МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВґЯ УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Овчаренко Сергій Васильович

УДК 618.3-06:612.018-008.61:577.175.62:612.433.664

ТЕРАПІЯ ПОЄДНАНИХ ФОРМ ГІПЕРАНДРОГЕНІЇ ТА ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЇ У ЖІНОК ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті

МОЗ України.

Науковий керівник: |

заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор Зелінський Олександр Олексійович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Маркін Леонід Борисович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1.

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології.

Захист дисертації відбудеться “23” 04 2008 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Одеського державного медичного унівеситету (65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3).

Автореферат розісланий “21” 03 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, к. мед. н. Стоєва Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальніть теми. Однією з актуальних проблем сучасного акушерства є відновлення репродуктивної функції у жінок, які страждають на невиношування вагітності, мають ускладнений перебіг гестаційного процесу, високу перинатальну захворюваність і смертність (Венцківський Б. М., 2001; Заболотна М. Л., 2003; Белоусов Д. М., Побединский Н. М., 2006; Маркін Л. Б., 2006).

Успіхи ендокринології створили передумови для вивчення механізмів гормональних порушень репродуктивної системи, сприяли більш глибокому розумінню причин невиношування вагітності різного генезу (Кузьмина С. А., 2001; Жукова Э. В., 2002; Запорожан В. М., 2006; Жук С. И., 2006).

В останні роки досягнуто значних успіхів у лікуванні безплідності, в основі якої лежать ендокринні порушення. Жінки входять до групи ризику щодо розвитку різних ускладнень гестаційного процесу (Баскаков П. М., Бегліца Д. А., 2004; Златина Е. А. і співавт., 2006; Schneder H. P. G., 2006).

Найбільший відсоток акушерських та перинатальних ускладнень виявляється у жінок, в яких вагітність наступила після лікування патологічних станів, що призводять до гіперпролактинемії та гіперандрогенії (Дубініна В. Г., 2001; Абдурахманова Р.А., Омаров М.А. 2002; Вдовиченко Ю. П., Сергієнко С. Н., 2005). За даними проведених досліджень, (Мельниченко Г. А. и соавт., 2001) гіперпролактинемія у кожному третьому випадку супроводжується гіперандрогенними станами, що свідчить про патогенетичну взаємозалежність між даними видами патології. Невиношування вагітності, мимовільні викидні, істміко-цервікальна недостатність, низька плацентація та передлежання плаценти, плацентарна дисфункція, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, слабкість пологової діяльності, передчасні пологи та плацентарна дисфункція в даних випадках може розвиватися в 21-55 % жінок (Романцева Т. И. и соавт., 2001; Жукова Э. В. и соавт., 2002; Зварич Л. І., Плотнікова В. М., 2002).

З точки зору пояснення генезу гестаційних та акушерських ускладнень залишається невідомим, чи сама висхідна гіперпролактинемія є базисом для їх розвитку, чи поєднання гіперпролактинемії та гіперандрогенії.

У з’язку з значним відсотком у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією низького розташування, передлежання хоріона/плаценти привертає значний інтерес вивчення можливості та термінів її міграції і взаємозалежності від локалізації плаценти розвитку різних ускладнень: загрози переривання вагітності, плацентарної недостатності, істміко-цервікальної недостатності.

Залишаються відкритими питання патогенезу розвитку ускладень перебігу вагітності, невиношування при гіперандрогенії (ГА) та гіперпролактинемії (ГП), діагностики та способів лікування істміко-цервікальної недостатності. Формуванню патогенетично обгрунтованих схем терапії може сприяти подальше вивчення особливостей гормональної функції фетоплацентарного комплексу, повноцінності білковосинтезуючої функції плаценти та її функціональної зрілості, механізмів порушення стану внутрішньоутробного плода. Залишається невизначеним та дискусійним питання доцільності продовження терапії гіперпролактинемічних та гіперандрогенних станів на протязі вагітності з оцінкою ефективності та визначення критеріїв їх застосування.

Звязок роботи з науковими програмами і темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної теми Одеського державного медичного університету «Проблема материнства, дитинства і сімї в сучасних соціально-економічних умовах України» (номер державної реєстрації 0196U018907) і планової науково-дослідної теми «Репродуктивна функція в жінок з анатомо-функціональною недостатністю міометрія різного генезу» (номер державної реєстрації 0102U00581). Дисертант був співвиконавцем вказаної теми.

Мета роботи. Метою дослідження було зниження рівня перинатальної захворюванності та смертності у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією різного генезу на підставі вивчення патогенетичних механізмів розвитку ускладень гестаційного періоду та пологів із розробкою комплексу заходів по їх обстеженню та лікуванню.

Завдання дослідження:

1. Вивчити структуру порушень і клінічні особливості функціонального стану репродуктивної системи у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією.

2. Визначити характер ускладнень перебігу вагітності й пологів у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією і розробити комплекс заходів щодо їх діагностики та лікування.

3. Розробити систему ранньої діагностики істміко-цервікальної недостатності та дати оцінку можливості її медикаментозної та немедикаментозної корекції.

4. Вивчити функцію ендокринної системи (пролактин, прогестерон, естріол, тестостерон, дегідроепіандростерон, плацентарний лактоген), взаємовідношення і рівень білків плаценти (трофобластичний в1-глікопротеїн, плацентарний б1-мікроглобулін) при розвитку ускладнень перебігу вагітності, передчасних пологів у вагітних жінок із ГА та ГП різного генезу з метою розробки системи ранньої діагностики та профілактики порушень.

5. Обгрунтувати доцільність продовження терапії гіперпролактинемічних та гіперандрогенних станів під час вагітності в заємозв’язку з розвитком ускладнень та результатами ендокрінологічного статусу жінок.

6. Розробити принципи диференційованої, патогенетично обгрунтованої терапії гіперпролактинемії та гіперандрогенії та ускладень перебігу вагітності у жінок з гіперандрогенією та гіперпролактинемією.

Обєкт дослідження: стан репродуктивної системи, клінічна, параклінічна та лабораторна характеристика перебігу вагітності та пологів у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією.

Предмет дослідження: клінічний перебіг, гормональний статус, функціональна характеристика фетоплацентарного комплексу, біофізична оцінка стану плода, дані клінічного стану новонароджених у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, біофізичні, гормональні, морфологічні, імуноферментні, ультрасонографічні, допплерометричні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного вивчення особливостей перебігу вагітності та пологів у жінок із гіперпролактинемією і гіперандрогенією різного генезу зясовані окремі ланки патогенезу розвитку основних ускладнень гестаційного періоду, встановлено їх частоту та структуру, залежність від тяжкості порушень репродуктивної системи.

Встановлено взаємозв’язок між підвищеним рівнем пролактину та розвитком синдрому переривання вагітності в першому триместрі , що обумовлює доцільність продовження прийому достінекса до терміну 6-8 тижнів та поєднаного прийому достінексу та малих доз дексометазону у жінок з ГП та ГА змішаного походження.

У жінок з ГП, ГА та ГП виявлений високий рівень низького прикріплення і/або передлежання гіллястого хоріона, визначені терміни та можливості його спрямованої “міграції” залежно від місця переважної локалізації, а також вплив цієї патології на розвиток основних ускладнень вагітності.

У вагітних із різними формами гіперпролактинемії, гіперандрогенії та гіперпролактинемії вперше показані доклінічні зміни білковосинтетичної функції плаценти залежно від прогностичних критеріїв гормональних показників при істміко-цервікальній недостатності та можливості їх медикаментозної корекції .

Вперше за допомогою комплексу високоінформативних сучасних методів дослідження вивчено функціональний стан системи мати-плацента-плід, що дозволило наблизитися до розуміння причин формування плацентарної дисфункції при гіперпролактинемії та гіперандрогенії.

Вперше виявлені діагностичні та практичні критерії прогнозування передчасних пологів у пацієнток із різними формами гіперандрогенії та гіперпролактинемії, вивчені характер і частота ускладнень пологів, зясована взаємозалежність даних ускладнень перебігу вагітності та пологів, гормональних порушень, які виникали внаслідок гіперпролактинемії та гіперандрогенії різного походження.

Практичне значення отриманих результатів. Комплексне динамічне використання моніторинга клінічних, ультразвукових, гормональних і біохімічних показників у вагітних з гіперпролактинемією та гіперандрогенією різного генезу дозволяє прогнозувати перебіг та діагностувати основні ускладнення гестаційного періоду. Залежно від виявлених клінічних і гормональних змін при вагітності у жінок з гіперпролактинемією та гіперандрогенією можливо здійснювати медикаментозну та немедикаментозну корекцію і застосовувати відповідну акушерську тактику під час вагітності та пологів.

Впровадження розроблених рекомендацій дозволить зменьшити частоту репродуктивних втрат у І триместрі вагітності в 9 разів, виключити їх у ІІ триместрі, знизити частоту перинатальної захворюваності та запобігти у вагітних із ГП, ГА та ГП перинатальній смертності.

Особистий внесок здобувача. Автором проведені інформаційно-патентний пошук, курація, спостереження та лікування вагітних усіх груп (клінічне дослідження, ведення протягом вагітності, пологів і розродження), статистична обробка отриманих результатів та їх інтерпретація, оформлення матеріалів для публікацій, а також формування основних положень і висновків дисертації. Науково обгрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи на конференціях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати роботи були викладені на науково-практичних конференціях асоціації акушерів гінекологів України (2002-2005), науково-практичних конференціях (м. Одесса, 2004-2006), обговорені на засіданнях кафедр акушерства та гінекології № 1 та № 2 ОДМУ (2001-2006). Апробація дисертаційної роботи проведена на спільному засіданні співробітників кафедр акушерства та гінекології № 1 та № 2 та університетській проблемній комісії "Спадкові хвороби" (2007), кафедр педіатричного профілю ОДМУ в 2007 р.

Публікації. За матеріалами досліджень дисертації опубліковано 5 праць, 4 із них у профільних виданнях за фахом, зареєстрованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 143 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, висновків та списку літератури, який містить 274 джерела, із них 175 вітчизняних і російськомовних, 99 іноземних авторів і займає 26 сторінок. Ілюстрований матеріал подано 42 таблицями та 19 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених в роботі завдань на першому етапі проведення дослідження проведено ретроспективний аналіз 225 історій пологів, індивідуальних карт спостереження за вагітними з гіперандрогенією та гіперпролактинемією, а також індивідуальних карт новонароджених, визначені фактори розвитку ускладнень перебігу вагітності та пологів. Другий етап включав комплексне спостереження за перебігом вагітності (І, ІІ, ІІІ триместри) та клініко-лабораторне обстеження 134 жінок, в тому числі 56 із гіперпролактинемією, 38 із гіперандрогенією та гіперпролактинемією яєчникового, 40 із гіперандрогенією та гіперпролактинемією змішаного походження.

Також обстежено 48 новонароджених від жінок із ГП та 72 від жінок з ГА різного походження та ГП і 30 від жінок з групи порівняння.

При обстеженні вагітних вивчалися соматичний, акушерський та гінекологічний анамнези, характер репродуктивної функції, лікування та підготовка до планованої вагітності, особливості перебігу даної вагітності. Досліджено анатомо-функціональний стан матки, визначались терміни розвитку істміко-цервікальної недостатності (ІЦН), проводилось клініко-лабораторне та інструментальне дослідження. Контрольну групу склали 30 здорових вагітних, що народили здорових дітей.

Як на першому, так і на другому етапах дослідження аналізувалась медична документація жінок, що народжували за період 2001-2006 роки в пологовому будинку №5 м. Одеси.

Динамічне спостереження у 56 жінок із ГП і 78 ГА різного походження та ГП дало підстави для розподілу вагітних за тяжкістю репродуктивних порушень у вигляді звичного невиношування та безплідності.

Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу та стану гіпоталамо-гіпофізарно-наднирнико-яєчникової системи проведено дослідження вмісту лютеінізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), естріолу (Е3), прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ), в-субодиниці хоріонічного гонадотропіну людини (в-ХГЛ), тестостерону (Т), дегідроепіандростерону (ДГЕА). Використовували стандартні набори реактивів Алкор Біо (Санкт-Петербург, Росія), DRG Diagnostics (Мамбург, Німеччина) для аналізатора Ray To (США) у критичні терміни гестації (5-14, 16-26, 30-36 тижнів). Поза вагітністю дослідження вмісту гормонів проводили в першій (7-8 день) та другій фазі (21-22 день) менструального циклу, під час вагітності - з інтервалом 1-2 тижні в першому, та 4 тижні - в другому та третьому триместрах. Визначали вміст 17-КС у сечі за W. Zimmerman.

Рівень плацентарних білків: трофобластичний в-глікопротеїн (ТБГ) та плацентарний б1-мікроглобулін (ПАМГ-1), а також ембріональний білок - б-фетопротеїн (бФП) визначали методом імуноферментного аналізу на підставі моноклональних антитіл. Кров брали ранком натщесерце для виключення виразної добової варіабельності ПАМГ-1, пов’язаної з кінетикою інсуліну.

Для ультрасонографічних та допплерометричних досліджень застосовувався апарат MEDISON 6000 із приставкою SONOACE 6000C та DORNIER-2200, обладнаних секторальним, конвексним та допплерівським датчиками з визначенням швидкості кровоплину у материнських судинах, спіральних артеріях, пуповині, середній мозковій артерії плода (Стрижаков А. Н., 2003). Ультразвукова біометрія включала вивчення параметрів матки, стану ендометрія, міометрія, фолікулярного субстрату яєчників, а під час вагітності - за загальноприйнятими методиками з визначенням основних біометричних показників плода, локалізації плаценти та її міграції напротязі вагітності, її товщину, структуру за P. Grannum et al. (1979), якості та кількості навколоплідних вод.

Для оцінки стану та характеристики серцевої діяльності плода проводили кардіотокографічне дослідження з використанням нестресового тесту на апараті Sonicaid TEAM CARE з комп’ютерним обчисленням показників (частота серцевих скорочень та кількість рухів плода, частота скорочень матки) у терміни 24-40 тижнів. Біофізичний профіль плода оцінювали за методикою А.Vintzileos et. all. (1987) у модифікації І.С. Сидорової, І.О. Макарової (2000). Вивчався стан матково-плацентарно-плодового кровообігу з обчисленням S/D, IR, Pi.

Всі жінки проходили офтальмологічне обстеження з визначенням ділянок зору. До, а також після пологів, проводилась магнітно-резонансна томографія з метою виключення прогресування мікропролатином. Рентгенологічні методи дослідження проводились поза вагітністю для діагностики мікропролактином гіпофіза, вивчення стану молочних залоз та матки. За допомогою гістологічних методів проводилось вивчення матеріалів, отриманих під час біопсії ендометрія поза вагітністю, а також макро- та мікроскопічне дослідження послідів за методикою О. П. Мілованова. У ряді випадків проводився ультраструктурний аналіз препаратів, який виконувався під світловим мікроскопом із вмонтованим цифровим фотоапаратом “OLIMPUS И-С МАД 3” (Японія) зі стандартними збільшеннями х100, х200, х400.

Аналіз перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з гіперпролактинемією, гіперандрогенією різного генезу та гіперпролатинемією проведено з урахуванням стану матері та плода, характеристики ускладнень перебігу вагітності в І, ІІ та ІІІ триместрах, змін в розвитку та лікуванні ІЦН, функціонального стану фетоплацентарного комплексу, рівня гормонів та плацентарних білків.

Стан новонароджених оцінювали за даними клінічного обстеження одразу після народження (на 1-й та 5-й хвилині) за 10 бальною шкалою Апгар, даними фізичного розвитку (маса, зріст) та особливостями перебігу раннього неонатального періоду.

Статистична обробка матеріалу проводилась методами варіаційної статистики, прийнятими в медицині та біології з використанням критериїв Ст’юдента і Фішера, стандартних та спеціалізованих програм. Використано метод кореляційного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В результаті проведеного ретроспективного аналізу перебігу 225 вагітностей, пологів, післяпологового періоду у жінок із гіперпролактинемією та гіперандрогенією виявлена висока ( 49 і 82 % відповідно) частота загрози переривання вагітності та мимовільного її переривання (18 і 21 %). Звертає на себе увагу відносно висока частота вагітності, що не розвивалась - 82 % від загальної кількості мимовільного переривання. В більшості випадків припинення розвитку ембріона наступало в терміні 6-7 тижнів. Перебіг вагітності в другому триместрі характеризувався проявом загрози переривання в 40 та 49 % відповідно. Одним із типових ускладнень третього триместру у хворих на гіперпролактинемію та гіперандрогенією був розвиток гестоза, переважно у вигляді набряків вагітних (53 та 33 % відповідно). При аналізі перебігу пологів несвоєчасне вилиття навколоплідних вод спостерігалось у 47 та 42 %, слабкість пологової діяльності у 36 та 41 %, дистрес плода у 7,9 та 8,6 %, синдром затримки розвитку плода у 8,4 та 9,8 %.

На другому етапі проведено комплексне клініко-лабораторне, інструментальне обстеження жінок із гіперпролактинемією та гіперпролактинемією і гіперандрогенією оваріального та змішаного генезу до і на протязі вагітності та пологів.

Вивчення анамнезу 56 хворих із ГП, 78 – з ГА та ГП показало, що найбільш розповсюдженими порушеннями репродуктивної функції були розлади ритму менструацій за типом олігоопсоменореї у 50,00 % жінок із ГА та ГП оваріального ґенезу, у 57,50 % – із ГА та ГП змішаного ґенезу, у 30,35 % – із ГП. Дисфункціональні маткові кровотечі зареєстровані у 18,42 % пацієнток із ГА та ГП яєчникового походження, у 17,50 % – із ГА та ГП змішаного ґенезу, у 28,57 % – із ГП.

На безплідність страждали 44,74 % жінок із ГА та ГП оваріального походження, 42,50 % – змішаного ґенезу і 39,29 % – із ГП, тривалість якого становила від 2 до 20 років. Первинна безплідність зареєстрована у 53 (39,66 %) пацієнток, середня тривалість її становила 6,2 року. Вторинна безплідність виявлена у 21 (15,67 %) жінки з тривалістю, у середньому, 7,1 року.

На звичне невиношування вагітності страждали 26,32 % жінок із ГА і ГП оваріального ґенезу, 22,50 % – із ГА та ГП змішаного ґенезу, 3,57% – із ГП. В основній групі у 64 (47,76 %) випадках вагітність закінчилася викиднем у різні терміни, а в 20 (14,93 %) випадках констатована вагітність, яка не розвивалася.

В анамнезі жінок основної групи було 85 вагітностей, з яких 64 (75,29 %) закінчилися мимовільними викиднями, у тому числі 20 (23,53 %) вагітностей, які не розвивалися; позаматкова вагітність – 2 (2,35 %); штучні аборти – 11 (12,94 %), пологи – 8 (9,41 %). Із 8 пологів 5 (62,5 %) відбулися у термін, 3 (37,5 %) були передчасними.

Усього народилося 8 немовлят, 3 (37,5 %) з яких померли. Перинатальні втрати серед доношених немовлят становили 1 (20,00%) випадок, серед недоношених – 2 (66,67 %). Із 3 дітей в антенатальному віці загинув 1 (33,33 %), в неонатальному періоді – 2 (66,67 %).

Вивчення гормонального статусу жінок основних груп в порівнянні з контрольною показало, що рівень ПРЛ з початку вагітності до 21-23 тижнів перевищував, а після 26-28 тижнів був нижчим, ніж у групі контролю (рис. 1).

Рис. 1. Рівень пролактину у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (мЕд/мл)

З ранніх термінів вагітності з рівнем пролактину 1400 мЕд/мл спостерігалась клініка загрози її переривання, що дало підставу для продовження прийому достінексу в дозі 1 мг 1-2 рази на тиждень до 6-7 тижня вагітності. Зниження рівнів пролактину які наближались до показників жінок при фізіологічному перебігу вагітності, ліквідувало симптоматику синдрому переривання з нормалізацією рівня естріолу, ПЛ, прогестерону відповідно до терміну вагітності.

Рівень ПЛ у жінок усіх груп до 16-18 тижнів мало відрізнявся, але з 21-23-го і до 32-34-го тижнів у жінок із ГП його вміст вірогідно перевищував показники у жінок із ГА та ГП і в групі контролю. Починаючи з 32-34 тижня, до терміну пологів вміст у сироватці крові ПЛ у жінок основних груп починав знижуватися, тим часом як у групі контролю він продовжував зростати (рис. 2).

Рис. 2. Рівень плацентарного лактогену у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нМоль/л)

Вміст Е3 у жінок із ГП перевищував аналогічні показники у жінок із ГА та ГП і фізіологічним перебігом вагітності до 26-28 тижнів, потім він починав знижуватися до терміну пологів. Рівень Е3 у жінок із ГА та ГП протягом усієї вагітності був вірогідно нижчим, ніж у групі контролю (рис. 3).

Рис. 3. Рівень естріолу у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нМоль/л)

Вміст П у жінок основних груп був вірогідно нижчим порівняно з групою контролю, але ці показники виявилися найнижчими у жінок із ГА та ГП, що потребувало призначення гестагенних препаратів (рис.4).

Рис. 4. Рівень прогестерону у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нМоль/л)

Вивчення рівнів ТБГ у жінок показало, що його вміст у пацієнток основних груп був вірогідно нижчим до 28-го тижня вагітності, але після 32-34 тижнів він починав зростати, особливо у жінок із ГП, що вказує на активне посилення компенсаторно-пристосувальних реакцій у плаценті. У жінок, які втратили вагітність на ранніх термінах, вміст ТБГ був дуже низьким (рис. 5). У всіх 14 жінок, які втратили вагітність у ранніх термінах, рівень ТБГ був дуже низьким, що свідчить про високу прогностичну цінність визначення ТБГ у жінок з висхідними ендокринними порушеннями.

Рис. 5. Рівень трофобластичного в1-глікопротеїну у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (мкг/мл)

Вивчення вмісту ПАМГ-1 також показало перевищення його рівня у жінок основних груп порівняно з контрольною групою, що вказує на порушення компенсаторно-пристосувальних процесів у ФПК під час вагітності (рис. 6).

Рис. 6. Рівень плацентарного б1-мікроглобуліну у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нг/мл)

В той же час у жінок, які втратили вагітність на ранніх термінах, вміст ПАМГ-1 при значному його підвищенні в ранні терміни різко знижувався з початком появи кров’яних виділень, в цих випадках наступало переривання вагітності.

Дослідження рівнів ДГЕА у жінок із ГА різного походження показало значне перевищення його концентрацій у пацієнток із ГА змішаного походження та значне зростання його вмісту, починаючи з 21-23-го тижня і до терміну пологів, що дало нам підстави продовжувати терапію глюкокортикоїдами до 32-34-го тижня вагітності (рис. 7).

Рис. 7. Рівень дегідроепіандростерону у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нг/мл)

Вміст Т у пацієнток із ГА і ГП оваріального та змішаного походження значно перевищував аналогічні показники у пацієнток контрольної групи майже до терміну пологів, що також потребувало продовження терапії глюкокортикоїдами до 32-34-го тижня вагітності (рис. 8).

Рис. 8. Рівень тестостерону у жінок з ГП, ГА та ГП на протязі вагітності (нМоль/л)

Результати обстеження свідчили, що при ГА та/або ГП низьке розташування хоріона та/або плаценти частіше відмічається на задній стінці матки, ніж на передній - 36 (64,29 %) і 20 (35,71 %) випадків відповідно, а швидкість “міграції” більша при її розташуванні на передній стінці матки.

За нашими даними, найбільш інтенсивна “міграція” плаценти при розташуванні на передній стінці відбувається у терміні 16-24 тижні (75,00 %), а при локалізації на задній стінці – 38,89 %; у терміні 25-28 тижнів – 77,78 %.

Таким чином, встановлено, що на фоні лікування залежно від місця переважної локалізації плаценти процес її “міграції” у пацієнток із ГА та ГП практично закінчується до 32 тижнів вагітності, причому “міграція” по передній стінці відбувається вірогідно швидше (р<0,05).

Зазначено, що при застосуванні малих доз дексаметазону (0,125-0,5 мг), спазмолітичних препаратів (Но-шпа, Магне В6) у вагітних з ГА та/або ГП при підвищених рівнях ДГЕА та Т з початку вагітності та продовж першого та другого триместрів (за показаннями) процес міграції плаценти відбувається значно швидше і ефективніше. За нашими даними, при передлежанні або низькому прикріплені плаценти процес її міграції відмічений тільки у 80,5 % випадків і в 37,5 % він залишається незавершеним.

Частота втрат вагітності в анамнезі у жінок з ГА та/або ГП, у яких не було виявлено безплідності та звичного невиношування, удвічі перевищувала показники у жінок, в яких ГА та/або ГП супроводжувалися тяжкими порушеннями репродуктивної функції, в першу чергу – тривалою безплідністю. Таким чином, незважаючи на тривалість ГА та/або ГП і тяжкі репродуктивні порушення в минулому, у пацієнток із ГА та/або ГП, які страждали на безплідність тривалий час, відмічався більш сприятливий перебіг гестаційного періоду в І триместрі.

Загроза переривання вагітності та передчасних пологів розвинулась у 27 (48,21 %) жінок із ГП, у 37 (97,37 %) – із ГА і ГП оваріального ґенезу, у 39 (97,50 %) – із ГА і ГП змішаного ґенезу, у 3 (10 %) – в групі контролю.

Частота ІЦН як друге за частотою характерне ускладнення гестаційного процесу при даній вагітності у пацієнток із ГП становила 35,71 % (20 випадків), із ГА і ГП оваріального та змішаного походження – 32,05 % (25 випадків), що в 5 разів перевищує аналогічні показники у групі контролю – 6,67 % (2 випадки). При розвитку ІЦН у пацієнток із ГА і ГП блокуючий імуносупресивний ефект ТБГ, спрямований на збереження та розвиток вагітності, знижувався внаслідок пригнічення його значного підвищення при цьому ускладненні рівнем ПАМГ-1 і зниженням синтетичних процесів у материнській частині плаценти, що проявлялося низькою концентрацією ПЛ. Окрім цього, під час розвитку ІЦН відмічалося підвищення рівнів андрогенів (ДГЕА, Т). Враховуючи виявлені зміни гормональних показників при розвитку ІЦН на фоні ГА та/або ГП, для її профілактики і лікування проводилась медикаментозна і немедикаментозна корекція з метою зменшення частоти оперативних втручань (накладання шва на шийку матки). Препарати П (дуфастон, утрожестан) призначали до 18-20-го тижня вагітності. Доза глюкокортикоїдних препаратів збільшувалася таким чином, щоб зменшити рівень андрогенів до нижньої межі фізіологічної норми. Така терапія дозволила виключити хірургічну корекцію ІЦН у кожної третьої вагітної із ГА і ГП.

У 34 (43,59 %) пацієнток з ГА та ГП і у 12 (21,43 %) з ГП дана вагітність ускладнилася розвитком плацентарної дисфункції. Найчастіше ця патологія відмічалась у пацієнток із ГА та/або ГП із тяжкими порушеннями репродуктивної функції, тривалою безплідністю в анамнезі. У групі контролю ПД зареєстрована у 2 (6,67 %) жінок, затримка внутрішньоутробного розвитку плода (ЗВУРП) – у 1 (3,33 %). Таким чином, частота ПД була вірогідно вищою в основній групі (р<0,01). Окрім того, вона знаходилася в прямій залежності від рівня репродуктивних порушень. Основними клінічними проявами ПД у 31 (39,74 %) вагітної з ГА та ГП різного походження були ознаки дистресу плода різного ступеня тяжкості, а у 21 (26,92 %) – ЗВУРП. У жінок із ГП – ПД розвинулась у 12 (21,43 %) випадках, ЗВУРП – у 8 (14,29 %).

Запропоноване комплексне лікування пацієнток із ГП, ГА та ГП із застосуванням гестагенів, глюкокортикоїдів, спазмолітиків, а також препаратів, що покращують матково-плацентарний кровообіг і седативних засобів дозволило виключити перинатальні втрати у ІІ та ІІІ триместрах вагітності.

Усього у жінок основної групи народилося 120 дітей (35 у групі жінок із ГА та ГП оваріального походження, 37 – із ГА та ГП змішаного ґенезу, 48 – із ГП), а у жінок контрольної групи – 30.

За допомогою планових операцій кесаревого розтину в основних групах народилося 45 дітей, у групі контролю – 5 дітей, шляхом екстреної операції кесаревого розтину – 9 (25 %) дітей у матерів з ГА та ГП, 10 (25,64 %) – у жінок з ГП.

Частота аномалій пологової діяльності у породілей з ГА та/або ГП була в 3,5 рази більшою, ніж у групі контролю. При цьому переважала первинна слабкість пологової діяльності – 29 (80,55 %) випадків у жінок із ГА та ГП, 17 (43,59 %) – у жінок із ГП, пологи у яких відбулися через природні пологові шляхи. Слабкість, яка не піддавалася медикаментозній корекції, була показанням для проведення екстреного кесаревого розтину у 5 (13,89 %) жінок із ГА та ГП різного походження та 10 (25,64 %) жінок із ГП, допущених до пологів через природні пологові шляхи.

У доброму стані (з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів) у жінок із ГА та ГП різного ґенезу народилося 13 (18,06 %) дітей, у жінок із ГП – 11 (22,92 %). З асфіксією легкого ступеня (за шкалою Апгар 8 балів) 26 (36,11 %) дітей у жінок із ГА та ГП і 18 (37,5 %) дітей у жінок із ГП. З асфіксією середнього ступеня (за шкалою Апгар 6 балів) – 31 (43,06 %) та 16 (33,33 %) дітей відповідно. З тяжкою асфіксією (за шкалою Апгар 4 бали) народилися 2 (2,78 %) і 3 (6,25 %) дитини відповідно. У контрольній групі з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів народилася 21 (70,0 %) дитина, 8 балів – 8 (26,67 %), 6 балів – 1 (3,33 %).

Середня тривалість передчасних пологів у жінок із ГА та/або ГП різного походження становила 6 год 22 хв±27 хв. Середня тривалість пологів дорівнювала 9 год 55 хв 38 хв; у групі контролю – 8 год 30 хв 42 хв. Середня крововтрата у пологах при ГА та/або ГП сягала (28095) мл, у групі контролю – (24079) мл.

У дітей, народжених жінками з ГА та/або ГП, у 22 (18,33 %) випадках виявлені перинатальні ураження ЦНС, у 15 (12,5 %) – морфофункціональна незрілість, у 37 (30,83 %) – синдром дихальних розладів, у 1 (0,83 %) – аспіраційний синдром, у 13 (10,83 %) – кон’югаційна жовтяниця, у 1 (0,83 %) – вади розвитку.

Оцінюючи стан дітей, народжених жінками з ГА та ГП, необхідно відмітити, що обрана тактика ведення вагітності та пологів дозволила запобігти тяжким пошкоджуючим впливам дій як у перинатальному, так і в інтранатальному періодах і виключити в 100 % випадків перинатальні втрати.

Висновки

В дисертації запропоноване вирішення актуальної задачі сучасного акушерства – поліпшення перинатальних результатів у жінок із гіперпролактинемією та поєднаними формами гіперпролактинемії та гіперандрогенії різного походження на підставі вивчення функціонального стану фето-плацентарного комплексу та гіпоталамо-гіпофізарно-наднирнико-яєчникової системи, розробки алгоритму ведення вагітності і диференційованого підходу до медикаментозної та не медикаментозної корекції виникаючих ускладнень перебігу вагітності.

1. Для функціонального стану репродуктивної системи у жінок з гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією характерно високій рівень порушень менструального циклу (87,50 і 67,95 %), гіпоплазій матки (25,00 і 10,26 %), аномалій розвитку матки (14,29 і 14,10 %), пухлин яєчників (26,79 і 28,21 %), СПКЯ (19,64 і 25,64 %), безпліддя (71,43 і 43,59 %), вторинного безпліддя (23,21 і 10,26 %), ІЦН (30,56 і 34,62 %), що створює умови для розвитку акушерських та перинатальних ускладнень під час вагітності.

2. Найбільш характерними ускладненнями перебігу вагітності та пологів у жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією є: мимовільне переривання вагітності у І триместрі (14 %); вагітність, яка не розвивається (11 %); звичне невиношування (22-26 %); передчасні пологи (20-50 %); плацентарна дисфункція (21-47 %). Недостатність функції яєчників у жінок з гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією проявляється порушенням менструальної функції (87 і 60 %), супроводжується гіпоплазією матки (12 і 15 %), розвитком синдрому полікістозних яєчників (19 і 27 %), безплідністю (44 і 71 %), формуванням істміко-цервікальної недостатності (31 і 35 %).

3. Прогностичними критеріями при ІЦН, яка розвивається на фоні гіперпролактинемії, є дані ультразвукового моніторингу, зниження рівня Е3 і прогестерону, підвищення рівня дегідроепіандростерону в 2,8 разу в І триместрі вагітності, передлежання та/або низьке прикріплення гіллястого хоріона/плаценти у 42 % випадків. Зміна рівня синтезу плацентарних білків при ІЦН може мати тільки діагностичне, а не прогностичне значення. Продовження лікування препаратами прогестерону до 18-20-го тижня вагітності, підвищення дози дексаметазону під час розвитку ІЦН у жінок із гіперандрогенією та гіперпролактинемією сприяє зменшенню частоти хірургічних втручань з метою корекції ІЦН у 30 % випадків зі швидким темпом повної “міграції” плаценти, яка закінчується у 24 тижні вагітності.

4. Динамічне вивчення рівнів плацентарних білків, Е3, ДГЕА при гіперандрогенії та гіперпролактинемії є діагностичним і прогностичним критеріями передчасних пологів. Сприятливий перебіг вагітності на фоні гіперандрогенії та гіперпролактинемії у матері, на відміну від фізіологічного перебігу вагітності, спостерігається при підвищенні концентрації ДГЕА, ПАМГ-1 в 1,3-1,8 разу та зниженні рівня ТБГ удвічі протягом усієї вагітності. При гіперандрогенії і гіперпролактинемії та гіперпролактинемії плацентарна дисфункція розвивається у 21,43 % жінок із ГП; у 47,37 % – із ГА та ГП оваріального ґенезу, у 32,50 % – із ГА та ГП змішаного походження і залежить від тяжкості репродуктивних порушень. Про плацентарну дисфункцію свідчать порушення білковосинтезуючої функції плаценти (зниження рівня ТБГ в 2,8 разу, підвищення рівня ПАМГ-1 в 1,8 рази, зниження рівня Е3 в 1,5 рази).

5. Високий відсоток ускладнень пологів у жінок з гіперпролактинемією та гіперандрогенією і гіперпролактинемією (аномалії пологової діяльності при ГП – у 35,42 % випадків; при ГА та ГП оваріального походження – у 13,16 %; при ГА та ГП змішаного походження – у 15,00 %; дистрес плода у жінок при ГП – у 7,14 %; при ГА та ГП оваріального походження – у 23,68 %; при ГА та ГП змішаного походження – у 17,50%; передчасне вилиття навколоплідних вод при ГП – у 46,43 %; при ГА та ГП оваріального походження – у 28,95 %; при ГА та ГП змішаного походження – у 27,50%) призводить до підвищення частоти екстрених операцій кесаревого розтину і свідчить про розширення показань до планового оперативного розродження у цих вагітних.

6. Підвищений рівень пролактину при ідіопатичній формі гіперпролактинемії вище 1400 мЕд/мл в І триместрі супроводжується проявом клініки синдрому загрози переривання вагітності, що вказує на доцільність продовження лікування гіперпролактинемії прийомом достінексу в дозі 1 мг 1-2 рази на тиждень до нормалізації рівня пролактину (до 6-8 тижня вагітності) і є профілактикою розвитку плацентарної дисфункції. При змішаній формі гіперандрогенії та гіперпролактинемії достінекс призначався з дексаметазоном (0,125-0,5 мг/доб). Після нормалізації рівня пролактину терапія глюкокортикоїдами продовжувалась в залежності від рівня ДГЕА і Т періодично курсами в 13-16, 20-24, 26-28 тижнів та в залежності від розвитку та прогресування ІЦН.

7. Своєчасне всебічне обстеження жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією та гіперпролактинемією з метою профілактики ускладнень вагітності, порушення стану плода та застосування патогенетично обґрунтованої комплексної терапії з адекватною гормональною корекцією (гестагени, глюкокортикоїди), а також планування розродження запобігають репродуктивним втратам у ІІ триместрі вагітності в 100 % випадків, зниженню частоти передчасних пологів у 5 разів, зниженню перинатальної захворюваності та смертності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вагітних жінок із гіперпролактинемією, гіперандрогенією різного походження та гіперпролактинемією необхідно включати до групи ризику щодо розвитку синдрома загрози переривання вагітності, ІЦН, плацентарної дисфункції, пологів до строку. Для обгрунтованого лікування таких вагітних доцільно проводити дослідження ендокриної та білковосинтезуючої функції плаценти, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирнико-яєчникової системи – як прогностичних маркерів тяжкості ускладнень перебігу гестаційного процесу.

2. До лікувального комплексу вагітних із гіперпролактинемією, гіперандрогенією різного походження та гіперпролактинемією рекомендуємо призначати препарати достінекс 1 мг 1-2 рази на тиждень (у разі підвищення рівня пролактину до 1400 мЕд/мл до 6-7 тижнів вагітності) та дексаметазону у дозі 0,125-0,5 мг/доб (у разі підвищення рівнів ДГЕА та Т у критичні терміни гестації 13-16, 20-24, 26-28 тижнів).

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зелінський О. О., Овчаренко С. В. Перебіг вагітності та пологів у жінок із гіперпролактинемією: Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: “Інтермед”, 2005.- С. 544-546.

2. Овчаренко С. В. Осложнения беременности и родов у женщин с гиперандрогенией: Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: “Інтермед”, 2002.- С. 206-210.

3. Овчаренко С. В. Наиболее частые осложнения беременности и родов у женщин с гиперандрогенией и пути их предотвращения // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2003.- №1/2- С. 311-312.

4. Овчаренко С. В. Сочетанные формы гиперандрогении и гиперпролактинемии у женщин при беременности: Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: “Інтермед”, 2004.- С. 590-594.

5. Овчаренко С. В. Патологія вагітності та пологів у жінок з гіперандрогенією яєчникового походження: Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- К.: “Інтермед”, 2005.- С. 593-597.

АНОТАЦІЯ

Овчаренко С.В. Терапія поєднаних форм гіперандрогенії та гіперпролактинемії у жінок під час вагітності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена одній з актуальних проблем акушерства – зниженню частоти розвитку ускладнень перебігу вагітності і поліпшення перинатальних результатів у жінок з ендокринними порушеннями у вигляді гіперпролактинемії, гіперпролактинемії та гіперандрогенії різного походження шляхом вивчення взаємозалежності між змінами рівнів прогестерону, пролактину, тестостерону, дегідроепіандростерону, естріолу, плацентарного лактогену, в-субодиниці хоріонічного гонадотропіну, плацентарних білків (трофобластичного в-глікопротеїну, плацентарного б1-мікроглобуліну) та розвитком ускладнень перебігу гестаційного періоду. Розроблений патогенетичний спосіб медикаментозної та немедикаментозної корекції порушень стану плода, планування розродження. Використання розробленого алгоритму ведення вагітності та пологів у