ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ШЕВЧУК НАТАЛІЯ МИРОНІВНА

УДК:616.594.141-0.71-0.8..504.2 /477.85/

КЛІНІКО-ПАРАКЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВІДДАЛЕНИХ

РЕЗУЛЬТАТІВ “ХІМІЧНОЇ ЕКЗОГЕННОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ”

14.01.10

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ -1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Науково-дослідному інституту медико-екологічних проблем МОЗ України, м.Чернівці

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович, завідувач кафедри дитячих хвороб №1 Буковинської державної медичної академії МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Тараховський Мирон Лазаревич - заслужений діяч науки України, керівник лабораторії патологічної фізіології і клінічної фармакології Інституту Педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

доктор медичних наук, професор Бережний Вячеслав Володимирович - завідувач кафедри педіатрії №2 Київської академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра дитячих хвороб №2, МОЗ України м. Київ.

Захист відбудеться “ 14 ” вересня 1999 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 із захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук по спеціальностям “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (252050, м.Київ, вул. Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (252020, м.Київ, вул.Мануїльського,8).

Автореферат розісланий “ 19 ” травня 1999 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Багаточисельні дані літератури свідчать про ріст захворюваності дітей при несприятливих умовах довкілля [Агарков В.И. и др., 1992 ., Лук`янова О.М., 1993., Bertazze P.A. et al., 1989., Bullinger M., 1989., Hoqan M.D., ct. al., 1990], структура якої складається із вже відомих нозологічніих форм [Новикова А.П.1991,, Зубаренко О.В., 1993., Кушнір І.Е., 1994., Булахова А.П., 1994., Philip-Joet F.,1990., Helfenstein U. et al., 1991р]. Розроблені принципи лікування та профілактики екозалежних захворювань базуються як на принципах підвищення резистентності організму до дії ксенобіотиків, так і лікування вже відомих нозологій [Тараховський М.Л.,1985., Денисова М.Ф., 1993., Донцова К.М., 1993., Зубаренко О.В., Kashimoto T., 1989., Numan I.T., 1990., Packer L., 1991]. Але в останній час відмічено появу нових, невідомих раніше захворювань

[ ВООЗ, Женева, 1992., Вельтищев Ю.Е.,1993], прикладом яких може бути “хімічна інтоксикаційна алопеція” - “ХІА” (яка за місцем її прояву умовно названа “Чернівецька хімічна хвороба”- “ЧХХ”) [Зербіно Д.Д.,1998]. Причина її виникнення до сьогоднішнього дня залишається невідомою [Таточенко В.К.,1992., Колоскова О.К., 1995], а наслідки ще недостатньо вивчені. Унікальність цього захворювання обумовила доцільність побудови лікувально-реабілітаційних заходів, використовуючи принципи орієнтації на хворобу [ВООЗ Женева, 1990], з врахуванням результатів клінічного етапного обстеження.

Виходячи з вищевказаного, нами проведено багаторічне катамнестичне спостереження за дітьми, які перенесли “ЧХХ” з метою оцінки ефективності диспансерного спостереження за цією групою дітей, що може бути використано для лікування подібних захворювань [ВООЗ, Женева,1992].

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах комплексних тем науково-дослідного інституту медико-екологічних проблем (НДІ МЕП) МОЗ України “ Комплексна клініко-гігієнічна оцінка екологічно залежної патології на прикладі інтоксикаційної та осередкової алопеції у дітей м.Чернівці та області” (номер реєстрації 0193UO17668) та “Розробка концепції екологічно залежної патології у дітей” (номер реєстрації ІА01000019Р), а також комплексної теми Буковинської державної медичної академії “Всебічне вивчення “хімічної інтоксикації з синдромом тотальної алопеції у дітей м.Чернівці” (номер реєстрації 0193UO41961).

Мета роботи: удосконалення етапних лікувально-реабілітаційних заходів на основі багаторічного клініко-параклінічного моніторингу за дітьми, які перенесли “Чернівецьку хімічну хворобу”.

Задачі досліджень:

1. На підставі клініко-епідеміологічного аналізу з використанням довготривалого клінічного моніторінгу стану систем та органів, що зазнали найбільш виражених пошкоджень, виявити клініко-параклінічні особливості перебігу "ЧХХ" в гострому періоді захворювання.

2. В процесі диспансерного спостереження визначити ризик ураження органів дихання гепатобіліарної та вегетативної нервової систем, показників імунологічного стану і активності системи ПОЛ/АОСЗ.

3. Виходячи із результатів комплексного обстеження розробити індивідуальні реабілітаційні заходи з послідуючою оцінкою їх ефективності та етапною корекцією.

Наукова новизна роботи. Вивчено особливості перебігу “хімічної екзогенної інтоксикації” в процесі багаторічного диспансерного спостереження за дітьми, які перенесли це захворювання.

Відмічено, що найбільш часто патологічні зміни у реконвалесцентів “ХЕІ” на етапах диспансеризації відмічались з боку органів дихання, гепатобіліарної, вегетативної нервової та імунної систем, а також в системі антиоксидантного захисту. Виявлено, що захворюваність та поширеність вказаної патології у дітей, які перенесли “ЧХХ” на всіх етапах диспансерного спостереження була вища, ніж в популяції їх ровесників.

Вперше на основі довготривалого клінічного моніторингу за групою реконвалесцентів ХЕІ виявлено ефективність застосованого лікування в гострому періоді захворювання. При цьому встановлено, що найбільш доцільним в цей період є застосування комплексу препаратів - альфа- токоферолу, унітіолу, есенціале, активованого вугілля.

Враховуючи побудовані на основі багатофакторного аналізу прогностичні моделі захворювань органів дихання, гепатобіліарної, вегетативної нервової систем, проведені відповідні лікувально-профілактичні заходи, які оцінювались та корегувались поетапно в ході диспансерного спостереження.

Практичне значення роботи. Запропоновано в практиці лікарів - педіатрів використовувати виявлені характерні зміни в імунному статусі (від`ємний резерв мікробіцидної активності нейтрофілів в крові) та системи ПОЛ/АОСЗ (ферменти глутатіонового циклу еритроцитів) як специфічні показники ризику розвитку патологічних проявів у реконвалесцентів “ЧХХ”.

Виявлено, що реконвалесценти “ЧХХ” є когортою підвищеного ризику хронічної патології, яка розвивається в послідуючому після латентного періоду уявного благополуччя, у зв`язку з чим вони підлягають спостереженню навіть при відсутності у них патологічних змін.

Відповідні лікувально-оздоровчі заходи доцільно проводити як в гострому періоді захворювання, так і на етапах реабілітації з відповідною корекцією їх з урахуванням індивідуальних особливостей реакції організму на медикаментозні (жовчогінні, гепатопротекторні, вітамінні, імунокоригуючі препарати) та немедикаментозні (фізіотерапевтичне лікування, фітотерапія, мінеральні води) засоби.

На прикладі хворих, які перенесли "ХЕІ", встановлено, що з самих ранніх етапів цього захворювання доцільним є призначення комплексу препаратів антиоксидантів, сорбентів, та гепатопротекторів (унітіолу, альфа-токоферолу, есенціале, активованного вугілля).

Впровадження результатів роботи. Результати проведенного дослідження впроваджені у практику лікувально-профілактичної роботи обласної дитячої лікарні та міської дитячої лікарні м.Чернівці, Чернівецького обласного дитячого радіаційно-екологічного диспансеру, обласної дитячої лікарні м.Ужгород, обласної дитячої лікарні м.Одеса.

Особистий внесок здобувача. Забезпечені організаційні заходи по комплексному виконанню плану диспансерного спостереження за дітьми, які перенесли “ЧХХ”. Проведено катамнестичне дослідження частоти захворюваннь органів дихання, гепатобіліарної та вегетативної нервової системи у 90 реконвалесцентів “ЧХХ” в залежності від застосованого в гострий період захворювання лікування. Вивчені дані комплексного клініко-параклінічного обстеження постраждалих як в гострий період захворювання, так і при рубіжному обстеженні в 1992 році та в ході диспансерного нагляду. З метою вивчення ефективності лікувальних заходів в гострому періоді захворювання здійснена оцінка змін показників кисневозалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів крові та активності ферментів системи глутатіону. Проаналізовані дані щодо можливого впливу на зростання показників захворюваності органів дихання, гепатобіліарної і вегетативної нервової системи шкідливих умов мешкання дітей (рівень забрудненості грунту солями важких металів та радіонуклідів). Розроблений комплекс лікувально-оздоровчих заходів у дітей реконвалесцентів “ЧХХ” з захворюваннями органів дихання, нервової та гепатобіліарної систем, складені індивідуальні плани реабілітації, проведена етапна оцінка їх ефективності. Виявлений зв`язок між формуваннями вогнищ хронічної інфекції носоглотки, захворюваннями гепатобіліарного тракту, вегетативної нервової системи та станом кисневозалежного метаболізму нейтрофілів та глутатіонової системи еритроцитів крові та побудовані прогностичні математичні моделі вказаної патології. Здійснений аналіз всіх результатів диспансерного спостереження та їх статистична обробка.

Апробація роботи. Матеріали дисертації представлені на Всесоюзній науково-практичній конференції з участю іноземних фахівців в м.Чернівці (1990), науково-практичній конференції в м.Тернополі (27-28 жовтня 1992р.), ІХ з’їзді дитячих лікарів України в м.Одеса (1993), міжнародному симпозіумі в м.Чернівці (1994), науково-практичних конференціях, присвячених 120-річчю заснування Чернівецького державного університету (1995) та 75-річчю Українського науково-дослідного інституту охорони здоров`я дітей та підлітків в м. Харкові (1997).

Публікації. Матеріали дисертації викладені в главі “Післямова” монографії Д.Д.Зербіно та А.М.Сердюка “Чернівецька хімічна хвороба” (Львів, 1998), 4 статтях та 9 тезах.

Об’м та структура роботи. Робота складається із вступу, огляду літератури, описання матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій та показника літератури. Дисертація викладена на 229 сторінках комп`ютерного друку, ілюстрована 45 таблицями та 9 малюнками, які займають 15 сторінок. Бібліографія включає 290 літературних джерел, які займають 29 сторінок, із них 101 іноземних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єм та методи дослідження. З 1988 по 1996 рр. включно проведений клінічний моніторинг за станом здоров`я 90 дітей, які восени 1988 р. перенесли невідоме захворювання, що маніфестувало раптовою дифузною алопецією, психоневрологічними розладами, катаральними змінами верхніх дихальних шляхів, яке умовно названо “хімічною екзогенною інтоксикацією” ("ХЕІ”) або, за місцем прояву, “Чернівецькою хімічною хворобою “. Ефективність диспансерного спостереження оцінювалась поетапно в умовно виділені періоди - гострий період (з моменту прояву “ЧХХ” до відновлення росту волосся), відновлюючий період (1989-1991), поглибленого рубіжного обстеження (1992р.), за результатами якого були впроваджені індивідуалізовані лікувально-реабілітаційні заходи, етапна оцінка ефективності цих заходів проводилась в 1994 р., а заключна - в 1996 р. При цьому застосовували метод “випадок-контроль” із дотриманням основних правил випадкової вибірки при формуванні груп (їх співставленість, проведення лікування в один і той же час, однозначность критеріїв захворювання, лікування та його ефективності [R.N. Fletcher et al., 1982]).

Виходячи з того, що в гострий період “ЧХХ” хворі отримували різні варіанти лікування, було сформовано 2 клінічні групи спостереження,. Першу групу сформували 80 дітей, які в гострий період “ЧХХ” отримували базисне лікування та комплекс препаратів: есенціале, унітіол, альфа-токоферол, активоване вугілля). До ІІ групи спостереження увійшли 10 хворих, яким в цей же ж період часу було призначено тільки “базисне лікування” (організація відповідного режиму дієтохарчування, полівітамінні препарати). Було враховано, що І клінічна група реконвалесцентів “ЧХХ” в силу різних обставин за характером лікування була неоднорідною, так як 33 її представника отримали весь комплекс препаратів (ІА підгрупа - “комплекс”), 16 хворим із застосовували тільки есенціале (ІБ підгрупа - “есенціале”), а 31 дитина отримувала унітіол (ІВ підгрупа - “унітіол”).

Контрольними по відношенню до лабораторних методів обстеження та рівню захворюваності були: в гострому періоді захворювання в 1988 р. 52 практично здорові дитини “Будинку дитини” м.Чернівці, в 1992 р. - вихованці дитячих дошкільних установ міста (1545 чол.). а також 30 учнів першого класу школи-інтернату для сиріт м.Чернівці, а при оцінці ефективності реабілітаційних заходів (1994,1996рр.) - учні однієї із середніх шкіл м. Чернівці (1536 чоловік).

Була здійснена комплексна характеристика екологічного стану місць проживання реконвалесцентів “ЧХХ” з оцінкою вмісту солей важких металів та радіонуклідів в повітрі, грунті та воді.

Поряд із загальноклінічними використовували наступні методи дослідження: а) імунологічні дослідження: тест нейтрофільних гранулоцитів крові з нітросинім теразолієм (НСТ-тест) у спонтанному та стимульованому варіантах за методом Park B.H. et al.(1968) у модифікації Климова В.В. та співавт.(1968); фагоцитарну активність та фагоцитарне число нейтрофільнів крові визначали за методом Чернушенко К.Ф.,Когосової Л.С. (1978); імуноглобуліни сироватки крові класів G,M,A - за Mancini G. et al.; Е-РУК та ЕАС-РУК - за методом Jondal M. et al.,(1972) в модифікації Чернушенко Е.Ф. та співавт. (1978); Е-РУН-за методом Лопатіна Н.А. і співавт.(1983); ЕАС-РУН - за Петровим І.В. та співавт. (1980); визначення чутливості Т-лімфоцитів до теофіліну - за Limatibul S. (1978); б) визначення показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) сироватки крові та глутатіонової системи еритроцитів крові. Рівень малонового діальдегіду (МДА) у плазмі крові визначали за оптичним тестом Варбурга у модифікації Андреєвої Л.І. (1988); вміст відновленого глутатіону (GL-SH) у еритроцитах крові - за методом Травіної О.В.(1955); активності глутатіонпероксидази (ГП) у еритроцитах крові визначали за методом Моїна В.М. (1986); активність глутатіон-S-трансферази (GL-S-T) у еритроцитах крові - за методом Habig W.H.(1974); в) біохімічне дослідження крові проведено на біохімічному аналізаторі “Ultra” фірми Kone (Фінляндія), реактиви фірми; г) функціональні дослідження: сонографічне обстеження органів черевної порожнини, сечовиділення та щитоподібної залози проводили на апараті “ALOCA-SSD-630” з конвексним зондом на 3,5 мГц та механічним зондом на 7,5мГц; д) тонус вегетативної нервової системи визначали за бальною системою Вейна А.М. та співавт. (1981)

Математичний аналіз отриманих даних проводився з використанням програм для МК-54 (Иванов Ю.И., 1993] та пакету програм “Statgraf” [Григорьев С.Г., 1978] параметричними та непараметричними методами статистики на комп`ютері типу ІВМ, з урахуванням методів клінічної епідеміології [ Fletcher R.H.,1982].

РЕЗУЛЬТАТИ ОСОБИСТИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ.

Була висунута думка, що проведене в гострий період “ЧХХ” лікування мало певний вплив на перебіг цього захворювання або його ускладнень та розвиток різноманітних патологічних процесів в більш пізньому періоді спостереження. Для підтвердження цього припущення були вивчені особливості захворюваності реконвалесцентів “ЧХХ” на всіх етапах диспансерного спостереження (табл.1).

Таблиця 1 - Розповсюдженість основних захворювань серед реконвалесцентів “ЧХХ” у 1988-1996 рр. (%)

Нозологічні форми | Частота випадків (%)

Роки спостереження

1988 | 1989 | 1992 | 1994 | 1996

Дифузний зоб (дифузний ендемічний зоб, повязаний з йодною недостатністю -Е 01.0) | 1,1 5,53,8 16,63,9 22,24,4 27,74,7

ВСД (соматоформні розлади F-45) | 3,31,9 11,1 3,3 38,95,1 20,04,2 17,7 4,0

Астеноневротичний стан (неврастенія F-48) | - 11,1 3,3 3,62,2 8,93,0 6,62,6

Хронічний тонзиліт (J-35) | 13,33,5 12,23,4 18,84,1 20,04,2 13,33,5

Аденоїдні вегетації (J-35.8) | 12,23,4 20,04,2 24,44,5 23,34,4 13,33,5

ЧТХ (бронхіт, не уточнений як гострий або хронічний J-40) | 2,2 1,6 10,03,1 8,93,0 2,31,6 -

Астма ( J-45) | 1,1 2,2 5,62,4 4,42,1 -

Хронічний гастродуоденіт (К 79.1) | 6,82,6 6,82,6 3,31,9 6,62,9 10,03,1

Хронічний холецистит (К - 81.1) | 23,34,5 28,84,7 38,85,1 33,34,9 36,6 5,1

Дискінезія жовчовивід. шляхів (К82.8) | 6,62,2 8,04,7 14,41,5 33,34,9 36,65,1

Специфічний реактивний гепатит (К-75.2) | 6,82,6 6,82,6 6,82,6 - -

Функціональне захворю-вання шлунку (біль, локалізований у верхній частині живота К-10.1) | 6,82,6 6,82,6 6,82,6 7,82,8 4,42,2

Неврозоподібний стан (нервозність К-45.0) | 7,82,8 33,34,9 33,34,9 5,62,4 5,62,4

Примітка: в дужках вказані назви захворювань згідно МКХ Х перегляду

Відмічено, що серед хворих І групи спостереження хронічний холецистохолангіт був в основному зареєстрований в 1988-1989 рр. (32,55,2% спостережувани), а серед хворих ІІ групи - в 1990-1992рр. (50,018,9% випадків).В наступні роки спостереження ця патологія мала тенденцію до згасання до 1994 рр. серед хворих всіх груп спостереження, а у хворих І групи спостерження, хронічний холецистохолангіт зменшився майже в 2 рази порівняно з 1992р. (23,74,8% та 47,35,5% випадків відповідно, Ртмф<0,05). Найбільш суттєве зменшення цієї патології відмічалось серед хворих, що застосовували весь комплекс препаратів (в 4,5 рази, Ртмф<0,002). В 1996 році відмічено зростання поширенності цієї патології серед хворих всіх груп спостереження. За 8 років клінічного моніторингу (1996 р.) в групі. хворих, які застосовували есенціале, поширеність хронічного холецистохолангіту мала деяку тенденцію до зростання (20,010,3% випадків), проте порівняно з 1992 р. абсолютний приріст цієї патології в цій групі хворих був від’ємним (-) 11,25%.

Відмічено, що у всіх реконвалесцентів ЧХХ як в ранній відновлюючий період, так і в ході диспансерного спостереження явищ гепатоцитолізу не відмічено: рівень основних індикаторних ферментів АсАТ та АлАТ не перевищував контрольних показників. Ознаки диспротеінемії у вигляді помірної гіпоальбумінемії впродовж 3-х років спостереження виявлено у 75% хворих ІІгр., в той час як серед хворих І гр. порушення білоксинтезуючої функції печінки відмічалось впродовж тільки 1 року з моменту маніфестації ЧХХ тільки при застосуванні есенціале ( 51,34,7% хворих).

Проведене довготривале катамнестичне спостереження показало, що, відмічається чітка тенденція до зниження поширенності хронічного аденотонзиліту з 1994 р. у всіх групах спостережуваних, особливо при застосуванні всього комплексу перпаратів (І група спостереження).

Відносний ризик групи часто та тривало хворіючих дітей, які в гострий період захворювання приймали тільки базисне лікування, по відношенню до дітей, що застосовували комплекс препаратів, мав тенденцію до збільшення тільки до 1992 року (1990 р. - 1,4 рази, 1991 р. - 8,1 рази, 1992 р. - 5,1 рази, 1994 р. -1,2 рази), коли кількість таких хворих в групах порівняння зменшилась в 2 рази, а в 1994-96 рр. це були поодинокі хворі із хронічними вогнищами інфекції носоглотки.

Ріст вегетосудинних дистоній (ВСД) у реконвалесцентів ЧХХ не залежав від застосованого в гострий період ЧХХ лікування (1992 р.: І група - 42,22,7%, ІІ група 10%; 1994 р.: І група -21,34,6%, ІІ група - 10%: 1996 р.: І група - 18,24,4% ІІ група - 20,012,6%), проте відмічена тенденція до згасання цієї патології серед хворих І групи.

Таким чином, дані нашого дослідження підтверджують висунуту гіпотезу щодо впливу лікування, застосованого в гострий період “ХІА”, на перебіг цього унікального захворювання та можливі його наслідки. Встановлено позитивний ефект застосування комплексу (унітіол, альфа-токоферол, активоване вугілля, есенціале). Відмічено позитивний вплив унітіолу на білоксинтезуючу функцію печінки. Захворюванність хронічним холецистохолангітом та аденотонзилітом не мали позитивної динаміки при використанні тільки базисного лікування.

Наступним припущенням у вивченні особливостей “ЧХХ “ була думка про те, що в ході диспансерного спостереження визначатимуться порушення в специфічних та неспецифічних системах резистентності організму, що і визначатиме патологічні зміни в основному з боку тих органів та систем, які виявились найбільш ранимиму по відношенню до гіпотетичного ксенобіотику.

Для підтвердження цього у реконвалесцентів “ЧХХ” вивчались показники системи ПОЛ/АОСЗ та імунного гомеостазу - універсальних та суттєвих механізмів захисту від агресії ксенобіотику.

Дослідження, які проводились в період рубіжного обстеження в 1992 році показали, відсутність відмінностей в перебізі процесів вільнорадикального окислення (ВРО) серед реконвалесцентів “ЧХХ”. В показниках загальноклінічних, біохімічних аналізів крові суттєвих відмінностей у дітей груп спостереження також не спостерігалось. В глутатіоновій системі антиоксидантного захисту відмічена дезорганізація його основних компонентів (таблиця 2).

Таблиця 2 - Деякі показники глутатіонової системи антиоксидантного захисту у реконвалесцентів “ЧХХ” (1992 р.).

Групи спосте-реження | Показники

МДА

ммоль/мл | ГП

од/мл ер. на хв. | GL-SH

мкмоль/г

Нв | GL-S-T -мкмоль/г

Нв | Гл-6-ФДГ

од/мл хв.

І група - | 3,180,32*

n=55 | 70,563,6*

n=56 | 4,60,42*

n=47 | 13,611,14*

n=49 | 10,730,54*

n=51

ІІ група | 3.090,5*

n=8 | 63,611,5*

n=7 | 5,50,52*

n=6 | 15,061,7*

n=6 | 10,511,39*

n=6

Конт-роль | 4.020,9

n=19 | 432,8105,8

n=20 | 7,330,99

n=20 | 22,742,4

n=21 | 7,220,63

n=21

Примітка: * - достовірно порівняно з контролем (Pu<0,05).

Активність ГП була вищою при призначенні унітіолу в перші 10 днів захворювання (83,1+4,3 од/мл ер.) порівняно з хворими, що отримували в цей період есенціале (52,7 +5,4 од/мл ер.) та комплекс препаратів (67,07,9 од/мл ер. Рu ІВ:ІБ<0,05). Вміст GL-SH не відрізнявся від контрольних показнпиків при призначенні есенціале в перші 10 днів з моменту захворювання і становив 6,3 0,4 мкмоль/г Hb (Рu>0,05) порівняно з більш пізнім призначенням цього препарату (4,10,8 мкмоль/г Hb Рu=0,001) та і іншими варіантами лікування ( ІА-4,60,5 мкмоль/г Hb, ІВ - 3,90,5 мкмоль/г Hb Pu ІБ:ІВ<0,05). Рівень активності GL-S-T виявився найнижчим при пізньому призначенні унітіолу - 11,31,6 мкмоль/г Hb (ІА підгр.- 13,11,7 мкмоль/г Hb, ІБ- 13,81,9 мкмоль/г Hb ; Pu ІВ:ІА,ІБ=0,05), в той час як при ранньому застосуванні всіх варіантів лікування активність цього важливого ферменту глутатіонової системи антиоксидантного захисту була в 1,8 рази менше порівняно з контролем.

Найнижча активність Гл-6-ФДГ була відмічена при ранньому призначенні унітіолу - 9,80,6 од/мл хв. ( ІА підгр. 12,1 0,7 од/мл хв., ІБ підгр.-10,60,2 од/мл хв. Pu ІВ:ІА<0,05), а при пізньому застосуванні АОДК підвищена активність Гл-6-ФДГ зберігається у всіх хворих, незалежно від варіанту лікування в гострому періоді ЧХХ. Можливо, підвищення активності Гл-6-ФДГ є компенсаторною реакцією у відповідь на дезорганізацію глутатіонової системи антиоксидантного захисту, так як цей фермент є основним донатором водню у систему відновлюючого циклу глутатіону.

При дослідженні імунологічного статусу реконвалесцентів ЧХХ найбільш виражені зміни спостерігались з боку кисневозалежної мікробіцидності нейтрофілів крові за даними НСТ-тесту (табл. 3).

Слід відмітити, що тільки при призначенні есенціале в ранні строки реєструвався позитивний резерв кисневозалежного метаболізму нейтрофілів крові - (+)5,74%, в той час як в ІІ групі спостережуваних цей показник був найнижчим - (-)10,45%. Але, при застосовуванні активної лікувально-реабілітаційної тактики в ході диспансерного спостереження при етапному обстеженні реконвалесцентів “ЧХХ” відмічається позитивний резерв мікробіцидної активності нейтрофілів крові в ІА підгр. хворих - (+)7,9% та в незначному ступені у дітей ІВ підгр. - (+)1%, а при призначенні есенціале після 10 днів з моменту прояву “ЧХХ” цей показник залишається від’ємним - (-)5,3%.

Таким чином, у реконвалесцентів ЧХХ в ході диспансерного спростереження відмічались суттєві зміни глутатіонової системи антиоксидантного захисту та імунного гомеостазу, зокрема кисневозалежної мікробіцидної активності нейтрофілів крові, які були найбільш вираженими при застосуванні тільки базисного лікування , частково унітіолу та при пізньому використанні есенціале. Це визначало і “органи-мішені” дії невідомого чинника “ЧХХ”: гепатобіліарна, імунна та вегетативна нервова системи.

Виходячи із можливостей поліфакторного генезу найбільш частих захворювань серед реконвалесцентів “ЧХХ”, був проведений багатофакторний аналіз клініко-епідеміологічного обстеження з метою раціональногого призначення лікувально-реабілітаційних заходів в ході диспансерного спостереження.

Таблиця 3 - Показники мікробіцидної кисневозалежної активності нейтрофілів крові за даними НСТ-тесту та їх рецепторної активності.

Клінічні групи спостережен-ня | Роки

спосте-режен-ня | Показники

НСТ-тест нейтрофілів, (%) | Резерв киснево-залежної мікробі-цидності |

Е-РУН,

% | ЕАС-РУН,

%

спонтан-ний | стимулюваний

І група- | 1992

1994 | 37,8 2,4

n=59

31,43,5

n=19 |

32.72,1

n=55

33,83,4

n=20 | (-) 5.1

(+) 2.8 | 10,161,4

n=59

23,531,7*

n==17 | 33.21.9

n59

37.533.3

n=13

ІІ група- | 1992

1994 | 37.96.5

n=9

24.84.9*

n=5 | 27.446.4

n=9

19.46.1

n=5 | (-) 10.5

(+) 5.4 | 17.333.4

n=6

22.03.53*

n=4 | 25.07.0

n=3

25.07.0

n=3

Контроль | 25.03.42

n=21 | 32.63.9

n=21 | (+) 7.6 | 28.51.2

n=20 | 38.81.9

n=18

Р | Рu І,ІІ:к<0,05

(1994) | Рu І:ІІ=0,05

(1994)

Примітка -* - Р<0,05 порівняно з даними 1992р. в даній групі спостереження

Аналіз основних компонентів головних факторів, що визначали ураженість основних “органів-мішеней” (гепатобіліарна, імунна та вегетативна нервова системи), дає підставу стверджувати. що основними чинниками цієї патології були як ендогенні (обтяжений преморбідний фон до захворювання на “ЧХХ”, зміни глутатіонової системи еритроцитів та мікробіцидної активності нейтрофілів крові у вигляді їх виснаження, особливості даних клініко- параклінічного обстеження в гострому та відновлюючому періодах "ЧХХ"), так і екзогенні чинники ( застосоване в гострий період "ЧХХ" лікування), які стали складовими запропонованих математичних моделей для виявлення захворювання у реконвалесцентів ЧХХ:

Y = 0,1f3 - 0,02f2 - 0,6f1 - хронічного холецистохолангіту;

Y = - 0,09f1 - 0,37f2 - 0,68f3 - дискінезії жовчного міхура;

Y = 0,1f1 - 0,6f2 - 0,04f3 - хронічного аденотонзиліту;

Y = - 0,4f1 - 0,5f2 +0,02f3 - часто та тривало хворіючі діти;

Y = 0,36f1+0,63f2-0,25f3, - вегетосудинними дистоніями

де f1, f2, f3 - фактори, що визначають захворюваність (Y).

З урахуванням законів нормального розподілу значення “Y”>+1 визначалось як реальна можливість одного із вказаних захворювань, а “Y”<-1 - як малоймовірність такої патології.

Результати багатофакторного аналізу були використані для обгрунтування індивідуальних лікувально-реабілітаційних заходів для реконвалесцентів ЧХХ. Вони включали при наявності факторів схильності до розвитку хронічних холецистохолангітів відповідної дієти з використанням продуктів холеретичної та холекінетичної дії, використання адаптогенів (полісолодові екстракти). Медикаментозна терапія грунтувалась на призначенні одного із препаратів багатокомпонентної дії, які б сприяли поліпшенню метаболічних процесів в гепатоцитах та зменшенню ознак запалення (есенціале, карсіл, сілібор, ліпостабіл), а також сприяли б нормалізації ферментативного спектру дигестивного тракту (ферментативні препарати- мезім-форте, панкріатін, панзінорм, фестал, солізін) та його мікробного пейзажу (еубіотики). З метою усунення дисфункції жовчного міхура призначались заходи жовчогінної дії - відповідні фітозбори, фізіотерапевтичне лікування, тюбажі, мінеральні води. Хворим з аденотонзилітами при порушенні кисневозалежної мікробіцидності нейтрофілів крові включали в комплекс лікування аскорбінову кислоту, іноді в комбінації з альфа-токоферолом та вітамін-А-вмістимими маслами. Корекція вегетативних дисфункцій включала організацію відповідного ощадливого психоемоційного режиму, призначення вітамінно-мікроелементних препаратів та препаратів, що нормалізують судинний тонус а також методи нетрадиційної медицини - голкорефлексотерапії, масажу, лікувальної гімнастики, спелео- та фітотерапії.

Ефективність проведених лікувально - реабілітаційних заходів наглядно іллюструє зменшення кількості дітей ІІІ групи здоров’я (1990 р. - 73,754,6%, 1992 р. - 68,94,9%, 1994 р. - 40,05,2% Р<0,05). В 1996р. зауважено зростання хронічної патології серед реконвалесцентів “ЧХХ” (57,85,2% Р 1994:1996 <0,05), що,можливо,пов’язано з особливостями пубертатного віку, якого на цей час досягли більшість спостережуваних. Проведений дисперсійний аналіз частоти патології, що мала тенденцію до зростання, показав вплив на цю патологію як несприятливих умов проживання, зокрема на забрудненій території ( при хронічному холецистохолангіті - 2,3% Р=0,01; при ВСД -53,9% Р=0,006), так і зниження вмісту GL-SH ( при патології гепатобіліарної системи - 98,6% Р=0,0001). Зниження базової кисневозалежної мікробіцидної активності нейтрофілів мало тенденцію до впливу на формування хронічних вогнищ інфекції носоглотки в 1996 р. (17,5% Р=0,07).

Таким чином, застосовані індивідуалізовані лікувально-реабілітаційні заходи мали позитивний вплив на показники поширеності захворювань у реконвалесцентів “ЧХХ”, але пригнічення імунобіологічної реактивності та порушення глутатіонової системи антиоксидантного захисту обумовлюють частоту та важкість перебігу хронічних захворювань у цих дітей, особливо при тривалій експресії антропогенних факторів.

В И С Н О В К И

1.У дітей, які перенесли “ЧХХ” в динаміці 8-ми річного диспансерного спотереження частіше в порівнянні з іх однолітками м.Чернівці відмічались прояви хронічного холецистохолангіту та дискінезій жовчновивідних шляхів, хронічних аденотонзилітів та вегетодистоній.

2.У дітей з проявами хронічного холецистохолангіту та адонотонзиліту відмічались порушення в системі ПОЛ/АОСЗ, які полягали в зниженню рівню відновленого глутатіону та ферментів глутатіонової системи еритроцитів, особливо при проживанні їх в районах, де є вміст в грунті малих концентрацій техногенних радіонуклідів та солей важких металів.

3. В процесі диспансерного спостереження за дітьми, які перенесли “хімічну інтоксикаційну алопецію” відмічено стійке зменшення резерву кисневозалежної мікробіцидності нейтрофільних гранулоцитів крові.

4.Комплекс препаратів (унітіол, альфа-токоферол, есенціале, активоване вугілля), який застосовано у хворих з “хімічною екзогенною інтоксикацією порівняно з основним лікуванням, не мав суттєвого виливу на клінічні прояви гострого періоду, позитивно впливав на показники мікробіцидної кисневозалежної активності нейтрофілів крові і активності ферментів глутатіонової системи еритроцитів в наступні роки клінічного моніторингу, що супроводжувалось більш низьким рівнем формування захворювань в пре - та пубертативному віці.

5. Індивідуальна реабілітаційна терапія в процесі диспансерного спостереження, побудована на основі багатофакторного аналізу даних поглибленого клінічного обстеження в пізньому відновлюючому періоді з послідуючою корекцією, дозволила понизити абсолютний та відносний ризик загострень хронічного холецистохолангіту та аденотонзиліту.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В якості доклінічних маркерів виникнення патології з боку “органів-мішеней при "Чернівецькій хімічній хворобі" використовувати показники зниження резерву кисневозалежного метаболізму нейтрофілів крові за даними НСТ-тесту та зниження активності ферментів глутатіонової системи антиоксидантного захисту.

2. У реконвалесцентів “ЧХХ” з проявами стійких змін в кисневозалежному метаболізмі нейтрофілів крові та порушенням активності ферментів глутатіонової системи еритроцитів, які мають позитивний виражений зв’язок з патологією “органів-мішеней”, в комплекс подальших реабілітаційних заходів включати: аскорбінову кислоту, вітамін-А-вмістимі рослинні масла, гепатопротектори, імуномодулятори, голкорефлексотерапії, масажу, лікувальної гімнастики, спелео- та фітотерапії.

3. У випадку формування на етапах диспансерного спостереження органної патології, необхідно провести багатофакторний аналіз даних обстеження реконвалесцентів “ЧХХ” з метою побудови індивідуальних реабілітаційних заходів.

4. При виникненні у дітей внаслідок острого утроєння хімічними продуктами проявів подібних "ЧХХ", доцільно: а) застосовувати комплекс препаратів (есенціале, унітіол, альфа-токоферол, активоване вугілля); б) проводити диспансерне спостереження за цими дітьми як за групою високого ризику розвитку патології з боку органів дихання, гепатобіліарної та нервової систем, проводячи реабілітаційні заходи з раннього відновлюючого періоду, навіть при відсутності клінічних проявів стійкої патології.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Обгрунтування неінвазивного методу очистки організму від солей важких металів у дітей з гастродуоденальною та гепатобіліарною патологією /Галицький лікарський вісник,1997, Т.4,N2,С.33-36. Співавт.: Колоскова О.К.,Безруков Л.О.

2.Ефективність стартового лікування дітей, які перенесли “Чернівецьку хімічну хворобу /Галицький лікарський вісник,1997,Т.4,N4,С.63-66.

3.Захворюваність вихованців дитячих установ з різною георадіохімічною характеристикою /Буковинський медичний вісник,1997.-N1.-С.105-109. Співавт.: Колоскова О.К.,Ященко Ю.Б. Ластівка І.В..

4.Вплив стартової терапії “хімічної екзогкенної інтоксикації” на показники імунограми перехворівших дітей /Буковинський медичний вісник,1998,Т.2,N1,С.85-88. Співавт.: Безруков Л.О.,Колоскова О.К.

5. Cтан здоров’я дітей, які перенесли Чернівецьку хімічну хворобу (в динаміці 10-річного диспансерного спостереження)/ Д.Д.Зербіно, А.М.Сердюк Чернівецька хімічні хвороба: нове екологічне захворювання?.- Львів.-Вид-во ”Місіонер”.-1998.-С.124-132.

6. Неврологічні порушення у дітей, які перенесли хімічну інтоксикацію з алопецією і у дітей з осередковою алопецією / Медико-екологічні проблеми охорони здоров’я матері та дитини.- Матеріали Всесоюзної науково-практичної конференції.- м.Чернівці,13-14 червня 1990р.-С.40. Співавт.: Безруков Л.О.,Танська Н.В., Сусляк С.М., Гайдичук В.М., Годованюк О.О.

7.Стан здоров’я дітей, які зазанали впливу хімічної інтоксикації з синдромом алопеції, в процесі диспансерного спостереження/ Медико-екологічниі проблеми охорони здоров’я матері та дитини - Матеріали Всесоюзної науково-практичної конференції.-м.Чернівці, 13-14 червня 1990р. -С.40-41. Співавт.: Безруков, Л.О., Черевко С.А., Баніт О.С., Скращук Н.А., Загороднюк І.І.

8. Особливості ураження шлунково-кишкового тракту у дітей. які перенесли хімічну інтоксикацію з алопецію і у дітей з осередковою алопецією/Медико-екологічні проблеми охорони здоров’я матері та дитини.- Матеріали Всесоюзної науково-практичної конференції.-м.Чернівці,13-14 червня 1990р.- С.47-48. Співавт.: Корнева В.В.,Лісовий А.К., Зімагорова Н.О., Нечитайло Ю.М.

9. Застосування варіантів стартової терапії при “хімічній інтоксикації” з тотальною алопецією /УІ з’їзд дерматовенерологів України.-Харків,1992.-С.59.

10. Екологічний інцидент серед школярів /ІХ з’їзд дитячих лікарів України.-Тези доповідей.- м.Одеса,1993.-С.132. Співавт.: Колоскова О.К., Наконечний І.І., Нечитайло Ю.М.

11. Клінічні особливості стану здоров’я дітей, які перенесли хімічну хворобу /Екологічна та інфекційна патологія: сучасні патолого-анатомічні аспекти.- Тези доповідей У конгресу патологанатомів України.- м.Чернігів.-1993.-С.11-12. Співавт.: Поліщук Є.М., Резник Л.Н.

12. До патогенезу основних синдромів при “хімічній інтоксикації” у дітей м.Чернівці / Навколишнє середовище і здоров’я.- Тези доповідей міжнародної наукової конференції.- Чернівці,23-25 листопада1993 р.-С.5. Співавт.: Колоскова О.К.,Колюбакіна Л.В., Безруков Л.О.,Гінгуляк М.Г.

13. До стану здоров’я дітей із зон радіонуклідного забруднення / Навколишнє середовище і здоров’я.- Тези міжнародної конференції.- Чернівці,1993.-С.22. Співавт.: Колоскова О.К., Ластівка І.В.

14. Застосування мембраностабілізуючих препаратів в комплексі стартової терапії при “Чернівецькій хімічній хворобі” /Медико-екологічні проблеми охорони здоров’я в Україні.- Матеріали міжнародного симпозіуму.-м.Чернівці,14-15 вересня1994.-С.98-99.

15. Результати вивчення феномену частих повторних респіраторних епізодів у школярів з екообумовленою патологією /Актуальні проблеми охорони здоров’я дітей шкільного віку та підлітків.- Матеріали науково-практичної конференції, присвяченної 75-річчю Українського науково-дослідного інституту охорони здоров’я дітей та підлітків.-Харків,1997.-С.58-60. Співавт.: Ластівка І.В., Ященко Ю.Б.

Шевчук Н.М. Клініко-параклінічна характеристика віддалених результатів “хімічної екзогенної інтоксикації”.- Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Науково-дослідний інститут медико-екологічних проблем, Чернівці, 1999.

Захищається дисертація, в якій аналізуються результати багаторічного катамнестичного спостереження за дітьми, які перенесли унікальне захворювання -“Чернівецьку хімічну хворобу” та проведений багатофакторний аналіз основних факторів ураженості “органів- мішеней “ при цій загадковій хворобі.

З позицій ретроспективного аналізу гострого періоду “ЧХХ” та даних тривалого клінічного моніторингу пропонуються варіанти лікування та попередження можливих негативних наслідків “ЧХХ”, що було впроваджено в практику та може бути використано у випадку появи нових невідомих захворювань ймовірно хімічної етіології..

Ключові слова : діти, хімічна екзогенна інтоксикація, імунологія, екологія, глутатіонова система.

Шевчук Н.М. Клинико-параклиническая характеристика отдаленніх результатов химической екзогенной интоксикации.-Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Научно-исследовательский институт медико-экологических проблем, Черновцы,1999.

Защищается диссертация, посвященная актуальному вопросу современной падиатрии - изучению клинико-параклинических особенностей течения, осложнений и лечения “Черновицкой химической болезни” - уникального заболевания, ранее не встречавшегося в клинической практике, с целью усовершенствования лечебно-реабилитационных мероприятий этого заболевания и применения их при появлении новых неизвестных заболеваний предположительно химической этиологии.

Для решения этой проблеми в течение 8-ми лет проводился клинический мониторинг за состоянием здоровья детей, перенесших неизвестное заболевание, проявившееся внезапной диффузной алопецией волосистой части головы, психоневрологическими расстройствами, катаральными изменениями верхних дыхательних путей. Из 90 наблюдаемих реконвалесцентов “ЧХХ” в острый период этого заболевания принимали различные варианти лечения: 80 детям, кроме базисного лечения, назначали ряд препаратов антиоксидантного и дезинтоксикационного действия (унитиол, ессенциале, альфа-токоферол, активированный уголь- антиоксидантный дезинтоксикационный комплекс (АОДК) составили 1 групу наблюдения, а 10 детей, которые приняли только базисное лечение сформировали ІІ групу. В зависимости от вариантов АОДК - комплекс всех этих препаратов, или один из его составляющих, клинико-эпидемиологический анализ в І групе проводился в подгрупах АОДК, есенциале, унитиол.

Первым аргументом при проведении исследований была гипотеза о том, что применившееся в острый период “ЧХХ” лечение имело определенное влияние на течение этого заболевания или его осложнений и развитие различных патологических процессов в более позднем периоде наблюдения. При проведении анализа заболеваемости реконвалесцентов “ЧХХ” на всех этапах диспансерного наблюдения, выяснилось, что больные, принимавшие в острый период “ЧХХ” только базисное лечение, чаще болели хроническим холицистохолангитом, дискинезиями желчевыводящих путей, аденотонзиллитами, вегето-сосудистыми дистониями, а применение АОДК оказалось наиболее эффективным.

Последующая гипотеза исследований предполагала, что в ходе диспансерного наблюдения будут определяться нарушения в специфических и неспецифических системах резистентности организма, что и будет определять изменения в основном в тех органах и системах, которые оказались наиболее ранимыми по отношению к гипотетическому ксенобиотику.

Для этого у наблюдаемых больних изучались показатели системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты. Существенных отличий в показателях общеклинических и биохимических анализах крови выявлено не было.

При исследовании процессов свободнорадикального окисления отличия не определялись. В глутатионовой системе антиоксидантной защиты отмечена дезорганизация его основных компонентов: снижение уровня восстановленого глутатиона и и активности глутатион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы, повышение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Установлено, что применение всего комплекса препаратов АОДК и раннее назначение эссенциале может частично нивелировать эти нарушения.

При исследовании иммунологического статуса реконвалесцентов “ЧХХ” наиболее выраженные изменения наблюдались со стороны кислородозависимой микробицидности нейтрофилов крови и их розеткообразующей способности, предупредить, которые были менее выраженными при раннем применении эссенциале и комплекса препаратов.

Учитывая, что распространенность заболевалеваний среди реконвалесцентов “ЧХХ” могла носить полифакторный характер, был проведен многофакторный анализ клинико-эпидемиологичного обследования с целью рационального назначения лечебно-реабилитационных мероприятий в ходе диспансерного наблюдения.

Анализ основных компонентов главных факторов, которые определяли пораженность основных “органов-мишеней” (гепатобилиарная, иммунная и вегетативна нервная система) дает основание утверждать, что ведущими из них были: отягощенный преморбидный фон, изменения глутатионовой системы антиоксидантной защиты и изменения микробицидной активности нейтрофилов крови, применявшиеся в острый период ЧХБ лечение.

Эти данные были использованы для обоснования индивидуальных лечебно-реабилитационных мероприятий среди реконвалесцентов “ЧХХ”. Оценка их эфективности проводилась в течение 5-ти лет и оказалась положительной.

Ключевые слова: дети, химическая экзогенная интоксикация, иммунология, глутатионовая система, экология.

Shevchuk N.M. - The clinical and paraclinical characteristic of the remote results of exogenic chemical intoxication. - Manuscript.

Thesis for the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences on the speciality 14.01.10 - pediatrics/ - Research Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynaecology, Kyiv, 1999.

In the dissertation at the bases of the investigation of children suffered from new unknown disease “Chernivtsy Chemical Disease” were determined and the polyfactor analysis of the main complications of this illness was fulfilled. According to the results of the during supervision of suffered children the treating measures of acute period and further observation were proposed, directed at the reducing of the suffered children morbility and will be useful if a new similar phenomen will appear.

Key words: children, exogenic chemical intoxication, ecology,