НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СВЯЩЕНКО

ЮРІЙ ВАЛЕНТИНОВИЧ

УДК 547.233.3’313 + 547.819 + 546.18

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ ЕНАМІНИ

В СИНТЕЗІ ФОСФОРОВМІСНИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ

02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: | кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

КОСТЮК Олександр Миколайович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, старший науковий співробітник відділу хімії фосфорорганічних сполук

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

КОЛОДЯЖНИЙ Олег Іванович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ, завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

ОНИСЬКО Петро Петрович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу хімії елементоорганічних сполук

Захист дисертації відбудеться " 21 " лютого 2008 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02660, Київ-94, вул. Мурманська, 5, тел: (044)2927150, факс: (044)5732643).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий " 9 " січня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01

доктор хімічних наук Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність теми. Зростаючий інтерес до гетероциклічних сполук перш за все пов’язаний з їх широким практичним застосуванням. Фосфоровмісні гетероцикли є значно менш поширеними та менш доступними в порівнянні з їх класичними азото- та сірковмісними аналогами. Разом із тим, фосфоровмісні гетероцикли, особливо такі, що містять ендоциклічний Р-С зв’язок, викликають велику зацікавленість, яка обумовлена їх широким використанням, зокрема, як модельних об’єктів для фундаментальних досліджень, лігандів для нових каталізаторів, важливих будівельних блоків у дизайні медичних препаратів, а також органічних р-спряжених полімерів та олігомерів.

Особливе місце серед фосфоровмісних гетероциклів займають л3- та л5_фосфініни, в яких валентність фосфору суттєвим чином впливає на їх властивості. Зокрема, л3-фосфініни відносять до ароматичних сполук і порівнюють з бензеном та піридином, натомість л5-фосфініни розглядають як циклічні іліди. Ці сполуки були синтезовані більше 40 років тому та інтенсивно вивчалися німецькими хіміками переважно з теоретичної точки зору, хоча аналіз сучасної хімічної літератури вказує на можливість їх практичного застосування. Наприклад, л3-фосфініни були використані як ліганди для ефективних каталізаторів асиметричного гідроформілювання та гідрування, а паладієві комплекси 5-фосфінінів виступають ефективними каталізаторами в реакції Мяурі (синтез боронових кислот сполученням пінаколборанів с арилйодидами). В той же час, практичне використання фосфінінів обмежується відсутністю зручних препаративних методів синтезу і тому їх розробка є актуальним завданням.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках бюджетних наукових тем відділу фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії “Ациклічні енаміни як Св нуклеофіли” (№ держреєстрації 0103U000608) та “Нові методи синтезу л5-фосфінінів та л5-азафосфінінів” (№ держреєстрації 0105U000152).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи полягала у розробці зручних методів синтезу л5-фосфінінів та 1,2л5-азафосфінінів на основі реакцій циклоконденсації легкодоступних ациклічних похідних фосфору.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

- на основі лінійних енамінів сконструювати фосфоровмісні сполуки, які мають ациклічний вуглецевий скелет і здатні вступати в реакції циклоконденсації та розробити препаративні методи їх синтезу.

- знайти умови та реагенти для перетворення ациклічних фосфоровмісних похідних енамінів в л5_фосфініни та їх азааналоги.

Об’єкт дослідження – фосфорильовані похідні лінійних енамінів, що містять в -положенні -електроноакцепторний замісник (далі "пуш-пульні" енаміни), а в -положенні – метильну групу (_діалкіламінокротонати та _діалкіламінокротонітрили).

Предмет дослідження – електрофільна функціоналізація "пуш-пульних" енамінів галогенідами тривалентного фосфору (далі - фосфорилювання), вивчення хімічних та фізичних властивостей фосфорильованих похідних, а також їх використання в синтезі л5_фосфінінів та їх азааналогів.

Методи дослідження – органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H, 13C, 19F та 31P, двовимірна ЯМР-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматомас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано два нових методи синтезу 5-фосфінінів, які ґрунтуються на [5+1]-циклоконденсації відкритоланцюгових похідних фосфору (V) з диметилацеталем диметилформаміду (ДМАДМФ) та [4+2]-циклоконденсації відкритоланцюгових похідних фосфору(ІІІ) з 2-бромацетофенонами. Перший тип перетворень був також використаний для синтезу 1,25_азафосфінінів.

Розроблено метод синтезу фосфорильованих енамінів, похідних діалкіламінокротонової кислоти. Вперше встановлено, що напрямок фосфорилювання „пуш-пульних” енамінів галогенідами тривалентного фосфору залежить від структури енаміну та фосфорилюючого агента. Знайдено, що більшість вивчених типів галогенфосфінів реагує за класичною схемою електрофільної функціоналізації в в-положення енаміну, при цьому стабільність С-Р(ІІІ) зв’язку в фосфорильованих енамінах суттєво залежить від структури енамінів. Дифенілгалогенфосфіни, на відміну від інших вивчених галогенфосфінів, реагують по метильній групі енаміноестерів з утворенням метиленфосфорильованих енамінів. На основі останніх запропоновані методи синтезу г-фосфорильованого ацетооцтового естеру, нових типів фосфорильованих діенамінів, ряду метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів та поліфункціональних фосфорильованих бензенів.

Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових препаративних підходів до синтезу фосфорильованих похідних діалкіламінокротононітрилів, діалкіламінокротонатів, ацетооцтових естерів та показана можливість їх використання для синтезу метиленфосфорильованих гетероциклів. На основі ациклічних похідних фосфору розроблені препаративні методи синтезу л5-фосфінінів та 1,2л5_азафосфінінів. Ці методи можуть бути використані в синтезі нових типів фосфінових лігандів та в цілеспрямованому конструюванні нових або важкодоступних функціоналізованих фосфорорганічних сполук.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проведено разом з науковим керівником к.х.н. О.М. Костюком, окремих етапів роботи разом з к.х.н. Д.М. Волочнюком, з д.х.н. О.М. Пінчуком та д.х.н. А.О. Толмачовим. Синтез вихідних сполук для проведення досліджень здійснено у співпраці з к.х.н. М.В. Лисенком (вихідні енаміни, дифенілбромофосфін) та Б.Б. Барничем (2-(дифенілфосфіно)-3-піролідин-1-ілбут-2-еннітрил у кількостях, необхідних для подальших досліджень). Рентгеноструктурне дослідження здійснено у співробітництві з д.х.н. О.М. Чернегою.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені і доповідались на національних та міжнародних конференціях: XXIX та XXX конференціях молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2003 та 2004 рр.), XX Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження О.В.Богатського (м. Одеса, 2004 р.) та 16 Міжнародній конференції з хімії фосфору ICPC2004 (м. Бірмінгем, Англія, 2004 р.), XIV Міжнародній конференції з хімії сполук фосфору ICСPCХIV (м. Казань, Росія, 2005 р.), Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів CNCH2006 (м. Харків, 2006 р.), 17 Міжнародній конференції з хімії фосфору ICPC2007 (м. Ксямень, Китай, 2007 р.), 4тій Міжнародній конференції з хімії Тулуза-Київ (м. Тулуза, Франція, 2007 р.), XXІ Українській конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті у провідних міжнародних журналах, 1 у науковому збірнику та 7 тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 152 сторінках і складається з вступу, чотирьох розділів, висновку, переліку використаних джерел (149 найменувань) та 2 додатків, містить 13 малюнків, 75 схем та 2 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений синтезу та властивостям л5-фосфінінів. В другому розділі розглядаються реакції "пуш-пульних" енамінів, які містять у -положенні метильну групу з галогенідами тривалентного фосфору. В третьому розділі описується синтез фосфоровмісних гетероциклічних сполук – л5-фосфінінів та 1,2л5_азафосфінінів, виходячи з фосфорильованих похідних "пуш-пульних" енамінів. Четвертий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Всі відомі нечисленні методи синтезу 5-фосфінінів або базуються на багатостадійному синтезі з низьким сумарним виходом, або вимагають роботи з нестабільними на повітрі і важкодоступними вихідними сполуками і, окрім того, обмежують можливість варіації замісників у фосфініновому кільці.

На основі результатів дослідження фосфорилювання енамінів галогенідами тривалентного фосфору, які проводилися в ІОХ НАН України, ми припустили, що перспективними будівельними блоками для синтезу 5-фосфінінів І могли б бути функціоналізовані енаміни типів II як 1,5-бінуклеофіли в реакціях [5+1]-циклоконденсації з 1,1-біелектрофілами, та III як 1,4-бінуклеофіли в реакціях [4+2]-циклоконденсації з 1,2-біелектрофілами (схема 1).

Схема 1.

Для досліджень цих реакцій нами були обрані лінійні енаміни, похідні _амінокротонової кислоти (схема 2), які у -положенні енаміну містять естерну (-COOEt) або нітрильну (-CN) групи, а як амінний замісник піролідин та морфолін, які істотно відрізняються в основності (піролідин: pKa=11.27, морфолін: pKa=8.33), що суттєво впливає на реакційну здатність енамінів.

Схема 2.

РЕАКЦІЇ ПОХІДНИХ в_АМІНОКРОТОНОВОЇ КИСЛОТИ З ТРИХЛОРИДОМ ФОСФОРУ

Взаємодію енамінів 1a-б та 2a-б з трихлоридом фосфору було детально досліджено за допомогою спектроскопії ЯМР 31Р. Встановлено, що оптимальними умовами для перебігу реакції є кімнатна температура, бензен або дихлорметан як розчинник та триетиламін як основа.

Схема 3.

Показано, що піролідинові енаміни 1a і 2a реагують з PCl3 селективно з утворенням дихлорфосфінів 3a і 4a майже з кількісними виходами (схема 3).

Була вивчена взаємодія дихлорфосфінів 3a і 4a з рядом таких нуклеофілів як аміни та спирти. На основі нітрильної похідної 3a були отримані похідні тривалентного фосфору 5a,б та 6, утворення яких підтверджено спектроскопією ЯМР 31Р, хоча виділити в аналітично чистому вигляді вдається тільки аміди 5a,б. В подальшому сполуки 5, 6 були окиснені в розчині до похідних п’ятивалентного фосфору 7, 8, 9, 10 (схема 4).

Схема 4.

Взаємодія дихлорфосфіну на основі естерного енаміну 4а з діалкіламінами або спиртами при кімнатній температурі супроводжується розривом С-Р зв'язку і виділити продукт фосфорилювання не вдається. При проведенні реакції сполуки 4а з морфоліном при _С в толуолі через 0.5 год утворюється виключно фосфамід 11, який фіксується за допомогою спектроскопії ЯМР 31P. Останній виявився стабільним при 0С впродовж 30-40 хв., що дозволило перевести його в сполуки 12, 13, 14. Крім того, якщо реакцію з нуклеофілами проводити при кімнатній температурі в присутності окисника, наприклад сірки або фенілазиду, то також вдається виділити похідні п'ятивалентного фосфору 12, 13б, 15 (схема 5).

Схема 5.

Реакції фосфорилювання енамінів 1, 2 метилдихлорфосфіном та фенілдихлорфосфіном перебігають так само як з трихлоридом фосфору.

Фосфорильований енамін 13б був використаний для синтезу С_фосфорильованих гетероциклів. Наприклад, реакцією з гідразином та метилгідразином нами були отримані піразолони 16 (схема 6). Слід зазначити, що арилгідразини в цю не реакцію вступають.

Схема 6.

РЕАКЦІЇ ПОХІДНИХ в_АМІНОКРОТОНОВОЇ КИСЛОТИ З ДИФЕНІЛГАЛОГЕНФОСФІНАМИ

Регіоселективність фосфорилювання енамінів 1, 2 дифенілхлорфосфіном залежить від їхньої структури. Так, енаміни 1а,б, які містять в в-положенні нітрильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном по класичному в-положенню з утворенням третинних фосфінів 17a,б, які були переведені у похідні фосфору (V) 18 і 19 (схема 7).

Схема 7.

В той же час енаміни 2a,б, які містять в в-положенні карбетоксильну групу, фосфорилюються дифенілхлорфосфіном не в -положення енаміну, а по метильній групі з утворенням фосфінів 20a,б. Слід зазначити, що реакція чутлива до умов її проведення. Так, у бензені в присутності триетиламіну фосфорилювання не відбувається взагалі, у піридині реакція проходить неселективно і дуже повільно. Успішним виявилося фосфорилювання в хлористому метилені в присутності триетиламіну, що перебігає за 24 год і приводить до третинних фосфінів 20a,б. Останні також можна одержати при взаємодії більш активного фосфорилюючого агента дифенілбромфосфіну в бензені в присутності триетиламіну як основи. Фосфіни 20a,б реагують з пероксидом водню або сіркою з утворенням відповідних похідних 21a,б і 22a,б. У м'яких умовах вдається провести гідроліз похідних п’ятивалентного фосфору до відповідних _фосфорильованих ацетооцтових естерів 23 і 24 (схема 8), що знаходять широке синтетичне застосування.

Схема 8.

Реакції електрофільного заміщення по в’- положенню для пуш-пульних енамінів не є характерними. В літературі описано тільки декілька прикладів аналогічних реакцій з такими активними електрофільними агентами як хлораль, ангідрид трихлороцтової кислоти, естери трифлуоропіровиноградної кислоти.

Ми допускаємо, що реакція фосфорилювання по в’_положенню починається з первинної атаки дифенілгалогенфосфіну на атом кисню з утворенням інтермедіата 26, який внутрішньо- або міжмолекулярно перетворюється в продукт 20 (схема 9).

Схема 9.

СИНТЕТИЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ в’-ФОСФОРИЛЬОВАНИХ ЕНАМІНІВ

Енаміни 21a,б і 22a,б виявилися перспективними об’єктами для синтезу поліфункціональних фосфорильованих бензенів та метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів. Так, формілювання їх по Вільсмаєру-Хааку приводить до фосфорильованого діенаміну 30б, натомість вінілформілювання в аналогічних умовах, дає фосфорильовані аніліни 31, 32 (схема 10).

Схема 10.

На основі енаміну 21 був запропонований зручний метод синтезу метиленфосфорильованого ізоксазолу 32 (схема 11), який використовується для синтезу аналогів таких природних сполук, як, наприклад, лейкотриен та гаруганін.

Схема 11.

Продукт гідролізу енамінів 21a,б, г-фосфорильований ацетооцтовий естер 23, реагує з гідразинами з утворенням піразолонів 33, а також дає дигідропіридин 34а реакцією Ганча та конденсовані дигідропіримідини 34б,в в трикомпонентній взаємодії з амінотриазолом(тетразолом) і альдегідом. Сполука 23 була також успішно використана в реакціях Біджинелі та Фрідландера в присутності триметилхлорсілану як дегідратуючого реагенту, що дозволило синтезувати ряд метиленфосфорильованих дигідропіримідинів 35а-е, хінолін 36, тієнопіридин 37 та піразолопіридин 38 (схема 12).

Схема 12.

СИНТЕЗ л5-ФОСФІНІНІВ ЗА СХЕМОЮ [5+1]-ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ

На сьогоднішній день 6-р-електроциклізація гексатриенових систем є невід’ємною частиною базових методів синтетичної органічної хімії, що широко застосовується у синтезі нових фармакологічних та агрохімічних препаратів, тотальному синтезі природних сполук та їх аналогів.

Виходячи з того факту, що в багатьох реакціях атом фосфору веде себе подібно атому вуглецю, можливо допустити, що заміна атома вуглецю на атом фосфору в гексатриеновій системі не порушить її здатність до циклізації (схема 13).

Схема 13.

Перевірити це припущення ми вирішили на прикладі 5_фосфагексатриенових систем типу А. Вихідні сполуки 42а-в для побудови таких систем були синтезовані виходячи із фосфорильованих енамінів 18а, 19а, 39 за схемою 14. Останні реагують з диметилацеталем диметилформаміду з утворенням фосфорильованих лінійних діенамінів 40a-в з високими виходами. Нам не вдалося провести відновлення за літературними методиками ні фосфіноксиду 40a, ні фосфінтіооксиду 40б до відповідного фосфіну 41. Тому наш вибір зупинився на селеновій похідній. Нагрівання фосфінселеніду 40в у бензені з гексаметилфосфотриамідом приводить з високими виходами до фосфіну 41, який надалі був in situ перетворений у фосфонієві солі 65 взаємодією з алкілгалогенідами.

Схема 14.

Для отримання фосфагексатриенових систем солі 42 були оброблені сильною основою (схема 15). Так, нагрівання солей 42a-в у ДМФА при 130°С з 2 еквівалентами діазобіциклоундецену (ДБУ) в усіх трьох випадках приводить до утворення цільових фосфінінів 44a-в. Вихід останніх в значній мірі залежить від структури замісника R. Зокрема, бензилфосфонієва сіль 42в реагує за 30 хв. з 70% виходом, натомість метилфосфонієва сіль 42a у таких самих умовах після 4 год перетворюється у фосфінін 44a з виходом 50%, а етилфосфонієва сіль 42б реагує при довготривалому нагріванні не селективно і після 10 год у реакційній суміші фіксуються тільки слідові кількості фосфініну 44б.

Схема 15.

Таким чином, при дії основи солі 42 перетворюються у проміжні іліди 43 – 5-фосфагексатріенові системи, які зазнають електроциклізації. Нещодавно, в публікаціях присвячених дослідженням електроциклізацій 1-аміно-1,3,5-гексатриенів чітко показано, що електроно-акцепторні замісники в положеннях 2 та 4 значно знижують бар’єр активації електроциклічного закриття циклу. В цьому є аналогія з нашими результатами, оскільки проміжні сполуки 43 містять нітрильну групу в положенні 4 та атом водню, метильну або фенільну групи в положенні 6, відповідно. При цьому циклізація найбільш легко проходить для солі 42в, яка містить фенільну групу в положенні 6.

Введення в положення 6 фосфагексатриенової системи ще більш акцепторного фенацилу, алкілуванням фосфіну 41 2-бромоацетофенонами, приводить до спонтанної циклізації і нам не вдається зафіксувати навіть проміжну фосфонієву сіль (схема 16).

Схема 16.

Для синтезу діенамінових солей 42 була також досліджена реакція фосфонієвих солей 46a-в, 47a-в, 48а-в (отриманих при алкілуванні згаданих вище фосфіну 17а та фосфаміду 5а) з ДМАДМФ, проте їх взаємодія приводить безпосередньо до утворення похідних л5-фосфінінів 44,45 та 49 (схема 17).

Схема 17.

Виходячи з того, що л5-фосфініни 44 утворюються при дії основ на солі 42, ми припустили, що у реакціях з солями 46-48, ДМАДМФ виступає не тільки як реагент, а як і сильна основа, що узгоджується з літературними даними.

Для перевірки цього припущення ми випробували солі 42 в умовах, при яких відбувався синтез фосфінінів із солей 46, а саме, нагріванню у ДМАДМФ. Неочікувано, поведінка цих солей виявилась відмінною. Так, сіль 42в після 4 год нагрівання дає цільовий фосфінін 44в з виходом 55%. При переході до етильної похідної 42б, результатом 5-ти денного нагрівання були слідові кількості фосфініну 44б разом з розкладом вихідної солі. І нарешті реакція з метилфосфонієвою сіллю 42a приводить до утворення двох продуктів майже в однакових кількостях, серед яких основним продуктом був очікуваний фосфінін 44a, а другим продуктом виявилось формільована похідна 50 (схема 18).

Схема 18.

Утворення формільованого продукту 50 вписується в схему реакції при якій вклинення диметиламінометиленової групи проходить по метильній групі біля атома фосфору в солі 42а.

Враховуючи вищезазначені результати можна зробити висновок, що при утворенні фосфінінів 44, 45, 49 на початковій стадії проходить вклинення диметиламінометиленової групи в метильну групу біля атому фосфору з утворенням інтермедіату 51, а надалі йде дегідрогалогенізація, електроциклізація та елімінування диметиламіну (схема 19).

Схема 19.

СИНТЕЗ л5-ФОСФІНІНІВ ЗА СХЕМОЮ [4+2]-ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ

При вивчені реакцій [5+1]-циклоконденсацій було показано принципову можливість циклізацій 3-фосфагексатриенових систем 52. Тому ми припустили, що фенацилфосфонієві солі 47, синтезовані алкілуванням фосфіну 17а 2_бромоацетофенонами, можуть служити вихідними сполуками для побудови фосфагексатриенових систем, та синтезу відповідних фосфінінів 55.

Взаємодія солей 47 з такими основами як водний розчин соди або триетиламін приводить до утворення стабілізованих ілідів 54a-в (схема 20). У літературі відомі приклади циклізацій вуглецевих аналогів ілідів 54a-в в похідні бензену при дії основ. Одначе у нашому випадку, за рахунок стабілізації ілідної структури, сильно знижено електрофільність C=O групи порівняно з вуглецевими аналогами і циклізація не відбувається. Спроби підвищити температуру реакції утворення іліду з надлишком триетиламіну або обробка ілідів 54 сильними основами, такими як ДБУ в ДМФА (100C) та літійдіізопропіламід (ЛДА) в ТГФ (_C), приводили до осмолення реакційних сумішей, і цільові фосфініни 55 отримувались з виходом 10-15 % за даними 31P ЯМР спектрів та хроматомас-спектрометрії.

Схема 20.

Аналіз масс-спектрів сполуки 54а показує, що при електронному ударі (ЕІ, 70eV, температура камери прямого введення 200С) в мас-детекторі не фіксуються молекулярний іон, натомість отримується спектральна картинка з максимальним піком 420, який можна віднести до фосфініну 55а. Цей факт, навів нас на думку, що цільові продукти можна одержати в умовах флеш-вакуум піролізу. Дійсно, при нагріванні ілідів 54a-в без розчинника впродовж 5 хв. при 150С і 0.03 мм рт. ст., із наступною кристалізацією з метанолу були отримані фосфініни 55a-в з препаративними виходами 33-35% (схема 20). Таким чином іліди 54 зазнають термічної циклізації з утворенням циклічних ілідів 57 і наступною дегідратацією з утворенням фосфінінів 55 (схема 21).

Схема 21.

У той же час кип'ятіння солей 47 у присутності каталітичних кількостей таких органічних основ, як триетиламін або діізопропілетиламін приводить до продуктів 58. Слід зазначити суттєвий вплив розчинника на перебіг даної реакції. Найзручніше виявилося проводити її в неполярних розчинниках типу бензену або толуену, в яких не розчинні як вихідні солі 47, так і кінцевий продукт 58. При цьому всі ймовірні побічні продукти реакції переходять в розчин, що є зручним для виділення основного продукту (схема 22).

Схема 22.

З нашого погляду утворення солей 58 відбувається через іліди 54, за схемою з каталітичним циклом зображеним вище. Ця схема підтверджується проведенням реакції з використанням замість органічної основи, 0.1 еквіваленту відповідного іліду 54.

Циклічні солі 58, очевидно, є прекурсорами для синтезу фосфінінів 55. Дійсно, вдалося одержати фосфініни 55 при мікрохвильовому опроміненні солі 58 у ДМФА при 220C (схема 23). Використання оцтового ангідриду як водовіднімаючого реагента, у присутності ацетату натрію, приводить до ацильованих фосфінінів 59a-в. Останні, ймовірно, утворюються при ацилюванні проміжних циклічних ілідів. Реакції супроводжуються сильним осмоленням і фосфінін 59в нам вдалося зафіксувати тільки в слідових кількостях. Структура фосфінінів 59 була строго доведена з використанням експериментів ядерного ефекту Оверхаузера.

Схема 23.

При взаємодії ДМАДМФ (сильної основи та дегідратуючого реагента) із солями 58a-в поряд з очікуваними фосфінінами 55 були отримані ацильовані фосфініни 45 у різних співвідношеннях (схема 24).

Схема 24.

Утворення фосфініну 55 відбувається при дегідрогалогенізації та дегідратації вихідних фосфонієвих солей. В той же час появу фосфінінів 45 можливо пояснити за допомогою схеми 22, яка на завершальному етапі включає циклізацію фосфагексатриенової системи.

СИНТЕЗ 1,2л5-АЗАФОСФІНІНІВ ЗА СХЕМОЮ [5+1]_ЦИКЛОКОНДЕНСАЦІЇ

Для синтезу 1,25-азафосфінінів була використана синтетична схема [5+1]_циклоконденсації, розроблена для 5-фосфінінів. Взаємодія фосфамідів 5а,б з гексахлоретаном приводить до утворення хлорфосфонійхлоридів, які при дії аміаку дають відповідні амінофосфонійхлориди 63a,б. Слід зазначити що останні є синтетичними аналогами алкілованого фосфаміду 48а. Справді, подальше нагрівання амінофосфонійхлоридів 63a,б з ДМАДМФ приводить до утворення відповідних 1,25-азафосфінінів 64 (схема 25). Сумарний вихід послідовності перетворень від вихідного енаміну 1а, через фосфаміди 5, до кінцевих 1,25-азафосфінінів 64 складає 25-40 %, що робить дуже перспективним подальше вивчення цього класу сполук.

Схема 25.

Структура всіх нових речовин отриманих у дисертаційній роботі була підтверджена комплексом спектральних методів (1H, 13C, 31Р ЯМР та ІЧ спектроскопією, мас-спектрометрією) та елементним аналізом. Для співвіднесення сигналів у ЯМР спектрах використовувались методи двовимірної спектроскопії (COSY, HMQS та HMBS). У випадку сполук 8в, 9в та 16б було проведене рентгеноструктурне дослідження.

ВИСНОВКИ

1. Запропонований новий метод синтезу 5-фосфінінів, який базується на 6-р електроциклізації фосфагексатриенових систем, які були отримані двома методами:

- взаємодією фосфонієвих солей, похідних „пуш-пульних” енамінів, з диметилацеталем диметилформаміду;

- взаємодією (ІІІ)фосфорильованих енамінів з 2-бромоацетофенонами.

2. Синтезовані 1,25_азафосфініни циклізацією фосфаазагексатриенів, створених реакцією амінофосфонійхлоридів, похідних „пуш-пульних” енамінів, з диметилацеталем диметилформаміду, .

3. Знайдено, що напрямок фосфорилювання „пуш-пульних” енамінів галогенідами фосфору(ІІІ) залежить як від природи енаміну, так і фосфорилюючого агента, і протікає по в- або в’-положенню.

4. Показано, що в- та в’-фосфорильовані енаміни є зручними будівельними блоками для синтезу ациклічних сполук (фосфорильовані ацетооцтові естери і діенаміни), а також для С-фосфорильованих та метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів (ізоксазолу, піразолонів, дигідропіримідинів, хіноліну, тієнопіридину та піразолопіридину).

5. Запропонований новий метод синтезу поліфункціональних фосфорильованих бензенів вінілформілюванням в’-фосфорильованих енамінів.

Список публікацій

1. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M., Lysenko N.V., Tolmachev A.A., Pinchuk A.M. Structural sensitivity in phosphorylation of enamines—derivatives of -aminocrotonic acid with diphenylchlorophosphine // Tetrahedron Lett. – 2003. – Vol. 44, №34. – P. 6487–6491. (Svyaschenko Y.V. - проведення експериментальних досліджень реакцій фосфорилювання енамінів – похідних -амінокротонової кислоти, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

2. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M. New approach to 5-posphinines // Tetrahedron – 2005. – Vol. 61, №39. – P.9263-9272. (Svyaschenko Y.V. - проведення експериментальних досліджень реакцій [5+1]_циклоконденсації фосфонієвих солей, похідних диалкіламінокротононітрилів, з ДМАДМФ, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

3. Svyaschenko Y.V., Kostyuk A.N., Barnych B.B., Volochnyuk D.M. A convenient approach to 5-phosphinines via interaction of phosphorylated 3_pyrrolidinocrotonitrile with 2// Tetrahedron – 2007. – Vol. 63, №25. – P. 5656-5664. (Svyaschenko Y.V. - проведення експериментальних досліджень реакцій [4+2]_циклоконденсації 2дифенілфосфіно)-3-піролідин-1-ілбут-2-енонітрилу з бромацетофенономи, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук).

4. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M. 2,2-dimorpholin-4-yl-4-pyrrolidin-1-yl-1,25-azaphosphinine-3-carbonitrile and 2,2,4-tripyrrolidin-1-yl-1,25-azaphosphinine-3-carbonitrile // The chemistry and biological activity of synthetic and natural compounds: Nitrogen-containing heterocycles. – Vol. 2. – Moscow. – 2006. – Ed. by prof. V.G. Kartsev. – P. 322-323. (Священко Ю.В. - проведення експериментальних досліджень реакцій [5+1] циклоконденсації амінофосфоній хлоридив похідних диалкіламінокротононітрилів з ДМАДМФ, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

5. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M., Sibgatulin D.A., Pinchuk A.M. A novel approach to л5-phosphinines and л5-azaphosphinines // 16th International conference on phosphorus chemistry ICPC2004, Birmingham, England, July 4-9, 2004, PS1-090, P. 127.

6. Священко Ю.В., Костюк А.Н., Волочнюк Д.М., Пинчук А.М., Толмачев А.А. Фосфорилирование енаминов – производных
-аминокротоновой кислоты галогенидами трехвалентного фосфора // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В.Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р., c. 485.

7. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M., Pinchuk A.M. Phosphorylated derivatives of push-pull enamines // XIV International conference on chemistry of phosphorus compounds ICСPCХIV, Kazan, Russia, June 27 – July 1, 2005, OP3.

8. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M. Synthesis of 1,2л5_azaphosphinines // International conference on chemistry of nitrogen containing compounds CNCH2006, Kharkiv, Ukraine, October 2-6, 2006, P. 166.

9. Kostyuk A.N., Svyaschenko Y.V., Volochnyuk D.M., Sibgatulin D.A., Pinchuk A.M. Synthesis and properties of л5-phosphinines and л5-azaphosphinines // 17th International conference on phosphorus chemistry ICPC2007, Xiamen, China, April 15-19, 2007, O-1, P. 12.

10. Svyaschenko Y.V., Kostyuk A.N., Barnych B.B., Volochnyuk D.M. A convenient approach to 5-phosphinines // 4th International chemistry conference Toulouse-Kiev, Toulouse, France, June 6-8, 2007, P.76.

11. Священко Ю.В., Костюк О.М., Барнич Б.Б., Волочнюк Д.М., Пінчук О.М. Нові підходи до синтезу функціоналізованих 5-фосфінінів та 1,25_азафосфінінів // ХХI Українська конференція з органічної хімії, м. Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р., c. 58.

АНОТАЦІЯ

Священко Ю.В. Функціоналізовані енаміни в синтезі фосфоровмісних гетероциклів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2008.

Дисертаційна робота присвячена розробці нових доступних методів синтезу л5_фосфінінів та 1,2л5_азафосфінінів циклоконденсацією фосфорильованих похідних лінійних енамінів, що мають в в-положенні електроноакцепторний замісник, а в б-положенні метильну групу.

Вивчено фосфорилювання в-діалкіламінокротонатів та в-діалкіламінокротонітрилів галогенідами Р(ІІІ). Встановлено, що напрямок фосфорилювання залежить як від природи енаміну, так і фосфорилюючого агента і відбувається по в- або в’-положеннях енаміну з утворенням цінних вихідних реагентів для синтезу фосфоровмісних ациклічних сполук, С_фосфорильованих та метиленфосфорильованих азотистих гетероциклів, а також поліфункціоналізованих бензенів.

Синтезовані два типи фосфагексатриенових систем, які легко перетворюються на л5-фосфініни за схемами [5+1]- або [4+2]_циклоконденсацій. Синтетичний підхід який включає схему [5+1]_циклоконденсації був також використаний для одержання раніше важкодоступних 1,2л5-азафосфінінів. Вперше було встановлено, що заміна атома карбону на атом фосфору в гексатриеновій системі не порушує її здатність до електроциклізації.

Ключові слова: енаміни, фосфорилювання, електроциклізація, л5_фосфініни, 1,2л5_азафосфініни.

АННОТАЦИЯ

Священко Ю.В. Функционализированные енамины в синтезе фосфорсодержащих гетероциклов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.08 – химия элементорганических соединений. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2008.

Диссертационная работа посвящена разработке новых доступных методов синтеза л5_фосфининов и 1,2л5_азафосфининов циклоконденсацией фосфорилированных производных линейных енаминов, которые содержат в _положении электроноакцепторный заместитель, а в _положении метильную группу.

Изучено фосфорилирование _диалкиламинокротонатов и _диалкиламинокротонитрилов галогенидами Р(III). Установновлено, что направление фосфорилирования зависит как от природы енамина, так и фосфорилирующего агента и протекает по - или ’-положению енамина с образованием ценных исходных реагентов для синтеза фосфорсодержащих ациклических соединений, С-фосфорилированных и метиленфосфорилированных азотистых гетероциклов, а также полифункционализированных бензолов.

Синтезированы два типа фосфагексатриеновых систем, которые легко превращаются в 5-фосфинины по схемам [5+1]- или [4+2]_циклоконденсаций. Синтетический подход, включающий схему [5+1]_циклоконденсации, был также использован для получения ранее труднодоступных 1,2л5-азафосфининов. Впервые было установлено, что замена атома углерода на атом фосфора в гексатриеновой системе не нарушает её способности к электроциклизации.

Ключевые слова: енамины, фосфорилирование, электроциклизация, л5_фосфинины, 1,2л5_азафосфинины.

SUMMARY

Svyaschenko Yu. V. Functionalized enamines in synthesis of phosphorus containing heterocycles. – Manuscript.

The thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Sciences by speciality 02.00.08 – chemistry of organoelement compounds. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2008.

The thesis is devoted to the development of new accessible methods of synthesizing л5-phosphinines and 1,2-л5-azaphosphinines by cyclocondensation of phosphorylated derivatives of linear enamines bearing at the -position an electron-accepting substituent and a methyl group at the б-position.

Phosphorylation of dilakylaminocrotonates and dialkylaminocrotonitrles with phosphorus (III) halides was studied. First, the influence of dialkylamine substituent on the reactivity of enamines was investigated. Two series of enamines – pyrrolidine and morpholine ones were studied in the reaction with phosphorus trichloride. It was shown that phosphorylation of tertiary enamines of pyrrolidine series proceeds the best. Further phosphorylation with different mono- and dihalogenphosphines and phosphorus trichloride was investigated in detail. Majority of studied phosphorus(III) halides react at the -position of the enamines. Dialkylaminocrotonitriles were shown to react readily with phosphorus trichloride, methyldichloro- and phenyldichlorophosphines at the -position giving stable chlorophosphine derivatives. Although, these chlorophosphine derivatives were not separated in analytically pure form, they were successfully used for further transformations. Using standard procedures a set of stable pentavalent phosphorus derivatives were prepared. It should be noted that phosphorylation of dialkylaminocrotonates proceeds likewise affording chlophosphine derivatives. Unlike dialkylaminocrotonitriles, only at low temperature the chlorophosphine derivatives of dialkylaminocrotonates react with nucleophiles giving labile P(III) derivatives. At room temperature cleavage of C-P bond occurs. Oxidation with arylazide, sulphur or hydrogen peroxide affords stable pentavalent derivatives.

Unlike phosphorus trichloride and other dihalogen- and monohalogenphosphines, diphenylhalogenphosphines react at the methyl group of the dialkylaminocrotonates giving methylenephosphorylated enamines. These compounds themselves and their carbonyl derivatives are useful building blocks for synthesis of various phosphorylated heterocyclic compounds. Using standard procedures a set of methylenephosphorylated derivatives of pyrazole, quinoline, pyridine, pyrimidine, tetrazolo[1,5-a]pyrimidine, triazolo[1,5-a]pyrimidine and thieno[2,3-b]pyridine were prepared. Besides, it was found that formylation of methylenephosphorylated enamines leads to dienamines and vinylformylation to polyfunctionalized benzene derivatives.

Taking into account the fact that in many reactions a phosphorus atom behaves like copy of a carbon atom we assumed that in the widely used in organic chemistry 6-electrocyclic reactions one carbon atom can be substituted with phosphorus atom. To check this assumption, we have synthesized -phosphonium salts of dienamines which on treatment with a base could be transformed into dialkylaminohexatriene system bearing phosphorus atom in the 5th-position. Indeed, upon the treatment of these salts with bases they afforded directly 5-phosphinines. We have also investigated the reaction of phosphonium salts of push-pull enamines with DMADMF that afforded 5-phosphinines directly. Most probably, the first step of the reaction is the insertion of dimethylaminomethylene group at the methyl (methylene) group attached to the phosphorus atom of the enamines affording -phosphorylated dienamine derivatives, which undergo cyclization induced by a base.

We have also investigated the reaction of phosphonium salts of dienamines with DMADMF. The reaction with the methylphosphonium salt derivative of the dienamine revealed that two products formed almost in equal amounts, with the predominant one being the expected phosphinine. The second product was found to be 4-formylated phosphinine. Formation of the formylated product could be rationalized by the reaction scheme where the insertion of dimethiaminomethylene group proceeds at the methyl group attached to the phosphorus. Taking into account these results one can draw the conclusion that formation of these phosphinine proceeds initially via insertion of dimethylaminomethylene group at the methyl group attached to the phosphorus atom followed by dehydrohalogenation, electrocyclization and finally elimination of dimethylamine. Based on these results we can suppose that electrocyclization of dialkylaminohexatriene system bearing phosphorus atom in the 3th-position took place.

It was shown that the phosphonium salts prepared by alkylation of 2-(diphenylphosphino)-3-pyrrolidin-1-ylbut-2-enenitrile with bromoacetophenones gave stabilized ylides upon treatment with an equimolar amount of a base, but their treatment with catalytical amount of a base lead to the cyclic phosphonium salts. Reaction conditions for transformation of the ylides and the cyclic phosphonium salts into the corresponding 5-aryl-2-cyano-3-pyrrolidin-1-yl-5-phosphinines have been found. Besides, it was found that dehydration of the cyclic phosphonium salts with DMFDMA was accompanied with formylation and recyclization and the dehydration with Ac2O in the presence of AcONa – was accompanied with acylation at the 6th position of the phosphinine cycle.

These methods make easily accessible various 5-phosphinines.

Keywords: enamines, phosphorylation, electrocyclization, л5-phosphinines, 1,2л5-azaphosphinines.