МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ХАЛІЛЬ АХМАД ХАЛІЛЬ АБУ САРА

УДК 618.164-002.828-036-07-08

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ, ТЕРАПІЇ І КОНТРОЛЮ ЕРАДИКАЦІЇ УРОГЕНІТАЛЬНОГО МІКОПЛАЗМОЗУ У ЖІНОК

14.01.01 — акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ-2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник

                    доктор медичних наук, професор Лакатош Володимир Павлович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти:

                    доктор медичних наук, професор Гнатко Олена Петрівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувачка кафедри акушерства
та гінекології № ;

                    доктор медичних наук, професор Леуш Станіслав Сергійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Захист відбудеться “_______” ____________ 2008 р. о _____ годині на засіданні спеціалі-зованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01030, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 17

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3

Автореферат розіслано “_______” _______________ 2008 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

канд. мед. наук, доцент Вітовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Мікоплазмові інфекції (урогенітальний мікоплазмоз), за даними В.Н. Беднової та співавт. (2004), А.та співавт. (2005) нині посідають провідне місце серед ін-фекцій, що передаються статевим шляхом. Дані щодо поширення урогенітального мікоплазмозу (УГМ) серед населення суперечливі і коливаються в межах 10—50 %. УГМ і мікоплазмове носійс-тво під час вагітності й запальних процесів геніталій досягає 90(Ю.К. Скрипкін, 1999; В.П. Мельник, 2000; Ю.А. Тургунова, 2004).

Частота захворюваності уреаплазмовою інфекцією трапляється утричі частіше серед жінок, які почали статеве життя у віці 18 років. Ризик інфікування мікоплазмозом серед незаміжніх жінок у 2—4 рази вище, ніж у заміжніх, що, мабуть, пов’язано з невпорядкованим статевим життям (В.П. Мельник, 2000; M. Elias, 2005). Клінічні спостереження засвідчують, що у жінок мікоплаз-мова інфекція частіше перебігає малосимптомно, тому хворі не надають великого значення її про-явам і не звертаються за лікарською допомогою. Це призводить до розвитку хронічних запальних захворювань урогенітального тракту і до неплідності жінок.

На сьогодні недостатньо вивчено:  

особливості клінічного перебігу мікоплазмозу урогенітального тракту залежно від супут-ньої інфекції, механізми персистенції інфекції; відсутнє вирішення проблеми раціональної діагно-стики мікоплазмозу, питання ерадикації інфекції; 

суперечливі дані щодо ефективності антибіотикотерапії і визначення критеріїв ефективнос-ті терапії.

Вищенаведене засвідчує актуальність вибраної теми і необхідність проведення власних дослі-джень, присвячених цьому колу питань.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційну роботу виконували згідно із планом основного наукового дослідження кафедри акушерства та гінекології № Національно-го медичного університету ім. О.О. Богомольця за комплексною темою: “Розробка і впровадження нових методів діагностики, лікування запальних і передракових захворювань жіночих статевих органів” (номер державної реєстрації 0198V003086.)

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування УГМ у жінок за рахунок розроблення ра-ціональної системи діагностики, лікування і контролю ерадикації мікоплазмової інфекції на основі вивчення патогенетичних механізмів розвитку захворювання з урахуванням механізмів персистен-ції збудника.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу УГМ у жінок залежно від супутньої інфекції та стану системи імунітету.

2. Провести порівняльну оцінку діагностичних можливостей імуноферментного, культураль-ного і молекулярно-біологічного методів діагностики мікоплазмової інфекції.

3. Дослідити мікробіологічні особливості біоценозу піхви у хворих на УГМ.

4. Визначити вплив перебігу мікоплазмової інфекції урогенітального тракту на показники неспецифічної резистентності організму, клітинного і гуморального імунітету, а також на цитокі-новий профіль організму.

5. Вивчити ультраструктурну організацію слизової оболонки шийки матки у жінок, хворих на УГМ.

6. Розробити комплексний патогенетичний метод лікування УГМ з урахуванням механізмів персистенції і супутньої інфекції.

Об’єкт дослідження. Мікоплазмова інфекція урогенітального тракту жінок.

Предмет дослідження. Патогенетичне обґрунтування діагностики і терапії жінок, хворих на УГМ.

Методи дослідження. Загальноклінічні, бактеріоскопічні, імуноферментні, культуральні, молекулярно-біологічні, імунологічні та електронно-мікроскопічні.

Наукова новизна роботи. На основі клінічних, імуноферментних, культуральних, імуноло-гічних, ультраструктурних і молекулярно-біологічних досліджень встановлено, що характер кліні-чного перебігу мікоплазмової інфекції урогенітального тракту не залежить від виду збудника, а визначається титром останнього в діагностичному матеріалі, наявністю супутньої інфекції й ста-ном системи імунореактивності організму. Це потребує комплексного індивідуалізованого підходу до їх діагностики та проведення поетапного лікування з урахуванням мікст-інфекцій і механізмів утворення та запобігання утворення персистентних форм збудників.

Науково обґрунтовано доцільність при діагностиці мікоплазмової інфекції урогенітального тракту водночас застосовувати всі три методи діагностики (імуноферментний, культуральний, по-лімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) з урахуванням клінічної картини, що значно підвищує ефек-тивність та вірогідність діагностики. З метою контролю ерадикації мікоплазмової інфекції виправданим і доцільним є застосування культурального методу DUO.

У патогенезі мікоплазмової інфекції ультраструктурним методом дослідження встановлено новий механізм взаємодії клітин-хазяїна з мікоплазмою, який передбачає декілька стадій: адгезія, інтердигітація мембран, лізис контактуючих мембран з наступним проникненням їхнього вмісту в цитоплазму клітин.

В імунопатогенезі мікоплазмової інфекції урогенітального тракту виявлено дисбаланс імун-ної системи — риси вторинного клітинного імунодефіциту та активацію гуморальної ланки імуні-тету. Встановлено, що від функціонування імунної системи, стану імунокомпетентних клітин та їхньої здатності до продукції різних медіаторів залежить клінічний перебіг урогенітальної мікоп-лазмової інфекції. Показано необхідність і доцільність проведення комплексної терапії хворих на УГМ, яка крім етіотропних засобів містила індуктор ендогенного інтерферону (ІФН) препарат “Кагоцел”, що нормалізувало імунний та інтерфероновий статус. Встановлено, що найбільший імуномоделювальний ефект спостерігали при застосуванні лікувальної схеми, яка містила препа-рати “Полімік” і “Кагоцел”. Ступінь відновлення порушених показників імунітету залежить від перебігу захворювання, наявності моно- і мікст-інфекції.

Практичне значення роботи. Визначна інформативність, діагностична цінність та вірогід-ність імуноферментного, культурального і ПЛР методів у детекції M. hominis, U.M.іum. На основі отриманих даних для практичної охорони здоров’я для діагностики УГМ запропоновано одночасно застосовувати декілька методів діагностики, а саме: реакцію прямої імунофлуоресценції — ПІФ, культуральний метод, ПЛР з обов’язковою оцінкою клінічної картини захворювання. Для контролю ерадикації мікоплазмової інфекції рекомендується широко застосо-вувати культуральний метод DUO, однак не раніше ніж через 4 тижні після останнього прийому антибіотика. Це дасть змогу значно підвищити ефективність діагностики, зменшити частоту псев-донегативних і псевдопозитивних результатів дослідження.

Жінки, в яких стан кваліфіковано як мікоплазмозоносійство не підлягають лікуванню, а по-винні знаходитися під наглядом акушерів-гінекологів і дерматовенерологів за місцем проживання.

Для поліпшення ефективності лікування УГМ на практиці пропонується застосовувати ди-ференційовану поетапну терапію з урахуванням мікробних асоціацій та патогенетичних механіз-мів утворення і запобігання розвитку персистентних форм. Використання в комплексній етіопато-генетичній терапії індукторів ІФН, а саме кагоцелу, дія якого спрямована на усунення механізмів персистенції збудників УГМ, сприятиме підвищенню ефективності ерадикації мікоплазмової ін-фекції, зменшенню частоти утворення персистентних форм інфекції та хронізації процесу.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначено мету і завдання дослідження за обраною темою, здійснено пошук і аналіз літератури. Проведено клінічні спостереження за хво-рими, їх лікування, а також забір матеріалу для діагностики мікоплазмової інфекції, крові для іму-нологічних досліджень. Проаналізовано результати загальноклінічних, інструментальних та іму-нологічних досліджень. Самостійно проведено статистичну обробку цифрових даних.

Впровадження результатів дослідження. Розроблені методи лікування хворих на УГМ впроваджено у роботу гінекологічних відділень Шевченківського, Голосіївського, Оболонського районів м. Києва. Матеріали дисертації залучено до учбового процесу кафедри акушерства та гі-некології № Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 праць, з них у провідних журналах, рекоме-ндованих ВАК України, — 4 , у матеріалах і тезах конференцій — 2.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, розділів огляду літератури, матері-алів і методів, власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних ре-комендацій і списку літератури, до якого входить 158 джерел. Дисертація викладена на …. Сторін-ках машинопису, ілюстративний матеріал подано у 21 таблицях і 4 рисунках і 19 фото.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи викладено на міжнародній конференції молодих вчених (Донецьк, 2006), Пленумі акушерів-гінекологів України (Одеса, 2007), 61-й міжнародній конференції студентів і молодих вчених (Київ, 2007).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 152 жінки, у яких виявлено УГМ. На підставі клініко-лабораторних даних залежно від активності запального процесу в усіх хворих на мікопла-змоз було розподілено на три клінічні групи: 1-ша — 60 хворих на підгострий УГМ, 2-га — 62 хворі на хронічні форми мікоплазмозу, 3-тя — 30 жінок із латентним перебігом хвороби. У конт-рольну групу увійшло 30 здорових жінок, які знаходились під наглядом акушера-гінеколога за те-риторіальним принципом. Діагноз встановлювали на підставі клінічних даних, результатів ком-плексного лабораторного дослідження: бактеріоскопічного, культурального методів, реакції ПІФ і ПЛР. У реакції ПІФ для виявлення антигенів М.U. використовували стандар-тні набори “Микогомослайд” і “Уреаслайд” виробництва “Лабдіагностика” (Російська Федерація).

Для проведення культурального методу застосовували стандартні набори “Мycoplasma DUO” фірми “Saanofi Pasreur” (Франція). Методом ПЛР із залученням тест-системи виробництва НВФ “ДНК-Технологія” (Російська Федерація) ідентифікували М.U.M.

Комплексне імунологічне обстеження хворих жінок з мікоплазмовою інфекцією урогеніта-льного тракту проводили у динаміці до лікування і через 3 міс після нього.

Функціональну активність клітин фагоцитарної системи (моноцитів і нейтрофілів перифе-рійної крові) оцінювали з використанням загальноприйнятих методів дослідження кисеньзалежної бактерицидної та поглинальної активностей (М.П. Грачева, 1984; Н.Е. Вихоть и соавт., 1987; А.Н. Маянский, О.И. Пикуза, 1993; А.Ф. Модзолевський та співавт., 1994). Концентрацію цирку-люючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали методом преципітації у 3%-му розчині поліетиленгліколю (Г. Фримень, 1987). Вміст імуноглобулінів класів G, A і M у сироватці крові досліджували методом радіальної імунодифузії за G. Mancini (1970) з використанням моно-специфічних сироваток проти імуноглобулінів людини (НДІ епідеміології мікробіології, м. Нижній Новгород, Росія). Стан системи ІФН оцінували за показниками інтерферонового стату-су організму: проекцією ІФН-б та ІФН-г in vitro клітинами периферійної крові у відповідь на інду-кцію відповідно вірусом хвороби Н’юкасла (ВХН) або фітогемаглютиніном (ФГА, фірма “Sigma”) та за рівнем ІФН у сироватці крові. Активність останнього визначали за ступенем пригнічення ци-топатичної дії тест-вірусу (вірусу везикулярного стоматиту, шт. Індіана) у культурі клітин фіброб-ластів людини М-19. За титр ІФН брали величину, обернену розведенню проби, за якого спостері-гали 50%-й захист клітин від цитопатичної дії тест-вірусу (Ф.І. Єршов, С.С. Григорян, 1996). По-верхневі структури Т- і В-лімфоцитів та їхніх окремих субпопуляцій ідентифікували методом про-точної цитофлуоріетрії на приладі FACStarPlus (фірма “Becton Dickinson”, США) з використанням набору моноклональних антитіл серії Leu (фірма “Becton Dickinson”, США). У периферійній крові визначали відносну та абсолютному кількість Т- (CD3, CD4, CD8, CD3+DR+) і В-клітин (CD19, CD3–DR+).

Хворих на УГМ лікували традиційним антибіотиком “Доксицикліном” та новим комбінова-ним антибіотиком поліміком у комплексі з індуктором ендогенного ІФН кагоцелом. “Полімік” призначали по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 7—10 діб.

Доксициклін — за схемою: 1-ша доба — 0,2 per os, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10-та доби по 1 таблетці двічі на добу. При визначенні тривалості курсу лікуванні препаратами “Доксициклін” i “Полімік” у обстежених хворих на УГМ враховувалась активність запального процесу та наяв-ність змішаних мікст-інфекцій. Кагоцел призначали за схемою: по 2 таблетки per os 3 рази на добу протягом 5 діб.

Усі отримані цифрові дані опрацьовували із застосуванням сучасних методів варіаційної ста-тистики за допомогою пакета статистичних комп’ютерних програм “STATISTIKA for Windows S.O”.

Результати дослідження та їх обговорення. Дослідженням вікових меж хворих на УГМ встановлено, що основна кількість хворих була у віці до 30 років — 68 (44,7і від 30 до 40 ро-ків — 64 (42,1 %), тоді як у віці понад 40 років — 20 (19,7Підгостра форма УГМ частіше траплялася до 30 років, а хронічний УГМ — у 30—40 років. Латентний перебіг інфекції був найхарактерніший для віку до 30 років і від 30 до 40 років. Отримані дані узгоджуються з даними (К.Б. Акунц, 1989; D.2000; В.П. Адаскевич (2001), згідно з яких мікоплазмовою інфекцією урогенітального тракту хворіють головним чином молоді жінки репродуктивного віку від 30 до 40 років. Згідно із сімейним станом, вони розподілились таким чином: одружені — 42 (27,6не-одружені — 70 (46,1%), розлучені — 40 (15,5Слід підкреслити, що неодружені частіше трап-лялись у 1-й і 2-й клінічних групах — 34 (56,6і 26 (41,9відповідно (Р < 0,05). Тривалість захворювання у хворих на УГМ за анамнезом у середньому становила в 1-й клінічній групі 0,5  0,1 міс, а в 2-й — 3,2  ,3 міс. Визначити тривалість мікоплазмового носійства не було можливос-ті, бо у переважної більшості хворих цей стан визначався випадково, а яка його тривалість пацієн-тки не знали. Аналіз статевої функції показав, що з 152 обстежених жінок регулярні статеві стосу-нки були лише у 89 (58,5тоді як цей показник в контрольній групі дорівнював 80,0На чо-тири і більше статевих партнери вказало 26 (43,3хворих 1-ї групи і 22 (35,4і 11 (36,62-ї та 3-ї груп відповідно (Р < 0,05). Аналіз використання різних контрацептивних засобів засвідчив, що головним чином як жінки, так і чоловіки користуються безбар’єрною контрацепцією, серед яких найпоширенішим є біологічний метод. Бар’єрну контрацепцію застосовували 8 (13,3%) хво-рих 1-ї групи, 9 (14,5%) і 9 (30,0%) відповідно 2-ї та 3-ї груп, тоді як в контрольній групі цей пока-зник становив 19 (63,3%).

Залежно від топічної локалізації УГМ виділено такі нозологічні форми: в 1-й групі — 27 хворих на підгострий мікоплазмовий ендоцервіцит, 18 — на підгострий мікоплазмовий кольпіт і 15 —на підгострий мікоплазмовий уретрит. У 2-й групі — 32 хворі на хронічний мікоплазмовий ендоцервіцит, 20 — на хронічний мікоплазмовий кольпіт і 10 — на хронічний мікоплазмовий уре-трит. Аналіз клінічних проявів показав, що найчастіше (91 хвора, 59,8хворі скаржились на ря-сні й мізерні виділення із піхви та уретри. Другою за частотою ознакою були свербіж і печіння, виявлені нами у 74 (48,7хворих. Слід звернути увагу на відсутність будь-яких скарг у 42 (27,6пацієнток.

Відповідний аналіз етіологічної значущості УГМ був проведений у обстежених нами 152 жі-нок із мікоплазмовим ураженням урогентального тракту. Наявність одного виду УГМ встановлено у 67 (44,07обстежених хворих. Серед них у 31,3виявлено M., у 17 (25,4 — M. і у 19 (28,4 — U.уticum. У інших 77 (50,7із 152 обстежених хворих заре-єстровано поєднання двох видів УГМ. Так, із 77 жінок U.уticum i M. виявлено у 26 (33,7у 21 (27,3 — M. i M., у 30 (38,9 — M.иm i U.уticum. Слід зазначити, що у 8 (5,3хворих із 152 обстежених встановлено три збудники: M.M.U.уticum.

Відомо, що у переважної більшості хворих маніфестні форми УГМ виникають як наслідок дії низки супутніх чинників: інфекційних, пов’язаних з асоційованими захворюваннями, які переда-ються статевим шляхом, і змін імунного статусу організму. Заслуговує на увагу, з нашого погляду, вивчення асоціацій мікоплазм з іншими асоційованими інфекціями урогенітального тракту. На ос-нові проведених нами досліджень мікробіоценозу піхви, цервікального каналу та уретри при УГМ встановлено, що у 96 (63,4хворих були змішані асоціації збудників, у 56 (36,8виявлена мо-номікоплазмова інфекція.

Найчастішим інфекційним асоціантом мікоплазмової інфекції була Gardnerella vaginalis. За нашими даними, вона була виявлена у мікоплазмово-мікробних асоціацій у 22 (14,5хворих, при цьому клінічні прояви гарднерельозу мали місце у 19 (86,4На другому місці (19 хворих, 12,5за частотою виявлення змішаних інфекцій було поєднання мікоплазмової інфекції з гри-бами роду Candida. У 9 (5,9обстежених мікоплазмова інфекція виявлена в асоціаціях із гриба-ми і гарднерелами. Позитивними результатами дослідження вважалися лише ті, коли в препаратах було виявлено форми гриба (наявність брунькування, псевдоміцеальних структур, спор). Клінічні прояви кандидозу встановлено у 11 (57,9а у 8 (42,1хворих цей стан розцінено як кандидо-носійство.

На третьому місті за частотою виявлення змішаних інфекцій було поєднання мікоплазмової інфекції з C. trachomatis, яка виявлена в асоціаціях у 12 (7,9хворих. Клінічні прояви, характер-ні для хронічного запального процесу уретри, цервікального процесу, мали місце у 7 (58,3па-цієнток. В інших випадках C. trachomatis розцінена нами як латентна інфекція.

Проведений нами клініко-мікробіологічний мікробіоценоз сечостатевих органів у обстеже-них хворих на УГМ дає змогу стверджувати, що у переважної більшості хворих мало місце зміша-не мікробне інфікування у мікоплазмово-бактеріальних і мікоплазмово-вірусних асоціаціях. Це значним чином впливало на маніфестацію клінічних проявів і значно ускладнювало як діагности-ку, так і лікування УГМ.

З урахуванням складності діагностики УГМ, особливо інтерпретації отриманих результатів, ми провели порівняльну характеристику чутливості й специфічності різних методів діагностики УГМ у жінок. Для вирішення поставленого завдання ми провели лабораторне обстеження, яке пе-редбачало застосування трьох методів діагностики: реакції ПІФ, культурального методу і ПЛР у 152 жінок із запальними процесами в уретрі, цервікальному каналі, піхві. Отримані результати за-свідчують, що діагностична цінність ПІФ порівняно з культуральним методом і ПЛР дещо нижча. Проте існуючі методи діагностики мікоплазм M. hominis і U. urealуticum не є абсолютно достовір-ними. Як при ПІФ, так і при ПЛР і у культуральному методі діагностики є похибки. Наприклад, при проведенні методу ПЛР можуть бути псевдонегативні та псевдопозитивні похибки, що зумов-лено насамперед тим, що як первинну дослідну матрицю використовували не весь геном клітини, а його частину, у якої можуть бути спільні субодиниці.

При проведенні культурального методу діагностики з урахуванням особливості методу на результати дослідження можуть вплинути дефекти у роботі лаборанта, недоліки у живильних середовищах, а також наявність у дослідному матеріалі мікст-інфекції, яка також може рости на відповідних середовищах.

Таким чином, на основі отриманих результатів ми дійшли висновку, що для підвищення до-стовірності встановлення діагнозу мікоплазмової урогенітальної інфекції у жінок найраціональні-шим є застосування всіх трьох вищевказаних діагностичних методів. Як критерій етіологічного вилікування хворих на УГМ для практичної охорони здоров’я пропонується культуральний метод DUO.

Проведений нами електронно-мікроскопічний аналіз слизової оболонки шийки матки жінок як у гострому періоді мікоплазмової інфекції, так і при хронічній формі захворювання показав, що мікоплазми, які спричинюють цю інфекцію, добре відрізняються і трапляються в усіх досліджува-них ділянках слизової: у просвіті гемомікросудин, періендотеліально і періепітеліально, в інтер-стиції. Поліморфізм мікоплазм може бути зумовлений різними стадіями їхнього розвитку. Будучи мембранними паразитами, мікоплазми вступають в контакт з плазматичною мембраною клітини-хазяїна за допомогою різних білків-адгезинів і спричинюють гідроліз мембранних фосфоліпідів, що призводить до лізису обох мембран. Через такі “люки” і відбувається обмін вмісту мікоплазм з інфікованими клітинами, в яких різко зменшується кількість рибосом і накопичуються рибосоми і дрібно дисперсний матеріал, внаслідок чого цитоплазма цих клітин набуває підвищеної електро-нної щільності. Слід зазначити, що, хоча мікоплазми розташовуються по всій слизовій оболонці, найбільша їх кількість трапляється периваскулярно і у просвіті гемомікросудин. Це дає підставу припускати, що мікоплазми переносяться плином крові.

Дія мікоплазм на структурні компоненти слизової оболонки носить мозаїчний, а не генералі-зований характер. При цьому ступінь виразності ушкоджень вище за хронічну форму захворюван-ня. Мозаїчність ультраструктур виявляється наявністю клітин — і епітеліоцитів, і ендотелітоци-тів — на різних стадіях: від неушкоджених до деструктивно змінених. У гострому періоді у слизо-вій оболонці на перший план виступає темноклітинна дегенерація епітеліоцитів, тоді як за хроніч-ного перебігу для них найхарактерніша метаплазія.

При імунологічному дослідженні хворих на УГМ спостерігались зростання фагоцитарного числа моноцитів і нейтрофілів у пацієнток 1-ї групи і найсуттєвіше — у хворих з мікст-інфекцію порівняно з показниками групи контролю і хворих із хронічним перебігом (табл. ). Інтенсивність фагоцитозу (ІФ) моноцитів і нейтрофілів була зниженою в усіх групах хворих. Найбільша актива-ція ферментативно-метаболічної активності цих клітин відносно контролю виявлена у пацієнток 1-ї групи на фоні зниження функціонального резерву у хворих 1-ї та 2-ї груп. Пригнічення погли-нальної активності як моноцитів, так і нейтрофілів, а також незначна активація їхнього фермента-тивного метаболізму у хворих із хронічним перебігом УГМ може сприяти подальшій персистенції збудників. Зростання відсотка фагоцитуючих клітин у разі загострення захворювання та активація їхнього кисеньзалежного метаболізму підтверджують наявність запального процесу.

Вивчення фенотипу лейкоцитів крові виявило зменшення відносно контрольних показників відносної та абсолютної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) в усіх групах хворих, але більшою мірою у хворих з місктінфекцією. Різноспрямовані коливання (в межах контрольних величин) кількості Т-хелперів (CD4+) і Т-цитотоксиків (CD8+) призводило до підвищення імунорегуляторного індек-су CD4+/CD8+ у пацієнтів 1-ї групи та його зниження у 2-й групі, що підтверджує більший клі-тинний дисбаланс у хворих із хронічним перебігом УГМ, а це, в свою чергу, буде забезпечувати дефекти в імунній регуляції у хворих на УГМ. Наявність змішаної інфекції сприяло зростанню (P0,05) кількості CD19+ лімфоцитів порівняно з контролем. У хворих з моно-інфекцією 1-ї та 2-ї груп виявлено зменшення кількості природних кілерів (CD16+) і їх збільшення у пацієнтів із мікст-інфекцією. Встановлено зниження рівня експресії HLA-DR-рецепторів на Т-лімфоцитах крові у жінок усіх груп і підвищення цього показника на В-лімфоцитах у хворих 1-ї групи. У гу-моральній ланці імунітету виявлено високий рівень ЦІК у сироватці крові всіх хворих на УГМ відносно контролю. Підвищений рівень IgG і IgМ порівняно з нормою спостерігали в групі хворих з під-гост-рим перебігом УГМ і в асоціації з іншою інфекцією, а найбільше зниження рівня IgА бу-ло зафіксовано у хворих із хронічним перебігом УГМ.

Таблиця 1

Показники імунореактивності організму жінок, хворих на УГМ (M  m)

Показник | Здорові

донори | Хворі на УГМ

1-ша група | 2-га група | 3-тя група

ФЧ Мц, % | 35,32,3 | 39,82,2

42,72,6 * 2 | 34,51,9

31,61,81 | 34,92,5

ФІ Мц, ум.од. | 3,50,2 | 2,20,4 *

2,40,3 * | 2,30,5 *

2,10,2 * | 3,10,2

сНСТ Мц, % | 10,21,0 |

15,51,1 *3

16,31,3 *2 | 11,92,0

12,21,41 | 10,70,81

ФР Мц, % |

43,62,4 | 13,51,2 *3

12,90,9 * | 17,62,3 *3

13,11,4 * | 38,32,71, 2

ФЧ Нф, % | 53,73,3 | 58,33,1

64,84,2 2 | 52,33,2

50,62,7 1 | 52,43,5

ФІ Нф, ум.од. | 6,91,2 | 4,90,9

4,51,0 | 5,21,2

5,00,7 | 6,30,8

сНСТ Нф, % | 32,32,5 |

53,43,2 *3

60,24,0 * 2 | 45,33,5 *

50,22,9 * 1 | 38,42,81

ФР Нф, % | 24,42,3 | 10,60,9 *

9,31,1 * | 10,00,8 *

10,41,4 * | 19,52,01

CD3+, %

Т-лімфоцити | 65,72,1 |

62,44,1

60,33,0 | 62,83,4

61,22,3 | 64,42,7

CD4+, %

Т-хелпери | 38,83,8 | 37,92,9

38,53,1 | 33,72,7

36,42,2 | 36,82,4

CD8+, %

Т-цитотоксичні лімфоцити | 26,82,4 |

25,61,7

24,42,0 | 27,02,2

26,81,9 | 27,23,0

Закінчення табл. 

Показник | Здорові

донори | Хворі на УГМ

1-ша група | 2-га група | 3-тя група

CD16+, %

NK-клітини | 14,51,1 |

12,00,9

18,41,2 * | 11,50,8 *

16,41,4 | 12,61,6

CD19+, %

В-лімфоцити | 8,41,5 |

11,01,2

13,31,7 * | 10,71,5

11,81,4 | 8,91,1

СD3+/HLA-DR+, %

активовані Т-лімфоцити | 5,60,8 |

3,70,4 *

3,50,5 * | 4,00,6

3,90,3 | 4,10,4

СD3—/HLA-DR+, %

активовані В-лімфоцити | 11,31,8 |

14,40,8 * 3

16,81,8 * 2 | 11,41,6

12,21,4 1 | 10,20,8 1

СD4+/CD8+ | 1,460,22 |

1,460,22

1,590,28 | 1,250,17

1,370,19 | 1,360,26

ЦІК, од. опт. щільності | 48,74,8 | 87,32,4 * 2, 3

96,53,2 * 2 | 71,43,6 *1

76,24,2 * 1 | 66,02,0 *1

IgG, г/л | 8,60,8 | 11,01,2

12,31,4 * | 9,01,3

9,81,5 | 8,81,7

IgА, г/л | 2,230,31 | 1,970,322

2,020,24 2 | 1,160,16 *1, 3

1,340,20 * 1 | 1,940,122

IgМ, г/л | 1,100,12 | 1,650,15 * 2, 3

1,810,20 * | 1,230,091

1,350,13 | 0,980,061

-ІФН, Од/мл | 28,72,1 | 25,02,2

24,31,4 | 22,42,0 *

23,52,7 | 20,81,2 *

-ІФН, Од/мл | 14,51,4 | 6,00,6 *

8,41,0 *2 | 5,50,7 *

5,70,9 *1 | 7,81,3 *

сФНП-, пг/мл | 58,45,0 | 93,411,4 * 3

102,49,6 * 2 | 73,45,8 *

80,55,9 * 1 | 62,34,4 * 1

іФНП-, пг/мл | 126,76,4 |

123,47,3

125,78,3 | 116,39,6

124,37,5 | 104,55,3 *

П р и м і т к а. Над рискою — при порівнянні хворих жінок із моноінфекцією (), під рискою — при порівнянні хворих жінок із мікст-інфекцією ();1, 2, 3 — групи хворих; іФНП- — індукована продукція ФНП. Тут і у табл. : Мц — моноцити; Нф — нейтрофіли; ФР — функціональний резерв; ФЧ — фагоцитарне число; сНСТ- — спонтанний НСТ-тест; сФНП-, — спонтанна продукція ФНП.

* Р0,05 порівняно з групою здорових жінок.

Функціональний стан системи ІФН у хворих на УГМ характеризувався пригніченням здатно-сті лейкоцитів периферійної крові до синтезу in vitro - та -ІФН у відповідь на адекватну індук-цію. Рівень сироваткового ІФН порівняно з контролем (2,3  0,4 Од/мл) був істотно підвищеним у хворих 1-ї групи з моно- та мікст-інфекцією (15,4  2,1 Од/мл, Р0,05 і 19,6  2,3 Од/мл, Р0,05), 2-ї групи (13,2  2,2 Од/мл, Р0,05 і 17,3  2,0 Од/мл, Р0,05), 3-ї групи (13,2  1,4 Од/мл, Р0,05) відповідно. Низький - та -інтерфероногенез лейкоцитів крові in vitro у хворих на УГМ спричинений, мабуть, блокуванням їхньої ІФН-продукуючої активності, що може бути однією з причин хронізації інфекційного процесу, а знижена продукція - та -ІФН у хворих з латентною інфекцією не дає змоги повною мірою знищувати збудників, вона лише пригнічує його розмно-ження. Мікоплазми здатні активувати клітини, до мембран яких вони прикріплюються: мембранні речовини деяких мікоплазм є пірогенами, вони стимулюють моноцити і можуть індукувати про-дукцію ними прозапальних цитокінів. Спонтанна продукція фактора некрозу пухлин (ФНП-) бу-ла вірогідно підвищена проти контролю у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп як з моно-, так і з мікст-інфекцією. Індукована ліпополісахаридом (ЛПС) продукція ФНП- була нижче за контрольний показник у пацієнтів усіх груп. Виявлено вірогідне зниження функціонального резерву ФНП-продукуючих клітин відносно контролю (117,0  10,4 %) як у хворих із моноінфекцією — 32,0  3,2; 58,4  5,8 і 67,7  7,4 % відповідно в 1-й, 2-й та 3-й групах, так і у хворих 1-ї та 2-ї груп із мікст-інфекцією — 22,8  4,3 і 43,8  5,9 % відповідно.

Проведені дослідження виявили у жінок, хворих на УГМ, недостатність клітинного імуніте-ту, що може спричинювати неефективність антибактеріальної терапії і потребує застосування ін-дукторів ІФН.

З урахуванням особливостей клінічного перебігу УГМ, даних імунологічних і мікробіологіч-них досліджень біоценозу цервікального каналу піхви і уретри хворих терапію УГМ умовно мож-на поділити на три етапи.

На першому етапі лікування вона має бути спрямована на елімінацію асоціаційних змішаних мікробних збудників. Другий етап передбачає проведення етіотропної і патогенетичної протимі-коплазмової терапії. На третьому етапі треба провести корекцію мікробіоценозу піхви після ком-плексної етіопатогенетичної терапії хворих на УГМ.

Хворим на підгостру форму перебігу УГМ проведено етіотропне лікування в комбінації з імуномоделювальними препаратами. Серед них 29 хворим здійснено курс антибактеріальної тера-пії препаратом “Доксициклін” у комбінації з кагоцелом, а 31 хворій — комплексне лікування, яке включало прийом антибіотика полімік у поєднанні з кагоцелом. Із 62 хворих на хронічну форму УГМ 30 хворих проліковано комбінацією препаратів “Доксициклін” і “Кагоцел” та 32 хворі — “Полімік” і “Кагоцел”.

Культуральним методом DUO не раніше ніж через 4 тижні після останнього прийому антибіотиків ми провели контрольні дослідження ерадикації M.U.уticum, M.іum. Встановлено, що в групі хворих на підгострий УГМ результати ефективності лікування були різними. Зокрема, відсоток ерадикації мікоплазм у підгрупі хворих на підгостру форму УГМ, де застосовували доксициклін і полімік у комплексі з кагоцелом становив 21(72,4і 29 (93,5(Р< ,05) відповідно.

У групі хворих на хронічні форми перебігу УГМ ефективність запропонованих нами схем лі-кування також вірогідно відрізнялись. Так, у групі хворих на хронічний УГМ культуральним ме-тодом DUO ерадикація мікоплазм виявлена у 19,3хворих, які приймали доксициклін, каго-цел, та 27 (84,3хворих, які отримували полімік і кагоцел (Р0,05).

Комплексне лікування хворих на УГМ відновлювало показники моноцитів і нейтрофілів (фа-гоцитарне число ІФ, НСТ-тестів на фоні поступового збільшення функціонального резерву) після курсу лікування за двома схемами та через місяць спостереження (табл. ). Відбувалось незначне збільшення кількості Т-лімфоцитів, Т-хелперів, природних кілерів і зменшення Т-цитотоксиків у бік норми у хворих усіх груп. Підвищений індекс CD4+/CD8+ у пацієнток з підгострим перебігом УГМ, яким була призначена схема полімік + кагоцел, після лікування і через місяць знизився до норми, а знижений показник у пацієнток з хронічним перебігом зростав. Початково зменшена кі-лькість активованих Т-лімфоцитів збільшувалась у всіх хворих на УГМ. Динаміка кількості зага-льних та активованих В-лімфоцитів мала тенденцію до зменшення, більшою мірою це виявилось у пацієнток із підгострим перебігом захворювання, які лікувались за другою схемою. Це сприяло зменшенню високих рівнів ЦІК, IgG і IgM в усіх групах й нормалізації вмісту сироваткового IgA (більшою мірою у хворих із підгострим перебігом хвороби). Суттєвіші зміни спостерігали при ви-користанні другої схеми поліміккагоцел. Антибактеріальна терапія із застосуванням кагоцелу знижувала рівень сироваткового ІФН, але контрольної величини не було досягнуто; підвищувала до контрольних величин продукцію -ІФН та -ІФН (вірогідно в групі 2В через 1 міс після завер-шення лікування). Спонтанна продукція ФНП- у хворих на УГМ після курсу лікування і через місяць зменшилась до норми (у хворих із хронічним перебігом помітніше), а індукована — істотно не змінювалась, що збільшувало функціональний резерв клітин-продуцентів.

Таблиця 2

Показники імунореактивності у жінок, хворих на УГМ,
у динаміці комплексного лікування (M  m)

Показник | Здорові

донори | Хворі на УГМ

1-га група | 2-га група

А | В | А | В

ФЧ Мц, % | 35,32,3 | 39,82,2

41,22,5

38,51,7 | 41,32,6 *

42,52,7

36,42,1 | 34,51,9

37,42,0

36,01,8 | 31,61,8

36,61,7

35,8 2,3

ІФ Мц, ум. од. | 3,50,2 | 2,20,3 *

2,80,1

3,00,2 | 2,40,3 *

3,30,4

3,20,3 | 2,30,2 *

3,2 0,2

3,4 0,3 | 2,10,2 *

3,60,3

3,5 0,5

сНСТ Мц, % | 10,21,0 |

15,71,6 *

15,91,4 *

14,21,2 * | 16,01,5 *

17,22,0 *

13,61,8 | 11,81,6

12,81,3

12,01,5 | 12,11,4

13,51,2 *

12,81,6

Закінчення табл. 

Показник | Здорові

донори | Хворі на УГМ

1-га група | 2-га група

А | В | А | В

ФР Мц, % |

43,62,4 | 12,72,1 *

22,03,0 *

23,92,8 * | 13,11,6 *

26,22,2 *

25,23,1 * | 17,81,4 *

21,92,6 *

28,32,9 * | 18,22,1 *

23,72,0 *

28,11,7 *

сНСТ Нф, % | 32,32,5 |

55,33,0 *

47,32,4 *

44,32,7 * | 56,24,1 *

48,53,2 *

42,52,3 * | 46,33,2 *

44,21,9 *

43,92,4 * | 48,02,7 *

42,31,7 *

40,41,3 *

СD3+/HLA-DR+, %

активовані Т-лім-фо-цити | 5,60,8 |

3,60,3 *

4,30,2

4,60,4 | 3,50,4 *

5,20,3

5,40,5 | 3,80,3

4,40,6

4,50,3 | 4,10,2

5,40,3

5,30,4

СD4+/CD8+ | 1,460,22 |

1,550,31

1,560,29

1,610,27 | 1,560,30

1,530,22

1,490,25 | 1,280,16

1,460,32

1,450,17 | 1,350,14

1,490,27

1,470,34

ЦІК, од. опт. щільності | 48,74,8 | 91,33,5 *

78,32,8 *

72,12,2 * | 88,64,0 *

71,53,0 *

67,32,9 * | 74,44,2 *

69,73,7 *

67,53,6 * | 73,23,8 *

62,52,1 *

60,92,1 *

IgА, г/л | 2,230,31 | 2,060,12

2,180,23

2,200,14 | 1,950,21

2,240,12

2,190,17 | 1,220,33 *

1,670,07

1,720,11 | 1,270,15 *

1,790,36

2,030,21

IgМ, г/л | 1,100,12 | 1,740,12 *

1,500,26

1,350,07 | 1,690,16 *

1,320,17

1,270,14 | 1,280,08

1,210,05

1,220,22 | 1,300,05

1,200,09

1,200,06

Сироватковий ІФН, Од/мл |

2,30,4 | 17,91,2 *

13,21,0 *

11,51,1 * | 17,11,4 *

12,30,6 *

10,41,3 * | 14,21,3 *

9,90,7 *

7,60,7 * | 15,82,0 *

9,00,8 *

6,50,6 *

-ІФН, Од/мл | 14,51,4 | 7,81,2 *

8,91,3 *

10,70,8 * | 7,51,5 *

9,80,9 *

11,51,6 | 5,60,9 *

9,60,7 *

10,50,8 * | 5,70,8 *

11,30,9

12,40,6

сФНП-, пг/мл | 58,45,0 | 100,711,3 *

85,310,4 *

74,38,1 | 99,49,6 *

70,59,4

59,85,6 | 76,78,5

71,011,2

60,56,9 | 73,511,1

64,87,5

56,37,7

ФР ФНП-, % | 117,010,4 | 23,53,2 *

42,69,3 *

67,37,6 | 24,73,8 *

71,312,2 *

109,08,7 | 60,15,3 *

74,411,6 *

82,58,3 | 65,94,8 *

73,97,8 *

100,29,5

П р и м і т к а. Cтроки обстеження: а — до лікування, в — через 1 міс після завершення лікування. Схеми лікування: А — доксициклін + кагоцел, В — полімік + кагоцел.

* Р < 0,05 — порівняно з групою здорових жінок.

Імуномоделювальна ефективність лікування УГМ при застосуванні другої схеми, яка вклю-чала “Полімік” як антибактеріальний засіб та імуномодулятор кагоцел, порівняно з деякими пока-зниками імунного та інтерферонового статусу перевершувала першу схему лікування, в якій анти-біотиком був доксициклін.

Отже, аналіз отриманих результатів засвідчив перевагу запропонованої нами комбінації по-лімік і кагоцел над комбінацією доксициклін і кагоцел у лікуванні мікоплазмової інфекції жіночо-го урогенітального тракту. Застосування у комплексному лікуванні препаратів ІФН нормалізує по-казники імунного статусу, що у більшості хворих сприяло елімінації мікоплазмової інфекції із їх організму.

ВИСНОВКИ

Вперше теоретично узагальнено і здійснено нове вирішення наукового завдання з підвищен-ня ефективності лікування мікоплазмової інфекції урогенітального тракту жінок удосконаленням методів діагностики і контролю ерадикації збудника та комплексного лікування, яке передбачає використання індукторів ІФН у комплексі з етіотропною антибіотикотерапією на основі визначен-ня зв’язку між характером клінічного перебігу інфекційного процесу, супутньою мікст-інфекцією, станом системи ІФН й іншими показниками системи імунітету.

1. Клінічний перебіг мікоплазмової інфекції урогенітального тракту жінок не залежить від виду мікоплазм, а визначається титром збудника в діагностичному матеріалі, наявності супутньої мікст-інфекції, станом системи імунореактивності організму. Детальний аналіз клінічних проявів при УГМ не виявив специфічної симптоматики цього захворювання. Головним чином на перший план виступає симптоматика неспецифічного запалення урогенітального тракту, що обґрунтовує доцільність проводити комплексну діагностику із застосуванням усіх доступних методів, у тім чи-слі й високоефективних молекулярно-біологічних.

2. Чутливість ПІФ, культурального методу DUO і ПЛР у діагностиці мікоплазмової інфекції урогенітального тракту відповідно становить 64,7; 86,6 і 91,6З урахуванням латентного та хро-нічного перебігу запального процесу урогенітаьного тракту, наявності супутньої мікст-інфекції та механізмів персистенції мікоплазмової інфекції верифікація діагнозу має ґрунтуватися на парале-льному застосуванні декількох методів детекції інфекції, а саме: реакції ПІФ, культурального ме-тоду DUO і ПЛР з обов’язковим урахуванням клінічної картини захворювання. Це дає змогу знач-но підвищити ефективність та достовірність діагностики.

3. Мікоплазмова інфекція спричинює зміни у структурних компонентах слизової оболонки шийки матки як у гострому, так і у хронічному періодах захворювання, які носять гетерогений хара-ктер. Найвиразніші зміни стосуються епітеліальної пластинки та ендотеліальної вистелки кровонос-них мікросудин. У гострому періоді у слизовій оболонці на перший план виступає темноклітинна дегенерація епітеліоцитів, тоді як за хронічного перебігу для них найхарактерніша метаплазія.

4. Ультраструктурним дослідженням встановлено, що мікоплазми у слизовій оболонці ший-ки матки розташовуються інтерепітеліально, периваскулярно, інтраваскулярно. Взаємодія міко-плазм із клітиною-хазяїном відбувається в декілька стадій: адгезія, інтердигітація мембран, лізис контактуючих мембран з наступним проникненням їхнього вмісту в цитоплазму клітини.

5. Зміни у системі імунітету хворих на УГМ характеризуються зниженою поглинальною ак-тивністю фагоцитарних клітин, активацією внутрішньоклітинного кисеньзалежного метаболізму нейтрофілів (по всіх групах хворих) і моноцитів (найбільшою мірою під час загострення захворю-вання) на фоні зниження резервних можливостей клітин, а також порушенням показників клітин-ного імунітету: зниження імунорегуляторного індексу за рахунок зменшення кількості Т-хелперів, насамперед у хворих із хронічним і латентним перебігом захворювання. Відмічено зменшення природних кілерів (CD16+) у хворих із мікоплазмовою моноінфекцією, що є причиною недостат-нього знищення збудника та його довготривалої персистенції. Крім того, спостерігались зменшен-ня кількості Т-лімфоцитів з активаційними маркерами HLA-DR.

6. Для хворих на УГМ характерним було пригнічення б- та -інтерфероногенезу, а також розвиток імунозапальної реакції, на що вказувало підвищення концентрації сироваткового ІФН і продукції прозапального цитокіну — ФНП-б.

7. Комплексне лікування хворих на УГМ із застосуванням індуктора ІФН кагоцелу в базис-ній антибактеріальній терапії сприяло поліпшенню деяких показників клітинного імунного та ін-терферонового статусу: спостерігали підвищення фагоцитарної та ферментативно-бактерицидної активності нейтрофілів і моноцитів, а також їхнього ефекторного потенціалу; нормалізацію почат-ково зменшеної кількості Т-лімфоцитів, Т-хелперів, активних Т-лімфоцитів і зменшення підвище-ної кількості В-лімфоцитів і їх активацію; відновлення - та -інтерфероногенної здатності лейко-цитів і зниження рівня сироваткового ІФН. Призначення імуномодулятора препарату “Кагоцел” та антибактеріального засобу “Полімік” поліпшило інтерфероновий статус.

8. Розроблений і патогенетично обґрунтований метод комплексного лікування УГМ, який передбачає проведення етіотропної антибіотикотерапії препаратом “Полімік” у комплексі з препа-ратом групи індукторів ендогенного ІФН “Кагоцел” та місцевого лікування. Застосування запро-понованого комплексного методу усуває патогенетичні механізми утворення персистентних форм мікоплазм, аутоімунні процеси в організмі, що по суті є профілактикою хронізації та ускладнень запального процесу .

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Запропоновано комбінацію методів діагностики мікоплазмової інфекції урогенітального тракту, що значно підвищує ефективність діагностики і сприяє зменшенню частоти псевдо пози-тивних та псевдонегативних результатів дослідження.

2. Лікування мікоплазмозу урогенітального тракту має бути комплексним і поетапним з ура-хуванням клініко-патогенетичних особливостей і характеру мікробних асоціацій.

3. Потрібно використовувати прогностично значущі імунологічні критерії ефективності ком-плексної терапії, а саме зменшення у сироватці крові вмісту ЦІК, IgM і підвищення до норми рівня IgA.

4. Для лікування хворих на УГМ рекомендується застосовувати такий комплекс: полімік + кагоцел, що сприяє запобіганню розвитку персистентних форм мікоплазмової інфекції.

5. У комплексному лікуванні УГМ патогенетично обґрунтованим є застосування препаратів групи індукторів ендогенного ІФН, а саме “Кагоцелу”.

6. Для контролю ерадикації мікоплазмової інфекції після лікування пропонується застосову-вати культуральний метод DUO, однак не раніше ніж через 4 тижні з дня останнього прийому ан-тибіотиків.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Халіль Ахмад Халіль Абу Сара, Сохина О.Н., Костенко О.Ю., Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Прощенко О.М. Урогенитальный микоплазмоз и его роль в акушерско-гинекологической патологии Журн. “Здоровье женщины”. — 2006. — № 4 (28). — С. 247—255. (Дисертант проводив підбір літератури, її аналіз, підготував статтю до друку).

2. Лакатош В.П., Халіль Ахмад Халіль Абу Сара, Корніліна Є.М., Лазаренко Л.М., Костенко О.Ю. Функціональний стан клітин периферичної