безпечної профілактики тромботичних ускладнень з успіхом застосовується низькомолекулярний антикоагулянт прямої дії пентосан полісульфат SP 54 (Bene-Arznemittel GMBH, Німеччина), що має подібний фармакологічний профіль із низькомолекулярними гепаринами (НМГ). Механізм дії препарату доводить його схожість із іншими НМГ в інгібуванні фактора Ха, а також у тому, що він потенціюється значно більшою мірою, ніж фактора IIа (Schrader J., 1988). На відміну від низькомолекулярних гепаринів, пентосан полісульфат SP 54 - це напівсинтетична речовина з рослинної сировини, безпечна щодо виникнення алергічних реакцій.

Виходячи з вищевикладеного, враховуючи велике значення своєчасної діагностики тромбофілії для профілактики тромботичних ускладнень, нами були поставлені завдання щодо вдосконалення діагностики і профілактики тромботичних ускладнень.

Зв?язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Одеського державного медичного університету „Сучасний стан репродуктивного здоров’я населення Одеського регіону та вдосконалення діагностично-лікувальних заходів щодо профілактики материнської та дитячої захворюваності” (номер державної реєстрації 0105U001158). Дисертант є співвиконавцем зазначеної теми.

Мета роботи - підвищення ефективності діагностики та профілактики тромботичних ускладнень, зумовлених антифосфоліпдним синдромом та патологічною циркуляцією антифосфоліпідних антитіл у хворих після гінекологічних операцій шляхом удосконалення перед- та післяопераційного обстеження та диференційованого застосування напівсинтетичного низькомолекулярного антикоагулянту прямої дії.

Завдання дослідження:

1. Вивчити частоту та клініко-лабораторні ознаки антифосфоліпідного синдрому у хворих, що підлягають гінекологічним операціям і його роль у структурі тромботичних ускладнень при операційних втручаннях.

2. Розробити алгоритм передопераційного обстеження гінекологічних хворих з антифосфоліпідним синдромом.

3. Провести оцінку гемостазіологічних показників у обстежених жінок в перед- та в післяопераційному періоді.

4. Удосконалити медикаментозну профілактику тромботичних ускладнень шляхом застосування низькомолекулярного антикоагулянту прямої дії рослинного походження і тактику ведення хворих з патологічною продукцією антифосфоліпідних антитіл у післяопераційному періоді.

Об’єкт дослідження: гемостаз у жінок з гінекологічною хірургічною патологією.

Предмет дослідження: перебіг післяопераційного періоду у жінок з тромбофілією і патологічною продукцією антифосфоліпідних антитіл після внутрішньоматкових та абдомінальних операційних втручань.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, інструментальні, біофізичні, гемостазіологічні, статистичні.

Наукова новизна роботи. Вперше науково обгрунтована та запропонована діагностика антифосфоліпідного синдрому на етапі передопераційної підготовки до внутрішньоматкових і абдомінальних операційних втручань у гінекологічних хворих. Вивчена ефективність застосування напівсинтетичного гепариноїду з рослинної сировини пентосану полісульфату в удосконаленні профілактики тромботичних ускладнень при гінекологічних операціях у хворих з АФС, а також проведена оцінка безпечності застосування препарату у цих пацієнтів.

На основі вивчення системи гемостазу розроблено алгоритм обстеження гінекологічних хворих перед хірургічним втручанням та, грунтуючись на клініко-гемостазіологічних особливостях АФС, що дозволило покращити діагностику і профілактику тромботичних ускладнень у цієї категорії хворих.

Практичне значення роботи та впровадження одержаних результатів. Розроблена і патогенетично обгрунтована тактика лікування АФС гепариноїдом рослинного походження - пентосаном полісульфатом у хворих під час підготовки до внутрішньноматкових і абдомінальних операційних втручань. Розроблені ефективні методи профілактики тромботичних ускладнень і тактика ведення післяопераційного періоду у цього контингенту хворих.

Результати досліджень впроваджено у роботу жіночої консультації №3, акушерського і гінекологічного відділення пологового будинку №2, м. Одеси; першого гінекологічного відділення МКЛ №1, гінекологічного відділення МКЛ №9 м. Одеси, клініки гінекології Військово-медичного клінічного центру Південного регіону м. Одеси.

Результати дослідження застосовуються у навчальному процесі кафедри акушерства та гінекології №1 Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто здійснила інформаційно-патентний пошук, визначила мету та завдання дослідження, обсяг обстеження хворих. Брала участь у всіх хірургічних втручаннях, як хірург і асистент. Розробила алгоритм гемостазіологічного обстеження та призначення антикоагулянтної терапії. Провела статистичну обробку результатів, аналіз й узагальнення одержаних результатів. Сформулювала основні положення, висновки та практичні рекомендаціі.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднено на науково-практичній конференції кафедри морської медицини Одеського державного медичного університету (2006), міжнародній науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2007), науково-практичній конференції ‹‹Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии›› (Судак, 2007), ювілейній науково-практичній конференції 411 Центрального військового медичного центру (Одеса, 2007), науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю «Вчені майбутнього» (Одеса, 2007), засіданнях Одеського відділення Асоціації акушерів-гінекологів України (2006, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед яких 6 в наукових виданнях, затверджених ВАК України. Тези доповідей - 1. Одержаний 1 патент України на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Основний зміст роботи викладено на 120 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого матеріалам і методам дослідження, клініко-лабораторним характеристикам обстежених жінок у першім триместрі вагітності і із гінекологічною хірургічною патологією, патогенетичного обгрунтування комплесного методу лікування пацієнток із тромбофілією, результатів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Текст ілюстровано 16 таблицями й 10 рисунками.

Список використаної літератури нараховує 240 джерел (107 — українських і російськомовних, 133 — іноземних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети дослідження було обстежено 226 жінок віком від 20 до 70 років, у тому числі 98 пацієнток у I триместрі вагітності і 128 хворих з гінекологічною хірургічною патологією (міома матки, аденоміоз, пухлиноподібні утворення яєчників та доброякісні пухлини яєчників).

Клінічними критеріями для встановлення діагнозу АФС у нашому дослідженні стали: синдром втрати плода, один або більше мимовільних викиднів у терміні вагітності 10 тиж і більше (включаючи вагітність, що не розвивається), мертвонародження, неонатальна смерть як ускладнення передчасних пологів, тяжкого гестозу або плацентарної недостатності, три або більше мимовільних викидні на преембріональній стадії, якщо виключені анатомічні, генетичні та гормональні причини невиношування; тромботичні епізоди в анамнезі та при даній патології, тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів у периферичній крові менше 150 000).

Гемостазіологічні дослідження проводилися під час надходження пацієнток до стаціонару, протягом спостереження 1 раз на 3–7 днів і перед операційним втручанням. У післяопераційному періоді показники системи гемостазу вивчали на 1, 3, 5 і 7 добу. Лабораторними критеріями діагностики АФС у нашому дослідженні були позитивний тест на ВА і/або визначення антитіл до кардіоліпіну (АКЛ) у титрі > 20 GPL. Виявлення АФА грунтувалося на рекомендаціях Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу, опублікованих у матеріалах XVI Всесвітнього конгресу з тромбозу та гемостазу (Флоренція, Італія, липень 1997 р.) і XV Міжнародного конгресу з тромбозу (Анталія, Туреччина, 1998 р.).

Для визначення АКЛ користувалися методом імуноферментного аналізу (ELIZA), що дає змогу виявити ці антитіла у титрі понад 20 GPL (АКІ, STAGO, Франція). У нашому дослідженні виявлення ВА здійснювалося в 3 етапи:

1. Скринуючі методи проводили за допомогою таких фосфоліпідзалежних тестів: визначали активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) із низьким вмістом фосфоліпідів (PTT-LA; STAGO, Франція); каоліновий час згортання крові (модифікація Пруднікової Л.З. і Сайковської Т.В.); час розведення отрути гадюки Рассела (dRVVT, STAGO, Франція); протромбіновий час із розведеним тромбопластином (TTJ, STAGO, Франція).

2. Коректуючу пробу виконували методом змішування з нормальною плазмою донора у співвідношенні 1:1; 1:4 і 4:1 з метою виключення дефіциту факторів згортання.

3. Підтверджуюча проба з додаванням фосфоліпідів: для цієї мети використовували лізати тромбоцитів (РІР, STAGO, Франція) і гексагональні фосфоліпіди (Staclot, STAGO, Франція). Маркери внутрішньосудинного згортання крові та тромбінемії визначали з метою оцінки тромбофілії: концентрацію неактивних комплексів тромбін-антитромбін III (ТАТ) вимірювали за допомогою набору Enzynost-ТАТ і F1+2 (Boehringwerke, Німеччина) імуноферментним методом на спектрофотометрі Вoehrin ELIZA-Photometr; маркер фібриноутворення D-димер визначали з допомогою латекс-тесту Dimertest (Аgen, Австралія); реєстрували концентрацію продуктів деградації фібрину та фібриногену: низькомолекулярних — за допомогою латекс-тесту Boehringer Mannheim (Німеччина), високомолекулярних — за допомогою тесту склеювання стафілококів за методом Hawigen.

Дослідження агрегації тромбоцитів проводили на агрегометрі “Ghronolog” (Франція) за методом Born із графічною реєстрацією інтенсивності та динаміки агрегації тромбоцитів при змішуванні їх з індукторами агрегації АДФ у кінцевих концентраціях (1·10-3 М, 1·10-5 М, 1·10-7 М); розчин адреналіну — 1·10-4 М, розчин ристоміцину — 1,5 г/л. Обчислювали кількість тромбоцитів у периферичній крові вираховували на автоматичному лічильнику "Тrombocounter" (Франція) перед початком терапії й агрегаційну активність тромбоцитів на агрегометрі Payon (США) за методом Born, на 4–6 і 12-14 добу та після припинення застосування препарату. Дослідження плазмової ланки системи гемостазу включало визначення активованого часу рекальцифікації (АЧР), АЧТЧ, показники (r+k) та ІТП на тромбоеластографі “Hellige” (Німеччина). Усім пацієнткам проводили стандартне клініко-лабораторне обстеження, ультразвукове дослідження. З метою виявлення урогенітальної інфекції виконували мікроскопічне дослідження мазка з піхви і цервікального каналу на ступінь чистоти і мікрофлору, визначення збудників — Ureaplasma urealiticum, Ureaplasma species, Mycoplasma hominis, species, genitalium, Chlamydia trachomatis у пробі з цервікального каналу методом полімеразної ланцюгової реакції; АТ IgM і IgG у плазмі до збудників Cytomegalovirus, Нerpes simplex (тип 1 і 2).

Отримані  результати обробляли методом дисперсійного аналізу з
використанням програмного продукту БIОСТАТ.  Порівняння ознак у групах проводилося за різницею параметрів й оцінкою статистичної значущості. Розбіжність між статистичними величинами вважали достовірною при  р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Клінічне і гемостазіологічне обстеження пацієнток з missed abortion і гінекологічною хірургічною патологією проводилось на базі гінекологічних відділень Військово-медичного клінічного центру Південного регіону та міської клінічної лікарні №9 м. Одеси за період 2005 - 2007 рр.

На підставі викладених клініко-лабораторних критеріїв при проведенні клінічних і гемостазіологічних дослідженнь 226 жінкам, включаючи 98 жінок в першому триместрі вагітності і 128 пацієнток з гінекологічною хірургічною патологією з наступними внутрішньоматковими і абдомінальними оперативними втручаннями відповідно, було утворено 2 групи дослідження.

Із 98 жінок в I триместрі вагітності у 63 (64,3%) жінок було діагностовано АФС, а у 35 (35,7%) — патологічну продукцію АФА. 58 пацієнток із 98, яким вдалося пролонгувати вагітність, були виключені з дослідження, тимчасом як 40 (40,8%) пацієнток з missed abortion утворили I групу. Найбільш значущим клініко-анамнестичним показником для діагностики АФС був обтяжений акушерський анамнез (наявність втрати плода). Так, із 85 вагітностей у пацієнток I групи лише 10 (11,8%) закінчилися народженням живих дітей, тимчасом як переривання вагітності відбулося в цілому в 75 (88,2%) випадках.

З-поміж 128 жінок з гінекологічною хірургічною патологією (міома матки, аденоміоз, пухлиноподібні утворення яєчників та доброякісні пухлини яєчників), у зв’язку з відсутністю клініко-лабораторного підтвердження АФС за даними поглибленого гемостазіологічного дослідження із дослідження було виключено 79 пацієнток. У 49 (38,3%) гінекологічних хворих з майбутніми абдомінальними операційними втручаннями було виявлено патологічну продукцію АФА. Ці жінки утворили II групу, з яких у 5 (10,2%) жінок не спостерігалося кліничних й анамнестичних проявів АФС, у поєднанні з клініко-анамнестичними проявами АФС — у 44 (89,9%) пацієнток, що узгоджується з даними літератури (Агаджанова А.А., 1999; Ingram S.B., 2000; Коняев Б.Ф., 2001). У пацієнток II групи з 210 вагітностей лише 58 (27,6%) закінчилися народженням живих дітей, а 152 (72,4%) завершилися втратою плода. Середній вік хворих становив у першій групі — (27,2±2,8), у другій — (37,10±2,07) років.

Інші клінічні критерії — тромботичні епізоди в анамнезі та при даній патології (I група — 5 хворих (12,5%), II група — 6 (12,2%)) і тромбоцитопенія (I група — у 3 (7,5%), II група — у 2 хворих (6,1%)) спостерігалися у нашому дослідженні досить рідко і служили додатковими критеріями відбору.

У нашому дослідженні найчастішим видом втрат плода у хворих обох груп були мимовільні викидні у терміні до 10 тиж (у I групі 20 (49,4%), в II групі — 16 (31,9%)), незважаючи на те, що ця ознака як самостійний критерій враховувалася лише при триразовому повторенні (за виключенням інших причин) або в поєднанні з іншими типами втрат, тромботичними епізодами та/або тромбоцитопенією (рис.1).

%

Рис. 1. Показники обтяженого акушерського анамнезу у досліджених групах пацієнток

Дуже важливим моментом вважаємо високу загальносоматичну захворюванність з АФС і патологічну продукцію АФА. Поєднання кардіальної патології і патологічної циркуляції АФА, що відзначалося в нашому дослідженні у 7 (17,5%) пацієнток I групі і в 14 (28,6%) — у II групі, не тільки посилювало прояви тромбофілії, але й значно підвищувало ризик розвитку тромботичних і тромбоемболічних ускладнень, що узгоджується з даними літератури (Thomas D.P., 1998; Hess D.S., 1999; Hughes G.R., 2000). При чому, аутоімунні захворювання (аутоімунний тиреоідит, захворювання сполученої тканини) виявлялися у 4 (9,9%) жінок у I групі та у 7 (14,8%) — хворих II групі.

Нині доведена ушкоджувальна дія вірусної інфекції на судинний ендотелій, зокрема, на зміну ламінарної конфігурації фосфоліпідних мембран клітин на гексагональну, що, можливо, запускає вироблення АФА (Панченко В.Л., 1999; Guglielmone H.A., 1999). Мабуть, цим пояснюється чимала частота АФС (16,3%) у жінок із запальними захворюваннями (І група). Хронічна урогенітальна інфекція (Ureaplasma urealiticum, Ureaplasma species, Mycoplasma hominis, species, genitalium, Chlamydia trachomatis) виявлялася — у 36 (90,9%) випадків у I групі і у 42 (85,7%) у II групі, в тому числі хронічне вірусоносійство (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ) відзначено у 43 (48,8%) і 31 (35,3%) жінок відповідно (від усієї виявленої патології).(рис. 2).

Рис. 2. Структура інфекційного профілю пацієнток обох груп

Такий високий рівень хронічного вірусоносiйства не розглядався нами як самостійна причина повторних втрат плода у I групі, оскільки наш досвід і результати інших авторів (Hughson M.D., 1997; Noble L.S., 2005; Khatamastha M.A., 2006) дозволяють припустити, що АФА, індуковані інфекційними збудниками, не взаємодіють із кофакторами і з меншою ймовірністю спричинюють тромбофілічні процеси та призводять до втрати плода.

Разом із клінічною діагностикою чималу роль у визначенні діагнозу АФС відіграє своєчасне і точне лабораторне дослідження. За результатами скринінг-тестів з метою виявлення антифосфоліпідних антитіл (визначення ВА і АКЛ при титрі >20 GPL), ВА встановлено у 39 (97,5%) хворих I групи і у 49 (100%) — II групи, а вірогідні титри АКЛ — у 5 (12,5%) і у 6 (12,2%) — I групи і II групи відповідно. Поєднання ВА і АКЛ зареєстровано у 5 (20%) випадків I групи та у 6 (12,2%) — у II групи (рис. 3).

Рис. 3. Частота виявлення АФА у I і II групах хворих

Крім лабораторної діагностики АФА, особливу увагу у нашому дослідженні ми приділяли вивченню показників системи гемостазу, що має важливе значення для виявлення тромбофілічних станів і проведення при цьому профілактичних і лікувальних заходів.

У I групі хворих в I триместрі вагітності при дослідженні прокоагулянтної ланки системи гемостазу показники АЧТЧ і ПІ відповідали нормі; АЧР виявився подовженим на 17,3%, що було статистично значущим (р<0,05) за наявності ВА у плазмі крові. При аналізі тромбоеластограми крові показник (r+k), що характеризує швидкість згортання, був укорочений на 18%. Максимальна амплітуда — показник структурної коагуляції — була подовжена на 11,8%. Показник структурних властивостей фібринового згустка (індекс тромбодинамічного потенціалу) також був більшим у всіх групах удвічі і перевищив норму при фізіологічній вагітності. Отже, у I групі хворих спостерігалася гіперкоагуляція, що випереджала гестаційний термін. При дослідженні тромбоцитарної ланки системи гемостазу у пацієнток з АФС загальна кількість тромбоцитів була нижчою у жінок I групи порівняно з II групою. При вивченні функції тромбоцитів з початку вагітності відмічалися їх підвищена агрегація і наявність патологічних агрегатограм навіть під час дії індукторів слабкої та помірної сили. Як і в I групі (57,5% випадків), активація тромбоцитарної ланки була відмічена у хворих II групи (28,5% випадків). Дуже важливим дослідженням системи гемостазу стало визначення маркерів справжньої, і особливо прихованої, тромбофілії. Ранні ознаки гіпертромбінемії (підвищення вмісту в плазмі неактивного комплексу ТАТ) у період гестації були виявлені у 27 з 40 пацієнток, включених у дослідження, що становило 67,5%. Обстежені жінки II групи мали комплекс ТАТ у 42,8% випадків. При цьому показник ТАТ коливався від 5 до 15·10-6 г/л.

Аналізуючи одержані результати, можна зробити висновок, що рівень ТАТ у нашому дослідженні у хворих I групи був вищим в 1,5 рази порівняно з хворими II групи (р<0,05).

У нашій роботі досить високим виявився рівень маркерів тромбофілії (в цілому це не характерно для АФС згідно з даними світової літератури), що свідчить про наявність синдрому хронічного дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ). Ймовірно, це пояснюється специфікою відбору пацієнток з вираженими клініко-лабораторними ознаками, а також поєднанням більш ніж двох факторів ризику у кожної з них. На підставі результатів тесту склеювання стафілококів, який виявляє ранні високомолекулярні продукти деградації фібрину і фібриногену (ПДФ) та розчинні комплекси мономерів фібрину (РКМФ) у сироватці крові, у пацієнток I групи з АФС в 40% спостережень ПДФ визначалися в концентрації від 2 до 2–10·10-3 г/л, що свідчило про підвищену циркуляцію фібриногену і відбивало початкову активацію внутрішньосудинного згортання крові. Причому в 15% випадків у пацієнток I групи ПДФ визначалися в концентрації >(10–40)·10-3 г/л. Виражені прояви активації ДВЗ за ознакою ПДФ у II групі були виявлені у 15 (30,6%) пацієнток. При порівнянні даних ТАТ, ПДФ і гіперактивності тромбоцитів відзначено, що ступінь тромбофілії був вищим у I групі хворих за даними ПДФ у 1,3 рази, а за проявом гіперфункції тромбоцитів — удвічі. Визначення низькомолекулярних пізніх фрагментів деградації фібриногену (D-димеру) сьогодні визнано одним із найкращих скринінг-тестів, що застосовуються для виявлення патологічного ДВЗ-синдрому, його результати відбивають як процес утворення, так і лізису фібрину в досліджуваній крові. У нашому спостереженні D-димер виявлявся в концентрації 0,2–0,4 мг/л у 15,8% пацієнток I групи.

Для вивчення активації ранніх етапів згортання крові ми використовували метод визначення фрагментів 1 і 2 протромбіну (F1+2) за допомогою імуноферментного тесту. У I групі хворих з АФС зареєстровано підвищення F1+2 у 2,3 рази порівняно з нормою, що свідчить про активацію внутрішньосудинного згортання крові на ранніх етапах. Також відмічалося підвищення F1+2 (у 1,2 рази) у жінок II групи (р<0,05).

Аналіз проведених нами досліджень показав, що лабораторне визначення ВА частіше поєднується з виявленням ознак тромбофілії за маркерами внутрішньосудинного згортання й активації тромбоцитарної ланки, ніж АКЛ, і є значущою прогностичною ознакою ризику розвитку тромбозу і втрати плода in vivo. Цей феномен вовчакового антикоагулянту (ВА) може розглядатися як показник залучення у патологічний процес білків-кофакторів. Виявлення тромбофілічного стану має грунтуватися на визначенні молекулярних маркерів тромбофілії та внутрішньосудинного згортання крові, таких як D-димер, тест на склеювання стафілококів, комплекс ТАТ, фрагменти F1+2 протромбіну. Використані раніше для оцінки системи гемостазу хронометричні показники (АЧР, АЧТЧ, ТЕГ) свідчать про тенденцію до підвищеного згортання крові, що на сучасному етапі не є переконливим для діагностики тромбофілії (Bick R.I., 1997). Втім, кількісне визначення природних інгібіторів згортання (АТ III, протеїн С тощо) не є підставою стверджувати про наявність або відсутність тромбофілії при патологічній продукції АФА і підтверджується тільки при виявленні прямих маркерів внутрішньосудинного згортання, з яких найпершою ранньою ознакою гіпертромбінемії є ТАТ, що діагностується у більшості хворих з АФС (Frances C., 1998; Макацарія О.Д., 2003). Позитивні тести на ВА в поєднанні з клiніко-анамнестичними даними дозволили діагностувати АФС у 36 хворих I групи і у 49 хворих ІІ групи. На підставі проведеного диференціально-діагностичного пошуку було показано, що АФС виявився єдиною ізольованою причиною звичних втрат плода в 15 (37,6%) пацієнток I і в 14 (29%) хворої II групи.

Жінкам II групи з гінекологічною хірургічною патологією були виконані абдомінальним операці, представлені на рис. 4.

Рис. 4. Обсяг операційних втручань у II групі дослідження

Терапевтична тактика ведення хворих з ВА полягає як у безпосередньому впливі на патологічну продукцію АФА, так і у профілактиці та лікуванні різних тромботичних ускладнень, спричинених ВА. Серед засобів, що застосовуються нині для профілактики тромбозів судин, найефективнішими препаратами визнано НМГ (Lie J.T., 1996; Макацарія О.Д., 2003). Водночас при застосуванні НМГ виникають алергічні реакції, при яких лікування цими препаратами неможливе.

Арсенал засобів, які використовуються сьогодні для профілактики тромбозів, поповнився напівсинтетичним препаратом рослинного походження — гепариноїдом пентосан полісульфатом SР 54 (ППС). Це єдиний серед нині вивчених антикоагулянтів прямої дії, який представлений у двох формах: розчин для ін’єкцій та таблетки, що розв’язує проблему терапії й тривалої профілактики тромботичних ускладнень. У пацієнток I і II групи під час підготовки до операції ППС застосовували у таблетованій формі по 50 мг тричі на добу за амбулаторних умов протягом одного тижня, або по 50 мг двічі на добу внутрішньом’язово, а у післяопераційному періоді ін’єкції поновлювали по 0,5 мл (50 мг) двічі на добу протягом 6–7 днів із подальшим прийомом таблеток по 50 мг двічі на добу протягом 1-2 тижнів.

За даними контрольних досліджень системи гемостазу, функція тромбоцитів нормалізувалася протягом 7-10 днів лікування ППС у 37 (92,5%) пацієнток I групи та у 43 (87,7%) — другої. У 3 (7,5%) вагітних і у 6 (12,2%) гінекологічних хворих гіперфункція тромбоцитів зберігалася на 3 добу післяопераційного періоду, що потребувало збільшення дози ППС до 200 мг на добу. На фоні застосування лікувальних доз вже на 7 добу післяопераційного періоду в усіх 9 пацієнток відмічено зменшення функціональної активності тромбоцитів до нормальних показників. Застосування ППС також сприяло нормалізації рівнів молекулярних маркерів тромбофілії на 2–3 добу.

Лабораторними критеріями ефективності застосування препарату вважали: нормалізацію функції тромбоцитарної ланки гемостазу, купірування тромбофілії за визначенням рівнів ПДФ і ТАТ, нормалізацію кількості тромбоцитів у разі початкової тромбоцитопенії споживання. Протитромботична терапія із застосуванням ППС у профілактичних дозах дозволила запобігти тромботичним ускладненням у II групі та купірувати вже розвинутий хронічний ДВЗ-синдром у вагітних I групи за перші 7–10 днів терапії.

У нашому дослідженні визначення маркерів внутрішньосудинного згортання використовувалося з метою контролю ефективності терапії. Оцінюючи позитивну дію ППС на профілактику розвитку тромбофілічних станів (за умови, що профілактика проводиться у постійному режимі), визначення маркерів внутрішньосудинного згортання не є обов’язковим і необхідним і не рекомендується для широкої практики. Низка досліджень (Alarson-Segovia D., 1989; Galli M., 2000), а також наш особистий досвід свідчать про чималий ефект ППС, його інгібуючий вплив на АДФ-, колаген- і ристоміцин-індуковану агрегацію тромбоцитів. У нашій роботі цей ефект послужив підставою для застосування ППС як монотерапії, хоча в деяких дослідженнях (Stefanovic D., 1998; Falanga A., 1999) препарат застосовували в поєднанні з міні-дозами аспірину. Динамічний контроль за параметрами агрегації тромбоцитів підтвердив значний ефект ППС, що інгібує АДФ-, колаген- і ристоміцин-індуковану агрегацію тромбоцитів. Найбільший інгібуючий ефект був відмічений на 7–10 день терапії. Загалом в обох групах зменшення агрегаційної здатності тромбоцитів нижче за норму при використанні навіть одного індуктора відмічено у 36 (40,4%) пацієнток. При цьому максимальне зниження спостерігалося при застосуванні як індуктора адреналіну. Максимальна амплітуда зниження становила 1/3 від нижньої межі норми. Нормалізація функції тромбоцитів на 10 день терапії ППС в обох групах зареєстрована у 80 (89,9%) випадках.

Ми не застосовували одночасно ППС, декстрани й антиагреганти через можливий ризик потенціювання їх ефекту (Gleicher N., 1998; Lockhsin M.D., 1999). Повідомлення інших авторів про часткову антиагрегантну активність ППС, а також наші спостереження свідчать про нормалізацію, а у деяких випадках — про зниження показників агрегації тромбоцитів на фоні застосування препарату.

За час спостереження нами не було відмічено жодного випадку гепарин-індукованої тромбоцитопенії на фоні застосування ППС. При контрольних дослідженнях також не було виявлено подовження АЧТЧ і АЧР. Тромботичних ускладнень на фоні терапії, яка проводилася, не виникло у жодної пацієнтки. Перебіг післяопераційного періоду відповідав обсягу і часу оперативного втручання. Всі пацієнтки з обох групп були виписані додому на 7–8 добу після операції.

Підбиваючи підсумок проведеного клініко-гемостазіологічного спостереження за застосуванням ППС у жінок із патологічною продукцією АФА, можна стверджувати, що у даної категорії хворих патогенетична протитромботична терапія із застосуванням ППС є доцільною. Виявлення АФС сприяє своєчасній діагностиці, а також профілактиці тромботичних і тромбоемболічних ускладнень після гінекологічних операцій.

ВИСНОВКИ

У дисертації запропоновано нове рішення актуального завдання сучасного акушерства та гінекології – підвищення ефективності діагностики та профілактики тромботичних ускладнень, зумовлених АФС та патологічною циркуляцією антифосфоліпідних антитіл у хворих після гінекологічних операцій шляхом удосконалення перед- та післяопераційного обстеження та диференційованого застосування напівсинтетичного низькомолекулярного антикоагулянту прямої дії.

1. При передопераційному обстеженні гінекологічних хворих частота патологічної продукції АФА при титрі > 20 GPL складала у I групі 26 випадків (64,3%), у II групі – 49 (38,3%), при цьому клініко-лабораторні ознаки розвинутого АФС виявлялись у 14 (35,7%) - I і у 44 (89,9%) в II групі хворих.

2. Клініко-лабораторними ознаками АФС у обстежених хворих I та II групи були відповідно: звичне невиношування в анамнезі – 77,6 % і 64,3% випадків; тромбози в анамнезі - 5 (12,5%) і 6 (12,2%); захворювання серцево-судинної системи – 17,5% і 28,6%; нервової системи — 10% і 8,1%; хронічна урогегітальна інфекція (Сlamidia trachomatis, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp.) – 36 (90,9%) випадків в I групі і 42 (85,7%) - у II групі, в тому числі хронічне вірусоносійство (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ) – у 43 (48,8%) і 31 (35,3%) жінок відповідно (від усієї виявленої патології) .

3. Алгоритм передопераційного обстеження гінекологічних хворих з АФС повинен містити визначення антифосфоліпідних антитіл - вовчакового антикоагулянту, антикардіоліпіну, їх поєднання, а також молекулярних маркерів тромбінемії (ТАТ, F1+2) та фібрінемії (D-димеру, ПДФ).

4. Дослідження системи гемостазу продемонструвало, що ВА визначався в 39 (97,5%) - в I групі, в 49 (100%) випадків в II; АКЛ — відповідно в 5 (12,5%) і у 6 (12,2%) випадків, поєднання вовчакового антикоагулянту з антикардіоліпінами — у 8 (20%) випадків у I та 6 (12,2%) - у II групі. Ранні ознаки гіпертромбнемії (ТАТ) у I групі виявлялися у 27 (67,5%), у II групі – 46 (95,4%); ТАТ, F 1+2 були виявлені в 95,4%; рівень показників фібринемії (D-димер, ПДФ) у хворих I групи - 16 (40%), а у II групі - 15 (30,6%), що свідчить про більш виражені порушення системи гемостазу у жінок із missed abortion.

5. Диференційоване застосування антикоагулянту прямої дії гепариноїду пентосану полісульфату SР 54 за розробленою методикою сприяло нормалізації показників системи гемостазу – купіруванню тромбофілії за показниками молекулярних маркерів ПДФ і ТАТ (на 2–3 добу). Нормалізація функції тромбоцитів відмічалася на 7-10 дібу у 37 (92,5%) пацієнток I групи та у 43 (87,7%) - II групи, а в обох групах - у 80 (89,9%) випадках, а зменшення агрегаційної здатності тромбоцитів нижче за норму в обох групах відмічено у 36 (40,4%) пацієнток.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення АФА під час підготовки до операційного лікування, включаючи внутрішньоматкові та абдомінальні гінекологічні операції, дозволяє адекватно оцінити ризик тромботичних ускладнень. Клінічними орієнтирами для виявлення АФА є: наявність в анамнезі артеріального або венозного тромбозу, звичне невиношування, тяжкі форми гестозу, пролапс мітрального клапана, транзиторне порушення мозкового кровообігу, мігрені.

2. Найбільш специфічним для визначення АФА є виявлення ВА, яке виконується трьома етапами. У першу чергу проводять фосфоліпідзалежні тести (визначення АЧТЧ, протромбінового часу з розведеним тромбопластином (dРТ), час з розведеною отрутою гадюки Рассела (dRVVT)); на другому етапі — коректувальну пробу (з метою виключення дефіциту факторів згортання) і на третьому — підтверджуючу пробу з додаванням фосфоліпідів.

Завершальним етапом є диференціальна діагностика коагулопатій.

3. Одночасно при виявленні АФА для уточнення ступеня тромбофілії доцільно визначити маркери тромбофілії, у тому числі продукти деградації фібрин-мономера у сироватці крові, комплекс тромбін-антитромбін III (ТАТ), низькомолекулярні пізні фрагменти деградації фібриногену (D-димер), фрагменти 1 і 2 протромбіну (F1+2).

4. При виявленні у передопераційному періоді патологічної продукції АФА, діагностиці АФС і/або підвищених концентрацій маркерів тромбофілії, слід провести післяопераційну профілактику тромботичних ускладнень антикоагулянтом прямої дії пентосаном полісульфатом.

5. Після діагностики АФС у хворих з майбутніми операціними втручаннями монотерапія пентосан полісульфатом повинна починатися за 5-6 днів по 50 мг 3 рази на добу перорально або за 2-3 дня по 50 мг двічі на добу внутрішньом?язово до операційного втручання і проводитися безперервно з припиненням за 24 години до операції і 7-10 днів післяопераційного періоду у профілактичному режимі в дозі 50 мг двічі на добу внутрішньом?язово або таблетовано 2-3 рази на добу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Плазмаферез у комплексній терапії набутої форми тромбофілії — синдрому ендогенної інтоксикації при пре еклампсії. Лінніков В.І., Євдокимова В.В. // Вісник наукових досягнень (Тернопіль). — 2005. — №4. — С. 54-56. (Аспірантом проведено формування клінічних груп, виконання аналітичних досліджень, статистичну обробку результатів).

2. Профілактика тромбофілічних ускладнень у породілей із набутою формою тромбофілії після операції кесаревого розтину. Лінніков В.І., Євдокимова В.В. // Одеський медичний журнал. — 2006. № 2. — С. 59-62. (Аспірантом проведено обгрунтування мети наукового дослідження, формування контингенту клінічних груп, інструментальні дослідження, статистичну обробку одержаних результатів, зроблено висновки).

3. Профілактика тромботичних ускладнень у пацієнток із набутою тромбофілією після гінекологнічних операцій. Рожковська Н.М., Лінніков В.І., Євдокимова В.В. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2007. — № 2. — С. 75-77. (Аспірантом проведено формування клінічних груп, клініко-лабораторні дослідження, обгрунтування мети дослідження, статистичну обробку одержаних даних).

4. Профілактика та лікування набутої форми тромбофілії у пацієнток з антенатальною загибеллю плода в анамнезі. Рожковська Н.М., Лінніков В.І., Євдокимова В.В. // Репродуктивне здоров’я жінки. - 2007. - № 2. - С. 98-100. (Аспірантом проведено обгрунтування мети наукового дослідження, формування контингенту клінічних груп, статистичну обробку одержаних результатів, зроблено висновки).

5. Профилактика тромботических осложнений после гинекологических операций у больных с тромбофилией. Евдокимова В.В., Рожковская Н.Н., Гладчук И.З., Назаренко О.Я., Линников В.И. // Збірник наукових праць Української військово-медичної академії. Проблеми військової охорони здоров?я. ? Київ. – Випуск 20. – 2007. – С. 16-21. (Аспірантом проведено формування контингенту клінічних груп, статистичну обробку одержаних результатів, зроблено висновки).

6. Профилактика тромботических осложнений в оперативной гинекологии у пациенток группы высокого риска. Евдокимова В.В. // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского медицинского университета им. С.И. Георгиевского. — 2007. — Т. 143, Ч. III. — С. 64-66. (Аспірантом проведено формування клінічних груп, виконано аналітичні дослідження, статистичну обробку одержаних даних).

7. Протитромботична терапія у пацієнтів з гіперпродукцією антифосфоліпідних антитіл в оперативній гінекології. Євдокимова В.В. // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.—Київ. – 2007. – С. 790-793. (Аспірантом проведено обгрунтування мети наукового дослідження, формування контингенту клінічних груп, статистичну обробку одержаних результатів, зроблено висновки).

8. Патент України на корисну модель № 21707, опубл. 15.03.07. Бюл. № 3, МПК (2007): А61К31/727. Лінніков В.І., Бондаренко Н.І., Євдокимова В.В. ОДМУ. Заявка № u200613341 від 18.12.2006. Спосіб профілактики та лікування тромбофілії у жінок під час гестації та після пологів.

9. Профілактика тромбогеморагічних ускладнень у пацієнток з тромбофілією після гінекологічних оперативних втручань. Євдокимова В.В. // Науково-практична конференція молодих вчених з міжнародною участю ? «Вчені майбутнього». Тези доповідей. – Одеса. - 2007. – С. 153.

АНОТАЦІЯ

Євдокимова В.В. Профілактика і діагностика тромботичних ускладнень після гінекологічних операцій у хворих з антифосфоліпідним синдромом”.—

Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 — акушерство та гінекологія. Одеський державний медичний університет МОЗ України. — Одеса, 2008.

Дисертацію присвячено проблемі підвищення ефективності профілактики і діагностики тромботичних ускладнень, зумовлених антифосфоліпідним синдромом і патологічною продукцією антифосфоліпідних антитіл у хворих після гінекологічних операційних втручань шляхом удосконалення перед- та післяопераційного обстеження.

Для досягнення поставлених завдань була вивчена частота та клініко-лабораторні ознаки антифосфоліпідного синдрому у хворих з гінекологічною хірургічною патологією, його роль у структурі тромботичних ускладнень при операційних втручаннях, розроблен алгоритм передопераційного обстеження гінекологічних хворих з антифосфоліпідним синдромом, проведена оцінка гемостазіологічних показників у групі жінок із missed abortion і в групі хворих з гінекологічною хірургічною патологією в процесі підготовки до хірургічного лікування та в післяопераційному періоді, удосконалена медикаментозна профілактика тромботичних ускладнень з використанням напівсинтитичного препарату рослинного походження - гепаріноїдом пентосан полісульфатом SP54, удосконалена тактика ведення хворих з патологічною продукцією АФА у післяопераційному періоді.

Для виконання мети було обстежено 226 жінок, у тому числі 98 пацієнток у I триместрі вагітності і 128 пацієнток з гінекологічною хірургічною патологією (міома матки, аденоміоз, пухлиноподібні утворення та доброякісні пухлини яєчників). На етапі передопераційної підготовки АФС було виявлено у 34,4% хворих, а циркуляцію антифосфоліпідних антитіл