МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім.М.ГОРЬКОГО

Семикоз Наталія Григоріївна

УДК 616—006—089:615.47

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ОЦІНКА ТА ЛІКУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ СПОЛУЧЕНОЇ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ У РАЗІ РАКУ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ

14.01.07 — Онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Донецьк — 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Думанський Юрій Васильович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького, професор кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, Воробйова Люся Іванівна, Український науково-дослідний інститут онкології та радіології, завідуюча відділом гінекології.

2. Доктор медичних наук, професор Мечев Дмитро Сергійович, Київська медична академія післядипломної освіти, завідуючий кафедрою радіології.

3. Доктор медичних наук, професор Коссе Валентин Анатолійович, Дніпропетровська медична академія, завідуючий кафедрою онкології, променевих методів діагностики і лікування.

Провідна організація: Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, кафедра онкології, МОЗ України, м.Київ.

Захист відбудеться «20» жовтня 1999 року об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 340003, Україна, м.Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету за адресою: 340003, Україна, м.Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий «18 »вересня 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Солдак І.І

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Кількість уперше зареєстрованих злоякісних утворень в Україні з року в рік зростає. Так, лише у 1997 році виявлено 159233 випадків осіб, які вперше захворіли, що склало 314,4 на 100 тисяч населення, тобто, по суті справи, щоденно в Україні виявляється 433 нових випадків раку. Якщо порівнювати рівень захворюваності з 1992 роком (161961 випадок або 312,1 на 100 тисяч населення), то можна сказати, що за минулі після цього 5 років рівень захворюваності зріс, незважаючи на зниження абсолютних цифр, пов'язаних із зменшенням чисельності населення.

У числі провідних локалізацій, які дають значний процент усієї онкопатології, безсумнівно, є пухлини жіночої статевої сфери. Аналіз динаміки захворюваності на цю патологію за період з 1992 по 1996 рік свідчить про незначне збільшення кількості хворих на рак тіла матки (з 5717 до 5860 випадків, тобто на 2,5%). На цьому тлі відзначається деяке зниження рівня захворюваності на рак шийки матки (з 4953 до 4690 випадків, тобто на 5,3%).

Лідерами за рівнем захворюваності жіночого населення вказаними локалізаціями пухлин є Одеська область, м. Севастополь, м. Київ, АР Крим, Полтавська та Херсонська області, де ці показники вищі.

Актуальність теми. У структурі захворюваності жіночого населення рак тіла матки посідає 4 місце і складає 7,6% усіх випадків, а рак шийки матки є на 5 місці - відповідно 6,1%.

Частота раку кукси шийки матки складає 0,14-4,7%% стосовно до хворих, які перенесли суправагінальну ампутацію (Е.С.Киселева, Г.В.Голдобенко и др., 1996).

Торкаючись безпосередньо Донецької області, на матеріалі якої виконувалася дисертаційна робота, треба відзначити, що захворюваність на рак тіла та шийки матки у 1996 році була декілька нижчою від середніх показників по країні і склала відповідно 21,2 і 17,0 на 100 тисяч жіночого населення. В абсолютних цифрах це 1000 хворих.

На сьогодні променева терапія як у плані самостійного методу, так і в комплексі з хірургічним та лікарськими методами посідає провідне місце у лікуванні хворих на рак тіла та шийки матки, а також на рак кукси шийки матки. Подібне становище пояснюється тим, що, незважаючи на значне покращання діагностики ранніх форм розвитку пухлин, основна маса хворих надходить в онкологічні та радіологічні відділення з ІІ і ІІІ стадіями, коли клінічні і субклінічні метастази визначаються вже у різних групах лімфатичних вузлів. Близько 7-10% хворих надходять у спеціальні лікувальні заклади з ІV стадією, коли визначається проростання пухлини в сусідні органи з порушенням функції останніх.

Особливості крово- та лімфоутворення у малому тазу, патогенез пухлин жіночих статевих органів диктують необхідність рівномірного лікувального впливу як на первинну пухлину, так і на зони можливого метастазування, що досягається на сучасному етапі за допомогою поєднаної променевої терапії, яка дозволяє домогтися стійкого клінічного одужання (Г.М.Жаринов, В.А.Винокуров, 1993; Е.Е.Вишневская, С.Е.Шелкович, 1995).

Унаслідок невеликої різниці в радіочутливості злоякісних пухлин та оточуючих здорових тканин під час поєднаної променевої терапії органів малого таза, не завжди є можливість уникнути переопромінення останніх, що призводить до розвитку променевих реакцій і пошкоджень, зокрема з боку клітковини, сечового міхура, прямої кишки, а також з боку самої піхви.

Відомо, що характер та особливості клінічного прояву променевих реакцій і пошкоджень визначаються індивідуальною радіочутливістю та віком хворого, видом випромінення, величиною та потужністю енергії, а також ритмом опромінення, разовою і сумарною дозою та деякими іншими фізико-технічними і біологічними факторами (М.С.Бардычев, А.Ф.Цыб, 1985; Е.Е. Вишневская, 1990).

Очевидно, з урахуванням сказаного, що на сьогодні досить актуально стоїть проблема вивчення особливостей клінічних проявів і патоморфологічних змін, які відбуваються безпосередньо в органах, що потрапляють в зону опромінення, а також пошук шляхів профілактики і лікування ранніх та пізніх променевих змін, які виникають у суміжних з маткою органах у процесі та після проведення сполученої променевої терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. "Розробка методів комбінованого та комплексного лікування раку основних локалізацій" (УДК 616.24-006.6-089:615.28. № держреєстрації 0197V018401).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження: розробити методи оптимізації лікування і профілактики ускладнень у процесі проведення поєднаної променевої терапії у хворих на рак жіночих статевих органів.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі задачі:

1. Вивчити частоту, локалізацію, клінічну картину і терміни розвитку променевих ускладнень органів малого таза у хворих на рак жіночих статевих органів.

2. Дати клініко-морфологічну оцінку змінам, які відбуваються в органах і тканинах, що підлягли впливу іонізуючого опромінення під час лікування та у процесі диспансерного спостереження хворих.

3. Розробити методи діагностики, профілактики та лікування ранніх променевих ускладнень, які виникають у піхві, сечовому міхурі та прямій кишці.

4. Визначити терміни розвитку та характер пізніх променевих пошкоджень органів малого таза у хворих на рак жіночих статевих органів.

5. Розробити і обгрунтувати принципи та методи хірургічного лікування пізніх деструктивних ускладнень, які виникають після поєднаної променевої терапії, у разі запущених форм раку жіночих статевих органів (міхурно-піхвові та ректо-вагінальні нориці, мукометра, асоційований рак прямої кишки).

6. Вивчити безпосередні та віддалені результати розроблених методів хірургічного лікування міхурно-піхвових та ректо-вагінальних нориць, мукометр, асоційованого раку прямої кишки.

Наукова новизна одержаних результатів. На великому фактичному матеріалі вивчена частота виникнення, локалізація і терміни розвитку променевих пошкоджень органів малого таза у хворих на рак жіночих статевих органів. Уперше дана кількісна (морфометричне дослідження) та якісна морфологічна оцінка змінам, які відбуваються у тканинах сечового міхура, прямої кишки, піхви під час проведення променевої терапії, яка дозволила виявити ступінь променевого патоморфозу на різних етапах лікування.

Розроблені нові принципи профілактики та лікування ранніх і пізніх променевих ускладнень, які виникають у суміжних із маткою органах, що включають використання продукту високотехнологічного перероблення елітних зерен пшениці-Біовіта.

Уперше застосовані методи прогнозування реакції органів малого таза на променеву терапію у хворих на рак жіночих статевих органів, що включають динамічну міжфазну тензіометрію біологічних рідин, а також імунологічні тести. Розроблені та апробовані методи хірургічної корекції пізніх деструктивних променевих ускладнень, які виникають як у самій матці (мукометра), так і в сусідніх з маткою органах (нориці, асоційований рак прямої кишки), а також дана оцінка морфологічних змін у ректальному сечовому міхурі.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені і впроваджені у практику лікувальних закладів методи профілактики та лікування ранніх і пізніх ускладнень, які виникають як у процесі, так і після променевого лікування хворих на рак тіла та шийки матки, а також на рак кукси шийки матки. Це дозволяє, по-перше, знизити частоту цих ускладнень, по-друге, покращити результати лікування, а, отже, попередити інвалідизацію хворих. Одержані дані є підставою для рекомендації у клінічній практиці харчової добавки «Біовіт».

Результати роботи впроваджені у Донецькому обласному протипухлинному центрі, Маріупольському, Краматорському, Горловському онкологічних диспансерах, Івано-Франківському онкологічному диспансері та ряді інших лікувальних закладів.

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальна ідея дослідження. Самостійно проведені:—

дистанційна і внутрішньопорожнинна променева терапія;—

збір, вивчення та аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка одержаних результатів;—

вивчення клінічної картини і визначення термінів розвитку ранніх променевих пошкоджень з боку органів малого таза, проведення аналізу причин виникнення ускладнень;—

ендоскопічні дослідження, забір біопсійного матеріалу із сечового міхура, прямої кишки та піхви;—

оцінка результатів морфологічних досліджень біоптатів;—

розробка методів діагностики, профілактики та лікування променевих ускладнень;—

лікування хворих з ранніми та пізніми променевими ускладненнями;—

вивчення віддалених результатів хірургічного лікування пізніх деструктивних ускладнень.

У роботах, виконаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї пошукувача з пріоритетами поєднаної променевої терапії. Співавторами здійснювалася допомога в хірургічному лікуванні, консультація в морфологічному, імунологічному дослідженнях та у визначенні динамічного ПН розчинів сурфактантів. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертаційної роботи. Матеріали дисертації та її фрагменти викладені і обговорені на І з'їзді онкологів СНД (Москва, 1996), на науково-практичній конференції радіологів України "Генітоурологія" (Львів, 1996), міжнародній науково-практичній конференції (Маріуполь, 1996), ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю (Вінниця, 1998), І з'їзді променевих терапевтів (Харків, 1999), засіданні товариства онкологів м. Донецька та Донецької області, 2nd international conference on the adjuvant therapy of malignant melanoma (London, 1997), proceeding of the 4th Central Europen Congress of coloproctology (Brno, 1997), third educational convention of Europen school of Oncology (Turin, 1998).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 1 монографії, 20 статтях у наукових журналах, 1 збірнику наукових праць, 14 матеріалах і тезах конференцій і 5 винаходах.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, 7 розділів, заключення, висновків та списку літератури, що включає 226 джерел. Робота викладена на 312 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 125 таблицями, 57 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження

Матеріалом для даного дослідження стали дані про 1043 хворих, які знаходилися на лікуванні у Донецькому обласному протипухлинному центрі з приводу раку жіночих статевих органів за період з 1992 по 1996 рік. Усі хворі, які увійшли в дослідження, одержували поєднану променеву терапію. Причому, з даної групи 942 пацієнтки після встановлення діагнозу госпіталізувалися на лікування уперше, 101 - повторно, у зв'язку з необхідністю продовження лікування основного захворювання, або лікування ускладнень, які виникли у процесі раніше проведеної променевої терапії.

У хворих основної групи вивчена частота виникнення, локалізація, клінічна картина і терміни розвитку постпроменевих ускладнень з боку органів малого таза. Цю групу склали 207 пацієнток, хворих на рак тіла матки, 704 - на рак шийки матки, 31 - на рак кукси шийки матки (табл.1). Вік хворих коливався у межах від 27 до 78 років.

Таблиця 1

Розподіл хворих залежно від локалізації пухлини (основна група)

Локалізація | Кількість | %(M+_m)

Тіло матки | 207 | 22,0±1,35

Шийка матки | 704 | 74,7±1,42

Кукса шийки матки | 31 | 3,3±0,58

Усього | 942 | 100,0

Усі хворі одержували сполучену променеву терапію, коли внутрішньопорожнинна кобальт терапія проводилася за принципом послідовного введення аплікаторів та джерел опромінення. Сумарні дози у контрольних точках склали: т.А - 80-90 Гр. т.В - 55-65 Гр.

За останні 2 роки (1996-1997) нами також були виділені дві групи хворих шляхом рандомізаціі (112 і 91 пацієнтка). Метою даного дослідження було проведення профілактичних заходів, інтенсивної терапії і вивчення ефективності харчової добавки «Біовіт», розробленої співробітниками ДПЦ.

Метою морфологічних досліджень було вивчення характеру пошкоджень у тканинах, які виникають у процесі променевого лікування у суміжних з маткою органах. Для цього нами у 68 хворих на початку, у середині та в кінці лікування проводився забір матеріалу для морфологічного і морфометричного досліджень (консультант морфологічного розділу – професор кафедри патологічної анатомії ДонДМУ Шлопов В.Г.)

42 хворим досліджувалася кров і сеча в процесі лікування для визначення зміни параметрів рівноважного поверхневого натягу з метою прогнозування розвитку променевих ускладнень. Імунологічні методи у 116 хворих застосовані для визначення ефективності лікування і визначення розвитку променевих ускладнень.

Крім того, під спостереженням знаходилися 83 хворі, які лікувалися як у протипухлинному центрі, так і в інших онкологічних закладах країни, в яких, у зв'язку з раніше проведеним променевим лікуванням з приводу раку жіночих статевих органів розвивалися пізні променеві деструктивні зміни органів і тканин, оточуючих матку, а також первинний асоційований рак прямої кишки. Серед них: міхурно-піхвові нориці мали місце у 14 пацієнток, ректо-вагінальні нориці – у 24, мукометра – у 26, асоційований рак прямої кишки – у 19 хворих.

Поєднану променеву терапію з ІІ стадією захворювання тіла матки одержали 154 (74,4±3,03%) хворих. У більшості з них абсолютними протипоказаннями до оперативного лікування були ожиріння ІV ступеня і тяжка супутня патологія, яка різко підвищує ризик хірургічного втручання. З ІІІ стадією захворювання поєднану променеву терапію одержали 42 (20,3+_2,8%) пацієнтки. З IV -11 (5,3±1,56%), коли ми спостерігали поширення пухлини в межах малого таза.

У разі раку шийки матки з ІІв стадією лікування одержали 209 (29,7±1,72%) пацієнток, з ІІІа стадією - 208 (29,5±1,72%), з ІІІв -197 (28±1,69%), IIIв з ураженням регіонарних лімфатичних вузлів - 48 (6,8±0,95%). З ІV стадією - 42 (6,0± 0,89%) пацієнтки.

При раку кукси шийки матки ІІ стадія захворювання виявлена у 19 (61,3±8,75%) пацієнток, ІІІ стадія, без ураження регіонарних лімфатичних вузлів у 7 (22,6±7,51%) і з ураженням лімфатичних вузлів у 5 (16,1±6,61%) пацієнток.

У хворих на рак тіла матки, при морфологічному дослідженні аденокарцинома різного ступеня диференціювання виявлена у 184 (89%) хворих. При раку шийки матки у більшості випадків був плоскоклітинний рак- 554 (79%) хворих. У куксі шийки матки плоскоклітинний рак зустрічався у 26 (84%) випадках.

Усього, із супутньою патологією, проліковано 539 (57,2±1,61%) хворих. З них у віковій групі 20-29 років - 9,1±9,09% випадків, у віковій групі 30-39 років - 6,5±2,81%, 40-49 років -14,1±2,56%, на 50-59 - 51,5±3,05%. Частота супутньої патології у хворих похилого і старечого віку була значно вищою і склала у віковій групі 60-69 років - 89,4±1,78%, а в осіб, яким понад 70 років - усі 100,0±0,01% випадків.

Треба відзначити, що у досліджуваній групі (942 хворих), а також після рандомізації (112 і 91 пацієнтка) більшість факторів, які характеризують локалізацію, біологічні властивості пухлини, поширеність пухлинного процесу, а також наявність супутньої патології суттєво не відрізнялися.

Результати досліджень

Аналіз 942 історій хвороби, які склали досліджувану групу, показав, що у 649 (68,9%) хворих виявлені ранні променеві реакції і пошкодження з боку органів малого таза, а саме з боку сечового міхура і прямої кишки. Ранні променеві цистити були виявлені у 287 (30,5%) хворих, ранні променеві ректити у 247 (26,2%) і поєднання циститу і ректиту виявлено у 115 (12,2%) пацієнток (табл. 2).

Таблиця 2

Характер ранніх променевих ускладнень у хворих на рак жіночих
статевих органів

Характер ускладнень | Кількість хворих | % M±m

Ранні променеві цистити | 287 | 30,5±1,5

Ранні променеві ректити | 247 | 26,2±1,43

Поєднання циститу і ректиту | 115 | 12,2±1,07

Суттєвих відмінностей частоти ранніх циститів залежно від локалізації пухлини ми не виявили (табл.3).

Вираженість променевого циститу оцінювали за шестибальною системою, запропонованою експертами ВООЗ у 1982 році. Відповідно виділяли такі форми: катаральний, осередковий катарально-плівковий, дифузно-плівковий, ерозивний, виразковий та некротичний цистити (табл.4).

Таблиця 3

Частота ранніх променевих циститів залежно від локалізації пухлини

Локалізація | Кількість хворих | Частота ранніх променевих циститів

Абс. | %M±m

Тіло матки | 207 | 57 | 27,5±3,1

Шийка матки | 704 | 183 | 26,0±1,65

Кукса ш/м | 31 | 7 | 22,6±1,43

Усього | 942 | 247 | 26,2±1,43

Таблиця 4

Тяжкість перебігу раннього променевого циститу залежно від
локалізації пухлини

Характер променевого пошкодження | Рак тіла матки | Рак шийки матки | Рак кукси шийки матки

абс. | % | абс. | % | Абс. | %

Катаральний | 47 | 71,2±

5,57 | 191 | 89,7±

2,09 | 7 | 87,5±

12,5

Осередковий катар.-плівковий | 9 | 13,6±

4,22 | 17 | 8,0±

1,86 | 1 | 12,5±

12,5

Дифузно-плівковий | 6 | 9,1±

3,54 | 2 | 0,9±

0,66 | - | -

Ерозивний | 3 | 4,6±

2,56 | 1 | 0,5±

0,47 | - | -

Виразковий | 1 | 1,5±

1,5 | 2 | 0,9±

0,66 | - | -

Некротичний | - | - | - | - | - | -

Усього | 66 | 100,0 | 213 | 100,0 | 8 | 100,0

Першою ознакою починаючого циститу було з'явлення частого сечовипускання, яке більш, ніж у половини хворих супроводжувалося больовим синдромом, у тому числі і в поперековій області. Досить високим був відсоток хворих з порушеннями вегетатики, які проявлялися у вигляді періодичного підйому температури тіла, слабкості, нездужання, зниження апетиту або його відсутності.

Лабораторні дослідження підтвердили наявність крові в сечі у 24,0±2,58% випадків. Затримка сечі відзначена у 1,4±0,71% до загального числа пацієнтів з запущеним пухлинним процесом.

У хворих з променевою реакцією в 1-2 бали при цистоскопії спостерігалися ін'єкція судин і набряк слизової оболонки. Частіше подібна картина виникала в області дна і сечового трикутника, тобто у тій зоні, яка максимально підпала під дію променевого фактора.

Надалі усі вказані зміни зазнавали регресії і, як правило, після певної незначної корекції зникали безслідно.

У 12 хворих при променевій реакції у 3-4 бали спостерігалися різкі болі під час сечовипускання і після нього, болісне скорочення сечового міхура, часте сечовипускання до 20 і більше разів на добу, поява гематурії.

Під час цистоскопії у цих хворих ми виявили дифузно-плівковий або ерозивний цистит з явищами геморагічного запалення та наявністю бульозного набряку, особливо в області внутрішнього отвору уретри.

У 3 хворих відзначений розвиток тяжкого виразкового циститу. При цистоскопічному дослідженні відзначалася картина ерозивного циститу з наявністю ділянок з виразками, бульозний набряк слизової. Тяжкість стану у цих хворих була зумовлена вираженою супутньою патологією. В усіх випадках мав місце цукровий діабет різного ступеня тяжкості, який у 2 випадках поєднувався з ожирінням ІV ступеня і в одному - з хронічним пієлонефритом.

При ІІ стадії цистити відзначені у 21,2±2,09% випадків, при ІІІ - у 37,1±2,15% і при ІV стадії у 34,0±6,51% випадків. Збільшення частоти променевих циститів залежно від стадії пов'язане з утягненням сечових шляхів у пухлинний процес і з підвищеним променевим навантаженням на сечовий міхур.

Основна кількість пізніх циститів виникала у терміни від 3 до 12 місяців (78,0%).

Зі 124 хворих, які одержали у першій половині курсу терапевтичного опромінення ранні променеві реакції з боку сечового міхура, у 38 (30,7±4,14%) спостереженнях, у подальшому розвинулися променеві пошкодження цього органа. Серед 252 хворих, які мали променеві пошкодження сечового міхура у період другої половини променевого лікування, пізні цистити відзначені лише у 19 (7,5±1,66%). І, нарешті, серед 540 хворих, у яких реакцій у процесі лікування не відзначалося, пізні пошкодження були встановлені лише у 2 (0,37±0,26%) хворих.

З 942 хворих, які увійшли у досліджувану групу, ускладнення у вигляді раннього променевого ректиту мали 247 (26,2%) (табл.5).

Таблиця 5

Частота ранніх променевих ректитів залежно від локалізації пухлини

Локалізація | Кількість хворих | Частота ранніх променевих

ректитів

Абс. | % M+_m

Тіло матки | 207 | 57 | 27,5±3,1

Шийка матки | 704 | 183 | 26,0±1,65

Кукса ш/м | 31 | 7 | 22,6±7,51

Усього | 942 | 247 | 26,2±1,43

На тяжкість клінічного прояву ректиту впливає характер патологічних змін стінки опроміненого сегмента кишки. Ступінь цих змін зростає від катаральних до виразково-некротичних. Лише результати ендоскопічного дослідження (ректороманоскопія, колоноскопія) дозволяють вірогідно міркувати про них.

Суттєвих відмінностей частоти ранніх ректитів залежно від локалізації пухлини ми не виявили.

У той же час, при раку тіла матки, на частину більш тяжких за клінічним перебігом форм ректитів припало 7,1% випадків, а при раку шийки матки - 4,4%. Ці показники наочно доводять, що основна пошкоджуюча доза на пряму кишку припадає за рахунок внутрішньопорожнинного компонента променевої терапії, який при раку ендометрію вищий. До причин, які у цих хворих викликають більш тяжкі ректити, треба додати наявність супутніх захворювань - цукрового діабету, гіпертонічної хвороби та ожиріння (табл.6).

Таблиця 6

Тяжкість перебігу раннього променевого ректиту залежно від
локалізації пухлини

Характер променевого пошкодження | Рак тіла

матки | Рак шийки матки | Рак кукси ш/м

абс | % | абс | % | абс | %

Катаральний | 53 | 93,0±3,38 | 175 | 95,6±1,51 | 7 | 100

Ерозивно-десквамативний | 3 | 5,3±2,96 | 6 | 3,3±1,32 | - | -

Інфільтрат виразковий | 1 | 1,7±1,74 | 2 | 1,1±0,77 | - | -

Некроз стінки | - | - | - | - | - | -

Усього | 57 | - | 183 | - | 7 | -

Необхідно відзначити, що є чіткий взаємозв'язок таких факторів, як стадія захворювання, форма раннього променевого ректиту та рівень сумарних поглинутих доз. Якщо при ІІ стадії захворювання променеві ректити мали місце у 68 (17,8±1,96%) хворих, то при ІІІ стадії – у 162 (32,0±2,07%) і при ІV – у 17 (32,1±6,4%) випадків. Аналіз пізніх ускладнень з боку прямої кишки, проведений на нашому матеріалі, показав, що дане ускладнення зустрілося у 81 з 916 простежених у віддалені терміни. До цієї кількості увійшли 63 хворих, які мали в процесі лікування і в ранні терміни лише ранній ректит, і 18 хворих, у яких на ранніх етапах мало місце поєднання ректиту і циститу.

Треба відзначити, що, як і у випадку з променевими циститами, існує пряма залежність між часом наставання ранніх променевих ускладнень і розвитком пізніх ректитів. Причому, чим раніше у хворої розвинулися ускладнення в процесі лікування, тим вірогідність появи пізніх постпроменевих реакцій з боку суміжних з маткою органів вища. Так, якщо ранній променевий ректит розвинувся у першій половині курсу поєднаної променевої терапії, яка проводилася, в подальшому пізні променеві реакції відзначені нами у 34,2±4,39% хворих. При виникненні променевої реакції з боку прямої і сигмовидної кишок у другій половині курсу поєднаної променевої терапії пізні ректити відзначені нами лише у 17,7±2,6% хворих. При відсутності променевих реакцій у процесі лікування, у подальшому лише 0,5±0,3% хворих мали подібні ускладнення.

Найтяжчі ранні променеві реакції після поєднаної променевої терапії, які ми зустріли в обстежених нами хворих – це поєднання ранніх променевих циститу і ректиту.

З 942 хворих, які увійшли в досліджувану групу, подібне ускладнення відзначено нами у 115, що склало 12,2% (табл.7).

Таблиця 7

Частота поєднання ранніх циститу і ректиту залежно від локалізації пухлини

Локалізація пухлини | Кількість хворих | Кількість хворих з поєднанням циститу та ректиту

абс. | % M±m

Тіло матки | 207 | 29 | 14,0±2,41

Шийка матки | 704 | 81 | 11,5±1,2

Кукса ш/м | 31 | 5 | 16,1±6,61

Усього | 942 | 115 | 12,2±1,07

Найчастіше у ранньому періоді поєднання цих ускладнень зустрічалося у разі променевої терапії раку кукси шийки матки - 16,1%. Очевидно, що у даному випадку змінена топографія органів малого таза суттєво впливала на відсоток променевих пошкоджень суміжних з маткою органів.

Основну роль у тяжкості променевого пошкодження сечового міхура і прямої кишки відіграє стадія захворювання. Поєднання цих симптомів при другій стадії відзначено у нашому дослідженні у 28 (7,3±1,33%) хворих, при третій - у 69 (13,6±1,52%) і при ІV відповідно у 18 (34±6,51%).

Для вивчення структурних змін у суміжних з маткою органах, які підлягали променевій терапії, нами проведено морфологічне і морфометричне дослідження якісних і кількісних змін, які відбуваються під впливом іонізуючого опромінення на різних етапах його проведення. У дослідження увійшли 68 жінок, хворих на рак тіла та шийки матки, що одержували поєднану променеву терапію, у яких дослідженню підлягали біоптати слизової оболонки сечового міхура, прямої кишки і піхви. В результаті проведеного дослідження ми виявили легкий, середній і тяжкий ступені променевого патоморфозу, які виникають у вказаних органах на різних етапах променевого лікування.

Забір матеріалу здійснювався на початку проведення курсу променевої терапії (16 Гр. відкритим полем з двох протилежних полів), у середині (СОД у т. А-55 Гр., у т. В - 39 Гр.) і після закінчення лікування (СОД у т.А.-84 Гр., у т.В-65 Гр.) (табл.8).

Треба відзначити, що прямої залежності між клінічними і патоморфологічними проявами променевих пошкоджень ми не відзначали. У цілому ми спостерігали певну кореляційну залежність між морфологічними змінами і СОД. Однак, чітко простежити ці взаємовідношення було неможливо, так як величезне значення у цьому випадку відіграє індивідуальна чутливість тканин до променевої терапії.

Таблиця 8

Кількість обстежених хворих залежно від термінів забору матеріалу для морфологічного дослідження.

Орган | 16Гр відкритим полем | т.А - 55 Гр.

т.В - 39 Гр. | т.А - 84 Гр.

т.В - 65 Гр.

Сечовий міхур | 29 | 21 | 19

Пряма кишка | 57 | 57 | 53

Піхва | 68 | 68 | 68

Легкий ступінь морфологічних змін стінки сечового міхура відзначений нами у всіх 29 хворих на початку проведення курсу променевої терапії. Він характеризувався наявністю переважно альтеративно-проліферативних процесів у перехідноклітинному епітелії слизової оболонки сечового міхура, сегментарною деструкцією базальної мембрани, вираженою запальною гіперемією усіх шарів стінки сечового міхура і периваскулярною клітинною реакцією.

У середині курсу в 6 (8,6%) хворих відзначений уже середній ступінь променевих змін, який характеризувався наростанням альтеративних процесів різного ступеня вираженості в епітелії і помірно вираженою проліферацією фібробластів у стромі слизової оболонки.

Тяжкий ступінь променевих змін відзначений нами у 2 з 19 (10,5%) обстежених на цьому етапі хворих. Для цієї форми був типовим розвиток фібринозно-гнійного циститу. Ступінь тяжкості цих змін клінічно оцінювався у 3-6 балів.

Під час вивчення патоморфозу у слизовій оболонці прямої кишки легкий ступінь променевих пошкоджень відзначений нами у всіх 57 (100%) хворих на початку лікування. Збільшення СОД призвело до того, що у середині лікування в 11 хворих (19,3%) спостерігався вже середній ступінь морфологічних змін. Ще важчі структурні зміни виявлені нами після закінчення лікування. Таких хворих виявилося 2 (5,7%) із 53 обстежених.

Легкий ступінь морфологічних змін у прямій кишці характеризувався локальністю і фокальністю залозистого епітелію середньої і нижньої третини кишкових крипт і підвищенням рівня їх секреторної активності, локальним підвищенням ступеня проліферативної активності імунокомпетентних клітин. При середньому ступені відзначалося наростання альтеративних процесів не лише у слизовій, але і в підслизовому шарі з розвитком гострого альтеративно-десквамативного ректиту. Тяжкий ступінь променевих змін проявлявся у вигляді флегмонозного або флегмонозно-виразкового ректиту. Відзначався виражений клітинний поліморфізм, атипізм, високий ступінь дисплазії і метаплазії епітелію кишкових крипт. Пригнічення місцевих імунних реакцій і наявність вторинного імунодефіциту призводить до розвитку опортуністичних інфекцій (бактеріальних і грибкових).

Характер морфологічних змін у піхві був аналогічний структурним змінам, які виявлені нами під час вивчення прямої кишки, на початку лікування у всіх 100% виявлений легкий ступінь променевого патоморфозу. В середині курсу лікування у 34 (50%) хворих виявлений вже середній ступінь морфологічних змін. Тяжкі структурні зміни у слизовій оболонці піхви виявлені у 23 (33,3%) хворих після закінчення поєднаної променевої терапії.

У нашому дослідженні, в основній групі хворих профілактика здійснювалася, в основному, за рахунок дотримання рівнів толерантних доз і реалізації заходів щодо санації органів і тканин, які потрапляють в зону опромінення (сечовий міхур, пряма кишка та піхва).

У лікуванні променевих циститів основну увагу було спрямовано на інтенсивну протизапальну терапію та стимуляцію репаративних процесів.

Коли не піддавалися лікуванню пізні променеві виразки сечового міхура, особливо з густим некротичним нальотом, застосовували чергування протягом доби інстиляцій водних розчинів протеолітичних ферментів і масла обліпихи або шипшини.

Окрім місцевого лікування, хворі, за показаннями, отримували комплекс вітамінів, препарати крові, спазмолітики, протиблювотні препарати (пирикапірон), анальгетики, антибіотики.

Для проведення дослідження нами були рандомізовано взяті дві групи хворих: 112 пацієнток (23 хворі на рак тіла матки і 89 - на рак шийки матки), яким з самого початку проведення лікування призначався комплекс загальновідомих заходів, спрямованих на попередження променевих реакцій і лікування постпроменевих ускладнень.

Другу групу склали 91 пацієнтка з наявністю злоякісних пухлин тіла та шийки матки (відповідно 16 і 75 хворих), яким для визначення клінічної ефективності як у плані профілактики променевих ускладнень, так і в плані їх лікування у раціон харчування, окрім основних заходів, вводилася харчова добавка «Біовіт».

На перших етапах дослідження в лабораторії фармакокінетики і фармакодинаміки Донецького університету була вивчена біологічна активність даного препарату, який являє собою продукт високотехнологічного перероблення елітних зерен пшениці.

Біовіт призначали шляхом добавок до кисломолочних продуктів 2-3 столові ложки (30-50г) на день.

У цілому, як у першій, так і в другій групі, відзначене значне скорочення кількості ранніх променевих циститів і ректитів, а також поєднання цих ускладнень.

Так, якщо під час проведення лікування у контрольній групі ранні променеві цистити мали місце у 31,3±4,38% хворих, ранні променеві ректити у 28,6±4,27%, а поєднання цих двох ускладнень у 10,7±2,92%, то у разі використання харчової добавки на фоні проведеної консервативної терапії ці показники склали відповідно 17,6±3,99%, 15,4±3,78% і 5,5±2,39%.

Проведені профілактичні заходи, а також інтенсивна терапія променевих ускладнень призвели до зниження їх частоти і до зменшення ступеня тяжкості самих ускладнень. Якщо тяжкі променеві цистити (3-6 балів) мали місце у 15 (5,23±1,38%) із 287 хворих загальної групи, то у випадку інтенсифікації лікувального процесу цей показник склав 2,1%, а в разі застосування Біовіта раннього променевого циститу не спостерігали. Подібна картина відзначена і в групі хворих з ранніми променевими ректитами. У загальній групі на частину ерозивно-десквамативного та інфільтративно-виразкового ректиту припало 4,9% випадків, а при проведенні інтенсивної корегуючої терапії – 4,6%. У тому випадку, коли використовувався Біовіт, ці ускладнення взагалі були відсутніми. В усіх хворих цієї групи спостерігали лише катаральний ректит.

ЦІкавим є аналіз віддалених результатів цих груп хворих.

Максимальний термін спостереження склав 1 рік. У контрольній групі пізні променеві цистити у 78%, а пізні променеві ректити у 74,1% випадків виникали у терміни 3-12 місяців з моменту закінчення лікування.

З 68 хворих першої групи пізні цистити і ректити відзначені відповідно у 2,9% і 4,1% випадків і лише в однієї хворої було відзначене поєднання цих ускладнень (1,5%). У 42 хворих, які одержували Біовіт, ці показники склали 2,4%, 4,8%, 2,4%. Застосування Біовіта суттєво не відбивалося на частоті пізніх ускладнень. 3 нашої точки зору це пов'язано з тим, що у механізмі розвитку пізніх променевих ускладнень основне значення має пошкодження судин, що викликає порушення їх проникливості і мікроциркуляції. У решті решт ці зміни супроводжуються порушенням трофіки, розвитком дистрофічних і деструктивних процесів, які надзвичайно погано піддаються будь-якій консервативній терапії.

Нами вжита спроба розробки діагностичних критеріїв, які дозволяють прогнозувати розвиток променевих ускладнень і одночасно проводити комплекс профілактичних заходів, спрямованих на їх усунення.

Злоякісні новоутворення будь-якої локалізації, у тому числі жіночих статевих органів, супроводжуються зміною якісного та кількісного складу протеїнів, ліпідів та інших речовин, які є у сироватці крові і які є поверхнево-активними, тобто здатними адсорбовуватися на рідинних межах розділу фаз. Вивчення поверхневого натягу біологічних рідин людини дає важливу додаткову інформацію для діагностики захворювання і контролю за лікуванням хворих.

У наших дослідженнях використовувався тензіометр МРТ2 (Німеччина), заснований на методиці максимального тиску в бульбочці. Цей прилад дозволяє одержувати криву динамічного поверхневого натягу (ПН) у діапазоні часів від 0,001 до 100 сек.

Визначення динамічного ПН розчинів сурфактантів дозволило нам одержати цінну інформацію про склад, структуру та еволюцію поверхневих шарів, а також про процеси, які відбуваються в об’ємі рідинної фази.

Вперше вивчений динамічний ПН сироватки крові і сечі у 42 жінок із злоякісними пухлинами репродуктивних органів. Обстеження проведені у три етапи: 1 - до проведення променевого лікування, 2 - після приєднання внутрішньопорожнинної Со-терапії, 3 - після заключного етапу телегамматерапії.

За нашими даними, проведення поєднаного променевого лікування у хворих із злоякісними пухлинами жіночих репродуктивних органів призводить до зміни антиоксидантної системи і показників ліпідного обміну (зокрема, фосфоліпідів) у бік стану, який властивий раннім стадіям пухлинного процесу.

У сироватці крові зменшується рівень простагландинів Е2 і F2a. Ці зміни у системі ейкозаноїдів супроводжуються ослабленням процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), і активізацією антиоксидантних систем.

При розвиткові ускладнень у процесі поєднаної променевої терапії відзначається зменшення рівноважного поверхневого натягу ПН-3 і ПН-2, що дозволило нам на доклінічних стадіях прогнозувати появу променевих ускладнень. Зменшення параметрів динамічного поверхневого натягу у групі хворих з ускладненнями відбувається у зв'язку із збільшенням кількості поверхнево-активних речовин (протеїнів і ліпідів) у сироватці крові, яке може мати місце як за рахунок з'явлення нових їх фракцій, так і за рахунок збільшення концентрації уже існуючих. Розвиток постпроменевих запальних ускладнень супроводжується появою у сироватці крові С-реактивного білка, збільшенням концентрації b-мікроглобуліну, a-макроглобуліну, глікопротеїдів, адгезивних білків (фібриногену і фібронектину), фракцій імуноглобулінів.

Нами також проведена диференціальна діагностика пізніх постпроменевих ускладнень і продовження захворювання на основі імунологічних методів.

Для оцінки здатності лімфоцитів периферичної крові до апоптозу застосований метод реєстрації однониткових фрагментів ДНК у гельелектрофорезі.

Обстежено 26 хворих на рак шийки матки ІІ-ІІІ стадії до проведення поєднаної променевої терапії. Ретроспективно, залежно від ефекту проведеного лікування, усі хворі були розділені на дві групи. Першу групу (9 осіб) склали хворі, в яких ефект від лікування оцінювався у вигляді повної ремісії. У другу групу (17 осіб) увійшли хворі, в яких ефект від лікування оцінювався у вигляді часткової регресії або стабілізації процесу.

У всіх хворих І групи ідентифікована однониткова ДНК. У той же час, у хворих ІІ групи, де ефект від лікування був відсутнім, присутність однониткової ДНК не зареєстрована.

Завдяки використанню показника апоптозу у лімфоцитах периферичної крові, визначеного до початку спеціального лікування, ми прогнозували ефективність та індивідуалізували тактику променевого лікування.

У тому випадку, коли виникла необхідність у диференціальній діагностиці між пізніми променевими ускладненнями і продовженням хвороби, ми використовували імунологічний тест - напруженості імунної відповіді до пухлинних антигенів у LAI-тесті. У цьому випадку досліджувану групу склали 80 хворих на рак шийки матки ІІ-ІІІ стадій.

У групі хворих (32) з цитологічно верифікованим рецидивом раку шийки матки вивчена можливість використання LAI-тесту для підтвердження рецидиву захворювання.

Другу групу склали хворі (58), у яких рецидив був запідозрений клінічно, але не був підтверджений даними біопсії. У 12 хворих з вираженими постпроменевими змінами позитивна реакція у LAI-тесті з антигеном раку шийки матки не була зареєстрована у жодному випадку. Цим хворим спеціальне лікування не проводилося, проведено симптоматичне лікування пізніх променевих ускладнень.

При аналізі результатів LAI-тесту з антигенами первинної і метастатичних пухлин у решти 46 хворих другої групи зареєстрована позитивна реакція з пухлинними антигенами.

У 28 (48,3%) хворих надалі, при додаткових методах дослідження, які включають УЗД, КТ, був діагностований місцевий рецидив, у 8 (13,8%) хворих мало місце метастазування у лімфовузли малого таза або у заочеревинні лімфовузли, у 10 (17,2%) - були виявлені метастази в легені. У хворих з місцевими рецидивами захворювання підтвердження у LAI-тесті одержано у 92,9% випадків.

У своїй роботі ми вивчили найтяжчі променеві ускладнення, які виникають в органах малого таза. Мова йде про деструктивні процеси, які виникають у сечовому міхурі, прямій кишці та піхві, а також метахронний рак прямої кишки, який став наслідком раніше проведеної променевої терапії з приводу раку тіла і шийки матки.

На лікуванні знаходилися 83 хворі, в яких у терміни від 6 місяців і понад 18 років після поєднаної променевої терапії виникли пізні пошкодження і захворювання, які призвели до стійкої інвалідизаціі: ректо-вагінальні нориці, сечо-міхурно-піхвові нориці, мукометра та рак прямої кишки (табл.9).

Таблиця 9

Пізні