МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

КОВАЛЬОВ

Костянтин Олексійович

УДК 616.345-006.6-033.2

ХІРУРГІЧНІ АСПЕКТИ ЛІКУВАННЯ МЕТАСТАТИЧНОГО РАКУ ПЕЧІНКИ

14.01.03 – хірургія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

член-кореспондент НАН України, Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Никоненко Олександр Семенович, ректор Запорізької медичної академії післядипломної освіти, завідувач кафедри госпітальної хірургії Запорізького державного медичного університету

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Бойко Валерій Володимирович, директор Харківського інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України.

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Березницький Яков Соломонович, завідувач кафедри факультетської хірургії та хірургії інтернів Дніпропетровської державної медичної академії.

Захист відбудеться “ 18 “ ЧЕРВНЯ 2008 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.01 при Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою: 69096, м. Запоріжжя, бульвар Вінтера, 20.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Запорізької медичної академії післядипломної освіти за адресою 69096, м. Запоріжжя, бульвар Вінтера, 20.

Автореферат розісланий “ 16 “ ТРАВНЯ 2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 17.600.01,

кандидат медичних наук, доцент С.Є. Гребенніков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Прогноз і довгострокове виживання онкологічних хворих залежить від стадії захворювання. При локалізованій пухлині 5-річне виживання може складати 90 %, при наявності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах (N1) вона зменшується до 60 %, при наявності віддалених метастазів (М1) - не перевищує 4 % (Шалімов А.А. та співавт., 1993; Патютко Ю.І., 2005).

При встановленні діагнозу 20 % онкологічних хворих вже мають віддалені (синхрон-ні) метастази, у 50 % в подальшому розвинуться метахронні метастази (Гранов Д.А.,Таразов П.Г., 2003).

При багатьох локалізаціях раку основною мишенню метастазування є печінка.

У 50 % хворих на метастатичний рак (особливо при колоректальній карциномі) відсутнє ураження пухлиною інших органів, і саме метастази в печінку стають причиною смерті хворих. Середня тривалість життя за відсутності лікування складає 2-6 місяців, тільки 7 % хворих зможуть прожити без лікування більше 1 року (Комов Д.В. та співавт., 2002; Tanaka K. et al., 2004).

В кінці XX, на початку XXI сторіччя суттєво розширилися показання до спеціаль-ного лікування онкологічних хворих, в тому числі й на стадії метастазування. Загальновизнаним є положення, що пацієнти з метастазами колоректального та деяких видів неколоректального раку в печінці підлягають активному протипухлинному лікуванню.

Основним методом лікування метастатичного раку деяких локалізацій в печінку є анатомічна резекція (В.І. Чіссов та співавт., 2004; Ю.І. Патютко, І.В. Сагайдак та співавт., 2006; Curley S.A. et al., 2004;). Подібний агресивний підхід дозволяє підвищити 5-річне виживання хворих до 25-38 % (без операції цей показник складає 0-2,5 %). В той же час «резектабельними» є не більше 10-15 % хворих з метастазами злоякісних пухлин в печінку (Adam R. et al., 2003). Причинами неоперабельності є наявність нерезектабельних позапечінкових уражень, незадовільний соматичний статус хворого (шкала Карнофського, ECOG або WHO) та низька (меньше 3-х місяців) очікувана тривалість життя пацієнта. Часто противагою до резекції печінки є великі метастази, множинні метастази в межах обох часток, важкодоступні метастази, що інфільтрують магістральні судини печінки, малий відсоток печінкової паренхимы, що залишається після резекції (менше 30 %), функціональна печінкова недостатність (класс В и С за класифікацією Child).

У деяких пацієнтів підвищити резектабельність метастазів можна за допомогою передопераційної (неоад’ювантної) хіміотерапії, хіміоемболізації гілок воротної вени або регіонарної гіпертермічної перфузії, однак реальна клінічна ефективність цих методів невисока й не перевищує 20 % (Khatri V.P. et al., 2005).

На рівні з хірургічною резекцією метастазів печінки, що до останнього часу вважалася «золотим стандартом» лікування цієї категорії хворих, з метою видалення метастазів можуть бути застосовані нові технології мініінвазивного протипухлинного впливу. До таких відносяться: алкоголізація пухлини (сьогодні метод має історичне значення), кріодеструкція (може супроводжуватисяя тяжкими ускладненнями - кровотечею при відтаванні печінки, фібринолізом, міоглобінурієюй), лазерна абляція і мікрохвильова абляція. Методи знаходяться в стадії вивчення і дозволяють зруйнувати в експерименті невеликі, до 3 см у діаметрі, метастази (Запорожченко Б.С. та співавт., 2004).

Найбільш перспективним методом деструкції первинних і метастатичних пухлин печінки визнано метод радіочастотної термоабляції - РЧТА. Метод відносять до інтерстиціальної термотерапії (Lee M. Ellis, Steven A. Curley et al., 2003; Долгушин Б.І. та співавт., 2007).

Отримані у клініці результати свідчать про високу ефективність методу РЧТА при лікуванні метастатичних пухлин печінки (Oshowo A., et al., 2003; Goldberg S.N. et al., 2005). В той же час, існує багато невирішених питань. Так, до цих пір ще складно на базі клінічних критеріїв ідентифікувати хворих з очікуваним сприятливим і несприятливим прогнозом перебігу метастатичної хвороби печінки. Невирішеними залишаються питання щодо визначення показань до виконання або резекції печінки, або до виконання РЧТА при метастатичному ура-женні печінки. Слід деталізувати показання до одночасного та послідовного застосування обох методів. Потребує обговорення тактика забезпечення максимального циторедуктивного ефекту при великих і множинних метастазах, тактика при синхронному і метахронному поза- і внутрішньопечінковому пухлинному ураженнні, питання своєчасного розпізнавання залишкової пухлини і рецидиву, визначення тактики повторних хірургічних втручань, оцінки результатів лікування.

Ці невирішені питання зумовлюють актуальність проблеми, її теоретичне і практичне значення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідної роботи «Мініінвазивні методи лікування хвороб грудної та черевної порожнин» (№ держреєстрації 0100U002398) на кафедрі госпітальної хірургії в Запорізькому державному медичному університеті.

Мета дослідження - покращення результатів лікування хворих на метастатичний рак печінки за рахунок використання комплексної хірургічної програми, що включає поєднання резекції печінки і методу РЧТА.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клініку та особливості внутрішньопечінкового поширення метастазів різних солідних пухлин абдомінальної локалізації в аспекті показань до хірургічного лікування.

2. Розробити алгоритм доопераційної діагностики внутрішньо- та позапечінкового поширення пухлинного процесу у хворих на метастатичний рак печінки.

3. Вивчити особливості виконання резекції печінки при її метастатичному ураженні.

4. Розробити спосіб резекції печінки з використанням радіочастотного впливу з метою зменшення об’єму операційної крововтрати і підвищення рівня абластичності операції.

5. Вивчити ефективність методу радіочастотної термоабляції при метастатичному ураженні печінки з точки зору терапевтичного патоморфозу.

6. Вивчити результати резекції печінки та радіочастотної термоабляції у хворих з метастатичним ураженням печінки.

Об’єкт дослідження – хворі на метастатичний рак печінки.

Предмет дослідження – методи хірургічного лікування (резекція печінки та радіочастотна термоабляція).

Методи дослідження – клінічні, радіологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, з метою вирішення питання про доцільність виконання хірургічного втручання, розроблено алгоритм до - та інтраопераційної діагностики внутрішньо- та позапечінкового поширення пухлинного процесу у хворих на метастатичний рак печінки.

Вперше вивчені клініко-морфологічні прояви гепатотоксичності при проведенні цитотоксичної хіміотерапії колоректальної карциноми.

Науково обґрунтовано та впроваджено метод резекції печінки із застосуванням радіочастотного гіпертер-мічного впливу, що дозволило зменшити об’єм операційної крововтрати і підвищити рівень абластичності хірургічного втручання.

Розроблено метод формування зони коагуляційного некрозу при проведенні РЧТА у хворих з поширеними метастазами в печінці.

Проведено науковий аналіз ефективності і безпеки методу РЧТА при лікуванні метаста-тичного ураження печінки.

Вивчено найближчі й віддалені результати резекції печінки й радіочастотної термоабляції при метастатичному ураженні печінки в порівняльному аспекті.

Практичне значення отриманих результатів. Вперше для клінічного вико-ристання були конкретизовані показання до застосування методів хірургічної резекції печінки й РЧТА. Обгрунтована доцільність поєднаного і поетапного виконання обох операцій з метою досягнення більш тривалого клінічного ефекту. Проведено аналіз специфічних ускладнень, дані практичні рекомендації щодо їх профілактики та лікування. Розроблено критерії та схему відбору для оперативного лікування і наступного спостереження за хворими на метастатичний рак печінки.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений огляд літератури, сформульована актуальність роботи, разом з науковим керівником сформульовані мета й завдання дослідження. Дисертантом самостійно виконано більше 80 % операцій РЧТА при метастатичному ураженні печінки, дисертант брав участь в 70 % операцій резекції печінки. Аналіз результатів лікування, статистичну обробку отриманих результатів, формулювання основних положень дисертації, оформлення дисертації й публікацій автор виконав самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені на XXI з'їзді хірургів України (Запоріжжя, 2005), XII з'їзді онкологів України (Судак, 2006), конференції «Харківська хірургічна школа» (березень 2006), IY з'їзді трансплантологів України (вересень 2007), XI Російському онкологічному конгресі (жовтень 2007).

Розроблена комплексна програма оперативного лікування хворих з метастатичним раком печінки впроваджена в Запорізькому обласному клінічному онкологічному диспан-сері, Київській міській онкологічній лікарні, Львівському обласному протипухлинному центрі.

Публікації. По темі дисертації опубліковано 5 наукових статей у центральних медичних журналах і збірниках наукових праць, отримане авторське посвідчення (патент на винахід № 21458 «Спосіб резекції печінки» від 15 березня 2007).

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається із введення, 5 розділів, висновків, списку літератури, що включає 198 найменувань (25 вітчизняних й 173 іноземних). Дисертація викладена на 170 листах, містить 56 рисунків і 13 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Завданням даного дослідження було порівняння двох методів лікування поточної клінічної практики (методу резекції печінки й методу РЧТА у хворих на метастатичний рак печінки). Для цього був обраний змішаний дизайн контрольованого проспективного + ретроспективного дослідження. Протокол дослідження був схвалений Вченою радою й етичним комітетом Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

В основу дисертації покладено аналіз результатів обстеження, хірургічного лікування й спостереження за 91 хворим з метастазами в печінку злоякісних пухлин абдомінальної локалізації. Хворі перебували на лікуванні в Запорізькому обласному онкологічному диспансері протягом 2001-2006 років. Чоловіків було 32 (35,1 %), жінок 59 (64,9 %). Вік хворих від 23 до 75 років.

У всіх пацієнтів діагноз було верифіковано морфологічно. Обов'язковому гістологічному дослідженню підлягали не тільки тканини первинної пухлини, але й метастази печінки. При саркомі кишок, гепатоцелюлярній карциномі й нейроендокринній пухлині разом зі світловою мікроскопією додатково використовували імуногістохімічне дослідження препарату. При формулюванні діагнозу використовували код Міжнародної Класифікації Хвороб (МКХ-10), при визначенні стадії захворювання - клінічну класифікацію TNM 5-ї версії. Відповідно до класифікації TNM у хворих були злоякісні новоутворення T1-4N0-2M1(hep)G1-4.

Об'єднуючою характеристикою всієї досліджуваної групи хворих, незалежно від локалізації, морфогенезу й ступеня диференціювання злоякісної пухлини, була категорія М1 (heparis), що відносило хворих до IV стадії і IIIB клінічній групі (тобто можливе проведення спеціального лікування). Вцілому, проліковано 187 метастазів печінки діа-мет-ром від 1,0 до 24,0 см у найбільшому вимірі.

У дослідження були включені пацієнти як із синхронними (55 - 60,4 % хворих), так і з метахронними метастазами печінки (36 - 39,6 % хворих). Одиночні метастази в печінці були діагностовані у 42 (46,2 %) пацієнтів, множинні - у 49 - 53,8 %, (у 43 кількість візуалізованих метастазів не перевищувала 4, у 6 пацієнтів кількість метастазів становила від 4 до 9). Хворі з нерезектабельними метастазами в печінці внаслідок множинності й поширеності ураження печінкової паренхіми не були включені в дане дослідження.

Характеристика пацієнтів залежно від локалізації первинного пухлинного процесу наведена в таблиці 1.

Таблиця 1

Характеристика хворих залежно від локалізації первинної пухлини

Локалізація первинної пухлини | Кількість хворих

абс. | отн., %

Рак прямої та ободової кишки | 69 | 75,8

Рак шлунка | 8 | 8,8

Рак підшлункової залози | 3 | 3,3

Рак дуоденального со-соч-ка | 1 | 1,1

Саркома тонкої кишки | 2 | 2,2

Рак наднирника | 1 | 1,1

Гепатоцелюлярний рак | 5 | 5,5

Рак тіла матки | 1 | 1,1

Нирковоклітинний рак | 1 | 1,1

Всього: | 91 | 100

За класифікацією L. Gennari у 44 (48,4 %) пацієнтів метастатичне ураження печінки відповідало I стадії, у 46 (50,5 %)- II стадії, у 1 (1,1 %) хворого - III стадії.

У дослідження були включені пацієнти зі ступенем функціональної печінкової недостатності не нижче класу А за класифікацією Child-Phue, соматичний статус оперованих хворих відповідав 0-1 балу за шкалою ECOG, 80 - 100 % за шкалою Karnofsky і менше 2 за класифікацією ASA.

У 45 (49,4 %) хворих була виявлена наявність позапечінкових пухлинних уражень різних локалізацій, які у всіх випадках були розцінені як операбельні.

У дослідження не були включені хворі з великими нерезектабельними позапечінковими первинними й метастатичними пухлинними ураженнями, в тому числі пацієнти з перитонеальним канцероматозом і злоякісним асцитом, метастазами Virchow, Schnitzler, метастазами в кістки, метастазами в головний мозок, а також хворі з наявністю синхронного раку.

Алгоритм обстеження й лікування хворих представлений на рис. 1.

Залежно від методу лікування хворі були розділені на дві групи. Першу (контрольну - № 1) групу склали пацієнти, яким була виконана хірургічна резекція метастазів печінки. У другу (основну -№ 2) групу ввійшли хворі, в яких у схему хірургічного лікування була включена РЧТА. Обидві групи були репрезентативними.

Контрольну групу склали 49 (53,8 %) хворих (18 чоловіків й 31 жінок), яким була виконана хірургічна резекція метастазів печінки (всього резековано 75 метастазів). У цій групі виконували циторедуктивні хірургічні втручання, які полягали у видаленні первинної пухлини в поєднанні з резекцією метастазів печінки (38 хворих із синхронними метастазами), або ж тільки виконувалася резекція печінки (11 хворих з метахронними метастазами).

Рис. 1. Алгоритм обстеження і лікування хворих з метастатичним ураженням печінки

Характер виконаних хірургічних втручань у хворих контрольної групи наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Характер виконаних хірургічних втручань у хворих контрольної групи (n=49)

Вид хірургічного втручання | Кількість хворих

абс. | отн., %

Гемігепатектомія | 2 | 4,0

Сегментектомія | 15 | 30,7

Бісегментектомія | 15 | 30,7

Трисегментектомія | 1 | 2,0

Атипова резекція | 16 | 32,6

Всього: | 49 | 100

Із них: синхронні операції (видалення первинної пухлини з резекцією метастазів печінки) | Кількість хворих

абс. | отн. %

Екстирпація прямої кишки | 4 | 10,6

Черевно-анальна резекція | 5 | 13,1

Передня резекція прямої кишки | 5 | 13,1

Резекція поперечної ободової кишки | 2 | 5,2

Лівостороння геміколонектомія | 4 | 10,6

Правостороння геміколонектомія | 3 | 7,9

Операція Hartmann | 5 | 13,1

Резекція сигмоподібної кишки | 6 | 15,8

Субтотальна резекція шлунка | 4 | 10,6

Всього: | 38 | 100

В основну групу включені 42 (46,2 %) хворих (14 чоловіків й 28 жінок), яким була виконана РЧТА метастазів печінки. Усього за допомогою методу РЧТА було зруйновано 112 метастазів діаметром від 3 до 12 см, що локалізувалися в межах як однієї, так і обох часток печінки.

Позиціонування (імплантацію) аплікаторів (електродів) здійснювали двома способами:

- за допомогою черезшкірної транспариєтальної пункції метастазів печінки під контролем сонографії з почерговим виконанням абляції кожного метастазу (у 30 хворих зруйновано 81 метастаз);

- під час лапаротомії (у 12 хворих зруйновано 31 метастаз) після візуальної, пальпаторної та інтраопераційної сонографічної оцінки пухлинного ураження печінки.

Характер хірургічних втручань, виконаних в основній групі хворих, наведений у табл. 3.

Таблиця 3

Характер виконаних хірургічних втручань у хворих основної групи (n=42)

Вид хірургічного втручання | Кількість хворих

абс. | отн. %

Черезшкірна РЧТА | 30 | 71,4

РЧТА + правостороння геміколонектомія | 2 | 4,7

РЧТА + лівостороння геміколонектомія | 1 | 2,4

РЧТА + передня резекція прямої кишки | 2 | 4,7

РЧТА + резекція сигмоподібної кишки | 1 | 2,4

РЧТА + субтотальна резекція шлунка | 1 | 2,4

РЧТА + бісегментектомія | 3 | 7,2

РЧТА + трисегментектомія | 1 | 2,4

РЧТА + гемігепатектомія | 1 | 2,4

Всього: | 42 | 100

РЧТА виконували з використанням біполярного генератора CelonLabPOWER і пери-стальтичного насоса CelonAquaflow III для внутрішнього охолодження електродів (3 ротори продуктивністю 3х30 мл/хв). Використовували аплікатори RFITT CelonProSurge 200-Т 20 - 40 діаметром 1,8 мм із внутрішнім контуром охолодження для підтримки середньої температури поверхні електрода й попередження передчасної дегідратації тканин.

Залежно від обсягу пухлини протягом однієї процедури застосовували від 1 до 3 біполярних апликаторів (2-6 електродів) з 3-вимірним імпедансним зворотнім зв'язком й RCAP контролем подачі енергії (авторегуляція подачі енергії по опору тканин). Програмне забезпечення для керування процесом термоабляції й документування результатів здійснювали за допомогою програми CelonPOWERMonitor.

Кількість використовуваних апликаторів (електродів) і їхнє розташування в пухлині залежало від об’єму пухлинних мас і зони планованого коагуляційного некрозу. Об’єм пу-хли--ни розраховували за формулою: V=1/6рd3, об’єм зони коагуляції: V(мл) ~ 0,5x (кДж). Загальна доза підведеної енергії для тканини печінки становила 1 Вт/мм3 (мінімально 225 кДж). Тривалість операції становила від 25 до 120 хвилин.

Оцінка результатів лікування. Вивчили як найближчі, так і віддалені результати.

Безпосередніми гарними вважали результати, якщо в процесі хірургічного або мініінвазивного лікування досягали відсутності резидуальної пухлини як при макро-, так і при мікроскопічному дослідженні.

Безпосередніми задовільними вважали результати при відсутності макроскопічної, але при наявності мікроскопічно виявленої пухлини (гістологічне виявлення пухлинних клітин у площині резекції органа).

Безпосередній незадовільний результат операції - наявність резидуальної пухлини, що визначалася макроскопічно.

Другорядними критеріями ефективності лікування були: ступінь крововтрати, тривалість і особливості післяопераційного періоду (наявність ускладнень, потреба в медикаментозній терапії, у т.ч. потреба в анальгетиках), здатність хворого перенести ад’ювантну хіміотерапію і строки її початку після хірургічного втручання, а також строки відновлення соціальної реабілітації пацієнта.

Окремо було вивчено питання про застосування лікувальної тактики (резекція або абляція) у випадку пухлинної прогресії після перенесеної операції (поява нових метахронних метастатичних осередків).

Методи статистичного аналізу. При порівнянні методів лікування у двох групах кількісні дані оцінювали за допомогою критеріїв Стьюдента. Криві загального виживання, часу до прогресування й медіану виживання вивчали за допомогою методу Каплана-Мейера; статистичну значимість розходжень між кривими оцінювали за допомогою лог-рангового тесту.

РЕЗЕКЦІЯ ПЕЧІНКИ ПРИ МЕТАСТАТИЧНОМУ УРАЖЕННІ

Резекція печінки при метастатичному ураженні була виконана у 49 хворих (18 чоловіків й 31 жінка). У хворих із синхронним ураженням виконували одночасні поєднані хірургічні втручання по видаленню як первинної пухлини, так і метастазів у печінку (табл. 2).

При резекції печінки дотримувалися наступних принципів.

Обов'язковим вважали застосування інтраопераційного УЗО - уточнювали локалізацію пухлини в печінці, визначали межі пухлини, співвідношення судин печінки з пухлинним вузлом, виявляли додаткові осередки, що не визначалися до операції, забезпечували навігацію при виконанні РЧТА метастазів, виконували прицільну пункційну біопсію для термінового морфологічного дослідження при відсутності точних даних про природу виявленого осередку.

Оцінювали стан лімфатичних вузлів гепатодуоденальної зв'язки, панкреато-дуоденальних і парааортальних груп, виконували лімфодисекцію гепатодуоденальної зв'язки, проводили термінове гістологічне дослідження лімфатичних вузлів для оцінки можливого їх метастатичного ураження (при підтвердженні факту наявності метастазів у лімфатичних вузлах ця група хворих потребувала в наступному проведення більш агресивної ад’ювантної хіміотерапії).

Виконували холецистектомію (спосіб, що попереджає перехресне лімфогенне метастазування в контрлатеральну частку печінки).

Для розсічення паренхіми печінки при її резекції використовували різні прийоми - метод дигітоклазії, біполярні ножиці, що коагулюють, і гармонійний скальпель.

Найбільше складно було забезпечити ефект «повної пухлинної циторедукції» (еквівалент R0-резекції) у хворих із множинними метастазами, при розмірах метастазу більше 8,0 см, при локалізації пухлини у ділянці YIII й I сегментах, при білобарному ураженні органа, а також при інфільтративному типі росту.

Практично у всіх оперованих хворих аж до 6-го тижня зберігалася анемія, що було протипоказанням для початку системного протипухлинного лікування (ад’ювантної поліхіміотерапії). Жодному пацієнтові контрольної групи ад’ювантна хіміотерапія у визначений термін розпочата не була.

Інтраопераційні ускладнення (масивна крововтрата) спостерігали у 2 хворих (4,0 %), післяопераційні ускладнення виникли у 7 (14,3 %). Померли 3 хворих (6,1 %) – респі-раторний дистресс-синдром і септичний шок, асоційовані із крововтратою.

Аналіз результатів дозволив зробити наступні висновки. При солитарних метастазах деяких злоякісних пухлин у печінку (в першу чергу, при колоректальній карциномі) виправданою є активна тактика, що передбачає виконання резекції печінки. Резекція синхронних метастазів печінки повинна поєднуватися з операціями видалення первинної пухлини.

Принципи резекції печінки при її метастатичному пухлинному ураженні полягають у використанні інтраопераційної сонографії, переважному виконанні анатомічних резекцій в обсязі R0 з обов'язковою лімфодисекцією тканин у ділянці гепатодуоденальної зв'язки (ураження лімфатичних вузлів визначає індивідуальний прогноз й особливості ад'ювантної терапії).

Незважаючи на застосування кровозберігаючих технологій при розсіченні печінкової паренхіми, розширені резекції печінки супроводжуються підвищеною кількістю ускладнень, серед яких перше місце займає масивна крововтрата і поліорганна недостатність. Період реабілітації після резекції печінки займає не менш 5-6 тижнів, що унеможливлює проведення ад'ювантної хіміотерапії у визначений термін (протягом першого місяця після операції).

Необхідність забезпечення безпеки хірургічного втручання при зниженні летальності й частоти ускладнень, однак з дотриманням принципів онкохірургії, призвело до розробки методів мініінвазивного аблятивного впливу на пухлини печінки, у першу чергу методу РЧТА.

РАДІОЧАСТОТНА ТЕРМОАБЛЯЦІЯ В ЛІКУВАННІ МЕТАСТАТИЧНОГО РАКУ ПЕЧІНКИ

Метод РЧТА був застосований у 42 хворих (14 чоловіків і 28 жінок). Було зруйновано 112 метастазів діаметром від 3,0 до 12,0 см, що локалізувалися в межах як однієї, так і обох часток печінки. Позиціонування електродів (імплантацію їх у пухлину) здійснювали двома способами - під час лапаротомії (12 хворих) і пункційно, під контролем сонографії (30 хворих).

Показом до проведення «відкритої», під час лапаротомії, РЧТА вважали:

а) наявність операбельних позапечінкових пухлинних уражень (первинна пухлина або рецидив);

б) наявність білобарного пухлинного ураження, коли виконувалася хірургічна анатомічна резекція метастатично ураженої однієї частки з абляцією одиночного або множинного метастазів контрлатеральної частки печінки;

в) високий ризик термічного ушкодження прилеглих позапечінкових органів (жовчний міхур, кишки, шлунок, діафрагма) під час процедури РЧТА.

Найбільш виправданим є використання методу РЧТА при двосторонньому метастатичному ураженні печінки, коли спочатку виконується анатомічна резекція однієї, найбільш ураженої частки, а потім - термічна деструкція метастазів контрлатеральної частки.

У клініці використовували розроблений спосіб резекції печінки із застосуванням апликаторів для радіочастотного впливу (патент на винахід № 21458 «Спосіб резекції печінки» від 15 березня 2007). По лінії наміченої резекції, у незмінену паренхіму печінки, відступивши на 1,0 см від краю пухлини, імплантували біполярні електроди. Виконували РЧТА з експозицією 15 хвилин до досягнення візуальної коагуляції тканин і по лінії коагуляційного некрозу, що сформувалася, робили безкровну резекцію печінки. Внутрішньопечінкові жовчні протоки, а також судинні структури діаметром більше 0,3 см перев’язували.

Перевагою такого способу резекції, крім адекватного гемостазу, є те, що при формуванні зони коагуляційного некрозу по краю резекції відбувається деструкція пухлинних клітин, що перебувають на периферії метастатичного вузла. Цим забезпе-чується гістологічно “чистий” край резекції і досягається основний принцип онкохірургії – абластичне оперування. Використання такого способу розсічення печінкової паренхіми особливо виправдано при інфільтративному характері пухлинного росту, коли відсутній чіткий апозиційний край, що розділяє метастатичний вузол і нормальну печінкову паренхіму. Використання аплікаторів для радіочастотного впливу при виконанні резекції печінки дозволяє зменшити обсяг інтраопераційної крововтрати з (1420,6±760,9) до (450,5±140,5) мл.

Показаннями до застосування черезшкірної абляції вважали наявність метастазів печінки за відсутності позапечінкового пухлинного ураження, наявність важкодоступних для резекції метастазів (локалізація в I й VIII сегментах печінки), наявність нерезекта-бельних метастазів (інвазія в печінкові вени, ураження обох часток печінки), а також у пацієнтів з високим рівнем операційного ризику. Процедуру виконували після одержання інформованої згоди пацієнта, і після обговорення з ним всіх можливих і доступних методів лікування (резекція або РЧТА).

До складу операційної бригади входили два хірурги, фахівець з УЗО, анестезіолог, операційна медична сестра. Для навігації і доплерографії використовували апарат Logik-book General Electric, USA, 2003.

Після закінчення процедури абляції виконували тонкоголкову аспіраційну і трепан-біопсію метастазу, мінімум з 5 точок, з терміновим цитологічним і наступним гістоло-гічним дослідженням. Процедуру закінчували при відсутності пухлинних клітин у біоптаті.

Ускладнення у вигляді абсцесу печінки в зоні виконаної радіочастотної термо-абляції спостерігали у 3 хворих (7,1 %). Всі ускладнення були контролоьо-ваними. Летальності не було.

БЕЗПОСЕРЕДНІ НАЙБЛИЖЧІ І ВІДДАЛЕНІ РЕЗУЛЬТАТИ

При порівнянні найближчих результатів лікування хворих обох груп зроблено висновок, що мініінвазивний метод деструкції метастазів печінки колоректальної карциноми і «неколоректального» раку абдомінальної локалізації вигідно відрізняється від методу хірургічної резекції печінки відсутністю важких некерованих ускладнень, таких як масивна крововтрата, шок, поліорганна недостатність, відсутністю летальності (у групі хворих, що перенесли РЧТА, летальності не було, у той час як після резекції печінки померло 3 хворих - 6,1 %).

Інтраопераційна крововтрата після розширених анатомічних резекцій печінки склала (1420,6±764,9) мл, після черезшкірної РЧТА крововтрати не було.

Період реабілітації після резекції печінки складав у середньому (34,1±8,9) ліжко-дня, після черезшкірної РЧТА – (4,7±1,1) ліжко-день (Р<0,05). Після резекції печінки в післяопераційному періоді в жодного пацієнта ад’ювантна терапія не була розпочата в необхідний термін (до 1 місяця), у той час як після черезшкірної РЧТА цитотоксичну хіміотерапію звичайно починали в строки до 7 доби, що, можливо, могло вплинути на показник «час до прогресування».

Віддалені результати лікування були вивчені у 80 (87,9 %) хворих (у 41 після резекції й у 39 після РЧТА). Вивчали цензуроване виживання у строки до 36 місяців. Загальну тривалість життя обчислювали як час від моменту включення хворого в дослідження до смерті з будь-якої причини, цензуруючи дані хворих, які померли до моменту останньої оцінки. При аналізі результатів стратифікацію пацієнтів за нозологічною характеристикою первинної пухлини і по особливостях неоад’ювантного та ад’ювантного компонентів лікування не проводили.

Криві тривалості життя хворих після хірургічного лікування будували за методом Каплана-Мейера, статистичну значимість розходжень між кривими оцінювали за допомогою лог-рангового тесту. Використовували сертифіковану програму StatSoft Statistica v6.0.

Достовірної відмінності між виживанням в контрольній і основній групах протягом усього терміну спостереження не виявлено (Р=0,44). Це підтверджує точку зору, що обидва методи (і резекція печінки, і РЧТА) подібні між собою за віддаленими результатами. Кумуля-тивне цензуроване 1-річне виживання для хворих групи резекції пе-чін--ки становить 81,2 %, для групи хворих методу радіочастної термоабляції 79,8 % , 2-річне виживання - 39,1 % і 42,1%, 3-річне виживання - 5,6 % і 4,7% відповідно. Медіана виживання становить 20 місяців для хворих групи резекції печінки і 18,5 місяців для групи хворих методу радіочастної термоабляції (Р>0,05).

Час до прогресування (поява нових метахронних метастатичних осередків у печінці, рецидив у зоні раніше виконаної резекції/абляції, а також позапечінкове мета-стазування) в обох групах розрізнялося недостовірно (Р=0,09).

Ризик пухлинної прогресії був найбільш високий протягом перших 12 місяців після хірургічного втручання. Ця обставина вимагала проведення адювантного компонента лікування й активного виявлення можливого рецидиву.

Для поліпшення віддалених результатів лікування як після резекції печінки, так і після РЧТА у відповідний термін (1; 3; 6; 12 місяців) проводили скринінгові діагностичні заходи, що включали УЗО і спіральну КТ із внутрішньовенним контрастним посиленням, тонкоголкову пункццйну біопсію для своєчасної діагностики нових метастазів або локальних рецидивів. При виявленні пухлинної прогресії (рецидив у зоні резекції/абляції або поява нових метахронних осередків) перевагу віддавали повторній РЧТА. Повторні резекції печінки при рецидивах і метахронних метастазах не виконували.

Зроблено висновок, що метод РЧТА є ефективним мініінвазивним засобом проти-пухлинного впливу. Будучи засобом локальної деструкції первинних і метастатичних пух-лин, він має значно меншу частоту ускладнень у порівнянні з резекцією печінки і дозволяє досягати результатів, порівнюваних з хірургічним лікуванням.

Частота локальних рецидивів після радіочастотної термоабляції залежить від розмірів пухлини, хоча рецидиви при метастатичному ураженні печінки також високі і після хірургічної резекції. У зв'язку із цим вважаємо, що при виконанні абляції необхідно забезпечити розширення зони однорідного термічного впливу в межах здорових тканин, що досягається застосуванням відповідного устаткування (біполярних охолоджуваних електродів), виконанні абляції в умовах редукованого кровотоку, додаткового введення в пухлину гіпертонічних іонних розчинів.

Вцілому, поліпшення результатів лікування хворих з метастатичними осередковими злоякісними новоутвореннями печінки повинно розглядатися в площині комплексного підходу. І метод РЧТА, і метод хірургічної резекції печінки є важливими компонентами лікувального протипухлинного впливу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведені теоретичні узагальнення й нові рішення науково-практичної задачі - поліпшення результатів лікування хворих на метастатичний рак печінки за допомогою комбінації методів хірургічного лікування – резекції печінки і радіочастотної термоабляції.

1. Ізольовані синхронні й метахронні метастази в печінку раку прямої, ободової кишки та деяких пухлин абдомінальної локалізації потребують хірургічного лікування – резекції або радіочастотної термоабляції з подальшим використанням інших методів комбінованої ад’ювантної протипухлинної терапії.

2. Алгоритм обстеження хворих з метастатичним ураженням печінки повинен бути спрямований на визначення рівня резектабельності метастатичних вузлів. Метастази є резектабельними при збереженні більше 30 % неураженої печінкової паренхіми, при залученні в пухлинний процес не більше 2 печінкових вен, при функціональній печінковій недостатності градації «А» по Child і при соматичному індексі хворого «0-1» за ECOG.

3. При виконанні резекції печінки у хворих з метастатичним ураженням необхідно проводити додаткову лімфодисекцію у ділянці гепатодуоденальної зв'язки, виконувати холецистектомію як спосіб профілактики перехресного внутрішньопечінкового метастазування та відступати від краю пухлини не менше 1 см, що забезпечує гістологічно чистий край резекції.

4. Формування лінії коагуляційного некрозу при виконанні резекції печінки за допомогою метода радіочастотної термоабляції дозволяє забезпечити абластику в зоні операції й зменшити обсяг інтраопераційної крововтрати з (1420,6±760,9) до (450,5±140,5) мл (Р<0,05).

5. Формування коагуляційного некрозу на місці метастатичної пухлини печінки з повним цитологічним і морфологічним патоморфозом залежить від об’єму сферичної пухлини (V=1/6рd3) і об’єму зони коагуляції [V(мл) ~ 0,5x (kj)]. Загальна доза поданої енергії для тканини печінки повинна становити 1 Вт/мм3 (мінімально 225,0 кДж).

6. Метод чрезшкірної радіочастотної термоабляції при метастазах печінки, у по-рівнян-ні з хірургічною резекцією, не супроводжується інтраопераційною крововтратою й леталь-ністю. Кумуля-тивне цензуроване 1-річне виживання для хворих групи резекції пе-чін--ки становить 81,2 %, для групи хворих методу радіочастної термоабляції 79,8 % , 2-річне виживання - 39,1 % і 42,1%, 3-річне виживання - 5,6 % і 4,7% відповідно. Медіана виживання становить 20 місяців для хворих групи резекції печінки і 18,5 місяців для групи хворих методу радіочастної термоабляції.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Радиочастотная абляция метастазов рака толстой кишки в печени / А.А. Ковалев, К.А. Ковалев, Л.Ю. Смирнов, И.Ф. Колесникова, А.Н. Рябошапка // Клінічна хірургія - 2005- №10.- С.23-27. (Автор особисто виконав 70 % оперативних втручань, самостійно виконав статистичну обробку отриманих результатів)

2. Циторедуктивная хирургия рака ободочной и прямой кишки с метастазами в печени: резекция или радиочастотная термоабляция / А.А. Ковалев, А.В. Бутаев, К.А. Ковалев, Л.Ю. Смирнов, И.Ф. Колесникова, А.Н. Рябошапка // Актуальні питання медичної науки та практики. Запорізька медична академія післядипломної освіти. Збірник наукових праць. Запоріжжя 2006.- Вип. № 69.- С.139-148. (Автором зроблено обстеження хворих, проведено статистичний аналіз результатів лікування, взято участь у їх хірургічному лікуванні).

3. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении метастазов злокачественных новообразований печени / А.А. Ковалев, Л.Ю. Смирнов, К.А. Ковалев, А.Н. Рябошапка // Актуальні питання медичної науки та практики. Міністерство охорони здоров,я України. Запорізька медична академія післядипломної освіти. Збірник наукових праць. Запоріжжя 2006.- Вип.. 70.- С.91-95. (Автором особисто проведено обстеження хворих, взято участь у їх хірургічному лікуванні, написання частини статті)

4. Радиочастотная термоабляция в лечении первичных и метастатических опухолей печени (обзор литературы) / К.А.Ковалев, А.А. Ковалев // Харківська хірургічна школа - 2006. - №3.- С.45-51. Матеріали науково-практичної конференції «Сучасні аспекти діагностики та лікування колоректального раку» (Автором самостійно провів аналіз літератури з приводу лікування метастатичного раку печінки)

5. Особенности противоопухолевой терапии при первичном и метастатическом поражении печени у потенциальных реципиентов на стадии ожидания донорского трансплантата / А.А. Ковалев, К.А. Ковалев, Л.Ю. Смирнов, А.Н. Матерухин, И.Ф. Колесникова. // Трансплантологія. – 2007.- № 1. - С.118-121. Науковий журнал. Матеріали IV з‘їзду трансплантологів України. 21 – 23 листопада 2007 року. (Автор особисто виконав 70 % оперативних втручань методом радіочастотної термоабляції та приймав участь у написанні статті)

6. Деклараційний патент на корисну модель № 21458 МПК (2006) А61В17/12, А61В17/3205 (2007.01), А61В17/3209 (2007.01). Спосіб резекції печінки. / О.С.Никоненко, О.О.Ковальов, К.О.Ковальов (Україна); Запорізький державний медичний університет (Україна). – Заявл. 02.10.2006. № заявки U200610469; Опубл. 15.03.2007, Бюл. №3. (Автором проведено хірургічне лікування хворих, брав участь у розробці методики та оформлення патенту).

АНОТАЦІЯ

Ковальов Костянтин Олексійович. Хірургічні аспекти лікування метастатичного раку печінки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.03 - хірургія. - Запорізька медична академія післядипломної освіти, Запоріжжя, 2008.

Дисертаційна робота спрямована на підвищення ефективності хірургічного лікування хворих на метастатичний рак печінки.

У роботі проаналізовані результати лікування 91 хворого з метастатичним раком печінки (в 75 % метастази колоректального раку), яким була виконана резекція (контрольна група - 49 хворих) і радіочастотна термоабляція (основна група - 42 хворих). У дослідження були включені пацієнти як із синхронними (55 хворих, 60,4 %), так і з метахронними метастазами печінки (36 хворих, 39,6 %). Одиночні метастази в печінці було діагностовано у 42 пацієнтів (46,2 %), множинні - у 49 (53,8 %).

Позиціонування (імплантацію) апликаторів (електродів) здійснювали двома способами: за допомогою чрезшкірної транспарієтальної пункції метастазів печінки під контролем сонографії з почерговим виконанням абляції кожного метастазу (у 30 хворих зруйновано 81 метастаз) і під час лапаротомії (у 12 хворих зруйновано 31 метастаз).

Віддалені результати лікування були вивчені у 80 (87,9 %) хворих (у 41 після резекції й у 39 після радіочастотної термоабляції). Вивчали цензуроване виживання у строки до 36 місяців. 1-річне виживання в обох групах склала 81,2 %, 2-річне виживання - 39,1 %, 3-річне цензуроване виживання - 5,6 % для групи хворих, що перенесли радіочастотну термоабляцію. Медіана виживання для обох груп склала 20.

Поліпшення результатів лікування хворих з метастатичними осередковими злоякісними новоутвореннями печінки повинно розглядатися в площині комплексного підходу. Методи радіочастотної термоабляції й хірургічної резекції є важливими компонентами лікувального протипухлинного впливу.

Ключові слова: метастази печінки, резекція печінки, радіочастотна термоабляція, виживання.

АННОТАЦИЯ

Ковалев Константин Алексеевич. Хирургические аспекты лечения метаста-тического рака печени. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 – хирургия. – Запорожская медицинская академия последиплом-ного обучения, Запорожье, 2008.

Диссертационная работа направлена на повышение эффективности хирургического лечения больных метастатическим раком печени.

Хирургическое удаление изолированных метастазов некоторых злокачественных опухолей в печень (преимущественно метастазов рака прямой и ободочной кишки) продлевает выживаемость больных и улучшает качество жизни. Резектабельными являются не более 10 % больных. Метод миниинвазивного термического воздействия на метастазы печени (радиочастотная термоабляция) повышает эффективность лечения и увеличивает резектабельность метастазов.

В работе проанализированы результаты лечения 91 больного с метастатическим раком печени (у 75 % метастазы колоректального рака), которым была выполнена резекция (контрольная группа - 49 больных) и радиочастотная термоабляция (основная группа - 42 больных). По классификации L.Gennari у 44 (48,4 %) пациентов метастатическое поражение печени соответствовало I стадии, у 46 (50,5 %) – II стадии, у 1 (1,1 %) больного – III стадии. В исследование были включены пациенты со степенью функциональной пече-ночной недостаточности класса А по классификации Child-Phue, сомати-ческий статус оперированных больных 0–1 балл по шкале ECOG, 80 – 100 % по шкале Karnofsky и менее 2 по классификации ASA. В исследование вошли пациенты как с синхронными (55 больных, 60,4 %), так и метахронными метастазами печени (36 больных, 39,6 %). Одиночные метастазы в печени были диагностированы у 42 пациентов (46,2 %), множественные – у 49 (53,8 %).

Позиционирование (имплантацию) аппликаторов (электродов) осуществляли двумя способами: с помощью чрескожной транспариетальной пункции метастазов печени под контролем сонографии с поочередным выполнением абляции каждого метастаза (у 30 больных разрушено 81 метастазов) и во время лапаротомии (у 12 больных разрушено 31 метастазов).

Отдаленные результаты лечения были изучены у 80 (87,9 %) больных (у 41 после резекции и у 39 после радиочастотной термоабляции). Изучали цензурированную выживае-мость в сроки до 36 месяцев. 1-годичная выживаемость в обеих группах составила 81,2 %, 2-летняя выживаемость – 39,1 %, 3-летняя цензурированная выживаемость – 5,6 % для группы больных, перенесших радиочастотную термоабляцию. Медиана выживаемости для обеих групп составила 20.

Улучшение результатов лечения больных с метастатическими очаговыми злокачественными новообразованиями печени должно рассматриваться в плоскости комплексного подхода. Методы радиочастотной термоабляции и