5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот і їх 3_сульфамоїлзаміщені (ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди, в-N-R-заміщені гідразиди, калієві, D-(+)-глюкозиламонієві солі та солі з заміщеними 9-аміноакридину). Запропоновані препаративні методики синтезу бром- та сульфамоїлзаміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу, N-фенілантранілових кислот та експресний метод кількісного визначення нових N-фенілантранілових кислот і мефенамової кислоти методом двофазного титрування в системі октанол-вода, які знайшли відображення в 3 інформаційних листах. Будову та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-,УФ-, ПМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії, зустрічним синтезом, якісними реакціями, хроматографією в тонкому шарі сорбенту.
За результатами біологічних досліджень серед синтезованих сполук знайдені субстанції, які проявляють високу протизапальну, анальгетичну, діуретичну, гіпоглікемічну, бактеріостатичну, фунгістатичну активність при низькій токсичності. Встановлено ряд закономірностей зв’язку «будова-активність-токсичність».
Запатентована та рекомендована для подальших доклінічних досліджень 5_бром-N-(2’-карбокси-4’-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє високу анальгетичну, протизапальну, діуретичну та фунгістатичну активність при низькій токсичності (DL50=4200 мг/кг). На цю субстанцію розроблений проект АНД.
Ключові слова: синтез, орто-хлорбензойні кислоти, N-R-антранілові кислоти, фізико-хімічні властивості, фармакологічна активність.
Кобзарь Н.П. «Синтез, строение и биологическая активность бром- и сульфамоилзамещенных орто-хлорбензойных, N-R-антраниловых кислот и их производных». Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02. – фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2008.
Диссертация посвящена синтезу новых биологически активных соединений в ряду 5-бром-2-хлорбензойной, 5-бром-N-R-антраниловых кислот, их 3-сульфамоилзамещенных, установлению строения синтезированных веществ и исследованию их биологической активности и токсичности.
В процессе выполнения работы синтезировано 125 неописанных в литературе веществ. Строение и индивидуальность синтезированных соединений подтверждена данными элементного анализа, ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии, хроматомас-спектрометрии, хроматографии в тонком слое сорбента, в некоторых случаях – встречным синтезом и качественными реакциями.
Предложены оптимальные методики синтеза производных 5-бромантраниловой и 5_бром-2-хлорбензойных кислот – анилидов, алкил- и ариламидов, гидразидов, R_иденгидразидов. Изучена реакция гидразинолиза метиловых эфиров и хлорангидридов замещенных 5-бром-2-хлорбензойных кислот. Установлено, что при гидразинолизе эфиров или хлорангидридов замещенных орто-хлорбензойных кислот в зависимости от природы и положения заместителя в ароматической системе, а также от температуры проведения синтеза происходит образование гидразидов или продуктов циклизации – соответствующих замещенных 3-оксо-1,2-дигидроиндазола.
Проведен сравнительный анализ препаративных методик получения 5-бром- и 5_бром-3-сульфамоил-N-фенилантраниловых кислот и предложены оптимальные методы их синтеза. Усовершенствован способ получения 5-бром-N-фенилантраниловых кислот путем взаимодействия N-ацетил-5-бромантраниловой кислоты с замещенными галогенбензола с использованием катализатора фазового переноса (информационное письмо №45-2007). С целью поиска новых биологически активных соединений на основе N-фенилантраниловых кислот синтезированы метиловые эфиры, водорастворимые калиевые и D-(+)-глюкозиламмониевые соли. Разработана методика количественного определения 5-бром- и 5-бром-3-сульфамоил-N-фенилантраниловых кислот методом двухфазного титрования в системе октанол - вода.
Проведен фармакологический скрининг 110 неописанных в литературе соединений и выявлены вещества, которые в условиях фармакологического эксперимента проявляют высокое противовоспалительное, анальгетическое, диуретическое, гипогликемическое, антибактериальное и фунгистатическое действие на уровне или превышающее активность референс-препаратов. В синтезированных рядах среди производных бром- и сульфамоилзамещенных орто-хлорбензойных и N-R-антраниловых кислот установлено ряд закономерностей между строением и биологическим действием. Подтверждено, что введение в структуру базовых веществ (орто-хлорбензойных, N-R-антраниловых кислот) глюкозамина и фрагментов дикарбоновых (щавелевой, янтарной) кислот приводит к улучшению их фармакологических свойств и снижению острой токсичности. Доказана перспективность поиска противомикробных субстанций среди бензоатов и N_фенилантранилатов замещенных 9-аминоакридиния. Установлено, что введение ароматических кислот в качестве анионной части в структуру 9-аминоакридина приводит к увеличению бактериостатической активности в сравнении с исходными кислотами и снижению острой токсичности. Рекомендован метод использования сульфамоилзамещенных 5-бром-N-фенилантранилатов 9-аминоакридиния в суббактериостатических дозах для потенцирования активности бензилпенициллина натриевой соли в отношении синегнойной палочки и золотистого стафилококка.
Запатентована и рекомендована для дальнейших доклинических исследований 5_бром-N-(2’-карбокси-4’-бромфенил)антраниловая кислота, проявляющая высокую анальгетическую, противовоспалительную, диуретическую и фунгистатическую активность при низкой токсичности (DL50=4200 мг/кг). На данную субстанцию разработан проект аналитической нормативной документации.
Ключевые слова: синтез, орто-хлорбензойные кислоты, N-R-антраниловые кислоты, физико-химические свойства, фармакологическая активность.
Kobzar N.P. «Synthesis, structure and biological activity of brom- and sulfamoyl substitute of ortho-chlorobenzoic, N-R-anthranilic acids and their derivatives». A manuscript.
The thesis for Candidate of Pharmacy degree in speciality 15.00.02. - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. National University of Pharmacy, Kharkiv, 2008.
With the purpose of searching the new biologically active substances the new groups of compounds of 5-brom-2-chlorobenzoic, 5-brom-N-R-anthranilic acids derivatives and their 3_sulfamoyl substitutes have been synthesized. The preparative synthesis procedures of 3-oxo-1,2-dihydroindazole and N-phenylanthranilic acids brom- and 3-sulfamoyl- derivatives and the express quatification method of new N-phenylanthranilic acids and mefenamic acid by the biphase titration method in the octanol – water system have been proposed. They were described in 3 information letters. The structure and individuality of the substances synthesized have been confirmed by the ultimate analysis, IR-, UV-, NMR-spectroscopy, chromato-mass spectrometry, counter synthesis, qualitative reactions data, and thin-layer chromatography.
According to the results of the biological screening the substances, which reveal a high anti-inflamatory, analgesic, diuretic, hypoglycemic, bacteriostatic, fungistatic activity, as well as hypotoxicity, have been found among the compounds synthesized. A number of regularities of the "structure - activity - toxicity " relationship have been determined.
5-Brom-N-(2'-carboxy-4'-bromphenyl)anthranilic acid, which reveals a high analgesic, anti-inflamatory, diuretic and fungistatic activity with a low toxicity (DL50=4200 mg/kg), has been patented and recommended for further pre-clinical trials. A project of the analytical and normative documentation has been elaborated for this substance.
Key words: synthesis, оrtho-chlorobenzoic acids, N-R-anthranilic acids, physical and chemical properties, pharmacological activity.