МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім.М.ГОРЬКОГО

БІЛЕЦЬКИЙ Геннадій Леонідович

УДК 618.146-089.87-006

НОВОУТВОРЕННЯ КУКСИ ШИЙКИ МАТКИ: КЛІНІКА, МОРФОГЕНЕЗ, ФАКТОРИ, ЩО ВИЗНАЧАЮТЬ ПЕРЕБІГ І ПРОГНОЗ

14.01.07 - онкологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України і Донецькому обласному протипухлинному центрі МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук Семикоз Наталія Григоріївна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, доцент кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування ФПО.

Офіційні опоненти:

1.

2.

Провідна установа: Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України, м.Київ.

Захист відбудеться "_11_"_жовтня_ 2000 року о _1100_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім.М.Горького за адресою: 83003, Україна, м.Донецьк, пр.Ілліча, 16.

Автореферат розісланий "_7_"__вересня______ 2000 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук І.І.Солдак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Можливість розвитку і збільшення частоти виникнення пухлин різно-манітного генезу в куксі шийки матки (КШМ) у хворих після перенесених надпіхво-вих ампутацій матки (НАМ) із приводу фіброміом у даний час уже ні в ко-го не викликає сумнівів (Я.В.Бохман, 1989; Е.Е.Вишневская и др., 1999; J.Markowska, A.Markowska, 2000).

Актуальність теми. Незважаючи на відносну рідкість розвитку пухлин у КШМ після раніше проведених НАМ, тисячі жінок перебувають під «дамокловим мечем» можливості розвитку злоякісних і доброякісних пухлин, а також ускладнень запальної природи в куксі матки, що залишилася. Цим пацієнткам загрожує, як правило, повторне оперативне або консервативне лікування, що вбирає поєднану променеву терапію (Г.В.Бондарь и др., 1990, 1999; Е.Е.Вишневская и др., 1999; Н.Г.Семикоз, 1999; van der J.G.Stege, van J.J.Beek, 1999; C.M.Juang et al., 2000). Судити про істинну частоту виникнення новоутворів у КШМ досить склад-но. Це пов'язано з тим, що в США й у країнах Західної Європи протягом декількох десятиліть у більшості випадків пацієнткам із новоутворами матки, включаючи фіброміоми, виконується гістеректомія (A.J. Sykes еt al., 1999). Мабуть, із цим пов'язана і відсутність у міжнародному реєстрі пухлин рубрики "новоутвори кукси шийки матки". В Україні й у країнах СНД захворюваність на рак кукси шийки матки не має тенденції до зменшення (В.П.Козаченко и др., 1983; Я.В.Бохман и др., 1998). Багато авторів розглядають хворих на рак кукси шийки матки (РКШМ) як групу пацієнток із високим ступенем пухлинної агресивності (C.M.Juang et al., 2000). Проте, чітких вказівок на те, що ж визначає пухлинну агресію РКШМ, у доступній нам літературі, виявити не вдалося.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Це дослідження проведене в рамках НДР "Розробка методів комбінованого та комплексного лікування раку основних локалізацій" (№ держреєстрації 0197U018401), що виконується на кафедрі онкології Донецького державного медичного університету, клінічною базою якого є Донецький обласний протипухлинний центр. Автор брав участь в опрацюванні критеріїв, що визначають тяжкість клінічного перебігу і прогноз новоутворів кукси шийки матки різного гістогенезу.

Мета дослідження — виявити клініко-морфологічні чин-ники, що визначають перебіг і прогноз новоутворів кукси шийки матки, для підвищення ефективності діагностики, профілактики й адекватного лікування хворих.

Для досягнення поставленої мети сформульовані такі задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження – клініко-морфологічні фактори, що визначають особливості перебігу і прогноз новоутворів КШМ.

Предмет дослідження – а) хворі з новоутворами КШМ різноманітного генезу; б) структура злоякісних і доброякісних пухлин і позапухлинних тканинних компонентів КШМ.

Методи дослідження – загальноклінічні для вивчення тривалості, особливостей клінічного перебігу та наслідків захворювання, гістологічні та гістохімічні для визначення гістогенезу і ступеня зрілості новоутворів кукси шийки матки, гістофізичний для диференційної діагностики гістогенезу неепітеліальних пухлин, морфометричні та комп'ютерний аналіз зображень для діагностики ступеня катаплазії пухлин, статистичні для визначення вірогідності відмінностей вивчених параметрів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що відмітними рисами гістоструктури первинного РКШМ є збільшення в 1,7 разу (у порівнянні з хворими на рак шийки матки) питомої частки залозистого, низько диференційованих форм плоскоклітинного незроговілого і метапластичного раку в поєднанні з диспластичними змінами епітеліального і мезенхімального компонентів у тканинах кукси, які є головними чинниками прогнозу, що визначають агресивність клінічного перебігу захворювання.

Вперше, на підставі вивчення морфогенетичних механізмів, що відбуваються в тканинних структурах КШМ, у терміни від 3 до 20 років після НАМ, установлено, що в КШМ розвиваються два типи гладком’язової клітинної проліферації - дифузна і нодулярна; дифузна є морфологічним відображенням гормонального дисбалансу, що спостерігається після надпіхвової ампутації матки і не є пухлинним процесом, а нодулярна становить структурну основу розвитку клітинних лейоміом і лейоміосарком.

Вперше встановлено, що збільшення в нодулярних осередках (незалежно від їхнього розміру) щільності розподілу ядер гладком’язових клітин від 3780,3 до 4223,0 мм-2, їхнього питомого об’єму від 0,1456 до 0,1692 і середньої площі перетину від 3,43 до 4,82х10-5 мм2 і вище є прогностично несприятливими ознаками і свідчать про розвиток лейоміосаркоми в куксі шийки матки.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено, що КШМ являє собою "орган-мішень", в якому під впливом неусунених внутрішніх і зовнішніх онкогенних чинників у терміни до 20 років і більше можуть розвиватися первинні новоутвори різноманітного гістогенезу, що диктує необхідність організації диспансерного спостереження за цим контингентом хворих без тимчасового обмеження. Показано, що агресивність клінічного перебігу новоутворів кукси шийки матки, а також змінені топографо-анатомічні взаємовідносини в малому тазу внаслідок хронічних гнійних і рубцево-спайкових процесів негативно впливають на безпосередні і віддалені результати лікування: у порівнянні з РШМ, збільшуються в 1,5 разу тривалість операції, у 1,8 разу - обсяг інтраопераційної крововтрати, у 2-3 рази - частота інтра- і післяопераційних ускладнень, у 1,5 разу - частота місцевих променевих реакцій і ускладнень променевої терапії, а безрецидивне п'ятилітнє виживання при II і III стадіях зменшується на 6.7% і 7.6%, відповідно. Результати роботи впроваджено в практику Донецького обласного протипухлинного центру, онкологічних диспансерів міст Макіївка, Горлівка, Маріуполь (акти впровадження від 27.04.2000р., 11.05.2000р., 17.05.2000р., 25.05.2000р.)

Особистий внесок здобувача. Автору належить оригінальна ідея клініко-морфологічного дослідження. Самостійно проведені: збір, вивчення й аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка отриманих результатів; вивчення клінічної картини і визначення термінів розвитку новоутворів кукси шийки матки після надпіхвової ампутації матки; оцінка результатів морфологічних досліджень операційного матеріалу; вивчення віддалених результатів хірургічного і променевого лікування РКШМ; визначення чинників, що визначають клінічний перебіг новоутворів КШМ.

У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані наукові ідеї здобувача. Співавтори надавали допомогу у лікуванні хворих, консультації при здійсненні морфометричних досліджень. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації і її фрагментів повідомлені й обговорені на ІІІ науково-практичній конференції Українського товариства гінекологічних онкологів України “Злоякісні пухлини матки та трофобласта. Патогенез, діагностика та лікування” (Київ,1999), ІІ з'їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000), засіданні товариства онкологів м. Донецька і Донецької області, спільній конференції відділень - радіологічного, онко-гінекологічного Донецького обласного протипухлинного центру.

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 4 статтях наукових журналів, у 2 матеріалах конференцій і 1 тезах зїзду.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, 6 розділів, висновків і списку використаних літературних джерел. Список включає 199 джерел вітчизняної та іноземної літератури. Робота викладена на 156 сторінках, з них 25 таблиць на 12 стор., 43 рисунки на 22 стор.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Матеріалом цього дослідження стали дані про 276 хворих із новоутворами КШМ різноманітного генезу, що склало 4,99% стосовно всіх пацієнток з онкологічною патологією матки (5532), яким у період із 1975 по 1999 рік, тобто протягом 25 років, була надана лікувальна допомога у Донецькому обласному протипухлинному центрі (ДОПЦ). З 276 пацієнток 254 були направлені в ДОПЦ із гінекологічних відділень районних, міських і обласних лікарень міста Донецька і Донецької області, де їм була виконана надпіхвова ампутація матки (НАМ), 22 хворим НАМ була здійснена в інших областях України. Терміни виявлення новоутвору КШМ після НАМ широко варіювали в діапазоні від 3 місяців до 20 років і більше. З 276 хворих у 84 (30,4%) новоутвір КШМ був виявлений у перші три роки після НАМ. Такі пухлини віднесені до, так званих, "несправжніх" пухлин КШМ. Вони вимагають окремого розгляду і питання, пов'язані з чинниками, що визначають їх клінічний перебіг і прогноз, не входили в завдання цього дослідження.

Первинні пухлини КШМ виявлені в 192 пацієнток (69,6% стосовно хворих з новоутворами КШМ і 5,1% - хворих на рак шийки матки). НАМ цим пацієнткам була виконана за місцем їхній мешкання. Показаннями до операції у пацієнток були: міома матки - у 153 (79,7%), кіста яєчників - у 16 (8,3%), хронічні запальні захворювання придатків матки, що симулюють пухлину – в 23 (12,0%). НАМ виконана з видаленням двох яєчників - 85 хворих (44,3%), із видаленням одного яєчника - 33 (17,2%), без видалення яєчників - 44 (22,9%). У 30 хворих (15,6%) дані про обсяг НАМ відсутні.

Зі 192 хворих на новоутвори рак кукси шийки матки виявлений у 169 пацієнток (88%), неепітеліальні пухлини - у 23 (12%). Неепітеліальні пухлини КШМ вбирали: лейоміоми кукси шийки матки (ЛМКШМ) - 14 спостережень і лейоміосаркоми кукси шийки матки (ЛМСКШМ) - 9 випадків. Середній вік цих пацієнток був меншим, ніж у групі хворих на РКШМ: у пацієнток із ЛМКШМ він склав 46±3,2 року, у групі хворих із лейоміосаркомою - 43±3,6 року, а в хворих на РКШМ він дорівнював 55,4±3,3 року. Середній вік пацієнток із ЛМКШМ у момент здійснення НАМ також був меншим, ніж середній вік хворих на РКШМ (39,2±6,3 року) і складав 34,6±3,7 року. У хворих з лейоміосаркомою КШМ він дорівнював 36,4±2,6 року. Тобто, практично всі хворі на момент проведення НАМ перебували в репродуктивному віці. Всім хворим з ЛМКШМ і 5 пацієнткам з ЛМСКШМ виконана екстирпація КШМ. Хворим з ЛМСКШМ із II і III стадіями хвороби проведене хіміотерапевтичне і поєднане променеве лікування.

Серед 169 пацієнток на первинний РКШМ будь-яких розбіжностей серед жінок, що не вагітніли, і жінок, що мали в анамнезі вагітність, за кількістю пологів і розвитком раку не встановлено. За локалізацією пухлини розподілялися таким чином: переважно в піхвовій порції шийки матки новоутвір виявлений у 39 (22,8%), в ендоцервіксу - у 64 (37,7%) і змішана форма була відзначена в 66 (39,5%) пацієнток. Макроскопічно переважала форма вузла з інфільтративним ростом, що мала місце в 123 (72,8%) хворих, виразково-інфільтративна - в 46 (27,2%) пацієнток. Екзофітний ріст пухлини спостерігався в 28 (16,7%), ендофітний - у 91 (53,5%) і змішаний характер росту пухлини - у 50 (29,8%) хворих.

Для виявлення чинників, що визначають агресивність клінічного перебігу РКШМ, проведений порівняльний клініко-морфологічний аналіз групи пацієнток з РКШМ із групою хворих на РШМ (група порівняння - 120 спостережень), що були відібрані шляхом рандомізованої вибірки з 3764 хворих на РШМ, які перебували в зазначений вище період у ДОПЦ. При вибірці спостережень нами використаний метод випадкових чисел (Г.Г.Автандилов, 1990). Групи хворих на первинний РКШМ і РШМ були репрезентативні за стадіями хвороби, що відображає таблиця 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих на РКШМ і РШМ за стадіями хвороби

Стадія

хвороби Рак кукси шийки матки Рак шийки матки

Кількість хворих%Кількість хворих | %

0 - I | 28 | 16,56 | 16 | 13,34

II | 61 | 36,09 | 43 | 35,83

III | 7142,015545,83

IV95,3465,0

Всього169100120100

Примітка: відмінності між групами статистично невірогідні (р>0.05)

Джерела інформації для дослідження становили історії хвороби, амбулаторні карти, дані лабораторних та інструментальних методів дослідження під час та в різні терміни після проведеного хірургічного, або променевого лікування, протоколи операції. Крім загальноклінічних методів дослідження усім хворим, залежно від показань, для уточнення ступеня поширення і характеру пухлинного процесу, виявлення рецидивів і метастазів застосовували такі додаткові методи дослідження: рентгеноскопія і рентгенографія органів грудної клітки, скелета, іригоскопія за допомогою рентгенодіагностичних апаратів TUR-700 і TUR-800; сканування печінки, скелета - сканера МВ 8200; цистоскопія за допомогою цистоскопа ЦКО-1 (модель 561); ректороманоскопія - ректоскопа Ре-ВС-3 (модель 276); цитологічне дослідження препаратів після їх фарбування за Паппенгаймом.

57 хворим (із 192) надана хірургічна допомога - екстирпація кукси шийки матки: з приводу рака - 38, лейоміоми - 14, лейоміосаркоми - 5. Опріч операції, цим хворим за показаннями проводили променеве лікування та/ або хіміотерапію. Поєднану променеву терапію здійснювали у хворих із II і III стадіями пухлинного процесу: 108 хворим на РКШМ і 87 – на РШМ. Сумарні дози в точці А склали в середньому 80-90 Гр., а в точці В - 55-65 Гр. Доза в більшій мірі залежала від стадії захворювання. Віддалені результати після поєднаної променевої терапії аналізовані в 98 хворих на РКШМ і в 94 хворих на РШМ.

Морфологічне і морфометричне вивчення гістологічних препаратів нами проведено на базі відділу морфології ЦНДЛ Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (науковий консультант - професор В.Г.Шлопов). Матеріал дослідження становили 218 випадків новоутворів КШМ і шийки матки. При виконанні морфометричних досліджень керувалися основними принципами, викладеними в керівництвах Г.Г.Автандилова (1980, 1984). Для уточнення гістогенезу 23 мезенхімальних новоутворів кукси шийки матки (міома і лейоміосаркома) нами застосований метод поляризаційної мікроскопії. Аналіз зображення здійснювали на універсальному мікроскопі Hund H 500 із телевізійною системою, з‘єднаною з персональним комп'ютером IBM Intel Pentium II. Статистичну обробку отриманих даних здійснювали за допомогою програми Excel на комп'ютері ОЕМ IBM PC/АT Pentium II. Обчислені значення середньої арифметичної (М), середнього квадратичного відхилення (у), помилки визначення середньої арифметичної (m), коефіцієнту варіації (W), визначали рівень достовірності розбіжностей (р) порівнюваних групових середніх за допомогою t-критерію Ст’юдента.

Результати досліджень. Первинний рак КШМ був виявлений за матеріалами ДОПЦ у 88,0% стосовно всіх первинних пухлин цієї локалізації (169 спостережень із 192). Домінуючими в кількісному відношенні стадіями захворювання були II-а і III-я, сумарний відсоток котрих склав при РКШМ - 78,1% (132 спостереження зі 169), а при РШМ - 81,7% (96 спостережень із 120). При всіх стадіях (0-IV) захворювання РКШМ частіше за все був виявлений у терміни від 6 до 10 років (37,3%, або 63 спостереження) і в період від 11 до 15 років (40,8%, або 69 спостережень). Проте, кореляційна залежність між стадією хвороби і термінами її виявлення була недостовірною (p>0.05).

До прогностично несприятливого чинника, що впливає на характер і частоту виникнення новоутворів КШМ, прийнято відносити порушення гормонального фону (С.Я.Максимов и др., 1999), котрий деякою мірою пов'язаний з обсягом НАМ. Зі 143 пацієнток, яким виконана НАМ, у 61 (42,7%) були збережені один або обидва яєчники, у 82 (57,3%) видалені обидва яєчники. У пацієнток із збереженими при НАМ яєчниками РКШМ частіше виявлявся в більш ранні терміни - від 5 до 10 років (47,5%). У групі пацієнток, у котрих НАМ виконана з видаленням обох яєчників, РКШМ частіше діагностований у більш пізні терміни - у період від 11 до 15 років (46,4%). Причому, подібний позитивний кореляційний зв'язок відзначений у двох вікових групах - від 41 року до 50 років і від 51 року до 60 років: у віковій групі від 41 до 50 років у пацієнток після НАМ із видаленими яєчниками (r=0,5714) і у віковій групі від 51 до 60 років у пацієнток після НАМ із збереженими двома або одним яєчником (r=0,5333). Ці результати посередньо свідчать про ймовірну гормональну залежність РКШМ або, принаймні, про вплив гормонального статусу пацієнтки на клінічний перебіг, а, отже, і прогноз РКШМ. Водночас, в інших вікових групах, розбіжності в зазначених параметрах були недостовірними (р>0.05).

У пацієнток із гладком’язовими новоутворами КШМ також установлена певна залежність між обсягом НАМ (із збереженням або видаленням яєчників), розміром пухлини і терміном її виявлення. Лейоміоми КШМ великих розмірів (понад 15 см) частіше діагностовані в терміни від 6 до 10 років у пацієнток із збереженими під час НАМ яєчниками (8 із 12 спостережень). У хворих на ЛМСКШМ такої закономірності не встановлено. Проте, результати в обох групах пацієнток не вірогідні (р>0.05), можливо, через невелику кількість спостережень.

До поняття агресивність РКШМ деякі автори відносять низьку операбельність, високий відсоток інтраопераційних ускладнень (цистити, висхідний пієлонефрит, атонія сечового міхура, тривалий субфебрилітет, парез кишки) і післяопераційної летальності (Н.А.Огнебуров и др., 1999; K.Fujikawa et al., 1999).

Екстирпація кукси шийки матки (ЕКШМ) як основний (при I стадії захворювання) або комбінований (при II і III стадіях захворювання) метод лікування за об’єктивними клінічними показаннями виконана в 38 (22,5%) хворих на РКШМ, при РШМ - у 32 (25,7%) пацієнток. Тривалість ЕКШМ з приводу РКШМ, через виражені хронічні гнійні і рубцево-спайкові процеси в органах і тканинах малого таза, становила 135±27,5 хв, у той час як тривалість розширеної екстирпації матки і придатків з лімфаденектомією з приводу РШМ не перевищувала 90±15,4 хв. Важливо підкреслити, що тривалість операції в групі хворих із доброякісними (ЛМКШМ) і злоякісними (ЛМСКШМ) гладком’язовими новоутворами складала 115±30,0 і 120±30,0 хв, відповідно. Тобто, через технічні труднощі, обумовлені передіснуючими у тканинах малого таза постзапальними процесами після НАМ, середня тривалість операції з приводу доброякісних і злоякісних пухлин кукси шийки матки подовжується в 1,5 разу. Крововтрата при цих операціях перевищила втрату крові при розширеній екстирпації матки і придатків із лімфаденектомією (операція Вертгайма) в 1,8 разу. Ускладнення раннього післяопераційного періоду, такі як цистит, висхідний пієлонефрит, атонія сечового міхура розвиваються в 2-3 рази частіше, ніж при аналогічних операціях із приводу РШМ, довгостроково зберігався субфебрилітет. Таким чином, основні параметри, що характеризують якість оперативного втручання й одночасно "підвищену агресивність" новоутворів кукси шийки матки, обумовлені не так самою патологією, як передіснуючими супутніми процесами, пов'язаними з попередньою НАМ.

При проведенні променевої терапії, ряд авторів (M.Chatani еt al., 1998; H.Ishikawa еt al., 1999) вважають, що істотним прогностичним чинником (при однаковій високій дозі опромінення) для РКШМ є розмір пухлини. Будь-якої закономірності в локалізації пухлини, її макроскопічній формі та в характері росту новоутвору в пацієнток з РКШМ і РШМ нами не виявлено. У хворих на РКШМ, які одержували поєднану променеву терапію, у процесі опромінення або після його завершення, практично в 1,5 разу частіше, ніж у хворих на РШМ, зареєстровані променеві реакції й ускладнення у вигляді ентероколіту, ректиту і циститів. Результати лікування підтверджують значні труднощі проведення поєднаної променевої терапії в пацієнток з РКШМ, у зв'язку з відсутністю в них порожнини матки, укороченням цервікального каналу, складністю визначення ступеня поширеності процесу.

Показник безрецидивного виживання в групі пацієнток з РКШМ виявився значно нижчим, ніж у пацієнток з РШМ через 3 і 5 років після проведення курсу поєднаної променевої терапії і при II-й, і при III-й стадіях захворювання. Виживання при РКШМ у II-й стадії складало через 3 роки - 76,3%, при РШМ у II-й стадії - 83,4%, а при III-й, відповідно 56,1% і 64,8%. П'ятилітнє виживання було значно нижчим в обох групах. При РКШМ у II-й стадії воно дорівнювало 62,5%, а при аналогічній стадії РШМ - 69,2%. При III-й стадії захворювання відсоток виживання складав при РКШМ - 51,7%, при РШМ - 59,3%. Різниця в показниках 3-х і 5-тилітнього виживання достовірна (р<0.01). Виходячи з того, що пацієнтки в обох групах перебували приблизно в одній віковій групі і стадії захворювання, і їм було проведене однотипне променеве лікування, можливо припустити, що одним з прогностичних чинників, котрий впливає на результати виживання хворих, може бути гістологічний тип або ступінь зрілості (катаплазії) пухлини.

В основній і контрольній групах домінуючими були різні гістологічні типи плоскоклітинного (67,6% і 73,6%, відповідно) і залозистого (17,6% і 12,5%, відповідно) раку. Недиференційований рак зустрічався приблизно з однаковою частотою при РКШМ (3,7%) і РШМ (3,4%). При розгляді групових характеристик гістологічних типів раку виявилося, що питома частка плоскоклітинного раку в обох групах була приблизно рівною. Проте, при розгляді підтипів раку сумарний відсоток помірно- і малодиференційованих раків, таких як плоскоклітинний крупно- і дрібноклітинний незроговілий рак, метапластичний плоскоклітинний рак, резервноклітинний і недиференційований рак, у групі пацієнток з РКШМ дорівнює 63,2%, а в групі пацієнток з РШМ він складає 51,4%. А високодиференційований зроговілий плоскоклітинний рак в цих групах хворих відповідно складає 19,2% і 35,9%. Різниця в показниках достовірна (p<0.01). Отже виділення гістологічних підтипів в цих групах пацієнток є виправданим і може бити використане для непрямого обгрунтування більш агресивного перебігу РКШМ.

Встановлено, що у хворих на РКШМ із II-ою та III-ою стадіями захворювання частіше виявлялися, крім малодиференційованих форм плоскоклітинного раку, залозисті форми раку.

Чим можна пояснити збільшення в останні роки питомої частки залозистих раків у структурі РКШМ, що відзначають більшість дослідників? На наш погляд, це пов'язано з низкою обставин. По-перше, більшості хворим (понад 90%) надпіхвова ампутація була зроблена з приводу фіброміоми тіла матки у віці до 45 років. Ці хворі до і після операції в комплексному лікуванні одержували синтетичні прогестини, які, за даними Железнова Б.И. и др. (1988) ведуть до розвитку атипової мікрозалозистої гіперплазії ендоцервіксу. До широкого застосування синтетичних прогестинів гіперплазії ендоцервіксу зустрічалися рідко. По-друге, В.П.Козаченко с соавт. (1983) установлено, що для світлоклітинної аденокарциноми шийки матки існують два вікових піки в їхній частоті: перший припадає на дівчаток і молодих жінок, другий - на вікову групу між 50 і 60 роками. Саме в останній віковій групі, за результатами проведеного нами дослідження, і знаходиться основний контингент хворих на РКШМ. По-третє, P. Kinishi et al. (1991) показали, що проліферативна активність клітин епітелію шийки матки на 33% вища в жінок у пременопаузі, порівняно з постменопаузою. Можливо, підвищена чутливість епітелію шийки матки до впливу ендогенних та екзогенних чинників є підгрунтям переважання серед хворих на аденокарциному КШМ жінок, які перебувають у пременопаузальному періоді. В групі пацієнток з РКШМ, у порівнянні з пацієнтками з РШМ, нами відзначений достатньо високий відсоток метапластичного раку. За даними И.Ф.Яковлевой и А.П.Черного (1985), істинний плоскоклітинний рак переважає в жінок дітородного віку, а метапластичний плоскоклітинний тип частіше виявляється в пре- і постменопаузальному періодах. Мабуть, високий питомий відсоток метапластичного плоскоклітинного раку й обумовлений тим, що в основній досліджуваній групі пацієнток переважали хворі віком від 51 року до 60 років. Викладене вище дозволяє висловити сумнів у доцільності виконання надпіхвової ампутації матки в жінок в усіх випадках пухлинної хвороби, включаючи доброякісні пухлини або пухлиноподібні стани.

При вивченні морфогенезу фонових структурних змін, що передують розвиткові раку в різні терміни після НАМ, відзначено, що найбільш виражений процес рубцювання при РКШМ. Це відображає відношення питомого об’єму сполучнотканинного компонента до питомого об’єму м’язової тканини в шийці матки (Vs/Vm), що при РКШМ складає 1,38±0,10, а при РШМ - 1,09±0,06. Незважаючи на те, що питомий об’єм судинного русла при РКШМ у 1,3 разу більший, ніж при РШМ, коефіцієнт васкуляризації при РКШМ нижчий (1,98±0,04), ніж при РШМ (2,41±0,07), що супроводжується меншим надходженням кисню до тканин кукси шийки матки. Збільшення в 2,0 разу товщини стінки судин МГЦР при РКШМ, у порівнянні з товщиною стінки судин при РШМ, супроводжується порушенням судинно-тканинної проникності, транскапілярного транспорту, вираженою тканинною гіпоксією, розбалансуванням основних метаболічних процесів. Найчастішою і вираженою патологією, пов'язаною безпосередньо зі змінами судинного русла, як при раку, так і при гладком’язових пухлинах кукси і шийки матки, виявилася проліферація перицитів та ендотеліальних клітин артеріол і венул, які здатні перетворюватися на гладком’язові. Проліферація гладком’язових клітин була двох типів - нодулярною і дифузною. При дифузній гладком’язовій гіперплазії клітинний поліморфізм практично відсутній. Тканинний поліморфізм виражений значно. Так, варіація щільності розподілу ядер м’язових клітин складає 37,85±7,35%, їхнього питомого об’єму 44,71±2,92%, середньої площі перетинів - 46,6±3,9%, питомого об’єму судин - 37,1±3,7%. Дифузна гладком’язова гіперплазія із зазначеними вище параметрами є морфологічним відображенням гормонального дисбалансу і частіше виявляється в пацієнток, що перенесли надпіхвову ампутацію матки з двосторонньою оваріоектомією. Вона є дисгормональною гіперплазією.

Нодулярна клітинна проліферація у вигляді гладком’язових периваскулярних муфт є подібною із лейоміоматозними вузлами матки. Дрібні осередки нодулярної проліферації частіше виявлялись у жінок, які при НАМ не були піддані оваріоектомії. Ці ділянки аналогічні тим, що були описані Т.Б.Журавльовою і Ю.Г.Мельниковим (1973) у стінках судин матки морських свинок під впливом синестролу при вивченні ранніх стадій морфогенезу експериментальних міом. У таких ділянках варіація щільності розподілу ядер м’язового компонента дорівнює 25,18±6,13%, їх питомого об’єму - 27,12±1,28%, середньої площі перетинів - 29,07±3,19%, питомого об’єму судин - 34,62±-3,41%. Найбільшою варіацією характеризується питомий об’єм сполучнотканинного компонента - 37,51±13,17%. На наш погляд, такі нодулярні осередки складають структурну основу розвитку в куксі шийки матки істинних пухлин - клітинних лейоміом.

У 57% спостережень у тканинах КШМ при раку виявляються нодулярні осередки. Це "латентні" мікроскопічні лейоміоми. Клінічно їх практично не можливо виявити через малі розміри. При досягненні визначеної "критичної маси" можуть виявлятися клінічно в різні терміни після надпіхвової ампутації матки. Міоми в терміни від 6 до 17 років перебігали "асимптомно", хоча мінімальний розмір пухлини на момент її клінічного виявлення склав 10х8х5 см, максимальний - 25х17х18 см. Виявлення осередків дифузної і нодулярної гладком’язової клітинної проліферації є морфологічним проявом порушення гормонального балансу в організмі пацієнток не тільки з гладком’язовими пухлинами, але й у групах хворих на РКШМ і РШМ, і є чинником, якщо не визначальним, то, безсумнівно, тим, що сприяє прогресії пухлинного процесу. Такі осередки можуть бути основою розвитку ЛМСКШМ. Збільшення щільності розподілу ядер гладком’язових клітин у нодулярних осередках гладком’язової проліферації (незалежно від розміру цих осередків) від 3780,3 до 4223,0 мм2, їхнього питомого об’єму від 0,1456 до 0,1692 і середньої площі перетину 3,43-4,82х10-5 мм2 і вище, за результатами дослідження, є прогностично несприятливим показником і повинно розглядатися як прояв розвитку ЛМСКШМ. Встановлений прямий позитивний кореляційний зв'язок між характером структурної перебудови МГЦР кукси шийки матки і периваскулярною гладком’язовою проліферацією (r = 0,6753), що виявляється у терміни понад три роки після НАМ, дає підставу вважати, що в переважній частині випадків пухлини в КШМ виникають de novo.

При серійному дослідженні гістологічного матеріалу тканин КШМ у 63% випадків виявлені осередки дисплазії різного ступеня тяжкості. Такі ділянки дисплазії виявлялись не тільки при раку, але й при гладком’язових пухлинах. Таким чином, розвиток раку і гладком’язових пухлин у куксі шийки матки відбувається на більш несприятливому фоні, ніж у тканинах шийки матки, неоперованої раніше. Ці фонові морфологічні зміни обумовлені порушенням гормонального балансу і гіпоксією, які розвиваються в рубцевозмінених тканинах кукси шийки матки. Сучасні полярографічні дослідження (M.Hockel et al., 1998) дозволили встановити наявність тісного зв'язку між гіпоксією пухлини, її клінічною агресивністю, метастазуванням і стійкістю до терапії.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведені теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в тому, що у куксі шийки матки чинниками, що визначають тяжкість клінічного перебігу і прогноз первинних новоутворів, є гістоструктура пухлини, фонові рубцево-спайкові та диспластичні процеси в епітеліальному і мезенхімальному компонетах кукси.

2. Новоутвори кукси шийки матки, що складають у структурі злоякісних пухлин жіночої статевої сфери 4,99%, гетерогенні і відрізняються від пухлин шийки матки за походженням, клінічним перебігом, морфогенезом і чинниками прогнозу.

3. Клінічними відмітними ознаками агресивності новоутворів кукси шийки матки в порівнянні з групою хворих на РШМ є: збільшення в 1,5 разу тривалості операції, у 1,8 разу - об'єму інтраопераційної крововтрати, у 2-3 рази - частоти інтра- і післяопераційних ускладнень, у 1,5 разу - частоти місцевих променевих реакцій і ускладнень променевої терапії, зменшення безрецидивного п'ятилітнього виживання при II і III стадіях хвороби на 6.7% і 7.6%, відповідно (p<0.01).

4. Відмінною рисою гістоструктури первинного РКШМ від РШМ є висока питома частка (p<0.01) низькодиференційованих форм залозистого (17,6%), плоскоклітинного незроговілого (44,4%) і метапластичного (10,2%) раку в поєднані в 57% (p<0,01) випадків із гладком'язовою дифузною і нодулярною клітинною проліферацією.

5. У нодулярних гладком'язових клітинних проліфератах кукси шийки матки збільшення щільності розподілу ядер гладком'язових клітин від 3780,3 до 4223,0 мм2, їхнього питомого об'єму від 0,1456 до 0,1692 і середньої площі перетину від 3,43 до 4,82х10-5 мм2 і вище (p<0,01) є прогностично несприятливими ознаками і свідчать про розвиток лейоміосаркоми в куксі шийки матки.

6. Розвиток у пацієнток, після раніше виконаної НАМ, в куксі шийки матки пухлин різноманітного гістогенезу в терміни до 20 років і більше диктує необхідність організації диспансерного спостереження за цією категорією хворих без часового обмеження.

7. Виявлені клініко-морфологічні чинники, що визначають тяжкість перебігу і прогноз новоутворів кукси шийки матки, можуть бути використані для оптимізації діагностики, розробки профілактичних заходів й адекватного лікування цієї категорії хворих в умовах як онкологічних диспансерів, так і лікувальних установ загального профілю.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ
ДИСЕРТАЦІЇ

1. Г.В.Бондарь, В.Г.Шлопов, Г.Л.Белецкий, И.О.Шумило, С.В.Бухтеев. Морфология и морфогенез сосудистого русла культи шейки матки после надвлагалищной ампутации по поводу новообразований тела матки и придатков // Архив клин. и эксп. мед. - 1999. -Т.8, №1.- С.8-12.

2. Шумило И.О., Белецкий Г.Л., Бухтеев С.В. Саркома культи шейки матки // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №12. - С.100-103.

3. Белецький Г.Л. Лейоміоматоз кукси шийки матки // Український журнал патології. - 2000. - №1. - С.93-94.

4. Шлопов В.Г., Семикоз Н.Г., Білецький Г.Л. Резервноклітинний і метапластичний плоскоклітинний рак кукси шийки матки // Архив клин. и эксп. мед. - 2000. -Т.9, №2.- С.199-202.

5. Шлопов В.Г., Шевченко Т.И., Белецкий Г.Л. Дифференциальная диагностика гладкомышечных новообразований матки // Матеріали ІІІ науково-практичної конференції "Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування". - Київ, 1999. - С.95-97.

6. Думанский Ю.В., Шумило И.О., Белецкий Г.Л., Бухтеев С.В. Экстирпация культи шейки матки у больных саркомой матки после нерадикальних операций // Матеріали ІІІ науково-практичної конференції "Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування". - Київ, 1999. - С.102-103.

7. Шлопов В.Г., Белецкий Г.Л. Морфология и морфогенез культи шейки матки после надвлагалищной ампутации по поводу неоплазий матки и придатков // ІІ съезд онкологов стран СНГ "Онкология 2000": Тез. докл.— Киев, 2000.—С.1094.

Білецький Г.Л. Новоутворення кукси шийки матки: клініка, морфогенез, фактори, що визначають перебіг і прогноз.—Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький державний медичний університет ім.М.Горького, Донецьк, 2000.

Дисертація присвячена одному з актуальних питань онкогінекології, а саме пошуку об'єктивних клініко-морфологічних критеріїв, що визначають особливості перебігу і прогноз різноманітних гістогенетичних форм пухлин кукси шийки матки. Вперше встановлено, що відмітними рисами гістоструктури первинного РКШМ є збільшення в 1,7 разу (у порівнянні з хворими на рак шийки матки) питомої частки залозистого, низькодиференційованих форм плоскоклітинного незроговілого і метапластичного раку в поєднанні з диспластичними змінами епітеліального і мезенхімального компонентів у тканинах кукси, які є головними чинниками прогнозу, що визначають агресивність клінічного перебігу захворювання.

Ключові слова: кукса шийки матки, рак, саркома, клініка, морфологія, діагностика, прогноз.

Белецкий Г.Л. Новообразования культи шейки матки: клиника, морфогенез, факторы, определяющие течение и прогноз. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Донецкий государственный медицинский университет им.М.Горького, Донецк, 2000.

Диссертация посвящена актуальному вопросу онкогинекологии – клинико-морфологической характеристике новообразований культи шейки матки и анализу факторов, которые определяют тяжесть их клинического течения и прогноз.

Проанализированы данные 276 (4,99% по отношению ко всем пациенткам с онкологической патологией матки) больных с новообразованиями культи шейки матки различного генеза. Первичные опухоли диагностированы в 192 случаях, из них рак культи шейки матки – 169 (88%), гладкомышечные опухоли - 23 (12%), в том числе лейомиомы - 14, лейомиосаркомы - 9. Доказано, что КШМ представляет собой "орган - мишень", в котором под воздействием неустраненных внутренних и внешних онкогенных факторов в сроки до 20 лет и более могут развиваться первичные новообразования различного гистогенеза, что диктует необходимость организации у этого контингента больных диспансерного наблюдения без временного ограничения.

Отличительными особенностями гистоструктуры первичного РКШМ являются увеличение в 1,7 раза (по сравнению с больными раком шейки матки) удельной доли железистого, низкодиф-ференцированных форм неороговевающего плоско-клеточного и метапластического рака в сочетании с диспласти-ческими изменениями эпителиального и мезенхимального компонетов в тканях культи. Эти морфологические признаки рассматриваются в качестве основных факторов прогноза, определяющих агрессивность клинического течения заболевания. Уточнено, что большая частота (30,43%) выявления запущенного рака (II, III и IV стадии) культи шейки матки в первые три года после надвлагалищной ампутации, выполненной по поводу фибромиомы, свидетельствует о неполном объеме предопера-ционного обследования и хирургического лечения этой категории больных в условиях неспециализированных медицинских учреждений. Впервые, на основании изучения морфогенетических механизмов, происходящих в тканевых структурах КШМ, в сроки от 3 до 20 лет после НАМ, установлено, что в КШМ развиваются два типа гладкомышечной клеточной пролиферации – диффузная и нодулярная; диффузная является морфологическим отражением гормонального дисбаланса, наблюдаемого после надвлагалищной ампутации матки и не является опухолевым процессом, а нодулярная служит структурной основой развития клеточных лейомиом и лейомиосарком. Установлено, что увеличение в нодулярных очагах (независимо от их размера) плотности распределения ядер гладкомышечных клеток от 3780,3 до 4223,0 мм2, их удельного объема от 0,1456 до 0,1692 и средней площади сечения от 3,43 до 4,82х10-5 мм2 и выше являются прогностически неблагоприятными признаками и свидетельствуют о развитии лейомиосаркомы в культе шейки матки. Показано, что агрессивность клинического течения новообразований культи шейки матки, а также измененные топографо-анатомические взаимоотношения в малом тазу вследствие хронических нагноительных и рубцово-спаечных процессов негативно влияют на непосредственные и отдаленные результаты лечения: в сравнении с РШМ, увеличиваются в 1,5 раза длительность операции, в 1,8 раза - объем интраоперационной кровопотери, в 2-3 раза - частота интра- и послеоперационных осложнений, в 1,5 раза - частота местных лучевых реакций и осложнений лучевой терапии, а безрецидивная пятилетняя выживаемость при II и III стадиях уменьшается на 6.7% и 7.6%, соответственно.

Ключевые слова: культя шейки матки, рак, саркома, клиника, морфология, диагностика, прогноз.

Biletskiy G.L. Tumors of stump of uterus cervix: clinical course, morphogenesis, factors determining course and prognosis. — Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree (Medicine). Speciality 14.01.07 – oncology.- Donetsk State Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2000.

Dissertation contains information about actual questions of oncogynecology, i.e. finding of objective clinical-morphological