Міністерство охорони здоров'я україни

Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського

На правах рукопису

Абу Намус МонЗер еззат

УДК: 616.132.2-008.64:616.12-008.331.071-08

Безбольова ішемія міокарда

у хворих на гіпертонічну хворобу:

причини виникнення, вплив гіпотензивної

терапії

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Сімферополь - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі факультетської терапії Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна, Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій Аврамович, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського, професор кафедри госпітальної терапії №2;

доктор медичних наук, професор Швед Микола Іванович, Тернопільська державна медична академія, завідувач кафедри факультетської терапії

Провідна установа: Харківський інститут терапії АМН України, м. Харків

Захист відбудеться 5 грудня 2000 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 52.600.01 Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м.Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 4 листопада 2000 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук,

професор О.А.Хренов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Одним з факторів, що ускладнюють прогноз хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ), є коронарна недостатність, яка може бути абсолютною, обумовленою атеросклеротичним враженням коронарних артерій та відносною, не пов'язаною з коронарним атеросклерозом. Останніми роками багато уваги приділяється феномену безбольової («німої») ішемії міокарда (БІМ), в основному при ішемічній хворобі серця (ІХС) [Бобров В.А. та співавт., 1991; Анчіловська Н.І., 1994; Лутай М.І. та співавт., Адамян К.Г. та співавт., 1996; 1994; Малая Л.Т., 1997]. Поодинокі роботи про «німу» ішемію міокарда у хворих на ГХ [Конєва Є.Б. та співавт., 1991; Юрєнєв А.П. та співавт., 1992; Scheler S. et al., 1988] не дають відповіді на питання про її прогностичну значимість і причини виникнення та не вирішують проблем особливостей лікування ГХ з наявністю як больових, так і безбольових ішемічних епізодів.

Нові можливості в діагностиці артеріальної гіпертонії (АГ), виборі антигіпертензивної терапії та оцінці її ефективності відкриває добовий моніторинг АТ, але до цього часу не встановлений зв'язок добового профілю АТ з розвитком ішемії міокарда. Дослідження міокардіального резерву [Удрав А.В., 1995] у хворих на ІХС виявили його істотне зниження, особливо при наявності безбольової ішемії міокарда. У хворих на ГХ такі дослідження не проводилися.

В процесі розвитку ГХ велике значення надають ренін-ангіотензиновій системі (РАС) [Гомазков О.А., 1997; Преображенський Д.В. та співавт., 1997; Schiefler E. et al., 1996]. Існує думка, що ангіотензин ІІ (АІІ) може викликати ішемію міокарда [Дядик А.І. та співавт., 1995; Barer К. et al., 1992; Diet F. et al., 1996]. Отже, можна вважати, що певну роль в ліквідації ішемії міокарда у хворих на ГХ можуть відігравати інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ).

Останніми роками для досягнення блокади РАС у хворих на ГХ почали використовувати інгібітори рецепторів АІІ. Одним з перших препаратів цієї групи є лозартан [Сєркова В.К. та співавт., 1997; Свіщенко Є.П. та співавт., 1998; Burnier M. et al., 1995; Goodfriend T. et al., 1996]. Антиангінальні та інтиішемічні властивості лозартану до теперішнього часу не вивчались.

Вивчення добового профілю ішемії міокарда у хворих на ГХ, з'ясування причин її виникнення, зв'язок з добовим профілем міокарда, порушенням ліпідно-транспортної системи крові можуть бути корисними для вирішення питання як про вибір антигіпертензивної терапії з урахуванням антиангінальних та антиішемічних властивостей антигіпертензивних препаратів, так і про необхідність додаткового призначення антиангінальних засобів та правильного розподілу часу їх прийому.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом наукової теми «Оцінка гемодинамічних, імунологічних та біохімічних порушень та розробка методів їх корекції у хворих з серцево-судинною патологією» (вихідний №203.252, 24.04.1998, № держреєстрації 0198V002706), що розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Мета дослідження: вивчити у хворих на ГХ особливості ішемії міокарда, в тому числі її безбольового варіанту, з'ясувати механізм її виникнення та клінічну значимість, дати наукове обґрунтування антиішемічної та антиангінальної ефективності блокаторів ренін-ангіотензинової системи – еналапрілу та лозартану.

Задачі дослідження:

1. Провести порівняльну оцінку методів виявлення ішемії міокарда, в тому числі і безбольової, у хворих на гіпертонічну хворобу.

2. Вивчити добовий профіль артеріального тиску та з'ясувати значення його показників у формуванні ішемічного синдрому у хворих на ГХ.

3. З'ясувати роль змін систолічної та діастолічної функції міокарда в розвитку больової та безбольової ішемії міокарда у хворих на ГХ.

4. Вивчити показники ліпідно-транспортної системи крові, стан процесів ліпопероксидації (ЛПО) та їх взаємозв'язок з параметрами добового моніторингу АТ, структурно-функціонального стану міокарда, критеріями діастолічної дисфункції лівого шлуночка та результатами добового моніторингу ЕКГ у хворих на ГХ.

5. Провести порівняльну оцінку впливу інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту – еналапрілу малеату (ренітеку) та блокатора рецепторів ангіотензину ІІ – лозартану на добовий профіль АТ, вираженість ішемії міокарда, толерантність до фізичного навантаження, показники структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка, ліпідний склад крові та процеси ліпопероксидації у хворих на гіпертонічну хворобу з больовою та безбольовою ішемією міокарда.

Об'єкт дослідження - хворі ГХ з наявністю транзиторної ішемії міокарда; стан систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка у хворих ГХ; антиангінальний і антиішемічний ефект блокаторів РАС - еналаприлу і лозартану.

Предмет дослідження - хворі ГХ II ст.

Методи дослідження: клінічні; інструментальні (добовий моніторинг ЕКГ і АТ, допплерехокардіографія, велоергометрія); біохімічні (визначення ліпідного спектра крові і показників ліпопероксидації); математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У хворих на гіпертонічну хворобу вперше встановлено взаємозв'язок добового профілю АТ, частоти та вираженості епізодів ішемії міокарда, що виявляються при добовому моніторингу ЕКГ.

Висвітлено роль ST-асоційованих показників електрокардіограми при велоергометричній пробі в діагностиці абсолютної та відносної коронарної недостатності, виявлено значення систолічної та діастолічної дисфункції лівого шлуночка у виникненні ішемії міокарда, в тому числі і безбольової, у хворих на гіпертонічну хворобу.

Виконано комплексне вивчення впливу лозартану на клінічний перебіг захворювання, добовий профіль АТ, морфофункціональні показники міокарда у хворих на ГХ. Доведено, що лазартан має переваги в тривалості дії, сприяє нормалізації добового профілю АТ, зменшує ступінь його ранкового підвищення та покращує систолічну і діастолічну функцію лівого шлуночка.

Встановлено помірний позитивний вплив інгібітора АПФ - еналаприлу малеату (ренітеку) та блокатора рецепторів ангіотензину ІІ - лозартану (козаару) на ліпідний профіль крові та показники ліпопероксидації у хворих на гіпертонічну хворобу.

Показано, що блокатори ренінангіотензинової системи – ренітек та лазартан мають антиішемічний ефект як при больовій, так і безбольовій ішемії міокарда; виявлена залежність цього ефекту від динаміки добового профілю АТ, зменшення діастолічної дисфункції, покращення скоротливої здатності серця та регресії гіпертрофії лівого шлуночка.

Обґрунтовано диференційований підхід до лікування в залежності від характеру гемодинамічних змін та вираженості ішемічних змін у хворих на гіпертонічну хворобу з больовою та безбольовою ішемією, що сприяло підвищенню ефективності терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлена значимість характеру змін АТ при добовому моніторингу у виникненні епізодів ішемії міокарда, що дає можливість попередити їх при призначенні адекватної за часом антигіпертензивної терапії.

Висвітлено роль визначення діастолічної дисфункції серця для оцінки ступеня його ремоделювання та можливості виникнення ішемії міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу.

Виявлено різницю в змінах показників ліпідного профілю крові та ліпопероксидації в залежності від ступеня вираженості ішемії міокарда, що може сприяти диференційній діагностиці абсолютної та відносної коронарної недостатності.

Доведено, що ефективність препаратів, які використовуються для лікування артеріальної гіпертензії, потрібно оцінювати не лише за силою гіпотензивної дії, але й за результатами їх впливу на процеси ремоделювання серця, його діастолічну функцію, прояви коронарної недостатності, ліпідний профіль крові та процеси ліпопероксидації.

Результати дослідження впроваджено в практику обстеження та лікування хворих на ГХ, що знаходились в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова та у Військово-медичному республіканському реабілітаційному центрі ВПС України та використовуються при читанні лекцій з факультетської та госпітальної терапії у Вінницькому державному медичному університеті ім.М.І.Пирогова. Рекомендації за результатами досліджень впроваджено в практику лікування хворих з артеріальною гіпертензією в терапевтичних, кардіологічних та нефрологічних відділеннях лікарень Вінницької, Житомирської та Хмельницької областей.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізовано наукову літературу і патентну інформацію за темою дослідження, проведено підбір тематичних хворих, дослідження гемодинамічних параметрів методом ЕхоКГ і допплерехокардіографії, добове моніторування ЕКГ і АТ, підбір антигіпертензивних препаратів і контроль за їх ефективністю. Дисертантом самостійно проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані виводи та запропоновані практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в клінічну практику та відображення в опубликованних працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998 р.), IІ Українській науковій конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми клінічної фармакології» (Вінниця, 1998 р.), на щорічних конференціях молодих учених (Вінниця, 1998, 1999 рр.) Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова, IV Національному конгресі кардіологів України (2000 р.), засіданні Вінницького обласного терапевтичного товариства (Вінниця, 2000 р.).

Дисертація апробована на об'єднаному засіданні кафедр факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії №1 та №2, поліклінічної терапії та фармакології з курсом клінічної фармакології Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 праць, у тому числі 3 статті у зареєстрованих ВАК України виданнях, 3 – в матеріалах XIV з'їзду терапевтів України, республіканської конференції «Актуальні проблеми клінічної фармакології», VІ Національного конгресу кардіологів України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 206 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 50 таблицями та 19 малюнками, складається зі вступу, огляду літератури, розділу з описанням методів дослідження та характеристики обстеження, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел вміщує 290 праць, в тому числі 129 джерел російських та українських авторів та 161 – іноземних.

зміст роботи

Матеріали, методи дослідження та засоби лікування. Досліджували 158 хворих (106 чоловіків та 52 жінки) на гіпертонічну хворобу ІІ ст. (за класифікацією ВООЗ) віком від 36 до 55 років (середній вік 49,1±±2,1 рік), що знаходилися на лікуванні в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова та у Військово-медичному республіканському реабілітаційному центрі ВПС України. Контрольну групу складали 43 практично здорових людей аналогічного віку та статі (30 чоловіків та 13 жінок, середній вік 47,9±±2,5 роки). Основна та контрольна групи за віком та статтю були репрезентативними.

Добовий моніторинг ЕКГ, за методом Холера, проводився у всіх хворих на 3-4-й день після вступання і відміни всіх препаратів, крім нітрогліцерину, для купірування приступів стенокардії. Використовували монітор «Medilog-600» фірми Oxford Medical LTD та «Діакард» фірми Сольвейг. ЕКГ записували в двох біполярних відведеннях, що відповідали відведенням V2 та V5 стандартної ЕКГ. В якості критерію ішемії міокарда враховували депресію або підйом сегменту SТ не менше 1 мм відносно базального рівня, тривалістю не менше 1 хв. з інтервалами між 2 такими випадками не менше 1 хв (правило «трьох одиниць»). При цьому бралися до уваги лише горизонтальний та косонисхідний типи зміщення сегмента SТ тривалістю не менше 0,08 с. Визначали кількість ішемічних епізодів протягом доби, середні показники амплітуди зміщення сегмента SТ під час ішемії, сумарну за добу та середню для одного випадку тривалості ішемії.

У 101 хворого визначалася толерантність до фізичного навантаження методом велоергометрії (ВЕМ) за методикою, рекомендованою ВООЗ.

Оцінка структурно-функціональних показників міокарда проводилася за допомогою ехо- та допплерехокардіографії, для чого застосовувався сканер «SIM 7000 Challenge» (Італія). Визначали кінцевий систолічний і діастолічний розміри (КСР і КДР) і відповідні об'єми (КСО і КДО) лівого шлуночка (ЛШ), товщину задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ) і міжшлуночкової перегородки (ТМШП), швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда (Vcf), фракцію викиду (ФВ), серцевий індекс (СІ), індекс маси міокарда ЛШ (ІММЛШ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС), вираховували внутрішньоміокардіальне напруження (И.К.Шхвацабая, 1982). При аналізі трансмітрального кровотоку вимірювали його максимальну швидкість у фазі швидкого наповнення ЛШ – Е, максимальну швидкість у фазі систоли передсердь – А, час децелерації Тdec, тривалість фази ізовалюмічного скорочення ЛШ – IVRT. Обчислювали співвідношення Е/А.

Контроль АТ проводили за допомогою ДМ АТ і комп'ютерного його аналізу за допомогою програмного забезпечення, створеного відділом нових методів діагностики і досліджень АОЗТ «Сольвейг». Реєстрацію АТ вдень (6-24 год) проводили кожні 15 хв, вночі (24-6 год.) – кожні 30 хв. Вивчали середні величини добового, денного і нічного систолічного і діастолічного АТ (САТ і ДАТ), частоту підвищення АТ – «навантаження тиском», варіабельність САТ і ДАТ. Добовий профіль оцінювали за перепадами тиску «день-ніч», ступенем нічного зниження (СНЗ) АТ, величиною ранкового підвищення АТ (з 5 до 10 год.).

Вміст загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ) в сироватці крові визначали автоаналізатором, рівень ХС і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) досліджували за таким же методом в супернатанті після осадження ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності (ЛПНЩ і ЛПДНЩ) гепарином в присутності іонів марганцю. Рівень ХС в ЛПДНЩ обчислювали за формулою:

ХС ЛПДНЩ = ТГ Ч 0,457 (ммоль/л),

а ХС ЛПНЩ - за формулою:

ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПДНЩ + ХС ЛПВЩ).

В якості інтегрального показника порушень ліпідно-транспортної системи обчислювали індекс атерогенності за формулою:

ІА = (ЗХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ

[Климов А.Н., Нікульчева Н.Г., 1995].

Вміст у плазмі первинних продуктів ліпопероксидації – гідроперекисів ліпідів і дієнових кон'югатів - і вторинних – малонового діальдегіду (МДА) і продуктів аскорбатзалежного перекисного окислення ліпідів (Аз ПОЛ) - визначали за методом І.Д.Стальної і співавт. (1977). Для уточнення співвідношення активності ліпопероксидації і забезпечення організму ліпідними антиоксидантами визначали активність перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ) за методом О.І.Воскресенського (1982).

Обстеження хворих ГХ проводилося в динаміці: при вступанні до стаціонару та по закінченні курсу чотирьохтижневого стаціонарного лікування. 76 хворих обстежувались через 6 міс. лікування. В якості антигіпертензивних препаратів використовували ІАПФ еналаприлу малеат (ренітек, фірма MSD) і антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ – лозартан (козаар, фірма MSD). У випадку неефективності монотерапії додавали антагоніст кальцію пролонгованої дії – ділтіазем – ретард (фірма Pliva). Розподіл хворих на групи з різними варіантами лікування проводилося за методом простої рандомізації. В першу групу увійшли 73 хворих ГХ, які отримували ренітек, в тому числі 43 у вигляді монотерапії і 30 – в поєднанні з ділтіаземом; в другу – 46 хворих ГХ, що приймали лозартан. В порівняльному аспекті вивчалася ефективність ділтіазему в якості монотерапії у 39 хворих ГХ.

Обробку первинного матеріалу проводили з використанням пакетів до персонального комп'ютера «Statisticа 5.0 for Windows-95», «Exel 5.0». Достовірність розбіжностей між середніми величинами визначали за критерієм Ст'юдента. Різниця вважалася вірогідною при рівні вірогідності р<0,05.

Результати дослідження і їх обговорення. За даними добового моніторингу (ДМ) ЕКГ, транзиторні зміни інтервалу ST зареєстровані у 119 із 158 хворих (75,3%), в тому числі у 75 з больовим синдромом і у 44 пацієнтів, у яких серцево-больовий синдром був відсутній. У 39 хворих ГХ епізоди ішемії міокарда на ЕКГ не реєструвалися. Зміни ЕКГ проявлялися переважно депресією сегмента ST (78%), рідше – його підйомом (22%). У 38% хворих виявлена транзиторна інверсія зубця Т. Кількість транзиторних епізодів ішемії міокарда становила 578, із них 286 (49,5%) супроводжувалися болем, 292 (50,5%) були безбольовими.

Встановлено циркадні коливання у виникненні епізодів ішемії міокарда у хворих ГХ. При наявності больового синдрому в денний час реєструвалося 3 піки: ранковий (о 6-9 год.), обідній (о 14-15 год.) і вечірній (о 19-20 год.). При цьому глибина депресії ST в ранковий час була більш вираженою, виникала при більш високих значеннях ЧСС, але була менш тривалою, ніж у вечірній час. Вночі реєструвалося значно менша кількість ішемічних епізодів, переважали безбольові епізоди (61,2%). У хворих ГХ з БІМ без стенокардії ішемічні зміни на ЕКГ виникали частіше вночі або після прийому їжі і рідше при фізичному навантаженні. У всіх групах обстежених 39% ішемічних епізодів за добу спостерігалися в період між 6-9 год. При цьому пік ішемічної активності, як правило, співпадав з ранковим підвищенням АТ. Більша частота ішемічних нападів і їхня вираженість вранці потребують посиленого «фармакологічного захисту» міокарда в цей час.

У 39 хворих ГХ для уточнення генезу ішемії міокарда було проведено коронарну ангіографію. ДМ ЕКГ цих хворих виявив збільшення кількості больових і безбольових епізодів ішемії і амплітуди зниження сегмента ST по мірі зростання кількості уражених магістральних коронарних артерій. Так, у осіб з ураженням однієї судини кількість епізодів ішемії становила 5,1±±0,9 за добу, величина зміщення сегмента ST - 1,85±±0,23 мм. При ураженні трьох судин відповідні показники дорівнювали 10,3±±0,7 за добу (р<0,05) і 2,8±±0,15 мм (р<0,05). Однак, у 6 із 39 хворих ГХ, яким було проведено коронарну ангіографію, не зважаючи на наявність епізодів ішемії міокарда, не було виявлено ураження коронарних артерій. Безбольові епізоди зниження сегмента ST спостерігалися у 80% випадків стенозуючого коронаросклерозу у хворих ГХ.

У хворих ГХ з перевантаженням БІМ відмічено, що значне зміщення сегмента ST з'явилося у них раніше, ніж біль. В групі обстежуваних, у яких переважали напади стенокардії, а безбольові епізоди ішемії міокарда були поодинокими, болі з'являлися раніше, ніж зниження сегмента ST досягало 1 мм. Отримані дані свідчать про роль зниження порога больової чутливості у виникненні БІМ.

У 46 з 119 хворих ГХ з епізодами ішемії міокарда діагностовано початкові стадії СН (ФК-І-ІІ, за класифікацією NYHA). Встановлено, що при наявності СН і збільшенні ступеня її тяжкості відзначалась тенденція до збільшення тривалості тотальної ішемії міокарда, переважно за рахунок збільшення тривалості епізодів БІМ, і до збільшення ступеня зміщення сегмента ST. Отже, розвиток міокардіальної недостатності у хворих ГХ є одним з факторів, асоційованих з виникненням безбольової ішемії міокарда.

Велоергометрична (ВЕМ) проба виявилася позитивною у 75 із 101 хворого ГХ (74,25%), у тому числі у 21 із 22 з нападами стенокардії (95,45%), у 24 із 26 (92,3%) в сукупності ангінального синдрому і БІМ, у 24 із 28 (85,7%) хворих ГХ без стенокардії, але з епізодами БІМ, а також у 6 із 25 (24,0%) пацієнтів без ознак ішемії міокарда, за даними ДМ ЕКГ. Порівняльна характеристика даних ВЕМ проби і результатів ДМ ЕКГ (табл. 1) показала, що у хворих з поєднанням больової і безбольової ішемії міокарда спостерігалося найбільш значне зниження хронотропного (52,3±±2,1) і інотропного резерву (48,6±±1,3 мм Нg), достовірне в порівнянні з групою без ішемічних епізодів. Середня величина подвійного добутку мало відрізнялася в групах, що порівнювалися. Індекс економічності діяльності серця, що дорівнює у здорових 1,87±±0,6, збільшувався, причому, найбільша ступінь підвищення мала місце у пацієнтів з поєднанням стенокардії і БІМ.

Таким чином, переважання безбольової ішемії у хворих ГХ характеризувалося більш вираженим зниженням інотропного резерву серця при меншому ступені і меншій тривалості зміщення сегмента ST, зниженням толерантності до фізичного навантаження. Це свідчить про те, що у хворих з БІМ ступінь зниження міокардіального резерву переважає над ступенем зменшення коронарного кровотоку.

Чутливість і специфічність методів виявлення ішемії міокарда достовірно не відрізнялися один від одного і, за нашими даними, становили відповідно для ВЕМ 77,5% і 88,3%, для ДМ ЕКГ - 73,4% і 86,7%.

Є окремі повідомлення про те, що співвідношення абсолютної величини зниження сегмента ST в процесі навантажувального тесту і приросту ЧСС, що призвів до даного ЕКГ–феномену, є показником, який має відображати ступінь тяжкості коронарної недостатності у хворих ІХС [Юренев А.П. і співав., 1992; Finkelhor R.S. et al., 1996]. Проведене нами співставлення ST-асоційованих показників з результатами коронарографії показало, що при індексі ST/ЧСС більшому 2,5 мкВ/уд/хв або нахилі ST/ЧСС більше 4,5 од., як правило, спостерігалося двох- чи трьохсудинне ураження коронарних артерій зі ступенем стенозу більше 50%. Це дає привід думати, що кориговані за ЧСС показники зниження сегмента ST можуть бути використані на початковому етапі діагностики абсолютної і відносної коронарної недостатності.

Таблиця 1

Показники добового моніторингування ЕКГ та АТ і функціонального стану міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу

Показники Стенокардія Стенокардія + БІМ БІМ без стенокардії Без ішемії

t ішемії/доб, хв 35,71±1,89* 36,88±2,61* 23,89±3,18* 0

Зміщення ST, мм 2,44±0,14* 2,26±0,17* 1,78±0,21* 0,45±0,18

ДП,ум.од. 205,5±10,3* 198,7±9,7*# 214,6±12,4 228,5±13,1

Інотропний резерв 50,1±2,1* 48,6±1,3* 54,5±1,8* 58,2±2,4

СНС САТ, % 10,1±0,8* 9,4±0,8* 10,0±0,8* 14,4±0,6

СНС ДАТ, % 9,6±0,4* 9,1±0,5* 9,8±0,4* 12,3±0,5

УП САТ, мм рт.ст. 59,4±2,3* 60,6±1,9* 58,5±1,9* 52,0±1,8

УП ДАТ, мм рт.ст. 40,3±2,0* 42,8±1,7* 39,4±2,4* 34,0±1,6

ФВ, % 43,2±1,5* 41,0±1,7*# 46,7±0,9* 50,4±1,3

Vcf, c-1 0,89±0,08* 0,84±0,06* 0,91±0,05* 0,98±0,08

ІММЖ, г/дин.см2 126,5±2,4*# 122,8±1.7*# 113,4±0,8* 88,4±1,2

Е/А, од 0,84±0,032* 0,80±0,027* 0,874±0,023* 1,145±0,021

Примітка: * - вірогідність відмінностей показників у порівнянні з групою хворих без ішемії міокарда; # - вірогідність відмінностей показників у співставленні з групою хворих з БІМ без стенокардії.

При порівнянні результатів ДМ АТ і ДМ ЕКГ (табл. 1) встановлено, що у хворих з епізодами ішемії як больової, так і безбольової, величини нічного САТ і ДАТ, денного ДАТ і ступеня «навантаження тиском» і систолічним, і діастолічним виявилися більшими, ніж у хворих без ішемії міокарда. Виявлено пряму залежність між сумарною частотою епізодів ішемії міокарда і індексом часу САТ і ДАТ, яка була найбільш вираженою в нічний час (r=0,47±±0,007 для САТ і r=0,53±±0,004 для ДАТ, р<0,05).

Тривалість ішемії міокарда була більшою у хворих з меншим ступенем зниження нічного і з більшим ступенем підвищенням ранкового АТ, переважно діастолічного. Отже, стійкість підвищення АТ, особливо нічного діастолічного, є одним з факторів, що сприяють розвитку коронарної недостатності у хворих ГХ.

При визначенні морфофункціональних показників міокарда ЛШ в групах хворих ГХ в залежності від виявлення ішемії міокарда і її варіанту (табл. 1) встановлено більшу ступінь погіршення систолічної і діастолічної функції і ЛШ у хворих з ішемією міокарда як больової, так і безбольової, про що свідчило достовірне зменшення ФВ, Vcf, збільшення КСО і КДО як в порівнянні з контролем, так і при співставленні з групою хворих без ішемічних епізодів. Відмічено збільшення критеріїв ГЛШ (ТМШП, ІММЛШ) у хворих з ішемічними епізодами. Наявність ішемії міокарда асоціювалася з більшим ступенем діастолічної дисфункції.

Висвітлено суттєвий зв'язок між ступенем ГЛШ і вираженістю ДДФ (для показника Е/А і ІММЛШ r=-0,65±±0,004 і для IVRT i ІММЛШ r=-0,63±±0,003 (р<0,01).

Встановлено взаємозв'язок між основними параметрами, що характеризують діастолічну дисфункцію, і вираженістю тотальної і безбольової добової ішемії міокарда (для Е/А і ІММЛШ r=0,59±±0,004 і r=0,63±±0,003 для IVRT r=0,61±±0,004 і r=0,64±±0,003, р<0,01). Отже, порушення діастолічного розслаблення, як і гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, є факторами, що сприяють виникненню ішемії міокарда у хворих ГХ і, особливо, її безбольового варіанта.

Дисліпідемії, як один з факторів розвитку і прогресування атеросклерозу, стають особливо небезпечними у хворих ГХ (G. Thompson, 1993), у зв'язку з виявленою в останні роки руйнуючою дією окислених атерогенних ліпопротеїдів на ендотелій судинної стінки.

У 62 з 118 хворих ГХ (52,5%) виявлена гіперхолестеринемія. Збільшення вмісту ЗХС виникало в основному за рахунок ХС ЛПНЩ. Атерогенність порушень ліпідного спектра підтверджується зниженням ХС ЛПВЩ, а також помірним підвищенням рівня тригліцеридів і ХС ЛПДНЩ. Перерозподіл холестерину в атерогенні ліпопротеїди сприяло збільшенню індексу атерогенності, що дорівнював у обстежених пацієнтів 4,54±±0,11 од при контрольному значенні 2,43±±0,19 од (р<0,05).

Середні значення ліпідних показників крові у хворих ГХ з ішемією міокарда були вищі, ніж в групі хворих без ішемії. Найбільш помітними ці зміни були у хворих з больовим варіантом ішемії міокарда, в тому числі і в сукупності з БІМ, менш вираженими у хворих з ізольованою БІМ. Як правило, більша ступінь ліпідних порушень характерна для вираженого атеросклерозу, в тому числі і для коронарного. Про це свідчить і проведене нами вивчення ліпідів крові у хворих з трьох- і двохсудинним ураженням, за даними коронарографії. Слід вважати, що більша ступінь змін ліпідного профілю крові у хворих з переважанням больової ішемії свідчить про те, що в цій групі хворих частіше має місце абсолютна коронарна недостатність, яка пов'язана з атеросклерозом вінцевих артерій.

При аналізі змін вмісту продуктів ПОЛ в залежності від вираженості ішемії міокарда не виявлено суттєвих розбіжностей в рівні первинних продуктів ПОЛ в групі хворих з комбінованою (больовою і безбольовою) ішемією міокарда і у хворих з БІМ. Однак у хворих з комбінованою ішемією міокарда спостерігалось більш виражене збільшення концентрації МДА і активації АзПОЛ, що свідчило про більшу ступінь ураження клітинних мембран, у тому числі мембран судинної стінки. Це підтверджувалося значним збільшенням інтенсивності ПГЕ в цій групі хворих.

Вставновлено кореляційний взаємозв'язок між збільшенням вмісту ацилгідроперекисів і малонового діальдегіду в сироватці крові, з одного боку, і ступенем зниження нічного тиску з r=0,56±±0,005 і 0,51±±0,007, відповідно (р<0,05), між інтенсивністю перекисного гемолізу еритроцитів і величиною ранкового підвищення АТ (r=0,61±±0,003, р<0,01), а також між показниками ПОЛ і станом діастолічної функції лівого шлуночка. Найбільш вираженим виявився взаємозв'язок рівня АцГП і МДА в сироватці крові і коефіцієнту Е/А (відповідно r=0,59±±0,006 і r=0,51±±0,005, р<0,05) і між тими ж показниками ПОЛ і ПГЕ з одного боку, і IVRT - з другого, з коефіцієнтами кореляції для АцГП - 0,60±±0,003, для МДА - 0,46±±0,005 і для ПГЕ - 0,64±±0,003 (р<0,05).

Отже, атерогенні зміни ліпідів крові і активація процесів ЛПО відіграють певну роль в розвитку ішемії міокарда у хворих ГХ. Цей вплив може бути обумовлений як розвитком коронарного атеросклерозу, так і впливом продуктів ПОЛ на мембрани клітин ендотелію судин і кардіоміоцитів з подальшим ремоделюванням серця і судин і виникненням відносної коронарної недостатності.

Таким чином, провідними механізмами розвитку коронарних порушень у хворих ГХ можна вважати: 1) прискорення процесів атерогенезу в коронарних судинах; 2) збільшення ММЛШ з наростанням потреби міокарда в кисні; 3) підвищення гемодинамічного навантаження на ЛШ, що потребує посилення його роботи; 4) порушення діастолічного розслаблення міокарда; 5) порушення коронарного вазодилятаторного резерву.

Під впливом лікування у всіх групах обстежених спостерігалося зменшення нападів стенокардії, особливо помітне у групі хворих, що отримували комбіновану терапію – ренітек і ділтіазем. При використанні ренітеку вже на 10-й день лікування у 24 з 43 хворих зменшилась кількість ішемічних епізодів, їх середньодобова тривалість, ступінь зміщення сегмента ST. По завершенні курсу лікування позитивна динаміка даних добового моніторингу ЕКГ відмічена у 41 з 73 чоловік (56,2%), в тому числі у 23 з 43 (53,5%) хворих, що лікувалися тільки ренітеком, і у 18 з 30 (60%) пацієнтів, в терапію яких включали додатково, починаючи з 10 дня лікування, ділтіазем.

Позитивна динаміка результатів ХМ ЕКГ в групі хворих, що лікувалися ділтіаземом, була виражена менше. Якщо ренітек зменшував вираженість як больової, так і безбольової ішемії міокарда, то ділтіазем спричиняв переважно вплив на частоту і вираженість больової ішемії міокарда. Більше того, відмічено збільшення частоти і вираженості безбольових ішемічних епізодів у 5 з 39 хворих ГХ, яким призначали ділтіазем.

Протиішемічна дія лозартану раніше не вивчалася. В наших спостереженнях, на відміну від результатів використання ренітеку, на 10-й день лікування лазартаном не було виявлено помітного антиішемічного ефекту, однак до кінця стаціонарного лікування відмічено суттєвий антиангінальний і антиішемічний ефект препарату. Не виявлено різниці в дії лозартану на частоту стенокардичних нападів і БІМ.

Застосування ренітеку протягом 4-х тижнів достовірно знизило САТ-доб/ДАТ/доб, САТ і ДАТ денний і нічний. Клінічно важливою є відсутність гіпотонічних епізодів. Відомо, що різке зниження АТ підвищує смертність пацієнтів, подібно до його підвищення [Кoбалава Ж.Д. і співав., 1997]. Зниження САТ/ДАТ спостерігалось на тлі достовірного зниження процента «гіпертонічних величин», причому, «навантаження тиском» зменшувалось як в період неспання, так і в період сну. Відмічено незначне підвищення варіабельності САД і ДАТ, зменшення РП АТ (табл. 2). При призначенні ділтіазему звертала на себе увагу ригідність СП АТ: менша ступінь зниження нічних показників АТ, більша величина ранкового підвищення і відсутність помітного збільшення варіабельності АТ.

За даними СМАТ, лозартан володіє вираженою гіпотензивною активністю, ефективно знижуючи як САТ, так і ДАТ, суттєво не впливаючи на ЧСС. Клінічно важливою є здатність лозартану значно зменшувати РП САТ/ДАТ. Позитивна динаміка в добовому профілі АТ ставали більш помітними через 5-6 міс. лікування.

Виражений антигіпертензивний ефект при лікуванні ренітеком і лозартаном поєднувався, як правило, з більш вираженою протиішемічною активністю препарату. Встановлено прямий кореляційний зв'язок між ступенем зниження нічного АТ і зменшенням частоти нічних ішемічних нападів під впливом як ренітеку, так і лозартана з r=0,57±±0,008 і r=0,62±±0,005, відповідно, р<0,01. В денний час ця залежність була менш суттєвою. Аналогічні дані одержані при вивченні кореляційних відношень з середньодобовою тривалістю больової і безбольової ішемії міокарда. Отже, протиішемічний ефект блокаторів РАС значною мірою пов'язаний з їх гіпотензивною дією.

Таблиця 2

Динаміка показників добового моніторингу ЕКГ і АТ і функціонального стану міокарда у хворих ГХ під впливом лікування блокаторами РАС (DD%)

Показники Група ренітеку Група лозартану

t ішемії/доб. хв. -70,2* -66,4*

Зміщення ST, мм -53,6*# -34,6*

ДП, ум. од. +13,7* +8,2

Ізотропний резерв +20,3* +20,8*

СНС САТ, % +14,4 +12,0

СНС ДАТ, % +13,8 +11,7

УП САТ, мм Нд -15,9* -13,3*

УП ДАТ, мм Нд -20,7* -17,9*

ФВ, % +28,0* +19,4*

Vcf, c-1 +19,5* +21,0*

ІММЛШ, г/м2 -18,7* -12,3*

Е/А, од +18,6* +19,8*

Примітка: * - достовірність різниці показників до і після лікування; # - достовірність різниці показників між групами ренітеку і лозартану.

Оцінка в динаміці результатів велоергометричної проби у 42 хворих, що приймали ренітек, виявила збільшення часу і потужності навантаження, об'єму виконаної роботи, хроно- і ізотропного резерву міокарда, зниження індексу економічності діяльності серця, що свідчило про підвищення скоротливої функції міокарда. Зменшилась частота зниження і підвищення ST і нападів стенокардії, на 51,7% зменшилась частота позитивної велоергометричної проби. Достовірним було зменшення частоти підвищення нахилу ST ЧСС і індексу ST/ЧСС, особливо в тих випадках, коли ST-залежні показники були збільшені несуттєво (менше 4,5 і 2,5 мкВ/уд/хв., відповідно), що може відображати зменшення частоти відносної коронарної недостатності. Аналогічні результати одержані при застосуванні лозартану.

При застосуванні ділтіазему позитивна динаміка показників, які характеризують серцеву діяльність, була дещо меншою; меншим був вплив на прояви відносної коронарної недостатності, що характеризується ST-залежними показниками. В той же час під впливом ділтіазему зменшилась частота індексу ST/ЧСС з величиною більше 2,5 мкВ/уд/хв., що підтверджує більш суттєвий антиангінальний ефект ділтіазему при абсолютній коронарній недостатності.

Еволюція показників, що характеризують морфофункціональний стан міокарда, під впливом блокаторів РАС мала однонаправлений характер. Відмічено їх позитивний вплив на гемодинаміку, що проявлявся зменшенням внутрішньосерцевих об'ємів – КСО і КДО і покращенням скоротливої здатності міокарда ЛШ (збільшення ФВ і Vcf) і його діастолічної функції (збільшення співвідношення Е/А). Лозартан виявився ефективнішим у хворих з низькими показниками серцевого викиду і більш високим рівнем периферичного судинного опору. Через 6 міс. виявився чіткий взаємозв'язок між збільшенням показників, які характеризують скоротливу функцію ЛШ (ФВ і Vcf), і зменшенням середньої добової тривалості ішемії з r=0,54±±0,004 і 0,58±±0,007, відповідно (р<0,01).

Позитивна динаміка ліпідного спектра крові в процесі лікування хворих ГХ ренітеком дозволяє припускати його протективну дію у відношенні розвитку атерогенних процесів при тривалій гіпотензивній терапії. У проявах антиішемічного ефекту ІАПФ певну роль можуть відігравати і їх антиоксидантні властивості. Під впливом ренітеку відмічено зниження показників ПОЛ, переважно ферментативного, хоча і не було констатовано їх повної нормалізації. Ступінь зниження показників ПОЛ при призначенні лозартану була меншою: відмічена лише тенденція до зниження вмісту АцГП, переважно в сироватці крові; незначно зменшився рівень вторинних продуктів ПОЛ – МДА і АзПОЛ, знизився показник лабільності цитомембран – ПГЕ. Як і в групі хворих, що отримували ренітек, але в меншій мірі, було виявлено залежність між зниженням інтенсивності процесів ЛПО і частотою та вираженістю ішемічних епізодів.

Висновки

1. При виявленні ішемії міокарда у хворих ГХ холтерівське моніторування ЕКГ і велоергометрична проба дають порівняльні результати, хоча безбольова ішемія міокарда дещо частіше виявлялася за допомогою добового моніторингу ЕКГ. Переважання безбольової ішемії у хворих ГХ характеризувалося більш вираженим зниженням інотропного резерву при меншому ступені і тривалості зміщення сегмента ST та зниженням толерантності до фізичного навантаження. Таким чином, у хворих з безбольовою ішемією зниження міокардіального резерву переважає над ступенем зменшення коронарного кровотоку.

2. Виявлені суттєві розбіжності середніх значень індексу ST/ЧСС в залежності від вираженості ішемії міокарда дають підставу використовувати цей показник з метою діагностики абсолютної і відносної коронарної недостатності у хворих ГХ. Значення індексу ST/ЧСС більше 2,5 мкВ/уд/хв характерні для абсолютної коронарної недостатності, обумовленої коронарним атеросклерозом; величини показника в інтервалі 1,6-2,5 мкВ/уд/хв частіше зустрічаються при відносній коронарній недостатності.

3. Частота ішемічних епізодів у хворих на ГХ корелює зі ступенем зміни добового профілю АТ. Стійкість підвищення АТ, особливо діастолічного, і переважно нічного, є фактором, що сприяє розвитку коронарної недостатності у хворих ГХ і визначає необхідність корекції нічної артеріальної гіпертензії з метою попередження виникнення ішемічних епізодів.

4. Збільшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка і його діастолічної дисфункції характеризувалося наростанням кількості і вираженості ішемічних, переважно больових епізодів з відносним зниженням частки БІМ в добовій тотальній ішемії. Ішемічні зміни ЕКГ більш виражені у хворих ГХ з високостресовою гіпертрофією ЛШ.

5. Атерогенні зміни ліпідного спектра крові і процесів ліпопероксидації сприяють виникненню ішемії міокарда у хворих ГХ. Цей вплив зумовлений як прогресуванням коронарного атеросклерозу, так і дією продуктів ПОЛ на мембрани клітин ендотелію судин і кардіоміоцитів з подальшим ремоделюванням судин і серця і розвитком відносної коронарної недостатності.

6. Антиангінальний і антиішемічний ефект блокаторів ренінангіотензинової системи – інгібітора АПФ ренітеку і блокатора АТ1-рецепторів лозартану пов'язаний з позитивним впливом препаратів на величину АТ, процеси ремоделювання ЛШ і гемодинамічні показники, що характеризують систолічну і діастолічну функції ЛШ. Покращення цих показників призводить до зменшення частоти ішемічних епізодів, пов'язаних переважно з відносною коронарною недостатністю. Вплив ренітеку і лозартану на абсолютну коронарну недостатність, обумовлену атеросклеротичним ураженням коронарних артерій, був менш вираженим.

7. Антиішемічний ефект ренітеку виявляється вже на 10-у добу лікування і збільшується до 24-го дня. Антиішемічний ефект лозартану настає пізніше і ступінь його вираженості менша. Більш пізній початок антиішемічної дії лозартану в значній мірі пов'язаний з пізнішим початком гіпотензивного ефекту.

8. Еналаприл і лозартан при тривалому вживанні зменшують проатерогенні зміни в ліпідному спектрі крові і активність процесів ПОЛ. Гіполіпідемічний і антиперекисний ефект лозартану виникає пізніше, ніж аналогічний ефект ренітеку, і ступінь його вираженості менша. Нормалізація ПОЛ асоціюється зі зменшенням кількості больових і в меншій мірі безбольових епізодів ішемії міокарда.

Практичні рекомендації

1. Для оцінки ступеня тяжкості АГ і прогнозування розвитку коронарної недостатності у хворих ГХ рекомендується більш широко використовувати добовий моніторинг АТ.

2. Для розуміння механізму розвитку коронарної недостатності у хворих ГХ рекомендується використовувати велоергометричну пробу з визначенням коригованих за частотою серцевих скорочень ST-залежних показників – індексу ST/ЧСС і індексу відхилення ST/ЧСС. При величині індексу ST/ЧСС – рівному чи більшому 2,5 мм/хв імовірна абсолютна, а при меншій його величині – відносна коронарна недостатність.

3. При оцінці гіпертрофії міокарда ЛШ і її прогностичній значимості слід враховувати, поряд зі ступенем її вираженості, і величину внутрішньоміокардіального напруження. Високостресова гіпертрофія ГЛШ супроводжується більш значною систолічною і діастолічною дисфункцією і більшою частотою розвитку ішемічних змін в міокарді.

4. Оцінка ефективності антигіпертензивних препаратів повинна базуватися не лише на зміні середніх величин АТ, але й на впливі на добовий профіль АТ – його варіабельність, ступінь зниження нічного АТ, вираженість його ранкового