АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

«Інститут кардіології ІМЕНІ академіка М.Д. Стражеска»

Колесник Тетяна Володимирівна

УДК 616.12-008.331.1:616.127-07-085

ХРОНОБІОЛОГІЧНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ГІПЕРТРОФІЇ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА ТА РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДУ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий консультант академік АМН України, доктор медичних наук, професор Дзяк Георгій Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2, м. Дніпропетровськ

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України, завідуюча відділом гіпертонічної хвороби, м. Київ

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 2, м. Київ

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедрою кардіології та функціональної діагностики, м. Харків

Захист відбудеться «_2__»___липня___2008 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України (03680 МСП, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

Автореферат розісланий „__2__”_червня_____2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради С.І. Деяк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія є однією з актуальних медичних проблем сучасності. В Україні нараховується 11 340 чоловік з підвищеним артеріальним тиском (АТ), причому поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) за останнє десятиріччя зросла майже вдвічі (В.М. Коваленко, 2008). Актуальність пошуку нових підходів до діагностики та лікування артеріальної гіпертензії, удосконалення існуючих методів дослідження здобуває важливе значення в сучасних умовах.

Перспективним методом у вивченні параметрів функціонування серцево-судинної системи є добове моніторування АТ (ДМАТ), яке дозволяє одержати істотну додаткову клінічну інформацію та відкриває нові діагностичні і лікувальні можливості при веденні хворих з АГ (., 2005; ., 2006; ., 2006; ., 2007). Однак інформаційні можливості ДМАТ у хворих на АГ використовуються недостатньо, ряд показників оцінюється рідко, багато з них перебувають у стадії активного вивчення, вироблення загальноприйнятих норм та проведення стандартизації.

В останнє десятиріччя переконливо показано, що ризик серцево-судинних ускладнень при АГ прямо пропорційний ступеню гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) (Levy D., 1990; ., 2002; Den Hond E., 2003; ., 2004). Пошук причин розвитку ГЛШ і аналіз факторів, що впливають на масу міокарда і зміну геометрії лівого шлуночка є актуальною проблемою. Вплив добових коливань АТ на структурно-функціональні зміни серця та прогноз при АГ активно вивчається, однак дослідження з вивчення хронобіологічних особливостей АТ у хворих на гіпертонічну хворобу нечисленні, а дані про вплив змін хронобіологічної структури АТ на тяжкість захворювання, формування і прогресування ГЛШ у хворих із різним ступенем та стадією АГ у літературі практично відсутні.

Інтенсивне впровадження методу ДМАТ сприяло розвитку хронотерапевтичного напрямку в лікуванні АГ, орієнтованого на оптимізацію сприятливих ефектів препаратів для зниження рівня АТ і цілеспрямованої корекції патологічних змін добового профілю АТ (Заславская Р.М., 1993; Ольбинская Л.И., 1998; Комаров Ф.И., 2000, 2007). Диференційована антигіпертензивна хронофармакотерапія створює реальні передумови для удосконалення превентивної терапії і підвищення ефективності використання матеріальних ресурсів без додаткового збільшення витрат. Однак, питання експертної оцінки ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії, призначеної в режимі хронофармакотерапії і її результативності з позицій органопротекції при АГ залишаються мало вивченими (Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И., 2001).

Одним з нових і перспективних підходів до діагностики та лікування хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ) є використання методів молекулярної генетики, орієнтованих на виявлення й оцінку генетичного ризику, прогнозування різних ускладнень захворювання ще до появи їхніх клінічних проявів (.,2001; CusiD.,2003; ., ., 2004; ., 2006; ., 2007). Розуміння генетичної природи есенціальної гіпертензії і факторів формування ГЛШ представляється дуже актуальним для виділення серед хворих груп високого ризику і здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ та її лікування (Моисеев В.С., 2002; ., 2005; ., 2006; Целуйко В.Й. 2002, 2004; Жебель В.М., Старжинська О.Л., 2006; Тихонова С.А., 2007). Залишаються невирішеними питання взаємодій генотипу з факторами середовища, що формують рівень АТ, характер циркадного ритму та короткострокові коливання АТ, ген-генних асоціацій у контексті формування гіпертрофії лівого шлуночка та їхнього впливу на ефективність антигіпертензивної терапії й регрес гіпертрофії міокарда.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукових тем кафедри госпітальної терапії № 2 Дніпропетровської державної медичної академії: «Діагностика і лікування гіпертонічної хвороби в залежності від гіпертрофії лівого шлуночка і ремоделювання міокарда» № госреєстрації 0102V001316 та «Розробка нових технологій діагностики розвитку і прогресування артеріальної гіпертензії» № госреєстрації 0105V001703. Автор роботи є відповідальним виконавцем цих тем, а також співвиконавцем науково-дослідної роботи на тему «Розробка методів обробки даних і автоматизованої інформаційної технології моніторингу ViStaMed (на прикладі добового моніторування артеріального тиску серцево-судинної системи)», № госреєстрації 0205U006460.

Мета і задачі дослідження. На основі комплексного вивчення показників ДМАТ, структурно-функціонального стану серця і поліморфізму генів ренін-ангіотензинової системи у хворих на ГХ розробити критерії оцінки хронобіологічної структури АТ, установити їхню діагностичну значимість, визначити вплив хронобіологічних особливостей АТ і генотипу генів ренін-ангіотензинової системи на тяжкість захворювання, ГЛШ і ефективність тривалої антигіпертензивної терапії, що дозволить удосконалити діагностику, лікування і реабілітацію хворих на ГХ.

Для досягнення поставленої мети визначено наступні задачі:

Вивчити особливості добового профілю АТ у хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від стадії захворювання, ступеня підвищення АТ і гендерного розподілу.

Визначити взаємозв'язок показників добового профілю АТ з гіпертрофією лівого шлуночка у хворих на гіпертонічну хворобу.

Розробити підходи до аналізу хронобіологічних особливостей АГ, оцінити характер і ступінь десинхронозу показників добового профілю й циркадного ритму АТ та вивчити їх вплив на гіпертрофію лівого шлуночка.

Розробити спосіб оцінки динамічних характеристик варіабельності АТ, вивчити характер змін динамічних властивостей короткострокових коливань АТ у нормотоників та хворих на ГХ в залежності від стадії захворювання і ступеня підвищення АТ, визначити їх вплив на гіпертрофію лівого шлуночка.

Вивчити хронобіологічні особливості АГ і структурно-функціональний стан серця в залежності від I/D поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і А1166С поліморфізму гена рецепторів першого типу (АТ1R) до ангіотензину ІІ у хворих на ГХ та виявити зв'язок між хронобіологічними характеристиками АТ, поліморфізмом генів АПФ і АТ1R до ангіотензину ІІ та гіпертрофією міокарда ЛШ.

Оцінити ефективність антигіпертензивної терапії, призначеної в режимі хронофармакотерапії на регрес ГЛШ за результатами тривалого спостереження з урахуванням поліморфізму гена АПФ і АТ1 рецепторів до ангіотензину ІІ.

Вивчити клініко-генетичні аспекти відсутності регресу ГЛШ на тлі комбінованої антигіпертензивної терапії за результатами тривалого спостереження.

Об'єкт дослідження: есенціальна артеріальна гіпертензія І, II стадії, ІІ стадії в сполученні з ІХС, ІІІ стадії (в анамнезі інфаркт міокарда і порушення мозкового кровообігу).

Предмет дослідження: показники хронобіологічної структури АТ за даними добового моніторування АТ; характеристики структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка, гіпертрофія і типи ремоделювання лівого шлуночка; поліморфізм генів ренін-ангіотензинової системи (РАС); закономірності взаємозв'язку між хронобіологічними особливостями АГ, ступенем ГЛШ й поліморфізмом генів РАС; хронофармакологічні критерії ефективності антигіпертензивної терапії за даними ДМАТ; динаміка показників добового профілю АТ, хронобіологічних характеристик АТ і ГЛШ під впливом тривалої антигіпертензивної терапії в залежності від поліморфізму генів РАС.

Методи дослідження. Загальне клінічне обстеження, добове моніторування АТ, ехокардіографія (ЕхоКГ) і ДопплерЕхоКГ, молекулярно-генетичне дослідження з визначенням поліморфних маркерів гена АПФ (Insertion/Deletion) й гена АТ1 рецепторів до ангіотензину ІІ (А1166С), методи статистичної обробки результатів дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше для удосконалення існуючої методології діагностики АГ за даними ДМАТ, виявлення й аналізу особливостей хронобіологічної структури АТ використана комбінація новітніх технологій математичного й інформаційного моделювання, сучасних систем автоматизованої обробки даних і способів традиційного обчислення кількісних характеристик добового профілю АТ. Це дозволило виявити сховані закономірності зміни АТ у часі, встановити характер їхнього впливу на особливості клінічного перебігу АГ у хворих на ГХ І-ІІІ стадії.

Для верифікації ступеня АГ за результатами ДМАТ розроблена інформаційна технологія (патент України на винахід № 79335 від 11.06.07 р., Бюл. № 8), на підставі якої проведено розподіл хворих по ступеню АГ.

Розроблено спосіб аналізу варіабельності АТ за динамічними характеристиками на основі оцінок функцій інтенсивності при спільному використанні ланцюгів Маркова і нейромережевої технології кластерізації результатів ДМАТ (патент України № 26761 від 10.10.07 р., Бюл. № 16).

Установлено різницю в розподілі рівня підвищення варіабельності АТ, ступеня нічного зниження САТ, ДАТ, ПАТ, показників ранкового підйому АТ і хронобіологічних характеристик САТ і ДАТ у хворих на ГХ в залежності від ступеня АГ, стадії захворювання, наявності супутньої ІХС та гендерної приналежності.

Виявлено високу частоту появи та встановлено негативний вплив порушень хронобіологічної структури АТ на тяжкість захворювання і збільшення ступеня виразності ГЛШ. Виділено варіанти найбільш несприятливих хронобіологічних порушень АТ.

Вперше встановлено, що динамічні властивості коливань САТ і ДАТ, їхні особливості протягом доби визначають характер перебігу ГХ і впливають на процеси формування і прогресування ГЛШ у хворих на ГХ в залежності від стадії, наявності супутньої ІХС та перенесених ускладнень.

Вперше у хворих на ГХ із ГЛШ вивчені клініко-гемодинамічні, хронобіологічні характеристики АТ й особливості структурно-функціонального стану серця в залежності від поліморфізму гена АПФ і гена АТ1 рецепторів до ангіотензину ІІ. Виявлено кардинальні розходження асоціацій ІММЛШ із показниками ДМАТ в залежності від I/D поліморфізму гена АПФ – відсутність взаємозв'язків при ІІ генотипі і визначальна роль D алелі (особливо DD генотипу) в реалізації максимально негативного впливу на прогресування ГЛШ.

Виявлено несприятливий вплив наявності в генотипі хворих сполучення алелі D гена АПФ та алелі 1166С гена АТ1 рецепторів до ангіотензину ІІ на тяжкість ГХ і частоту формування концентричної ГЛШ.

При оцінці ефективності тривалої комбінованої антигіпертензивної терапії й аналізі її впливу на динаміку хронобіологічних показників і регрес гіпертрофії міокарда лівого шлуночка вперше показана необхідність у досягненні хронобіологічної рівноваги АТ для здійснення ефективної органопротекції.

Установлено клініко-генетичні аспекти відсутності регресу ГЛШ на тлі досягнення цільового рівня АТ.

Практичне значення отриманих результатів. Продемонстровано можливості розширення інформативності та діагностичного значення добового моніторування АТ в кардіологічній практиці.

Впроваджена в практику оригінальна інформаційна технологія постановки ступеня АГ за результатами ДМАТ (патент України на винахід № 79335 від 11.06.07 р.), що дозволяє здійснити точну діагностику ступеня підвищення АТ при проведенні добового моніторування і виключити погрішності традиційного способу діагностики ступеня АГ.

Впроваджено у практику новий спосіб аналізу варіабельності АТ по динамічних характеристиках короткострокових коливань (патент України № 26761 від 10.10.07 р.), що дозволяє виявляти й аналізувати сховані закономірності хронобіологічних особливостей АТ, проводити інтерпретацію варіабельності АТ незалежно від ступеня АГ, добового ритму АТ.

Розроблено й впроваджений у практику діагностичний алгоритм аналізу хронобіологічних особливостей АГ, що дозволяє виявити та кількісно оцінити характер і ступінь порушень хронобіологічної структури АТ, а також визначити клінічний варіант перебігу АГ за даними ДМАТ.

Негативний вплив порушень хронобіологічної структури АТ на тяжкість захворювання визначає необхідність оцінки хронобіологічних показників при проведенні ДМАТ для оптимізації антигіпертензивної терапії з метою підвищення ефективності первинної та вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень.

При оцінці ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії за результатами повторних ДМАТ продемонстрована необхідність аналізу динаміки хронобіологічних показників АТ і розрахунок індексу стабільності антигіпертензивної дії й індексу день/ніч, що оцінюють тривалість, рівномірність, стабільність дії та безпеку терапії протягом усього періоду дозування.

Установлено доцільність визначення у хворих на ГХ генотипу генів ренін-ангіотензинової системи для визначення прогнозу тяжкості перебігу захворювання і розвитку ГЛШ, з метою виділення серед пацієнтів груп високого ризику, призначення ефективних способів лікування та здійснення профілактики.

Результати дослідження впроваджені в практику кардіологічних відділень клінічної лікарні № 11, № 15, терапевтичного відділення клінічної лікарні № м. Дніпропетровськ, клінічної залізничної лікарні на ст. Дніпропетровськ, використані в навчальному процесі кафедри госпітальної терапії № 1, № 2 і кафедри факультетської терапії Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри госпітальної терапії Запорізького медичного університету, методичних рекомендаціях «Добове моніторування артеріального тиску в практиці медико-соціальної експертизи при гіпертонічній хворобі», Дніпропетровськ, 2003 р., «Фозиноприл (моноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: Методическое пособие», Дніпропетровськ, 2006 р.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обґрунтована актуальність дослідження, сформульовані його мета і задачі, виконані патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури, здійснені клінічні дослідження, ДМАТ, ЭхоКГ, лікування та тривале динамічне спостереження за пацієнтами, що були включені в дослідження. Автором проведене анкетування усіх хворих з формуванням комп'ютерних баз даних, здійснена статистична обробка матеріалу, аналіз і узагальнення отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки, наукова новизна й практична значимість отриманих результатів. В наукових працях за темою дисертаційної роботи, які були опубліковані в співавторстві, внесок здобувача є визначальним, не було запозичення ідей і розробок співавторів. Матеріали кандидатської дисертації при написанні докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів роботи. Дисертаційна робота розглянута на розширеному засіданні спільного засідання кафедр госпітальної терапії № 2, пропедевтики внутрішніх хвороб, факультетської терапії та ендокринології, госпітальної терапії № 1 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України 28 грудня 2007 р.

Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих праць на науково-практичних конференціях: «Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Реалізація національної програми» (Київ, 2000 р.), «Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії і її ускладнень (Харків, 2002 р.), «Сучасні проблеми медико-соціальної експертизи і реабілітації хворих та інвалідів внаслідок серцево-судинних захворювань» (Дніпропетровськ, 2002 р.), «Актуальні питання клінічної фармакології в практиці лікаря внутрішніх хвороб» (Донецьк, 2003 р.), «Нові напрямки діагностики і лікування захворювань внутрішніх органів» (Київ, 2003 р.), «Сучасні питання кардіології» (Чернівці, 2004 р.), «Генетичні аспекти діагностики і лікування в сучасній медицині» (Київ, 2006 р.), «Хронобіологія і хрономедицина: теоретичні і клінічні перспективи (Чернівці, 2006р.), «Актуальні питання медичної генетики» (Київ, 2007 р.), «Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Реалізація національної програми» (Київ, 2008 р.), на VI і VII конгресах кардіологів України (Київ, 2000 р. і Дніпропетровськ, 2004 р.), на
І національному конгресі «Людина і Ліки – Україна» (Київ, 2008 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 наукових праць, у тому числі одна монографія, 25 статей, з них 20 статей у провідних наукових спеціалізованих виданнях, які рекомендовані ВАК України, 18 робот у матеріалах з’їздів, конгресів, пленумів і науково-практичних конференцій, отримано 2 патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 436 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 475 джерел інформації, з них 96 – кирилицею, 379 – латиницею. Дисертація ілюстрована 73 таблицями, 1 схемою та 57 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Загальна характеристика хворих і методи дослідження. Для рішення поставлених задач на базі Антигіпертензивного центру кардіологічного відділення 11-ої міської клінічної лікарні м. Дніпропетровська було обстежено 512 хворих на ГХ І-ІІІ стадії (основна група) і 60 пацієнтів з нормальним «офісним» і середньодобовим рівнем АТ за даними ДМАТ (контрольна група) (табл.1). Хворі на ГХ ІІ стадії були розділені на підгрупи: АГ (321 хворий) і АГ із супутньої ІХС: стенокардією напруги I-II функціонального класу (102 хворих). Серед хворих на ГХ ІІІ стадії 46 пацієнтів раніше перенесли інфаркт міокарда (ІМ), 26 – гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК) (табл. 1).

Таблиця 1

Клініко-демографічна характеристика групи спостереження

Показник | Основна група | Контр.

група

Всього | ГХ
I стадія | ГХ II стадія | ГХ III стадія

АГ | АГ+ІХС | ІМ | ПМК

Кількість (n) | 512 | 17 | 321 | 102 | 46 | 26 | 60

Чоловіків (n) | 300 | 15 | 188 | 45 | 36 | 16 | 31

Жінок (n) | 212 | 2 | 133 | 57 | 10 | 10 | 29

Середній вік

(M±m) | 52,62 ±

0,51 | 28,24 ±

1,85* | 49,77 ±

0,54* | 62,88 ±

0,83* | 57,87 ±

1,17* | 54,08 ±

1,76* | 41,65 ±

1,57

Стаж АГ

(M±m) | 9,08 ±

0,33 | 3,35 ±

0,87* | 7,91 ±

0,38* | 12,36 ±

0,79 | 10,46 ±

1,11 | 12,12 ±

1,83 | -

ІМТ

(M±m) | 28,59 ±

0,50 | 26,19 ±

0,81* | 29,9 ±

0,26 | 28,99 ±

0,38 | 28,98 ±

0,60 | 28,88 ±

0,59 | 26,53 ±

1,00

Обтяжена

спад-ть

n (%) | 349

(69,3%) | 13

(76,5%) | 222

(69,2%) | 69

(67,6%) | 29

(63%) | 16

(61,5%) | 48,3%

ГЛШ n (%) | 415

(81,1%) | - | 256

(79,7%) | 93

(91,2%) | 45

(97,8%) | 21

(80,8%) | -

Примітка. * – достовірна різниця між групами (p<0,05)

Верифікація стадії ГХ проводилася на підставі даних фізикального та клініко-інструментального обстеження відповідно до прийнятої в Україні класифікації 1992 р. з доповненнями відповідно до наказу № 247 від 1.08.98 р.

Рівень підвищення АТ оцінювався за даними ДМАТ на підставі спеціально розробленої технології, в якій градації ступенів АГ відповідали класифікації АГ за рівнем АТ, рекомендованої експертами ЕCГ/ЕCК (2007) і Українською асоціацією кардіологів (2004). Серед хворих основної групи 210 пацієнтів були з 1-м ступенем підвищення АТ (41,01%), 166 пацієнтів – з 2-м ступенем (32,42%), 93 – з 3-м ступенем підвищення АТ (18,16%) та з ізольованою систолічною АГ – 43 пацієнта (8,41%). Відповідно до стратифікації факторів ризику помірний додатковий ризик серцево-судинних ускладнень зареєстрований у 4,5% хворих, домінували пацієнти з високим (49%) і дуже високим додатковим ризиком (46,5%).

В дослідження не включалися хворі із симптоматичною АГ та супутніми захворюваннями в стадії декомпенсації, пацієнти з ознаками застойної серцевої недостатності II-III стадії (по класифікації М.Д. Стражеска-В.Х. Василенко), ІХС: стенокардією напруги ІІІ-IV функціонального класу, фібрілляцією передсердь та інших порушень серцевого ритму, що вимагали використання антиаритмічних препаратів, вродженими та набутими вадами серця, цукровим діабетом, бронхо-легеневою патологією.

Молекулярно-генетичне дослідження виконане у 147 хворих основної групи.

Оцінка ефективності тривалої (3-5 років) комбінованої антигіпертензивної хронотерапії й аналіз її впливу на регрес ГЛШ з урахуванням поліморфізму генів РАС проведені у 115 хворих з ГХ. Хронотерапія призначалася за принципом превентивного методу та передбачала використання двох або трьохкомпонентну комбінацію препаратів основної лінії, призначених індивідуально з урахуванням піків АТ, циркадного ритму (ЦР) АТ та фармакокінетики використовуваних засобів таким чином, щоб очікуваний максимальний антигіпертензивний ефект приходився на періоди доби з найбільшими цифрами АТ. Терапія включала обов'язкове призначення інгібітору АПФ (65%) або антагоніста рецепторів до ангіотензину ІІ (35%), в комбінації з діуретиком (78%), антагоністом кальцію (54%) або бета-адреноблокатором (23%) згідно до гемодинамічних особливостей та патогенетичного варіанта перебігу АГ. Порівняльна оцінка ефективності різних класів антигіпертензивних препаратів (АГП) в задачі дослідження не входила.

Добове моніторування АТ здійснювали на апаратах типу АВРМ – 02 і 04 (фірма «Meditech», Угорщина). Виміри проводили кожні 15 хвилин вдень і кожні 30 хвилин вночі, тимчасові інтервали пильнування та сну виставляли індивідуально в залежності від режиму пацієнта відповідно до щоденника активності. У випадку прийому АГП первинне обстеження хворих проводили наприкінці 7-10 денного безмедикаментозного періоду. Аналізували стандартні показники добового профілю АТ (рівень АТ, показники «навантаження тиском» та індекси часу і площі гіпотензії за добу (доб), день (д), ніч (н) і ранкові години (р.г.); варіабельність АТ (В АТ) вдень і вночі; ступінь нічного зниження АТ), додаткові характеристики (подвійний добуток, час та швидкість ранкового підйому АТ, індекс неблагополуччя в ранковий період (показник величини, швидкості підйому АТ й зростання ЧСС), чистий індекс варіабельності АТ). Характер ЦР АТ оцінювали за ступенем нічного зниження (СНЗ) САТ і ДАТ с виділенням 4-х типів добових кривих (dipper, non-dipper, over-dipper, night-picker). Синхронним (пропорційним) добовий ритм АТ вважали в тому випадку, коли САТ й ДАТ мали однаковий тип, а якщо характеристики добових ритмів не співпадали, ЦР вважали несинхронним (непропорційним). В якості нормативних значень варіабельності АТ (ВАТ) використовувались цифри, що запропоновані P.Verdecchia (1994), де вдень нормальна варіабельність не перевищує 11,9 мм рт. ст. та 9,5 мм рт. ст. вночі. Граничними значеннями орієнтовно вважались: для САТ –
15/15 мм рт. ст. (день/ніч), для ДАТ – 14/12 мм рт. ст. (день/ніч). До групи підвищеної варіабельності АТ віднесено пацієнтів, в яких спостерігалось перевищення порогового значення хоча б одного з чотирьох показників варіабельності. Розраховували також спеціальні характеристики хронобіологічної структури АТ: 1) десинхроноз циркадних ритмів (ДСХ) – питома вага осіб з різними варіантами ЦР САТ та ДАТ; 2) коефіцієнт пропорційності (КП) ЦР – відношення модулів величин ступеня нічного зниження САТ і ДАТ (відношення меншого значення до більшого) для кількісної оцінки ступеня пропорційності ЦР САТ і ДАТ (Котовская Ю.В.,2003); 3) індекс рівномірності гіпертензії (ІРГ), що розраховується по різниці індексів площі (ІП) у денний та нічний періоди відповідно для САТ і ДАТ та свідчить про домінування денної або нічної АГ; 4) індекс переваги гіпертензії (ІПГ), що розраховується по різниці ІП САТ і ІП ДАТ у різні тимчасові інтервали доби для оцінки ступеня переваги систолічної або діастолічної АГ (Хапаев Б.А., 2001); 5) динамічні характеристики варіабельності АТ оцінювалися відповідно до створеної методики (патент України № 26761 від 10.10.07 р.).

Експертиза якості проведеної антигіпертензивної терапії (АГТ) була заснована на динаміці стандартних та додаткових показників ДМАТ. Основний критерій ефективності – досягнення цільового рівня АТ (<130/80; <135/80 та <120/70 мм рт. ст. відповідно за добу вдень та вночі) і нормативних значень по показниках ДМАТ, «гарною» відповідь на лікування вважалась при зниженні () САТ/ДАТ на 10-20/6-10 мм рт.ст від вихідного, але вище цільового АТ (для ДМАТ); «незадовільним» ефект розцінювався при САТ/ДАТ <10/6 мм рт. ст. Ефективність хронотерапевтичного режиму комбінованої АГТ оцінювалася по динаміці спеціальних характеристик хронобіологічної структури АТ, а також індексу стабільності антигіпертензивної дії (ІСД) та коефіцієнту нічної/денної дії (N/D) (Ольбинская Л.И.,1998). Низький ІСД (0-0,5) свідчив про ефективність та стабільність дії препарату протягом усього часу між прийомами, про безпеку застосовуваних доз і обґрунтованості кратності прийому, при ІСД > 0,5 ефективність доз АГП та кратність прийому були недостатніми, а гіпотензивна дія ? нерівномірною протягом доби. Негативний ІСД свідчив про відсутність антигіпертензивної дії ліків. Рівномірним гіпотензивний ефект вважали при індексі N/D?1.

Эхокардіографічне дослідження проводилося на апараті «Ультрамарк-9» НDI (Японія) відповідно до Penn Сonvention за стандартною методикою. Гіпертрофією лівого шлуночка вважали збільшення маси міокарда лівого шлуночка (ЛШ), індексовану до площі поверхні тіла (ІММЛШ) понад 125 г/м2 у чоловіків і більше 110 г/м2 у жінок та при індексації маси міокарда до росту в 2,7 ступені (ІММЛШ/р) більш 52 г/м2,7 і 47 г/м2,7 відповідно; типи ремоделювання лівого шлуночка визначали по співвідношенню відносної товщини стінок (ВТС) і ІММЛШ відповідно до рекомендацій EOK/EOГ (2007). Діастолічна функція оцінювалася по співвідношенню Е/А, значення менш 1,0 вважалися ознакою її порушення. Індекс ригідності артерій (ІРА) – показник судинного ремоделювання, розраховували як відношення ПАТ до ударного обсягу серця (R. Fagard, 2000).

Ідеальною ознакою регресії ГЛШ вважали нормалізацію ІММЛШ на тлі АГТ або зниження на 18% (Jennings G., 1998), критерієм резистентності ГЛШ вважали зменшення ІММЛШ менш ніж на 10% до кінця спостереження.

Визначення алелей та генотипу типу вставка/делеція гена АПФ та ділянки А1166С гена АТ1 рецептора ангіотензина II (А ІІ) проводили методом полімеразної ланцюгової реакції. Для ампліфікації фрагментів гена АПФ використовували олігонуклеотидні праймери, специфічні до алелей АПФ. Для гена АТ1 рецептора до ангіотензину ІІ в наступному проводили рестрикцію продуктів полімеразної ланцюгової реакції ендонуклеазою.

Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної та непараметричної статистики медико-біологічного профілю за допомогою пакета оригінальних прикладних статистичних програм «Microsoft Excel», Statistica for Widows 6.0 з розрахунком: середніх арифметичних значень (М), середнього квадратичного відхилення (), стандартної помилки середніх (m) і коефіцієнта кореляції (r). Вірогідність розходжень оцінювали по t-критерію Стьюдента для залежних і незалежних вибірок, при нерівномірності розподілу використовували непараметричні критерії Mann–Whitney та Wilcoxon. Відмінність вважали достовірною при р < 0,05.

Результати та їхнє обговорення. Показники добового моніторуванння артеріального тиску й структурно-функціонального стану серця у хворих на гіпертонічну хворобу. Реальна картина цифрових значень АТ, отриманих при ДМАТ відрізняється від «офісного» АТ, у зв'язку з чим оцінка і трактування середніх величин АТ по ДМАТ вимагає принципово іншого підходу. Розмах коливань АТ може бути досить великим, тому для постановки ступеня підвищення АТ і призначення адекватного лікування важливо враховувати наскільки часто підйом САТ і ДАТ відповідав тому або іншому ступеню підвищення, однак діагностичні критерії, що дозволяють класифікувати АГ по ступеню АТ за результатами ДМАТ, на сьогодні відсутні. У зв'язку з чим, для верифікації ступеня підвищення АТ нами був розроблений спосіб діагностики АГ і визначення її тяжкості за даними ДМАТ, що складається з декількох етапів. Дані моніторування САТ і ДАТ за добу представляли у вигляді двовимірної функції розподілу ймовірностей величини АТ. Для цього звичайне графічне зображення тренду добового профілю АТ перетворювали в зображення кореляційного поля, що показує по осі абсцис ймовірність перебування САТ, а по осі ординат – ймовірність перебування ДАТ у зонах різного рівня АТ, які відповідають градаціям ступенів підвищення АТ згідно класифікації ЄСГ/ЄСК (2003 р.). Далі послідовно проводили непараметричну оцінку функції розподілу за допомогою поліноміального сплайну (на основі локальних поліноміальних В-сплайнів), близького до інтерполяційного в середньому й оцінювали ймовірність реєстрації величини АТ у визначених границях. Найбільшою ймовірністю вважалася та, що наближається до одиниці. При обчисленні евклідової відстані, розраховували близькість отриманих ймовірностей реєстрації величини АТ пацієнта до ймовірностей реєстрації величин АТ в границях, характерних для визначеного ступеня підвищення АТ, тобто обчислювали «відстань до діагнозу», на підставі якого визначали ймовірність встановлення конкретного ступеня тяжкості і форми АГ. На основі отриманих результатів аналізу відбувається автоматизована постановка ступеня і форми АГ. За результатами теоретичних ймовірностей можливо проаналізувати одночасно різні співвідношення підвищених САТ і ДАТ, оцінити ступінь їхньої зустрічальності та прийняти адекватне рішення відносно його класифікації та подальшій тактиці лікування. Відповідно до даної технології всі пацієнти основної групи були розділені по ступеню та характеру підвищення АТ на 1-ю, 2-ю, 3-ю й ізольовану систолічну АГ (ІСАГ).

Рівень САТ і ДАТ у пацієнтів контрольної групи не перевищував норму й у середньому вдень склав 121,3±0,79 / 73,89±0,66 мм рт. ст., вночі – 103,12±0,81 / 58,52±0,73 мм рт. ст. При 1-му ступеню АГ середньодобовий рівень САТ і ДАТ у хворих ГХ ІІ-ІІІ стадії склав 135,1±0,45 і 80,06±0,5 мм рт. ст., середньоденний – 140,74±0,47 і 84,73±0,52 мм рт. ст., середньонічний – 122,77±0,69 і 69,95±0,56 мм рт. ст. Індекс часу (ІЧ) гіпертензії по САТ вдень у хворих на ГХ ІІ стадії перевищував 50% і свідчив про стабільне підвищення АТ, на відміну (p<0,001) від лабільного підйому САТ вдень при ІІ стадії в сполученні з ІХС (40,84±3,54%) та ІІІ стадії ГХ (41,11±3,54%). Нічний ІЧ САТ свідчив про стабільне підвищення у всіх хворих (54,76±2,47% при ГХ ІІ; 61,19±5,74% при ГХ ІІ з ІХС; 51,24±5,05% при ГХ ІІІ стадії, p>0,05). Підйом ДАТ вдень у хворих ІІ стадії носив лабільний характер (ІЧ ДАТ – 39,77±1,96%) і був більший (p<0,0001) за ІЧ ДАТ при ГХ ІІ стадії в сполученні з ІХС та ІІІ стадії, який не перевищував норми (17,83±4,16% та 17,83±4,16% відповідно). Вночі ІЧ ДАТ незалежно від стадії був в нормі. Аналогічним за часом доби був розподіл індексу площі (ІП) гіпертензії по САТ і ДАТ.

При 2-му ступеню АГ рівень САТ и ДАТ відповідно для доби, дня й ночі склав: 150,09±0,63 і 89,40±0,59 мм рт. ст.; 156,07±0,55 і 94,51±0,6 мм рт. ст. й 137,36±1,04 і 78,76±0,74 мм рт. ст. Незалежно від стадії ГХ, ІЧ САТ вдень та вночі коливався від 80 до 90%, ІП САТ був значно підвищений (особливо в нічні години), з коливаннями від 499,74±45,60 при ГХ ІІ стадії до 511,55±55,7 мм рт. ст./ч у хворих ГХ ІІІ стадії (p>0,05). Час і площа гіпертензії по ДАТ вдень свідчили про стабільне підвищення рівня ДАТ, а нічне підвищення носило лабільний характер, незалежно від стадії ГХ.

Для 3-го ступеня АГ рівень САТ і ДАТ склав: 176,4±1,39 і 100,91±1,01 мм рт. ст.; 182,0±1,43 і 105,57±1,19 мм рт. ст. й 164,77±1,72 і 91,23±1,15 мм рт.ст відповідно за добу, день та ніч. Час гіпертензії по САТ наближався до 100%, у зв'язку із чим, ІЧ втрачав своє діагностичне значення й основний показник «навантаження тиском» ставав ІП САТ, що вночі був підвищений більшою мірою, чим удень. Максимальний рівень підвищення ІП САТ доводився на ранні ранкові години (1273,10±48,29 для ІІ стадії; 1450,2±99,7 для ІІ стадії й ІХС; 1447,8±145,0 для ІІІ стадії ГХ). Діапазон коливань ІП САТ при 3-му ступеню більш ніж в 2 рази перевершував значення ІП САТ при 2-му ступеню АГ (p<0,001). Величина показників «навантаження тиском» по ДАТ за всі тимчасові періоди була максимальних значень, незалежно від стадії захворювання.

При ІСАГ діапазон коливань АТ склав 151,55±1,45/74,01±0,88 за добу; 156,13±1,59/77,48±0,92 вдень й 141,96±2,06/66,91±1,24 мм рт. ст. уночі. При однаковому рівні АТ у хворих ГХ ІІ-ІІІ стадії з ІСАГ показники «навантаження тиском» мали свої особливості: ІЧ САТ уночі був (p<0,05) більше при ГХ ІІ стадії, а в ранкові години – у хворих ГХ ІІІ стадії (p<0,05), а ІП САТ – не розрізнявся.

Величина середньодобового ПАТ у контрольній групі склала 46,51±0,07 мм рт. ст. У всіх хворих основної групи рівень ПАТ перевищував орієнтовну норму для ДМАТ (< 45 мм.рт. ст.). Середньодобові значення ПАТ при ГХ І стадії склали 58,18±1,48 мм рт. ст., при ГХ ІІ – 60,77±0,62 мм рт. ст.; при ГХ ІІІ стадії – 62,5±1,48 мм рт. ст., а в хворих у сполученні з ІХС зареєстровані максимально високі значення – 68,56±1,31 мм рт. ст. Паралельно росту ступеня АГ у хворих всіх стадій ГХ зростала величина ПАТ, при цьому максимально високі значення спостерігалися у хворих з 3-ім ступенем АГ при ГХ ІІ ст. в сполученні з ІХС (81,93±3,88 мм рт. ст.).

У чоловіків до 50 років (ІІ стадія ГХ) зі збільшенням віку спостерігався зріст САТ вдень, вночі та у ранкові години (r=0,24; 0,30; 0,37; p<0,0005 відповідно) і ДАТ (r=0,25; 0,29; 0,36; p<0,0001), а по досягненні 55-57 років (ГХ ІІІ стадія) вік втрачав вплив на рівень САТ, але сприяв зниженню ДАТ (r=-0,26 удень й -0,28 уночі, p<0,05) і росту ПАТ (r=0,39; p<0,05 за добу). У жінок, на відміну від чоловіків, збільшення віку призводило лише до поступового зниження ДАТ (p<0,05), спочатку тільки вдень (ГХ ІІ стадія), а потім уночі й у ранні ранкові години (ГХ ІІ й ІХС, ГХ ІІІ стадія). Було встановлено, що тривалість АГ у чоловіків сприяла зростанню величини САТ, причому із прогресуванням захворювання вплив стажу гіпертензії на рівень САТ підсилювався (r=0,27; p<0,0001 для САТ вдень при II стадії; r=0,39; p<0,005 у ранкові години для ІІІ стадії ГХ; r=0,49 вдень та 0,58 вночі; p<0,0001 при ГХ ІІ ст. з ІХС). У жінок збільшення стажу АГ сприяло зросту тільки ПАТ, особливо при сполученні АГ з ІХС та ГХ III стадії (r=0,27 й r=0,46; p<0,05).

Аналіз СНЗ АТ показав, що при ГХ ІІ з ІХС та ГХ ІІІ стадії порушення ЦР АТ не пов'язані зі ступенем підвищення АТ, на відміну від хворих ГХ ІІ стадії, у яких порушення фізіологічного ритму добових коливань САТ (non-dipper) спостерігалося при 3-ій ступені АГ та ІСАГ (p<0,001). У жінок ГХ ІІ стадії та ГХ ІІ стадії в сполученні з ІХС СНЗ САТ був вірогідно менше, ніж у чоловіків.

У хворих І ст. ГХ спостерігалося підвищення варіабельності САТ вдень у межах граничного рівня (12,48±0,54 мм рт. ст.), а нічна ВСАТ, Всеред. АТ та денна ВДАТ і ВПАТ була вище, ніж у контрольній групі (p<0,005), однак її величина не перевищувала нормального рівня. При ГХ ІІ, ГХ ІІ в сполученні з ІХС й ІІІ ст. ВСАТ вдень була вище контролю і ГХ І ст. (p<0,005), і відповідала критеріям високої варіабельності (15,4±0,22; 16,66±0,37; 15,60±0,47 мм рт. ст., відповідно до стадій), з максимальною величиною денної ВСАТ у хворих ГХ ІІ ст. в сполученні з ІХС (p<0,05). Нічна ВСАТ у всіх хворих ГХ ставилася до граничного рівня підвищення й не відрізнялася залежно від ст. захворювання. Варіабельність ДАТ удень у хворих ГХ незалежно від ст. була в межах норми, у нічні години спостерігалася тенденція до більш високих значень ВДАТ при ГХ ІІІ ст.. Тільки при 1-му ступеню АГ у хворих ГХ ІІ ст. ВСАТ удень перевищувала нормальний рівень лише на 1,97 мм рт. ст., а вночі була в нормі. Зі збільшенням ступеня АГ величина короткострокових коливань САТ і ДАТ наростала, незалежно від ст. ГХ (p<0,05). У ранкові години ВСАТ, ВДАТ і ВПАТ (особливо ВСАТ) характеризувалася максимально високими значеннями в порівнянні з іншим часом доби, як у контрольні, так й в основній групах (p<0,001). У жінок ІІ ст. ГХ ВСАТ удень й вночі (16,03±0,33 й 13,7±0,39 мм рт. ст.) була вище (p<0,001), чим у чоловіків (14,96±0,29 й 12,55±0,3 мм рт. ст.), при супутній ІХС гендерні відмінності були відсутні. У жінок ГХ ІІІ ст. ВСАТ вдень та у ранкові години (17,51±0,87 й 19,39±1,74) також значно перевершувала значення у чоловіків (14,86±0,52 й 16,12±0,80 мм рт. ст., p<0,005).

Швидкість ранкового підйому САТ, ДАТ, ПАТ і серед. АТ у хворих на ГХ ІІ, ІІ з ІХС, ІІІ ст. була підвищена (36,73±3,28; 39,57±5,2; 26,85±3,39 мм рт. ст./ч по САТ відповідно). Індекс неблагополуччя був підвищений у хворих ГХ ІІ ст., але особливо значно (p<0,001) при супутній ІХС (437,53±58,39 мм рт. ст.*ч*уд. у хв.). Зі збільшенням ступеню АГ зростав й ступінь неблагополуччя в ранкові години, пов'язаний із підйомом САТ у хворих ГХ ІІ та зі збільшенням ПАТ у хворих ГХ ІІ в сполученні з ІХС (p<0,0005).

Результати дослідження свідчать про неоднозначність і вибірковість впливу показників ДМАТ на формування й прогресування ГЛШ залежно від ст. захворювання й перенесеного ускладнення. Так, у хворих на ГХ ІІ ст. ІММЛШ був асоційований з нічним рівнем САТ, ДАТ (r=0,42, r=0,40; p<0,0005) та середнім АТ (r=0,43; p<0,00001), максимально негативний вплив на зріст ГЛШ робила площа нічної гіпертензії по САТ (r=0,44; p<0,00001) й ДАТ (r=0,47; p<0,0005) і значно менше – недостатній СНЗ САТ (r=-0,21; p<0,005). При ГХ ІІ ст. з ІХС вплив нічного рівня САТ й недостатнього СНЗ САТ зберігався (r=0,42 й r=-0,23; p<0,005), підсилювалося значення ПАТ (r=0,38; p<0,0005), а вплив ДАТ та середнього АТ вночі на прогресування ГЛШ слабшало (r=0,26 й r=0,36; p<0,0005). У хворих на ГХ ІІІ ст. з постінфарктнім кардіосклерозом провідні позиції в прогресуванні ГЛШ займали нічна ВСАТ (r=0,50, p<0,0001), максимальний рівень САТ вночі й мінімальний удень (r=0,41 й r=0,35; p<0,0005), а вплив ДАТ уночі був значно менший в порівнянні із ГХ ІІ ст. (r=0,28; p<0,05). У хворих, що перенесли ГПМК негативний вплив на ГЛШ робили мінімальний рівень ПАТ й мінімальний САТ у ранкові години (r=0,44 й r=0,39; p<0,01).

Величина ВТС ЛШ у хворих на ГХ ІІ ст. була слабко асоційована з нічним підвищенням САТ, ДАТ, серед. АТ (r=0,21; 0,22; 0,21; p<0,05), ІП САТ вночі (r=0,22; p<0,05). Ступінь кореляційної залежності ВТС з рівнем АТ у хворих із супутньої ІХС був