МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

СЛОБОДЯНЮК ОЛЬГА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 618.14–006.6–085.849

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ
НА РАК ТІЛА МАТКИ
З ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНОЮ РАДІОХІМІОТЕРАПІЄЮ

14.01.07 онкологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі Інститут медичної радіології ім.
С.П. Григор’єва Академії медичних наук України, м. Харків

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Міхановський Олександр Альбертович, завідувач відділення гінекологічної онкології ДУ «Інститут медичної радіології
ім. С.П. Григор’єва АМН України», професор кафедри онкології Харківського національного медичного університету

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, чл.-кор. АМН України, професор
Думанський Юрій Васильович,
Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування.

доктор медичних наук, професор
Карташов Сергій Михайлович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкогінекології.

Захист відбудеться 19 червня 2008 року об 11-00 годині в Харківській академії післядипломної освіти на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ХМАПО за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Автореферат розісланий 16 травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

канд. мед. наук Ю.П. Бєлєвцов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом у світі спостерігається неухильне зростання захворюваності на рак тіла матки (РТМ), який займає перше місце серед злоякісних пухлин геніталій. В Україні захворюваність на РТМ складає 26,4 на 100 тис. населення за даними 2005 року. Підвищення частоти захворюваності безпосередньо пов’язане з прогресуючим зростанням хвороб цивілізації (цукровий діабет, гіперестрогенія, гіперхолестерінемія) (Трапезников Н.Н., 2001, Федоренко З.П., 2007).

Незважаючи на широке застосування різних методів лікування хворих на РТМ, істотного поліпшення результатів терапії досягти не вдається (Гранов А.М., Винокуров В.Л., 2002). Нині понад 80% хворих на РТМ піддають комбінованому методу лікування, яке включає хірургічне втручання і променеву терапію. Проте за останнє десятиріччя показник 5-річної виживаності хворих з цією патологією істотно не змінився. За даними різних авторів, для всіх стадій РТМ 5-річна виживаність складає 52,5% (Гранов А.М., Винокуров В.Л., 2002, Столярова И.В., 2002).

Проведені раніше дослідження показали, що виникнення рецидивів і метастазів, як правило, зумовлені такими чинниками: дисемінацією пухлинних клітин (ПК) під час хірургічного лікування, а також відносною радіорезистентністю аденокарциноми ендометрія. (Воробьева Л.И., 2000, Водолажская П.П., 2000). У зв’язку з цим виникає необхідність у розробці нових способів лікування, які направлені як на поліпшення абластики хірургічних втручань, так і на підвищення радіочутливості аденокарциноми ендометрія. Одним з них, є радіомодифікація 5-фторурацилом (5-Fu) передопераційного курсу променевої терапії.

Відомо, що хіміопрепарати підсилюють променеве ушкодження ПК за рахунок порушення механізму репарації ДНК, синхронізації вступу ПК до фази клітинного циклу, зменшення числа ПК, що перебувають у фазі спокою, а також здатності девіталізувати резистентні до опромінювання ПК, які перебувають у гіпоксії. Використання передопераційного хіміопроменевого лікування знижує ризик інтраопераційної дисемінації ПК (Гранов А.М., Винокуров В.Л., 2002). Втім у літературі недостатньо спеціальних робіт, присвячених фундаментальним дослідженням радіомодифікації променевої терапії РТМ.

Таким чином, вивчення зазначених актуальних питань є підставою для проведення дослідження, присвяченого комплексному вивченню ефективності використання 5-Fu як радіомодифікатора при комбінованому лікуванні РТМ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану НДР ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМНУ» «Розробка технології хрономодульованої радіохемотерапії іноперабельних хворих на рак шийки матки і прямої кишки» (шифр теми АМН.02.04, номер державної реєстрації 0104U000166) та «Особливості метастазування та рецидивування злоякісних пухлин за даними катамнезу в залежності від схем хемопроменевої терапії» (шифр теми АМН.01.07, номер державної реєстрації 0106U011715).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – підвищити ефективність комбінованого лікування хворих на рак тіла матки шляхом радіомодифікації 5-фторурацилом передопераційного курсу променевої терапії.

Означена мета визначила розв’язання таких основних завдань:

1. Вивчити променевий патоморфоз РТМ залежно від схеми передопераційної променевої терапії.

2. Оцінити вплив передопераційного опромінювання РТМ з радіомодифікацією 5-фторурацилом на частоту виявлення пухлинних клітин в ділянці операційного поля і на поверхні піхвового рубця під час хірургічних втручань.

3. Визначити вплив передопераційного опромінювання з радіомодифікацією 5-фторурацилом на показники гематологічного статусу хворих на РТМ в процесі комбінованого лікування.

4. Провести аналіз безпосередніх і найближчих результатів комбінованого лікування хворих на рак тіла матки з радіомодифікацією 5-фторурацилом передопераційного курсу променевої терапії.

Об’єкт дослідження – комбінований метод лікування раку тіла матки з радіомодифікацією передопераційного курсу променевої терапії.

Предмет дослідження – променевий патоморфоз РТМ, показники гематологічного статусу, абластика хірургічних втручань у хворих на РТМ, результати лікування хворих на РТМ.

Методи дослідження – клінічні, морфологічні, електронно-мікроскопічні, гематологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів дослідження. Вперше вивчено вплив передопераційного курсу променевої терапії з радіомодифікацією 5-Fu на патоморфоз пухлини у хворих на РТМ. Встановлено, що найбільший ступінь регресії відзначено при високо- і помірнодиференційованих аденокарциномах ендометрія з екзофітною формою росту пухлини, а ступінь дистрофічних змін ПК вище у низькодиференційованих аденокарциномах.

Вперше показано, що найбільший ступінь променевого ушкодження пухлини на тканинному рівні спостерігається у хворих на РТМ з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр.

Показано, що проведення передопераційного курсу ДГТ з радіомодифікацією 5-Fu СОД 20 і 30 Гр підвищує абластику подальшого хірургічного втручання.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена й упроваджена в практику охорони здоров’я нова методика комбінованого лікування РТМ з радіомодифікацією 5-Fu дозволяє підвищити 3-річну виживаність хворих, а також зменшити кількість рецидивів і метастазів. Отримано патент на корисну модель № U 200508227 – 2006.

Впровадження результатів роботи в практику. Розроблена методика комбінованого лікування хворих на РТМ з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу променевої терапії впроваджена в практику роботи ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН України», Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру та Сумського обласного клінічного онкологічного диспансеру.

Особистий внесок дисертанта. Автор самостійно виконувала різні етапи комбінованого лікування хворих на РТМ (проведення хірургічного лікування, забір матеріалу для цитологічного й гістологічного дослідження). Брала участь у розробці методики комбінованого лікування хворих на РТМ з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу променевої терапії. Автор брала активну участь у математичній обробці отриманих результатів, самостійно виконала аналіз отриманих результатів. Автором самостійно розроблені й підготовлені до публікації в наукових медичних виданнях результати проведених досліджень. Автор самостійно оформила дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені автором на таких конференціях і з’їздах: IV з’їзд Українського товариства терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Алушта, 2005), міжвузівська конференція молодих вчених (Харків, 2006, 2007), XI з’їзд онкологів України (Судак, 2006), Всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених (Харків, 2006), IV з’їзд онкологів і радіологів країн СНД (Баку, 2006), VI з’їзд Українського товариства терапевтичних радіологів і радіаційних онкологів (Харків, 2007).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 15 робіт (5 статей, 1 деклараційний патент, 8 тез доповідей у матеріалах з’їздів та конференцій, 1 нововведення) у провідних спеціальних виданнях, затверджених ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 149 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду наукової літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, який включає 178 робіт (117 – вітчизняних і російських, 61 – іноземних авторів). Дисертація ілюстрована 46 таблицями і 21 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У роботі представлені матеріали, отримані при обстеженні 290 хворих на РТМ Т1b-2aN0M0 віком 42 – 74 роки, яким проводили комбіноване лікування.

Досліджувану групу склали 187 хворих на РТМ Т1b-2aN0M0, пролікованих комбінованим методом із проведенням передопераційного курсу дистанційної гамма-терапії (ДГТ) на область таза. Залежно від схеми проведеного лікування хворі даної групи були розподілені на 4 групи:

I група – 67 хворих без радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ сумарною осередковою дозою (СОД) 20 Гр.

II група – 30 хворих із радіомодифікацією 5-Fu (СД – 2,5 г) передопераційного курсу ДГТ СОД 20 Гр.

III група – 60 хворих без радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр.

IV група – 30 хворих із радіомодифікацією 5-Fu (СД – 3,75 г) передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр.

V (контрольну) групу склали 103 хворі на РТМ Т1b-2aN0M0, проліковані традиційним комбінованим методом (операція з подальшим курсом променевої терапії до СОД 40–46 Гр).

Розподіл хворих на РТМ залежно від стадії захворювання та гістологічної структури пухлини наведено в табл. 1 та 2.

Таблиця 1

Розподіл хворих на РТМ в залежності від стадії захворювання

Стадія
захворювання | Група хворих

досліджувана | контрольна

І | ІІ | ІІІ | IV | V

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

T1bN0M0 | 40 | 59,7±5,9 | 20 | 66,7±8,6 | 37 | 61,7±6,3 | 17 | 56,7±9,0 | 49 | 47,6±4,9

T1сN0M0 | 6 | 9,0±3,5 | 1 | 3,3±3,3 | 5 | 8,3±3,6 | 1 | 3,3±3,3 | 14 | 13,6±3,4

T2aN0M0 | 21 | 31,3±5,7 | 9 | 30,0±8,4 | 18 | 30,0±5,9 | 12 | 40,0±8,9 | 40 | 38,8±4,8

Разом | 67 | 100,0 | 30 | 100,0 | 60 | 100,0 | 30 | 100,0 | 103 | 100,0

Таблиця 2

Розподіл хворих на РТМ
в залежності від гістологічної структури пухлини

Гістологічна структура
пухлини | Група хворих

досліджувана | контрольна

І | ІІ | ІІІ | IV | V

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Високодифер.
аденокарцинома | 13 | 19,4±4,8 | 5 | 16,6±6,8 | 9 | 15,0±4,6 | 5 | 16,6±6,8 | 13 | 12,6±3,3

Помірнодифер.

аденокарцинома | 29 | 43,3±6,0 | 17 | 56,7±9,0 | 30 | 50,0±6,4 | 15 | 50,0±9,1 | 64 | 62,1±4,8

Низькодифер.
аденокарцинома | 18 | 26,9±5,4 | 4 | 13,3±6,2 | 17 | 28,3±5,8 | 6 | 20,0±7,3 | 26 | 25,3±4,3

Світлоклітинна

аденокарцинома | 4 | 5,9±2,9 | 2 | 6,7±4,6 | 1 | 1,7±1,7––––

Аденоакантома | 3 | 4,5±2,5 | 2 | 6,7±4,6 | 3 | 5,0±2,8 | 2 | 6,7±4,6––

Недиференційов. аденокарцинома–––––– | 2 | 6,7±4,6––

Разом | 67 | 100,0 | 30 | 100,0 | 60 | 100,0 | 30 | 100,0 | 103 | 100,0

Аналіз клініко-анамнестичних даних обстежених хворих на РТМ показав наявність у більшості з них супутньої загальносоматичної і гінекологічної патології (табл. 3 та 4).

Таблиця 3

Супутні захворювання у хворих на РТМ T1-2N0M0

Супутнє захворювання | Група хворих

досліджувана (I–IV) | контрольна (V)

абс.  | % | абс.  | %

Ішемічна хвороба серця | 64 | 34,2 ± 3,5 | 47 | 45,6 ± 4,9

Гіпертонічна хвороба | 100 | 53,4 ± 3,6 | 82 | 79,6 ± 3,9

Атеросклероз | 24 | 12,8 ± 2,4 | 21 | 20,4 ± 3,9

Тромбофлебіт вен н/кінцівок | 22 | 11,8 ± 2,4 | 17 | 16,5 ± 3,6

Захворювання нирок | 9 | 4,8 ± 1,6 | 7 | 6,8 ± 2,5

Захворювання печінки | 15 | 8,0 ± 1,9 | 10 | 9,7 ± 2,9

Захворювання легені | 12 | 6,4 ± 1,8 | 5 | 4,8 ± 2,1

Захворювання ШКТ | 21 | 11,2 ± 2,3 | 14 | 13,6 ± 3,4

Ожиріння | 33 | 17,6 ± 2,8 | 32 | 31,1 ± 4,6

Цукровий діабет | 19 | 10,2 ± 2,2 | 10 | 9,7 ± 2,9

Таблиця 4

Захворювання геніталій у хворих на РТМ груп, що вивчаються

Захворювання

геніталій | Група хворих

досліджувана (I–IV) | контрольна (V)

абс.  | % | абс.  | %

Фіброміома матки | 75 | 40,1 ± 3,6 | 48 | 46,6 ± 4,9

Хронічний аднексит | 45 | 24,1 ± 3,1 | 31 | 30,1 ± 4,5

У хворих на РТМ найбільш характерними були зміни з боку серцево-судинної системи, ожиріння, цукрового діабету. Серед гінекологічних захворювань найчастіше зустрічаються фіброміома матки й запальні захворювання придатків.

Аналіз отриманих даних показав, що за основними параметрами групи хворих на РТМ, що вивчалися, є однорідними.

З метою радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ хворим на РТМ досліджуваної групи (II і IV) за 30 хв до початку кожного сеансу променевої терапії внутрівенно вводили розчин 5-Fu в разовій дозі 250 мг.

Пацієнткам досліджуваної групи передопераційний курс ДГТ проводили на апараті РОКУС-АМ у режимі класичного фракціонування на ділянку малого таза й шляхи регіонального метастазування СОД на точки А/В – 20 або 30 Гр. Опромінювання проводили щодня (5 разів на тиждень), разова осередкова доза становила 2 Гр. Післяопераційний курс ДГТ тривав за 10 – 12 діб після операції до досягнення СОД на точки А/В – 40–45 Гр.

Хворим контрольної групи післяопераційний курс ДГТ також проводили на апараті РОКУС-АМ на зону малого таза й шляхи регіонального метастазування в режимі класичного дрібного фракціонування (РОД – 2 Гр) щодня СОД на точки А/В – 40–46 Гр.

Хворим на РТМ T2aN0M0 усіх груп додатково проводили опромінювання піхвового рубця на апараті АГАТ-В шляхом підведення системи овоїдів. РОД складала 3,5 Гр, СОД – 21 Гр за 6 фракцій.

Пацієнток із T1b-сN0M0 піддавали оперативному втручанню в об’ємі екстирпації матки з придатками. Розширену екстирпацію матки з придатками за методом Бохмана виконували хворим на РТМ з T2aN0M0. Будь-яких технічних ускладнень при виконанні операцій, пов’язаних із проведенням передопераційного курсу ДГТ, не спостерігалося. В деяких випадках у пацієнток досліджуваної групи відзначали підвищену кровоточивість і набряк тканин.

Для морфологічних і електронно-мікроскопічних досліджень використовували стандартні методи обробки тканини.

Матеріал для цитологічного дослідження мазків на наявність ПК брали з Дугласового простору безпосередньо після лапаротомії, ділянки операційного поля після видалення матки і з поверхні піхвового рубця після закінчення операції.

Гематологічне обстеження хворих контрольної групи проводили перед початком і після закінчення лікування. У групі хворих, які отримували передопераційний курс променевої терапії, гематологічне обстеження проводили до початку проведення променевої терапії, перед хірургічним втручанням і по закінченні комбінованого лікування.

Статистична обробка отриманих даних здійснювалася за допомогою пакета програм “STATISTICA” (для визначення достовірності отриманих даних використовували точний метод Фішера, t-критерій Cтьюдента).

Морфологічні особливості аденокарциноми ендометрія залежно від виду комбінованого лікування. Вивчення променевого патоморфозу було проведене у 100 хворих на РТМ T1b-2aN0M0.

При морфологічному досліджені вивчали характер росту пухлини, гістологічну структуру, ступінь диференціювання пухлини, мітотичну активність, кількість патологічних мітозів, характер клітинних реакцій у стромі пухлини, наявність та ступінь вираженості дистрофічних та регресивних змін у пухлині, а також наявність некрозів та апоптозу.

Виконані гістологічні та електронно-мікроскопічні дослідження пухлини ендометрія показали, що використання радіомодифікатора 5-Fu під час проведення променевої терапії СОД 20 Гр (ІІ група) призводить до вірогідного збільшення (р < 0,01) показників ступеня регресії пухлини (1,58 ± 0,60 та 2,09 ± 0,08 ум. од.) і характеру стромальних реакцій (1,67 ± 0,07 та 2,0 ± 0,16 ум. од.), порівняно з групою хворих без радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ 20 Гр (І група). При цьому необхідно відзначити, що у хворих ІІ групи вірогідно знижується (р < 0,01) ступінь дистрофії (1,45 ± 0,08 та 1,28 ± 0,09 ум. од.), а також кількість патологічних мітозів (66,28 ± 4,86 % та 39,75 ± 4,17 %) порівняно з показниками першої групи. Ці зміни свідчать про незначний вплив на пухлину променевої терапії СОД 20 Гр з радіомодифікацією (табл. 5).

Таблиця 5

Показники променевого патоморфозу РТМ хворих I–IV групи
з передопераційним курсом променевої терапії

Показник | Група хворих

I

(n = 20) | II

(n = 20) | III

(n = 30) | IV

(n = 30)

Ступінь регресії
пухлини, ум. од. | 1,58 ± 0,60 | 2,09 ± 0,08* | 2,24 ± 0,86 | 2,32 ± 0,56

Ступінь дистрофії,

ум. од. | 1,45 ± 0,08 | 1,28 ± 0,09* | 1,91 ± 0,48 | 1,74 ± 0,32**

Мітотичний індекс, ‰ | 5,4 ± 0,30 | 5,75 ± 0,98* | 4,58 ± 1,10 | 3,14 ± 0,73**

Кількість патологічних мітозів (п.м.), % | 66,28 ± 4,86 | 39,75 ± 4,17* | 79,01 ± 10,0 | 80,23 ± 6,14**

Характер стромальних реакцій, ум. од. | 1,67 ± 0,07 | 2,00 ± 0,16* | 2,53 ± 0,96 | 2,62 ± 0,44**

Апоптозний індекс, % | 0,74 ± 0,15 | 0,75 ± 0,04* | 2,96 ± 0,94 | 1,42 ± 0,44**

Об’єм ушкодженої пухлини, % | 39,50  | 52,30 | 56,0 | 58,0

Примітка. Відмінності вірогідні відносно даного показника:

* – між І і ІІ та ІІ і ІІІ групами, р < 0,01, t-критерій Стьюдента;

** – між II і IV та III і IV групами, p < 0,01, t-критерій Стьюдента.

Упродовж передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр відбувається більш виражене променеве ушкодження пухлини, що виявляється у вірогідному збільшенні (р < 0,01) ступеня дистрофії (1,28 ± 0,09 та 1,91 ± 0,48 ум. од.), мітотичного індексу (5,75 ± 0,98 та 4,58 ± 1,10 ‰), кількості патологічних мітозів (39,75 ± 4,17 та 79,01 ± 10,0 %), збільшенні стромальних реакцій (2,00 ± 0,16 та 2,53 ± 0,96 ум. од.), індексу апоптозу (0,75 ± 0,04 та 2,96 ± 0,94 %), порівняно з показниками у І та ІІ групах.

При збільшенні дози променевої терапії до 30 Гр і використанні радіомодифікатора 5-Fu відбувається вірогідне зниження мітотичного індексу (р < 0,01) (4,58 ± 1,10 та 3,14 ± 0,73 ‰), порівняно з третьою групою. Існує тенденція до збільшення таких показників як ступінь регресії пухлини, кількість патологічних мітозів, характер стромальних реакцій.

При порівнянні показників променевого патоморфозу у хворих з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ 20 і 30 Гр виявлено вірогідне збільшення (р < 0,01) ступеня дистрофії пухлини (1,28 ± 0,09 та 1,74 ± 0,32 ум. од. відповідно групам порівняння), кількості патологічних мітозів (39,75 ± 4,17 та 80,23 ± 6,14 %), стромальних реакцій (2,00 ± 0,16 і 2,62 ± 0,44 ум. од.), апоптозного індексу (0,75 ± 0,04 та 1,42 ± 0,44 %), а також вірогідне зменшення мітотичного індексу (р < 0,01) (5,75 ± 0,98 та 3,14 ± 0,73 ‰ відповідно). Отримані відмінності між показниками другої і четвертої групи вказують на більш виражене променеве ушкодження пухлини при проведенні передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр з радіомодифікацією 5-Fu, ніж при використанні дози променевої терапії 20 Гр з радіомодифікацією 5-Fu.

При збільшенні дози передопераційного курсу променевої терапії з 20 до 30 Гр відбувається лише вірогідне збільшення (р < 0,01) індексу апоптозу (0,74 ± 0,15 та 2,96 ± 0,94 %) і посилення стромальних реакцій (1,67 ± 0,07 та 2,53 ± 0,96 ум. од.).

Об’єм ушкодженої пухлини найбільший при проведенні передопераційного курсу ДГТ 30 Гр з радіомодифікацією 5-Fu (I – 39,5 %, II – 52,3 %, III – 56,0 %, IV – 58,0 %).

Таким чином, результати дослідження променевого патоморфозу РТМ показали, що регресія аденокарциноми ендометрія найбільше залежить від ступеня її диференціювання. Найкраще піддаються регресії високо- і помірнодиференційованої аденокарциноми. Дистрофічні зміни ПК прогресивно зростають у міру зниження ступеня диференціювання аденокарциноми ендометрія. Понад усе вони виражені в низькодиференційованих аденокарциномах після ДГТ із радіомодифікацією 5-Fu СОД 30 Гр. Ступінь дистрофічних змін помітно збільшується після ДГТ із радіомодифікацією 5-Fu СОД 30 Гр в пухлинах як з екзофітною, так і ендофітною формою зростання, а також при її локалізації в межах ендометрія. Аналіз променевого патоморфозу РТМ також свідчить про більш значне пригнічення проліферативних властивостей пухлини і активації апоптозу, збільшення об’єму ушкодженої пухлини після променевої терапії з радіомодифікацією 5-Fu СОД 30 Гр в порівнянні з СОД 20 Гр.

При проведенні ультраструктурного аналізу аденокарциноми було виявлено, що променева терапія СОД 20 і 30 Гр як з радіомодифікацією 5-Fu, так і без неї призводить до ураження клітин аденокарциноми ендометрія у більшості хворих. Проте найвираженіший ефект ушкодження ПК встановлено в групі з радіомодифі-кацією передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр.

Результати цитологічних досліджень у хворих на рак тіла матки з передопераційним курсом променевої терапії і без нього.

Аналіз частоти виявлення ПК під час хірургічних втручань показав, що ПК вірогідно рідше виявляються у хворих на РТМ з передопераційним курсом променевої терапії СОД 30 Гр як з радіомодифікацією, так і без неї (ІІІ та IV групи), в порівнянні з пацієнтками контрольної групи (р = 0,04 і р < 0,01, критерій ТМФ відповідно) (табл. 6).

Водночас у хворих IV групи ПК виявлялися вірогідно рідше (р < 0,01 і р = 0,04, критерій ТМФ відповідно) в порівнянні з хворими на РТМ без радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ СОД 20 Гр і групою з радіомодифікацією променевої терапії СОД 20 Гр (І та ІІ групи).

Таким чином, цитологічне обстеження хворих на РТМ показало, що упродовж хірургічного втручання також відбувається дисемінація ПК. Частіше ПК були виявлені на поверхні піхвового рубця, ніж в ділянці операційного поля. Проведення передопераційного курсу променевої терапії у хворих III та IV груп вірогідно покращує абластику хірургічних втручань.

Таблиця 6

Частота виявлення ПК у хворих на РТМ
з передопераційним курсом променевої терапії і без неї

Хворі на РТМ | Група хворих

I | II | III | IV | V

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

З наявністю ПК | 9 | 25,0±8,3** | 4 | 14,8±6,8** | 3 | 10,0±5,5*–– | 16 | 32,1±6,2

Без ПК | 27 | 75,0±8,3 | 23 | 85,2±6,8 | 27 | 90,0±5,5 | 25 | 100* | 40 | 67,9±6,2

Всього | 36 | 100 | 27 | 100 | 30 | 100 | 25 | 100 | 56 | 100

Примітка. Відмінності вірогідні відносно даного показника:

* – між контрольною групою і групою з передопераційним
курсом ДГТ СОД – 30 Гр, р = 0,04 та групою з радіомодифікацією передопераційного курсу ДГТ СОД – 30 Гр, р < 0,01, ТМФ;

** – між групою з радіомодифікацією передопераційного курсу ДГТ СОД – 30 Гр і групою з передопераційним курсом ДГТ СОД – 20 Гр, р < 0,01 та групою з радіомодифікацією передопераційного курсу ДГТ СОД – 20 Гр, р = 0,04, ТМФ.

Стан деяких гематологічних показників у хворих на рак тіла матки в процесі комбінованого лікування. При аналізі кількісних параметрів гематологічних показників хворих на РТМ T1b-2aN0M0 до початку лікування не було визначено виражених середньогрупових змін більшості з них.

Після проведення передопераційного курсу ДГТ у хворих на РТМ як з радіомодифікацією 5-Fu, так і без неї спостерігалося зниження відносної кількості лімфоцитів незалежно від схеми комбінованого лікування. Проте у хворих IV групи відмінності мали максимальне значення, в порівнянні з показником до початку лікування і були вірогідними (р < 0,001, t-критерій Cтьюдента) до таких після закінчення терапії. Однонаправленість змін показників відносної кількості лімфоцитів в ІІ та IV групах зумовлена впливом радіомодифікації 5-Fu ДГТ на лімфопоез у кістковому мозку.

В усіх групах відзначено підвищення середньогрупового рівня Т-супресорів/цитотоксичних (CD8+). Їх відсоток у загальному пулі тимус-залежних лімфоцитів коливався від 29,0 % – у І групі до 27,3 % – у IV групі. Відносна кількість CD19+-лімфоцитів в обох групах дослідження відповідала нижньому рівню інтервалу фізіологічної норми, а їх частка в загальному пулі лімфоцитів периферичної крові була практично однаковою в усіх групах.

Продукція основних класів імуноглобулінів – G, A і M до початку лікування характеризується нормальним рівнем у всіх пацієнток і перебуває в межах референтних показників фізіологічної норми.

Після закінчення лікування в усіх групах хворих було відмічено незначне підвищення рівня імуноглобулінів G, A, M.

Дослідження ЦІК після проведення передопераційного курсу ДГТ у хворих на РТМ показало вірогідне зниження цього показника (р < 0,01, t-критерій Cтьюдента) в III групі. Після закінчення комбінованого лікування показники ЦІК вірогідно не відрізнялися від таких до початку лікування.

Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать про те, що у хворих на РТМ при комбінованому лікуванні з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ істотних порушень з боку гематологічних показників не відмічено і функції основних популяцій білої крові не порушені. У пацієнток усіх досліджуваних груп в процесі комбінованого лікування відбуваються схожі зміни гематологічного статусу.

Аналіз ефективності комбінованого лікування хворих на рак тіла матки з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ. У роботі проведена оцінка ефективності комбінованого лікування 290 хворих на РТМ з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ і без неї, яка включає вивчення частоти виникнення рецидивів і метастазів залежно від їх локалізації і термінів виникнення, стадії захворювання і ступеня диференціювання аденокарциноми ендометрія. Результати лікування наведені в табл. 7.

Таблиця 7

Результати комбінованого лікування хворих на РТМ
з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ і без неї

Група хворих | К-сть хворих | Рецидиви
та метастази | Виживаність

безрецидивна | трирічна

абс. | % | абс. | % | абс. | %

I | 67 | 8 | 11,9±3,9 | 59 | 88,1±3,9 | 61 | 91,0±3,5

II | 30 | 2 | 6,7±4,6 | 28 | 93,3±4,6 | 29 | 96,7±3,3**

III | 60 | 6 | 10,0±3,9 | 54 | 90,0±3,9 | 57 | 95,0±2,8***

IV | 30 | 1 | 3,3±3,3* | 29 | 96,7±3,3* | 29 | 96,7±3,3*

V | 103 | 18 | 17,5±3,7 | 85 | 82,5±3,7 | 87 | 84,5±3,6

Примітка. Відмінності вірогідні відносно даного показника:

* – між контрольною групою і групою з радіомодифікацією передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр, р = 0,05, ТМФ;

** – між контрольною групою і групою з радіомодифікацією передопераційного курсу ДГТ СОД 20 Гр, р < 0,05, ТМФ;

*** – між контрольною групою і групою без радіомодифікації передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр, р = 0,04, ТМФ.

Аналіз ефективності традиційного комбінованого лікування хворих на РТМ (V група) показав, що частота рецидивів і метастазів складає 17,5 ± 3,7 %, безрецидивна 3-річна виживаність – 82,5 ± 3,7 %, загальна 3-річна виживаність – 84,5 ± 3,6 %.

Рецидиви і метастази виникали найчастіше протягом першого року після закінчення лікування, рідше протягом другого і украй рідко на 3-му році.

Порівняльний аналіз ефективності комбінованого лікування РТМ залежно від стадії захворювання показав, що рецидиви і метастази вірогідно частіше виникають у хворих на РТМ T2aN0M0 (р < 0,01).

У хворих з низькодиференційованою аденокарциномою ендометрія рецидиви і метастази (28,2 ± 5,3 %) виникають вірогідно частіше (р < 0,01, ТМФ), в порівнянні з хворими на високо- (2,2 %) і помірнодиференційовану аденокарциному (9,0 ± 2,3 %).

Аналіз частоти розвитку рецидивів та метастазів РТМ в залежності від їх локалізації показав, що найчастіше рецидиви виникали на піхвовому рубці – 6,9 %, метастази у піхві – 4,5 %, в лімфатичних вузлах – 5,0 %.

Порівняння ефективності проведеного лікування РТМ показало, що у хворих IV групи частота рецидивів і метастазів вірогідно менше (3,3 %), а безрецидивна виживаність вірогідно більше (96,7 ± 3,3 %) (р = 0,05, ТМФ), в порівнянні з пацієнтками контрольної групи (17,5 ± 3,7% і 82,5 ± 3,7 % відповідно). Аналіз 3-річної загальної виживаності показав, що вона вірогідно вище (р < 0,05, ТМФ) у хворих на РТМ II, III, IV груп в порівнянні з хворими, контрольної групи (84,5 ± 3,6 %).

Дані відносно променевих реакцій у хворих на РТМ у процесі комбінованого лікування наведені в табл. 8.

Таблиця 8

Променеві реакції у хворих на РТМ,
лікованих комбінованим методом з радіомодифікацією 5-Fu
передопераційного курсу ДГТ і без нього

Променева реакція | Група хворих

І

(n=67) | ІІ

(n=30) | ІІІ

(n=60) | IV

(n=30) | V

(n=81)

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Променевий цистіт | 15 | 22,4±5,1 | 6 | 20,0±7,3 | 13 | 21,7±5,3 | 7 | 23,3±7,7 | 19 | 23,5±4,7

Блювання | 6 | 8,5±3,4 | 6 | 20,0±7,3 | 4 | 6,7±3,2 | 5 | 16,7±6,8 | 7 | 8,6±3,1

Променевий ентероколіт | 7 | 10,4±3,7 | 3 | 10,0±5,5 | 14 | 23,3±5,5 | 11 | 36,7±8,8 | 28 | 34,6±5,3

Лейкопенія | 4 | 5,9±2,9 | 4 | 13,3±6,2 | 6 | 10,0±3,9 | 4 | 13,3±6,2 | 8 | 9,9±3,3

Частота променевих реакцій, що мали місце, у хворих на РТМ з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ 30 Гр, вірогідно не відрізнялася від даного показника у хворих контрольної та інших досліджуваних груп. У всіх хворих спостерігався помірний ступінь їх вираженості, що не впливало негативно на проведення спеціального лікування.

ВИСНОВКИ

1. Дослідження променевого патоморфозу РТМ показали, що проведення передопераційного курсу ДГТ з радіомодифікацією 5-Fu або без неї призводить до збільшення ступеня регресії та дистрофії пухлини, кількості патологічних мітозів, збільшення апоптозного індексу і об’єму ушкодженої пухлини, зниження мітотичного індексу. Найкращий ефект отримано при проведенні передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр з радіомодифікацією 5-Fu.

2. Результати цитологічного дослідження показали, що проведення передопераційного курсу ДГТ з радіомодифікацією 5-Fu вірогідно покращує абластику хірургічних втручань у хворих на РТМ. Пухлинні клітини в 2 рази рідше виявляються у хворих на РТМ з передопераційним опромінюванням, ніж у пацієнток без нього.

3. Комбіноване лікування з радіомодифікацією 5-Fu передопераційного курсу ДГТ істотно не впливає на гематологічний статус хворих на РТМ Т1b-2aN0M0. У всіх пацієнток досліджуваних груп у процесі комбінованого лікування відбуваються схожі зміни гематологічного статусу.

4. Застосування радіомодифікації 5-Fu передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр вірогідно (р < 0,05) знижує кількість рецидивів і метастазів та підвищує безрецидивну виживаність хворих на РТМ Т1b-2aN0M0 на 14,2% в порівнянні з контрольною групою.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Проведене дослідження сприяє обґрунтуванню доцільності широкого застосування розробленої методики радіомодифікації 5-Fu передопераційного курсу ДГТ СОД 30 Гр при лікуванні хворих на РТМ I–II стадій, що дає можливість підвищити його ефективність.

2. Використання радіомодифікації передопераційного курсу променевої терапії дозволяє поліпшити абластику хірургічних втручань.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Міхановський О.А., Слободянюк О.В., Скрипник Л.Д., Кругова І.М., Щит Н.М., Сухін В.С., Казмірук О.В. Оцінка ефективності комбінованого лікування хворих на рак тіла матки з передопераційним курсом дистанційної променевої терапії та без нього // Укр. радіол. журн. –2006. – Т. XIV, вип. 4. – С.423-426. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

2. Михановский А.А., Слободянюк О.В. Современные аспекты комбинированного лечения больных раком тела матки // Междунар. мед. журн. –2006. – Т.12, №4. – С. 94-98. (Відбір літератури; аналіз даних літератури).

3. Слободянюк О.В., Михановский А.А., Овчаренко А.В., Чеканова С.В. Абластика хирургических вмешательств у больных раком тела матки с радиомодификацией предоперационного курса лучевой терапии // Медицина сьогодні і завтра. –2007. –№2. – С.142-145. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

4. Якимова Т.П., Міхановський О.А., Слободянюк О.В. Особливості патоморфозу раку ендометрія після передопераційного курсу променевої терапії // Укр. радіол. журн. – 2007. – Т. ХV, вип. 3. – С.310-314. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

5. Якимова Т.П., Михановский А.А., Слободянюк О.В. Изучение химиолучевого патоморфоза рака эндометрия у больных с радиомодификацией 5-фторурацилом // Медицина сьогодні і завтра. –2007. –№1. – С. 134-137. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

6. Патент № 13569 UA, МПК А61N 5/10. Спосіб комбінованого лікування хворих на рак тіла матки / Міхановський О.А., Слободянюк О.В., Сухіна О.М.; //Патент на корисну модель № U 200508227 – 2006. Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМНУ. – 3. № 4200508227; Заявл. 22.08.2005; Опубл. 17.04.2006. Бюл. № 4. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

7. Міхановський О.А., Слободянюк О.В., Скрипник Л.Д., Старенький В.П. Аналіз результатів комбінованого лікування хворих на рак тіла матки з передопераційним курсом променевої терапії //Укр. радіол. журн. –2005. – Т. ХІІІ, вип. 3. – С.351-353. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

8. Якимова Т.П., Міхановський О.А., Слободянюк О.В., Скрипник Л.Д., Кругова І.М. Порівняльний аналіз променевого патоморфозу пухлини у хворих на рак тіла матки залежно від схем передопераційной променевої терапії // Укр. радіол. журн. –2007. – Т. ХV, вип. 2. – С.211-214. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

9. Міхановський О.А., Слободянюк О.В., Скрипник Л.Д., Кругова І.М., Щит Н.М., Сухін В.С., Казмірук О.В. Результати комбінованого лікування хворих на рак тіла матки з радіомодифікацією передопераційного курсу променевої терапії //Матер. ХІ з’їзду онкологів України. – Судак, 2006. – С. 189. (Планування проведення дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу).

10. Слободянюк О.В., Щит Н.Н., Овчаренко А.В., Чеканова С.В Влияние предоперационного курса лучевой терапии на абластику хирургических вмешательств у больных раком тела матки // Матер. Всеукраїнської наук.-практ. конф. «Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики». – Харків, 2006. – С.111. (Планування проведення дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу).

11. Слободянюк О.В., Щит Н.М., Сухін В.С. Аналіз різних варіантів комбінованого лікування хворих на рак тіла матки // Зб. тез межвузівської конф. молодих вчених. – Харків, 2006. – С.131-132. (Планування проведення дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу).

12. Михановский О.А., Слободянюк О.В., Скрипник Л.Д., Круговая І.Н., Щит Н.Н., Сухин В.С., Казмирук О.В. Сравнительный анализ комбинированного лечения больных раком тела матки с радиомодификацией предоперационного курса лучевой терапии и без нее// Матер. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. – Баку, 2006. – С.229. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

13. Слободянюк О.В. Доцільність використання 5-фторурацилу як радіомодифікатора променевої терапії у хворих на рак тіла матки // Зб. тез межвузівської конф. молодих вчених. – Харків, 2007. – С.131-132.

14. Якимова Т.П., Слободянюк О.В. Лучевой патоморфоз рака эндометрия в зависимости от биологических особенностей опухоли // Матер. Всеукраїнської наук.-практ. конф. «Патологоанатомічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи». – Чернівці, 2007. – С.199-206. (Планування проведення дослідження, курація хворих, статистична обробка матеріалу).

15. Міхановський О.А., Сухіна О.М., Слободянюк О.В. Спосіб комбінованого лікування хворих на рак тіла матки // Наукові пропозиції установ АМН, які рекомендовано до впровадження в практику охорони здоров’я. – К.: АМН України; МОЗ України, 2006. – С. 52. (Планування проведення дослідження; відбір хворих досліджуваних груп; аналіз клінічного матеріалу).

АННОТАЦИЯ

Слободянюк О.В. Комбинированное лечение больных раком тела матки с предоперационной радиохимиотерапией. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена вопросам лечения больных РТМ с использованием радиомодификации 5-фторурацилом предоперационного курса лучевой терапии.

Цель исследования – повысить эффективность комбинированного лечения больных раком тела матки путем радиомодификации 5-фторурацилом предоперационного курса лучевой терапии.

Для достижения указанной цели были решены следующие задачи: изучен лучевой патоморфоз РТМ в зависимости от схемы предоперационной лучевой терапии, оценено влияние проводимого предоперационного облучения РТМ с радиомодификацией 5-фторурацилом на частоту обнаружения опухолевых клеток в области операционного поля и на влагалищном рубце во время хирургических вмешательств, определено влияние предоперационного облучения с радиомодификацией 5-фторурацилом на показатели гематологического статуса больных раком тела матки в процессе комбинированного лечения, проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения больных раком тела матки с радиомодификацией 5-фторурацилом предоперационного курса лучевой терапии.

Объектом исследования явились материалы, полученные при обследовании 290 больных с аденокарциномой эндометрия Т1b-2aN0M0 РТМ в возрасте от 42 до 74 лет, которым проводилось комбинированное лечение.

При исследовании лучевого патоморфоза рака тела матки было установлено значительное снижение пролиферативных свойств опухоли и активации апоптоза, увеличения объема поврежденной опухоли после ДГТ с радиомодификацией 5-Fu СОД 30 Гр по сравнению с СОД 20 Гр.

Проведение предоперационного курса лучевой терапии СОД 30 Гр как без радиомодификации, так и с радиомодификацией 5-Fu достоверно улучшает абластику хирургических вмешательств у больных РТМ. После проведения предоперационного курса ДГТ СОД 30 Гр с радиомодификацией 5-Fu ОК в области операционного поля и на влагалищном рубце выявлены не были.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при комбинированном лечении с радиомодификацией 5-Fu предоперационного курса ДГТ существенных нарушений со стороны гематологических показателей не отмечено и функции основных популяций белой крови не нарушены. У пациенток всех исследуемых групп в процессе комбинированного лечения происходят сходные изменения гематологического статуса.

Применение предоперационного курса ДГТ СОД 30 Гр с радиомодификацией 5-Fu приводит к увеличению длительности безрецидивного периода на 14,2 % и увеличению продолжительности 3-летней выживаемости на 12,2 %, по сравнению с контрольной группой.

Ключевые слова: рак тела матки, радиомодификация, 5-фторурацил, лучевая терапия.

АНОТАЦІЯ

Слободянюк О.В. Комбіноване лікування хворих на рак тіла матки з передопераційною радіохіміотерапією. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.07 – онкологія. – Харківська медична академія післядипломної освіти, Харків, 2008.

Дисертація присвячена питанням лікування хворих на РТМ з використанням радіомодифікації 5-Fu передопераційного курсу променевої терапії.

Мета дослідження – підвищити ефективність комбінованого лікування хворих на рак тіла матки шляхом радіомодифікації 5-Fu передопераційного