АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

“ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ”

ГОТЬКО ЄВГЕН СТЕПАНОВИЧ

УДК: 618.198-006.6..616-07..616-08.

РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ У ЧОЛОВІКІВ:

КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в державній установі “Інститут онкології АМН України”

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Литвиненко Олександр Олександрович,

Державна установа “Інститут онкології АМН України”, керівник відділу загальної онкології та реконструктивної хірургії молочної залози

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

Думанський Юрій Васильович

Донецький державний медичний університет

завідувач кафедри онкології, променевих методів діагностики й лікування

доктор медичних наук, професор

Смоланка Іван Іванович

Державна установа “Інститут онкології АМН України”, керівник відділу пухлин молочної залози

доктор медичних наук, професор

Фецич Тарас Григорович

Львівський національний медичний університет

ім. Данила Галицького

завідувач кафедри онкології та медичної радіології

Захист відбудеться 19.03.2008 р. о 13 год. 00 хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26. 560.01 в інституті онкології АМН України (03022, м Київ, вул. Ломоносова, 33/34)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної станови “Інститут онкології АМН України”

Автореферат розіслано 18.02. 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, С.О.Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У структурі чоловічої захворюваності на злоякісні новоутвори рак грудної залози складає, в середньому 0,2 відсотка. Щорічно в Україні від раку грудної залози помирають близько 100 осіб чоловічої статі. Це складає 1,3% з усіх хворих, які померли від раку грудної залози, і 0,18% від усіх чоловіків, котрі померли від злоякісних новоутворів [Шалімов С.О., 2005].

До теперішнього часу залишаються недослідженими багато проблем раку грудної залози в чоловіків. Немає єдиної думки щодо епідеміології, закономірностей виникнення й розвитку раку грудної залози в чоловіків. Це можна пояснити тим, що опубліковані дані досі базуються, в основному, на ретроспективному аналізі невеликих за чисельністю груп. Зрозуміло, що проспективне вивчення такого проблемного питання пов’язане з певними труднощами. Головними з них є рідкісність цієї нозологічної форми, а тому вимагається значний відрізок часу, необхідний для набору достатньої для аналізу кількості пацієнтів, а також різні підходи до діагностики та лікування, які спостерігаються в процесі тривалого спостереження хворих [Donegan W.L., 2000]. Слід зазначити, що лікування чоловіків, хворих на рак грудної залози, здійснюється й нині на основі знань, отриманих при лікуванні жінок із даною патологією [Gibson T.N. et al., 2001]. Звертається увага також на те, що більше половини хворих чоловіків уперше звертаються за медичною допомогою з місцево розповсюдженим і метастатичним раком грудної залози [Лєтягін В.П., 2000].

На сьогодні існує не так багато даних, які стосуються факторів прогнозу перебігу захворювання в чоловіків, а ті, що є, часто діаметрально протилежні [El Omari-Alaoui. et al., 2005]. Залишається малодослідженим питання щодо прогностичного значення рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах хворих на рак грудної залози чоловіків, а також гістологічних варіантів і ступеня злоякісності пухлини.

Дані щодо терапії раку грудної залози у чоловіків малочисельні та суперечливі й стосуються практично всіх складових комплексного лікування – хірургічного, променевого й, особливо, хіміотерапії та гормонотерапії [Hanavadi S. et al., 2006]. Суперечливі також відомості про вплив різних методів лікування на тривалість життя хворих, частоту розвитку рецидивів та виникнення віддалених метастазів [Kuroi., Toi., 2003].

На підставі викладеного вище можна стверджувати, що дослідження з вивчення особливостей клініки, діагностики, факторів прогнозу та лікування хворих на рак грудної залози чоловіків є важливими й актуальними.

Мета дослідження. Покращити результати лікування хворих на рак грудної залози чоловіків шляхом оптимізації методів лікувально-діагностичної тактики з урахуванням основних факторів прогнозу.

Завдання дослідження:

1. Визначити фактори, які відіграють значну роль у виникненні й розвитку раку грудної залози в чоловіків.

2. Вивчити особливості клінічних проявів та перебігу раку грудної залози в чоловіків.

3. Розробити алгоритм діагностичних досліджень хворих на рак грудної залози чоловіків.

4. Визначити основні фактори, які впливають на перебіг захворювання, прогноз і ефективність лікування у хворих на рак грудної залози чоловіків.

5. Вивчити вплив клінічних і морфологічних параметрів пухлини на перебіг хвороби та ефективність лікування.

6. Вивчити вплив рівнів рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлинах хворих на рак грудної залози чоловіків на перебіг захворювання й ефективність лікування.

7. Вивчити вплив основних лікувальних методів (оперативного втручання, променевої терапії, хіміотерапії, гормонотерапії) на перебіг захворювання.

8. Розробити алгоритм лікування раку грудної залози в чоловіків залежно від стадії захворювання.

Об’єкт дослідження – хворі на рак грудної залози чоловіки.

Предмет дослідження – діагностика й лікування раку грудної залози в чоловіків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дослідження виконувалося в рамках науково-дослідної роботи, проведеної згідно планів наукових досліджень Ужгородського національного університету “Вивчення структурно-функціональних основ та механізмів патологічних і компенсаторних реакцій при хірургічних та онкологічних захворюваннях” № держреєстрації 0106U003511.

Методи дослідження. В процесі виконання роботи використовувалися наступні методи: фізикальні, рентгенологічні (мамографія, рентгеноскопія та рентгенографія легень, рентгенографія кісток), ультрасонографічні, радіоізотопні (остеосцинтіграфія), комп’ютерна та магніто-резонансна томографія, цитологічне та гістологічне дослідження пухлин (матеріалу пункційних та трепан-біопсій, післяопераційного матеріалу). Визначення рівнів рецепторів стероїдних гормонів проводилося загальноприйнятим методом конкурентного зв’язування й використання вугілля, покритого декстраном та із застосуванням імуногістохімічного аналізу. Значущість прогностичних факторів, а також діагностична цінність методів обстеження та ефективність різноманітних методів лікування та їх комбінацій оцінювалися за критеріями: тривалістю життя хворих, безрецидивного та безметастазного періодів. Статистична обробка матеріалу виконувалася за допомогою прикладної програми STATISTICA, версія 7.0 '2004 Edition компанії StatSoft, Inc. Для дослідження кумулятивної тривалості життя застосовувалися методи survival analysis (аналіз виживаності). Зокрема, за двофакторного аналізу використовувався LogRank (Mantel-Haenszel) тест, за багатофакторного аналізу – Gehan's-Wilcoxon тест із побудовою графіків за Kaplan-Meier. Крім того, багатофакторний аналіз проводився методом Cox regression. В інших випадках застосовувалися дисперсійний, регресійний і кореляційний аналізи, зокрема, методи , метод Ст’юдента й побудова графіків лінійної регресії з перевіркою достовірності щодо відмінностей у кореляції факторів.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше визначено та вивчено значущі фактори, які впливають на виникнення раку грудної залози у чоловіків, якими є: генетичні фактори, дія іонізуючого випромінювання, професійні загрози у вигляді дії хронічного перегрівання, електромагнітних полів, хімічних канцерогенів. Важливим етіологічним фактором є синдром “фемінізації”: підвищення рівня жіночих статевих гормонів у чоловіків внаслідок різних причин.

Вперше виявлено й досліджено особливості клінічних проявів раку грудної залози в чоловіків. Показано, що насамперед завдяки невеликим розмірам чоловічої грудної залози злоякісний процес поширюється значно швидше, ніж у жінок з аналогічною патологією і хвороба за короткий відрізок часу переходить у занедбані стадії. Через це надзвичайно важливе значення набуває своєчасна діагностика раку грудної залози.

Вперше розроблено алгоритм діагностичних досліджень у чоловіків із підозрою на рак грудної залози та дано оцінку діагностичній ефективності методів дослідження чоловічої грудної залози. Вперше досліджено фактори, які впливають на перебіг захворювання. Вивчено вплив сукупності незалежних і взаємопов’язаних клінічних, морфологічних, біохімічних факторів прогнозу на показники виживаності, частоту рецидивування й віддаленого метастазування у хворих із І – ІІІ стадіями захворювання в умовах проведеного місцевого й системного лікування. Виявлено, що найбільш значущими параметрами злоякісного процесу є розмір первинної пухлини, ступінь диференціації її клітин, статус регіонарних лімфатичних вузлів, індекс маси тіла та рецепторний статус пухлини. Вперше досліджено вплив сукупності незалежних і взаємопов’язаних клінічних, морфологічних, біохімічних факторів прогнозу на показники виживаності хворих із 4-ою стадією раку в умовах проведення паліативного лікування. Вперше визначено вплив рівнів рецепторів стероїдних гормонів пухлини на перебіг захворювання. Встановлено, що у 3/4 пацієнтів виявляються клінічно значущі рівні рецепторів стероїдних гормонів – естрогенів та прогестерону. При цьому рівень не залежить від віку чоловіків, що характерно для жінок із аналогічною патологією. В результаті проведеного аналізу вперше визначено ефективність різних методів лікування (хірургічного, променевого, хіміотерапевтичного та гормонотерапії) та їх комбінації у хворих із різними стадіями раку грудної залози чоловіків. Вперше розроблено тактику комплексного та комбінованого лікування залежно від стадії патологічного процесу.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблено діагностичний алгоритм у хворих чоловіків із підозрою на рак грудної залози. Вивчено особливості та діагностичну цінність кожного з методів дослідження чоловічих грудних залоз. Показано, що виникнення ракової патології на фоні гінекомастії не знижує діагностичної ефективності мамографічного обстеження. Вивчено та оцінено гістологічні варіанти раку грудної залози в чоловіків, найчастішим із яких є інфільтративна карцинома. Встановлено, що у чоловіків можуть діагностуватися також особливі та рідкісні форми раку грудної залози (дольковий рак, папілярна карцинома, хвороба Педжета соска, рак із апокриновою метаплазією тощо). Серед інфільтративних карцином переважно спостерігається рак ІІ ступеня злоякісності, дещо менше – рак І та ІІІ ступенів злоякісності пухлини. Визначено основні клінічні ознаки раку грудної залози в чоловіків. Розроблено алгоритм диференційної діагностики в разі підозри на рак грудної залози в чоловіків, яку слід проводити з вузловою та вогнищевою формами гінекомастії, субареолярним абсцесом грудної залози, ектазією протоків запального характеру. Визначено закономірності рецидивування та віддаленого метастазування раку грудної залози в чоловіків. Вивчено ступінь ефективності основних лікувальних методів у чоловіків із раком грудної залози та обґрунтовано послідовність їх застосування при кожній стадії захворювання. Запропоновано оптимальний об’єм хірургічного втручання на операбельних стадіях захворювання. Доведено, що променева терапія повинна застосовуватися в післяопераційному періоді у хворих із ІІ – ІІІ стадіями хвороби а при першій стадії застосування її не є виправданим. Розроблено оптимальний хіміотерапевтичний підхід до лікування раку грудної залози у чоловіків. Показано, що ад’ювантну поліхіміотерапію слід проводити всім хворим, незалежно від стадії процесу, причому перевагу надавати загальновживаним схемам CMF або режимам на основі антрациклінів (АС, CAF, FEC). Уперше обґрунтовано застосування гормонотерапії в лікуванні хворих на рак грудної залози чоловіків та визначено категорію пацієнтів, у яких вона набуває найвищої ефективності. Доведено, що препаратами вибору при гормонотерапії чоловічого раку грудної залози є антиестрогени. Обґрунтовано недоцільність застосування орхіектомії у хворих на рак грудної залози чоловіків, виконання якої не призводить до покращання безпосередніх і віддалених результатів лікування цієї патології.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначені напрямок, мета й завдання дослідження, проведений аналіз літератури з досліджуваної проблеми, виконаний патентно-інформаційний пошук. Здобувачем самостійно вибрані методи обстеження, здійснені збір та обробка результатів проведених досліджень, обґрунтовані висновки й практичні рекомендації. Статистичний аналіз і систематизація результатів дослідження епідеміологічних аспектів, клінічних виявів, даних діагностичних методів дослідження, результатів лікування проведені здобувачем особисто. Здобувачу належить ідея і розробка алгоритмів діагностики та лікування пацієнтів із різними стадіями процесу. Прогностичні фактори, які впливають на виникнення, перебіг та ефективність лікування хворих на рак грудної залози чоловіків визначені автором самостійно. Вивчення результатів лікування кожного з монометодів, а також їх комбінацій та комплексу також виконано здобувачем особисто.

У наукових статтях, опублікованих у співавторстві, здобувачу належить фактичний матеріал, а його участь є визначальною, тобто включає бібліографічний пошук, клінічні та інструментальні дослідження, статистичну обробку та аналіз отриманих даних і формулювання висновків.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали й положення дисертації викладені та обговорені на ІІ з’їзді онкологів країн СНД “Онкологія 2000” (Київ, 2000); Міжнародній науково-практичній конференції “Проблеми післядипломної освіти в класичному університеті України й актуальні питання сімейної медицини” (Ужгород, 2001); 7-й міжнародній конференції “Ад’ювантна терапія раку грудної залози” (Сан-Галлен, 2001); ХХ з’їзді хірургів (Тернопіль, 2002); VI Російській онкологічній конференції (Москва, 2002); науково-практичній конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування раку грудної залози із застосуванням органозберігаючих і реконструктивних операцій” (Ужгород, 2002); 8-й міжнародній конференції “Терапія ранніх стадій раку грудної залози” (Сан-Галлен, 2003); 9-й міжнародній конференції “Терапія ранніх стадій раку грудної залози” (Сан-Галлен, 2005); засіданні Європейської спілки хірургічних онкологів – ESSO (Будапешт, 2006).

Публікації. Основний зміст дисертації викладено в 31 публікації, в тому числі 21 стаття у спеціальних журналах (15 із них – самостійно), 2 статті в наукових збірках (обидві – самостійно), 8 тез доповідей в матеріалах вітчизняних і міжнародних з’їздів, конгресів, конференцій. Видано 2 методичні рекомендації.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, п’яти розділів, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертаційної роботи – 18 сторінок, ілюстрована 41 таблицею і 109 рисунками. Бібліографічний список літератури включає 297 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих. У дослідження включено 168 хворих на рак грудної залози чоловіків, яких обстежували та лікували в Закарпатському обласному онкологічному диспансері, Інституті онкології АМН України та Російського онкологічного наукового центру ім. академіка М.М.Блохіна Російської академії медичних наук за період із 1946 до 2005 року. У всіх хворих діагноз підтверджено гістологічно. Середній вік пацієнтів склав 56.1 ± 11.2 року. Наймолодшому хворому виповнилося 19 років, найстаршому – 82 роки.

Стосовно стадійності захворювання хворі на рак грудної залози чоловіки розподілилися наступним чином (таблиця 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих на рак грудної залози чоловіків з урахуванням стадії захворювання

Стадія | Кількість хворих | %

0 | 2 | 1,19

1 | 22 | 13,10

2a | 26 | 15,48

2b | 26 | 15,48

3a | 10 | 5,95

3b | 43 | 25,60

4 | 27 | 16,07

Невідомо* | 12 | 7,14

Загалом | 168 | 100%

*– на основі аналізу первинної медичної документації стадію процесу встановити не вдалося

Гістологічні варіанти пухлин грудної залози в чоловіків були представлені практично всіма видами, описаними в літературі (таблиця 2).

У результаті статистичної обробки зібраного матеріалу, який стосується раку грудної залози у чоловіків, передбачалося виявити особливості його перебігу, визначити значущі прогностичні фактори цього захворювання, знайти найбільш ефективні методи комбінованого й комплексного лікування як ранніх, так і пізніх стадій захворювання.

Таблиця 2

Розподіл хворих на рак грудної залози чоловіків залежно від гістологічного типу пухлини

Гістологічний висновок | Кількість хворих | %

Інформація лише про наявність раку | 46 | 27,39

Неінфільтративна карцинома | 2 | 1,19

Інфільтративна карцинома І ступеня злоякісності | 26 | 15,48

Інфільтративна карцинома ІІ ступеня злоякісності | 65 | 38,69

Інфільтративна карцинома ІІІ ступеня злоякісності | 19 | 11,31

Змішані форми | 1 | 0,59

Рак Педжета | 1 | 0,59

Особливі форми раку грудної залози | 2 | 1,19

Рідкісні форми раку грудної залози | 6 | 3,57

Всього | 168 | 100

Значущість того чи іншого прогностичного фактору, а також ефективність різноманітних видів лікування та їх комбінацій оцінювалася за найбільш показовими критеріями – тривалістю життя хворих, тривалістю безрецидивного періоду та тривалістю безметастазного періоду.

Під тривалістю життя мався на увазі інтервал у місяцях між початком спеціального лікування та смертю пацієнта (нецензуровані дані) або датою останньої інформації про те, що хворий живий (цензуровані дані). Якщо смерть хворого настала в разі інших причин (тобто не від раку грудної залози), такі дані також вважалися цензурованими.

Тривалість безрецидивного періоду – інтервал у місяцях між датою радикального оперативного лікування й часом настання рецидиву пухлини (нецензуровані дані) або датою останньої інформації про відсутність у пацієнта рецидиву (цензуровані дані).

Тривалість безметастазного періоду – інтервал у місяцях між датою початку спеціального лікування хворого та датою першого виявлення віддалених метастазів пухлини (нецензуровані дані) або останньою інформацією про відсутність генералізації процесу (цензуровані дані).

Статистична обробка матеріалу виконувалася за допомогою прикладної програми STATISTICA, версія 7.0 '2004 Edition компанії StatSoft, Inc. Для дослідження кумулятивної тривалості життя застосовувалися методи survival analysis (аналіз виживаності). Зокрема, за двофакторного аналізу використовувався LogRank (Mantel-Haenszel) тест, за багатофакторного аналізу – Gehan's Wilcoxon тест із побудовою графіків за Kaplan-Meier. Крім того, багатофакторний аналіз проводився методом Cox regression, який комбінує методи непараметричного аналізу (таблиці доживання) і параметричного (регресійний аналіз). В інших випадках застосовувалися дисперсійний, регресійний і кореляційний аналізи (у випадку, якщо немає необхідності враховувати цензурованість даних), зокрема, методи , метод Стюдента й побудова графіків лінійної регресії з перевіркою достовірності щодо відмінностей у кореляції факторів.

Особливості клінічної картини раку грудної залози у чоловіків

Рак грудної залози у чоловіків може виникнути в будь-якому місці органу. Однак у більшості випадків пухлина локалізується в навколо- та субареолярній ділянках. У нашому дослідженні в цих відділах пухлина розвилася у 82% хворих. Стосовно симптомів захворювання, то найчастіше, крім наявності пухлини в грудній залозі, виявлялися симптоми “площадки”, “умбілікації”, “лимонної шкірки”. Пухлина пальпаторно виявлялася майже в усіх пацієнтів (98.80 відсотка). Симптом фіксації шкіри над пухлиною (“площадки”) виявлений у 22.70% пацієнтів, утягнення соска – у 20.57% випадків, виразка шкіри над пухлиною – у 18.44 відсотка пацієнтів. Больові відчуття в грудній залозі, чи не єдина ознака раку згаданого органу, що примушує чоловіків звертатися за медичною допомогою, спостерігалися тільки в 6.38 відсотка хворих. У 13.48% пацієнтів зафіксовано також патологічні виділення із соска залози.

Інший симптом, що свідчить про поширення злоякісного процесу на регіонарні ділянки лімфатичного відтоку, – це збільшення в розмірах аксилярних лімфатичних вузлів. Такий симптом характерний для 68.09% випадків. Однак, за твердженням Heller K.S. et al. (1999), Hultborn R. et al. (2002), Ouriel D. et al. (2001), достовірність клінічної оцінки стану пахвинної ділянки невисока: хибно-позитивні результати обстеження зазначених зон на предмет метастазного ураження лімфатичних вузлів коливаються в межах від 8 до 50%, так само, як і діапазон хибно-негативних результатів – від 18 до 40 відсотків. У той же час слід пам’ятати, що метастазне ураження пахвинних лімфатичних вузлів гістологічно визначається в наших дослідженнях у 52% чоловіків, які вперше звертаються за медичною допомогою з приводу раку грудної залози.

Діагностика та диференційна діагностика раку грудної залози у чоловіків

Важливою складовою встановлення правильного діагнозу, крім клінічної оцінки стану грудної залози у чоловіків при підозрі на виникнення злоякісного новоутвору, є мамографічне обстеження. В наших спостереженнях під час виконання дисертаційної роботи на основі мамографічних даних огляду чоловічих грудних залоз у 94 відсотків випадків визначався вузол підвищеної щільності з нечіткими контурами із так званим симптомом “променистості” контурів вузла (82% випадків). Мікрокальцинати при рентгенологічному дослідженні грудних залоз при раку цього органу у чоловіків виявлялися також у 82% випадків.

Якщо рак чоловічої грудної залози виникав на фоні гінекомастії, то частота появи характерних рентгенологічних симптомів була так само високою. У понад 94 відсотках випадків помічено вузол підвищеної інтенсивності з розмитими, нечіткими контурами та променистістю (87%). Мікрокальцинати в чоловіків із раком грудної залози, що виник на фоні гінекомастії, зустрічалися дещо рідше – у 79% випадків.

Зрозуміло, морфологічне дослідження тканини пухлини є найважливішою складовою процесу встановлення діагнозу раку грудної залози у чоловіків. При цьому цитологічне дослідження дещо поступається гістологічному стосовно інформативності. Як показав аналіз матеріалу, використовуючи тільки тонкоголкову біопсію пухлини або беручи мазки-відбитки з її поверхні, діагноз раку грудної залози було верифіковано в 93.10% хворих. Звичайно ж, за допомогою цитологічного дослідження в більшості хворих не вдалося встановити тип і диференціацію клітин пухлини. До того ж кількості пунктату при тонкоголковій біопсії недостатньо для визначення рецепторного статусу пухлини за допомогою імуногістохімічного методу. Та все ж отримані результати дозволяють рекомендувати цитологічне дослідження пунктату з пухлини для верифікації діагнозу. Причому вже на стадії первинного звернення хворих у неонкологічні лікувальні заклади для якнайшвидшого встановлення правильного діагнозу та своєчасного направлення їх до онкологічних стаціонарів. Разом із тим потрібно пам’ятати про можливість отримання псевдовід’ємних результатів цитологічного дослідження пунктату з пухлини. У нашому дослідженні вони спостерігалися в 6.90 відсотка пацієнтів.

При гістологічному дослідженні тканини пухлини з’ясувалося, що переважаючим варіантом пухлин є інфільтративна карцинома різних ступенів злоякісності, яка зустрічалася в 90% випадків. Неінфільтративний рак чоловічих грудних залоз виявлено в 1.7 відсотка випадків, особливі та рідкісні форми - у 7.4% пацієнтів. Серед інфільтративних карцином домінуючим типом став рак ІІ ступеня злоякісності – дещо більше половини випадків (53.7 відсотка). Інфільтративні карциноми І та ІІІ ступенів злоякісності зустрічалися у 21.5 та 15.7 випадків відповідно.

Окремі доброякісні захворювання чоловічої грудної залози можуть мати клінічні прояви, які є подібними до таких при ракові. Через це досить часто виникає необхідність їх диференційної діагностики. На думку дослідників, насамперед вимагає проведення диференційної діагностики з раком грудної залози у чоловіків гінекомастія (Gill M.S. et al., 2000). Клінічна картина при вогнищевій, або вузловій, формі гінекомастії може практично нічим не відрізнятися від такої на ранніх стадіях раку грудної залози у чоловіків. Тому при виявленні вогнищевих форм гінекомастії в першу чергу потрібно думати про злоякісні новоутвори грудної залози (Bock E. et al., 1998). Із патоморфологічної точки зору істинна гінекомастія являє собою фіброаденоматоз, тобто вогнищеву або дифузну гіперплазії тканини грудної залози (Лєтягін В.П., 2000). Для проведення диференційної діагностики перш за все слід виконати мамографічне дослідження. Мамографічні ознаки раку грудної залози у чоловіків, як правило, легко диференціюються з рентгенологічними проявами гінекомастії. Остання рентгенологічно виявляється за наявності трикутної або ж округлої маси грудної залози, яка має підвищену щільність і розміщується симетрично в ретроареолярній ділянці, тоді як основні мамографічні характеристики раку грудної залози у чоловіків включають масу підвищеної інтенсивності з нечіткими краями. Ця маса добре візуалізується й у значній кількості випадків містить мікрокальцинати. Воднораз цьому патологічне вогнище в більшості обстежень розміщене ексцентрично субареолярно.

Після гінекомастії, за частотою виникнення, ідуть запальні захворювання чоловічих грудних залоз. До них насамперед відносяться субареолярний абсцес, ектазія протоків запального характеру тощо.

Клінічне значення визначення рецепторів гормонів у пухлині у хворих на рак грудної залози чоловіків

Рецептори естрогенів у нашому дослідженні були позитивними в пухлинах 75 відсотків хворих при середньому їх рівні 35.7 фмоль/мг білка. Позитивний рівень рецепторів прогестерону спостерігався в 44% пацієнтів при середньому їх значенні 37.2 фмоль/мг білка. Під час вивчення залежності рецепторного статусу пухлин від віку пацієнтів у хворих на рак грудної залози чоловіків встановлено, що рівні рецепторів естрогенів і прогестерону приблизно однакові в усіх вікових групах хворих. Пересічний вік пацієнтів із позитивними рівнями рецепторів стероїдних гормонів становив 58 років, тоді як у випадку негативних їх рівнів – 52 роки. Вікова різниця між відібраними групами пацієнтів дорівнює 6 років, та вона не є статистично достовірною. Іншими словами, нами не виявлено тенденції до зростання в пухлинах рівнів рецепторів стероїдних гормонів зі збільшенням віку чоловіків, як це простежується у жінок, хворих на рак грудної залози.

Фактори прогнозу раку грудної залози у чоловіків

Вивчаючи прогностичні особливості раку грудної залози у чоловіків, ряд авторів схильні вважати, що це захворювання має більш агресивний перебіг, ніж у жінок з аналогічною патологією. Більша агресивність, на думку дослідників, полягає в меншій виживаності пацієнтів чоловічої статі, більшій кількості занедбаних випадків при первинному зверненні за медичною допомогою, резистентності до лікування порівняно з раком грудної залози в жінок. Насамперед це обумовлено тим, що існують біологічні відмінності між раком грудної залози у чоловіків і жінок. Ці відмінності полягають у різній анатомічній будові грудних залоз у чоловіків і жінок, пояснюються різними гормональними фонами, різними рецепторними статусами пухлин та впливами біологічних факторів на розвиток пухлини та іншими факторами.

У дослідженні одним із першочергових завдань було виявити й оцінити значущі фактори, які впливають на перебіг захворювання, прогноз і ефективність лікування у хворих на рак грудної залози чоловіків. Малася на увазі оцінка впливів клінічних і морфологічних параметрів пухлини, рівнів рецепторів естрогенів і прогестерону в пухлині, а також основних лікувальних заходів (операцій, променевої терапії, хіміотерапії, гормонотерапії).

Як показали наші дослідження впливу віку пацієнтів на виживаність, частоту рецидивування й метастазування, зазначена ознака не впливає на жоден із перерахованих параметрів. Незважаючи на імовірно суттєву відмінність між виживаністю пацієнтів молодших вікових груп (до 40 років) порівняно зі старшими (групи хворих, кому за 40), вона не була достовірною (р=0.36). Немає також відмінностей між віковими групами стосовно частоти рецидивування пухлини, так само, як і частоти віддаленого метастазування. Отже, вік хворих на рак грудної залози чоловіків не впливає ні на тривалість життя, ні на частоту виникнення рецидивів та віддалених метастазів пухлини.

Факт наявності надмірної ваги, так само, як і ступінь ожиріння, не є вагомими прогностичними факторами стосовно тривалості життя чоловіків, котрі хворіють на рак грудної залози. Вищезгадані ознаки не впливають також на тривалість безметастазного періоду та частоту рецидивування пухлини. Як і в попередньому випадку, за ймовірної різниці між виживанням пацієнтів із нормальною вагою порівняно з хворими з помірним, середнім і важким ступенями ожиріння, різниця в тривалості життя не була достовірною (р=0.21).

У клінічних умовах за відсутності генералізованого процесу найважливішими показниками прогнозу захворювання є розмір пухлини (категорія Т) і наявність чи відсутність гістологічно підтверджених метастазів у регіонарні лімфатичні вузли (категорія pN). Іншими словами, одним із найсуттєвіших прогностичних факторів раку грудної залози у чоловіків є стадія процесу.

Вивчаючи вплив розміру пухлини на тривалість життя, безрецидивний та безметастазний періоди, вдалося з’ясувати, що цей параметр пухлини впливає тільки на загальне виживання хворих на рак грудної залози чоловіків. Чим більший розмір первинної пухлини, тим менше пацієнтів здатні подолати 5- та 10-річну життєву межу (малюнок 1). П’ять років пережили 90 відсотків хворих із розміром пухлини до 2 см у найбільшому вимірі, 62% пацієнтів – із пухлинами від 2 до 5 см, та 32% – із пухлинами, розміри яких перевищували 5 см у найбільшому вимірі. Десятирічне ж виживання в зазначених групах становило відповідно 73, 45 та 12% (р = 0,000001).

Малюнок 1. Кумулятивне виживання хворих на рак грудної залози чоловіків залежно від розміру пухлини (р = 0,000001 Gehan's Wilcoxon Test)

Ця тенденція нами виявлена й у випадку категорії Т у хворих на рак грудної залози чоловіків (при врахуванні проростання пухлиною сусідніх органів і структур). Із зростанням зазначеної категорії зменшується виживаність пацієнтів. При врахуванні факту розповсюдження пухлини на навколишні структури статистично достовірною є різниця безметастазного виживання хворих із категоріями Т1–3 проти категорії Т4.

Досліджуючи частоту розвитку віддалених метастазів у хворих на рак грудної залози чоловіків, вдалося виявити наступну тенденцію. За відсутності розповсюдження пухлини на сусідні структури 5-річний рубіж життя без ознак генералізації процесу долає 71% пацієнтів, а 10-річний – 60 відсотків, тоді як ці показники у хворих із Т4 становили 43 й 29% відповідно (р = 0.036).

Таким чином, розмір пухлини є важливим прогностичним фактором, який впливає на тривалість життя пацієнтів із вищевказаною патологією. Крім того, прогноз захворювання суттєво погіршується в разі проростання пухлини в сусідні структури (шкіру та м’язи), оскільки зростає ризик генералізації процесу.

Наступною прогностичною ознакою у хворих на рак грудної залози чоловіків є статус регіонарних лімфатичних вузлів. При цьому важливим є не тільки факт ураження їх метастазами, але й кількісна характеристика названого показника. У нашому дослідженні пацієнти без ураження лімфатичних вузлів подолали 5- та 10-річну межі відповідно у 82 та 73% випадків. У хворих із N1 ці показники дорівнювали 61 та 39 відсотків, а при N2 – 39 та 8% (р = 0.002, малюнок 2).

Малюнок 2. Кумулятивна виживаність хворих на рак грудної залози чоловіків залежно від ступеню метастазного ураження регіонарних лімфатичних вузлів (р = 0.002 Gehan's Wilcoxon Test)

Таким чином, нами встановлено, що статус регіонарних лімфатичних вузлів у хворих на рак грудної залози чоловіків є важливою прогностичною ознакою захворювання і впливає на виживаність пацієнтів. Аналізуючи ж вплив статусу регіонарних лімфатичних вузлів на безметастазне виживання пацієнтів, вдалося виявити, що цей параметр пов’язаний також і з частотою генералізації процесу у хворих на рак грудної залози чоловіків. У 85% пацієнтів без метастазного ураження регіонарних лімфатичних вузлів відсутня прогресія захворювання через 5 років після початку лікування і в 75 відсотків – через 10 років. Натомість у хворих зі статусом регіонарних лімфатичних вузлів N1 взяті до уваги показники становили відповідно 49 і 41%, а при N2 – 26 відсотків для 5-річного безметастазного виживання, а межу в 10 років із цієї групи хворих не подолав ніхто (р = 0.005).

Стосовно ж кількісної характеристики вражених метастазами регіонарних лімфатичних вузлів, то виявлено статистично достовірний її вплив (р = 0.035) на виживання хворих із раком грудної залози чоловіків. Уплив цього показника на безметастазне виживання пацієнтів статистично значущого рівня достовірності не виявив, хоч і наближається до такого (р = 0.057).

На підставі вищенаведених даних зроблено висновок, що такий параметр пухлинного процесу у хворих на рак грудної залози чоловіків, як стан регіонарних лімфатичних вузлів, є одним із найважливіших прогностичних факторів. При цьому значення має не тільки факт ураження метастазами регіонарних лімфатичних колекторів, а й сама кількість метастазно змінених лімфатичних вузлів.

У дослідженні хворі на 1-ій стадії раку грудної залози мали найвищі шанси вижити: 95 відсотків пацієнтів здолали 5- та 10-річні рубежі. Стосовно хворих із 2-ю стадією захворювання, то 65% із них прожили понад 5 років і 43% – понад 10. У хворих із 3-ю стадією захворювання показники 5- й 10-річної кумулятивної виживаності сягнули відповідно 52 і 29% (р=0,00001 Gehan's Wil-coxon Test). Звичайно, слід було очікувати факт залежності виживання хворих на рак грудної залози чоловіків від стадії процесу. Та, на наш погляд, цікавим є співставлення показників кумулятивної виживаності хворих на рак грудної залози чоловіків із відповідним показником у жінок з аналогічною патологією залежно від стадії процесу. У таблиці 3 представлено порівняльні дані 5-річного виживання чоловіків і жінок із раком грудної залози відповідно до стадії процесу. Дані стосовно виживання чоловіків отримані в результаті аналізу зібраного нами матеріалу, а джерелом даних, що відображають 5-річне виживання жінок із раком грудної залози, є інтернет-видання “Проблема раку молочної залози в Україні” (2007 р.) Українського благодійного недержавного фонду “Здоров`я жінки i планування сім’ї” та щорічний бюлетень Американської протиракової спілки (American Cancer Society “Staging and Survival Rates of Breast Cancer”, 2006).

Звичайно, усвідомлення того, що статистична коректність наведеного порівняння не дуже висока, та все ж досить доречним постає висновок про більшу агресивність раку грудної залози у чоловіків порівняно з цим захворюванням у представників жіночої статі. Цей факт, на нашу думку, є ще одним свідченням різної біологічної природи раку грудної залози у чоловіків та жінок.

Таблиця 3

Порівняльні показники п’ятирічного виживання чоловіків та жінок, хворих на рак грудної залози, в залежності від стадії захворювання

Стадія

захворювання5-річне виживання чоловіків* (%)5-річне виживання жінок** (%)5-річне виживання жінок*** (%)1 | 95.5 | 95% | 100.0 | 2 | 64.6 | 70% | 86.5 | 3 | 52.2 | 55% | 60.5 | 4 | 16.3 | 19% | 20.0 | * – дані нашого дослідження

** – дані Українського фонду “Здоров`я жінки i планування сім’ї”

*** – дані Американської протиракової спілки

Аналогічний висновок про значущий вплив стадії раку грудної залози в чоловіків на ризик генералізації процесу можна зробити, виходячи з аналізу безметастазного виживання в нашій групі хворих. При першій стадії захворювання п’ятирічна безметастазна виживаність становила 97%, а десятирічна – 83%. При другій стадії показники 5- та 10-річного безметастазного виживання склали відповідно 61% та 58%. У хворих же з третьою стадією раку грудної залози ці цифри були на рівні 43% та 22% (р = 0,0002). Тобто із зростанням стадійності захворювання суттєво й статистично вагомо збільшуються частота генералізацій раку грудної залози в чоловіків.

Враховуючи вищесказане, слід зазначити, що стадія раку грудної залози в чоловіків є важливою прогностичною ознакою стосовно тривалості життя й безметастазного періоду. Крім того, стадія раку грудної залози в пацієнтів не впливає на частоту рецидивування пухлини.

Іншими параметрами пухлин у хворих на рак грудної залози, вплив яких на тривалість життя, безметастазного та безрецидивного періодів вивчався, були їх гістологічний варіант і рецепторний статус. Стосовно гістологічного варіанту пухлин, то до уваги взято ступінь їх злоякісності. Відповідно до порівняння кумулятивної виживаності хворих із різними гістологічними варіантами пухлин було встановлено: існує статистично значуща відмінність між виживанням хворих із 1-м ступенем злоякісності на противагу пацієнтам із 2-м і 3-м ступенями злоякісності клітин пухлин (малюнок 3). Під час зіставлення хворих із 2-м і 3-м ступенями злоякісності пухлини достовірної різниці між рівнями виживання не отримано. Серед хворих із 1-м ступенем злоякісності пухлини п’ятирічний та десятирічний відрізок часу пережили відповідно 90% та 73%, тоді як ці параметри для пацієнтів із 2-м ступенем злоякісності пухлини склали 54% і 39%, а при третьому ступені злоякісності - 36% і 21%.

Малюнок 3. Кумулятивна виживаність хворих на рак грудної залози чоловіків залежно від ступеня злоякісності інфільтративних карцином (р = 0.002 Gehan's Wilcoxon Test)

Аналізуючи ризик розвитку генералізації процесу у хворих на рак грудної залози чоловіків із різними ступенями злоякісності пухлини, вдалося з’ясувати, що названа ознака також суттєво впливає на тривалість безметастатичного періоду. За відсутності різниці між періодами перебігу хвороби без віддалених метастазів у випадку 1-го та 2-го ступенів злоякісності пухлин отримано статистично достовірну відмінність тривалості безметастазного періоду у хворих із 3-м ступенем злоякісності (р = 0.04). Якщо 5-річне безметастазне виживання у хворих із 1-м та 2-м ступенями злоякісності пухлини перебувало в межах від 69 до 64%, а 10-річне - від 62 до 58 відсотків, то лише 40 і 23% пацієнтів із 3-м ступенем злоякісності пухлин пережили відповідно 5 і 10 років без ознак генералізації процесу.

Таким чином, ступінь злоякісності пухлини є важливою прогностичною ознакою раку грудної залози в чоловіків. Гістологічний варіант пухлини суттєво впливає на виживаність хворих і тривалість безметастазного періоду. Чим вищим є ступінь злоякісності раку грудної залози у чоловіків, тим нижча тривалість життя пацієнтів і тим вищим є ризик розвитку віддалених метастазів пухлини.

Дотепер немає єдиної думки щодо прогностичного значення рівнів рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах при раку грудної залози у чоловіків. Окремі дослідники повідомляють про більш сприятливий перебіг пізніх стадій цієї патології порівняно з таким захворюванням у жінок (Herman K. et al., 2000). Але чи є це результатом того факту, що в чоловіків частіше виявляються позитивні рівні рецепторів стероїдних гормонів, дотепер невідомо. Серед фахівців існують протиріччя у визначенні прогностичного значення рівнів рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах хворих на рак грудної залози чоловіків. Так, одні науковці наполягають на кореляційному взаємозв’язку між рівнями рецепторів естрогенів та прогестерону в пухлинах і загальним виживанням хворих на рак грудної залози чоловіків (Donegan W.L., 2000, Prechtel K., Prechtel V., 1997), у той час як інші стверджують, що не отримали достовірного впливу рівнів рецепторів стероїдних гормонів на виживаність (Everson R.B., 2000, Joshi M.G. et al., 1996, Pohar-Marinsek Z., Golouh R., 2004).

На підставі аналізу відібраного для дослідження матеріалу виявилося, що залежності між рівнями рецепторів естрогенів і прогестерону та тривалістю життя хворих на рак грудної залози чоловіків не існує. Аналіз впливу рецепторного статусу пухлини на тривалість безметастазного періоду також довів відсутність прогностичної цінності цього параметру пухлини. Таким чином, рівні рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах грудних залоз чоловіків не є значущою імовірною ознакою щодо виживання та тривалості безметастазного періоду в обстежених хворих.

Для визначення ступеня впливу того чи іншого фактора чи параметра пухлини на перебіг захворювання не ізольовано, а у взаємодії з іншими факторами чи параметрами було проведено багатофакторний аналіз методом регресії Кокса (Cox regression). У такий спосіб визначалася прогностична цінність кожного з виокремлених факторів при їх спільному, комплексному впливі на перебіг хвороби.

В результаті виявлено, що найбільш суттєвий вплив на виживаність хворих на рак грудної залози чоловіків має статус регіонарних лімфатичних вузлів (категорія N; р = 0.00005). Далі