МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БАННІКОВА ТЕТЯНА ваЛЕНТиНІВНА

УДК 618.1-084-085+313.13-055.2

Профілактика і лікування запальних захворювань генітального тракту

у жінок фертильного віку, ЯКІ

мешкають в промисловому регіоні

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Одеса – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Чайка Володимир Кирилович

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

НІЗОВА НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА

Одеський державний медичний університет МОЗ України, м.Одеса

професор кафедри акушерства і гінекології

доктор медичних наук, професор

СОЛЬСЬКИЙ ЯКІв ПОРФИРІйович

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м.Київ

головний науковий працівник відділення гінекології

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ

кафедра акушерства і гінекології №1

Захист дисертації відбудеться 22.12.2000 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.41.600.01 при Одеському державному медичному університеті (65026, м.Одеса, пров.Валіховський, 2)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, м.Одеса, пров.Валіховський, 3)

Автореферат розісланий 20.11.2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н., професор Годлевський Л.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема запальних захворювань генітального тракту у жінок є однією з головних у сучасній гінекології. Гінекологічна патологія складає 10-12% у структурі загальної захворюваності населення (Глиняная С.В., Фролова О.Г., 1990; Кулаков В.И., 1999; Hoyme U.B., 1996). Жінки з запальними захворюваннями геніталій (ЗЗГ) складають 60-70% гінекологічних хворих, 20-30% із них потребують стаціонарного лікування (Борисенко К.К., 1996; Андреєв О.С., 1999; Дубоссарская З.М., 1999). Частота ЗЗГ не має тенденції до зниження. Проведені за останні десятиліття дослідження стану здоров'я жінок великих промислових міст показали виснаження у них резервів адаптаційних систем, які в звичайних умовах володіють вираженим запасом міцності (Білецька Е.М., 1998; Андрієвський О.Г. та інш., 1998; Дубоссарська З.М., Піляєв В.А., 1999; Drife J., 1999). Внаслідок багатофакторної агресії навколишнього середовища знижується загальна резистентність жіночого організму та підвищується вразливість до захворювань репродуктивної системи (Айламазян Э.К., 1997; Зелінський О.О. та інш., 1998; Абдурахманов Ф.М., Кирющенков А.П., 1999; Сольський Я.П. та інш., 1999).

Актуальність проблеми обумовлено серйозними наслідками ЗЗГ у жінок фертильного віку, пов’язаними із формуванням у них вторинного імунодефіциту: ендокринні порушення, безплідність, ускладнення вагітності, пологів і післяпологового періоду, внутрішньоутробне інфікування плода, перинатальна захворюваність і смертність (Рожковська Н.М., 1998; Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В., 1998; Нізова Н.М. та інш., 1999; Drife J.,1999).

За останнє десятиліття відбулося значне "омолодження" ЗЗГ у жінок: 70% хворих – молодше 25 років, з них 75% ще не народжували. При цьому навіть після одного захворювання частота безплідності складає від 5 до 18% (Цвелев Ю.В., 1997; Савельева И.С., 1999). Порушення репродуктивної функції при ЗЗГ часто набуває характер ендокринної безплідності, при цьому первинна безплідність досягає 60-65%, вторинна – 70-80% (Кулаков В.И., Овсянникова Т.В., 1997; Филиппов О.С. и др., 1998). У 40-53% жінок із ЗЗГ порушується менструальна, у 40-60% – сексуальна функції (Запорожан В.М. та інш., 1996; Абубакирова А.М., 1997; Яковлева Э. Б., 1998). Ці зміни та наявність стійкого больового синдрому призводять до розладів психічного та фізичного здоров'я, дезадаптації в шлюбі, зростання числа розлучень.

У хворих на ЗЗГ виникає ряд серйозних ускладнень у пологах (передчасне відходження навколоплідних вод, аномалії пологової діяльності, маткові кровотечі) та післяпологовому періоді (Михайленко Е.Т., Василенко Л.В., 1998; Семянів О.В., 1998; Bulletti C. et al., 1994; Apgar B.S., 1997). Існує тісний зв’язок між наявністю у жінок ЗЗГ та захворюваністю дітей у ранньому віці (Александер Д., 1994; Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., 1999; Мальцева Л.И. и др., 2000; Leger J. et al., 1998). У контексті погіршення демографічної ситуації в Україні та стійкої тенденції до падіння народжуваності (Богатирьова Р.В., 1999) проблема ЗЗГ набуває високої соціальної значимості.

Незважаючи на численні дослідження, патогенез ЗЗГ остаточно не встановлено. Водночас у літературі зустрічаються одиничні згадування про те, що ЗЗГ пов’язані з дефіцитом системи інтерферону (ІФН) (Евсеев А.А. и др., 1998; Борисова А.В. и др., 1998; Борис Ю.Б., 1999).

Отже, висока питома вага запальних захворювань жіночого генітального тракту та пов'язані з ними порушення репродуктивної функції, соціальна дезадаптація жінок, часті рецидиви, обумовлені відсутністю ефективних, патогенетично обгрунтованих методів терапії, обгрунтовують доцільність нового підходу в дослідженнях, вивчення патогенетичних механізмів формування та розвитку ЗЗГ на підставі комплексного вивчення показників гомеостазу. Патогенетично обгрунтоване лікування дозволить поліпшити показники здоров'я у жінок фертильного віку та буде сприяти оздоровленню нації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького державного медичного університету ім. М. Горького та науково-дослідного інституту медичних проблем сім'ї та є фрагментом теми “Вплив екології на репродуктивну функцію жінок”, № держреєстрації 01974002120 і теми “Розробка нових підходів до профілактики та лікування безплідного шлюбу”, №держреєстрації 0195V010459. Дисертант була виконавцем означених тем.

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування та профілактики рецидивів запальних захворювань генітального тракту у жінок фертильного віку, які мешкають в промисловому регіоні, шляхом розробки та впровадження науково-обгрунтованої схеми комплексної терапії із застосуванням препарату 2-ІФН.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження — стан репродуктивного здоров’я жінок під впливом факторів промислового регіону.

Предмет дослідження — інтерфероновий статус жінок, які страждають на ЗЗГ та мешкають у промисловому регіоні.

Методи дослідження — соціологічні, санітарно-гігієнічні, клініко-лабораторні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено комплексне, включаючи вивчення імуногормонального та інтерферонового статусів, обстеження жінок фертильного віку, які страждають ЗЗГ і мешкають у промисловому регіоні. Вперше виявлено, що провідна роль у патогенезі запальних процесів геніталій у цих жінок належить порушенням в основній ланці неспецифічної резистентності – системі ІФН, які виникають внаслідок стресорних впливів різноманітної етіології, тривалості та інтенсивності. Вперше розроблено спосіб терапії ЗЗГ у жінок, що включає застосування вітчизняного генно-інженерного рекомбінантного 2-ІФН.

Практичне значення та впровадження отриманих результатів.

Розроблено та запропоновано для практичної охорони здоров'я науково-обгрунтований лікувально-профілактичний комплекс терапії ЗЗГ у жінок фертильного віку, який включає імунокоригуючу терапію вітчизняними препаратами 2-ІФН “Лаферон” і "Біовіт" адаптогенної дії. Даний комплекс дозволяє знизити медикаментозний вплив традиційної схеми антибактеріального лікування, значно підвищити рівень неспецифічних і специфічних факторів імунного захисту.

Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються в роботі жіночих консультацій і гінекологічних відділень міських лікарень №9, №14, №24 м. Донецьк, міської лікарні №4 м.Соледар, Сіверської міської лікарні, Артемівської центральної районної лікарні, Донецького державного регіонального центру охорони материнства та дитинства, а також в учбово-педагогічному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Автор брала участь у лікуванні жінок з ЗЗГ в Донецькому регіональному центрі охорони материнства та дитинства в 1996-1999 рр. Дисертантка модифікувала розроблену в НДІ медичних проблем сім'ї анкету по дослідженню репродуктивної функції жіночого організму та провела анкетування з аналізом даних 250 жінок. Забезпечила відбір і клінічне обстеження пацієнток, які страждають ЗЗГ. Провела аналіз даних літератури, обробку та інтерпретацію результатів імунологічних, гормональних, санітарно-гігієнічних і клініко-біохімічних досліджень. Розробила науково-обгрунтований лікувально-профілактичний комплекс терапії ЗЗГ, практичні рекомендації щодо його використання, оцінила ефективність даного комплексу, зробила наукові висновки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на науковій конференції акушерів-гінекологів, присвяченій 60-річчю утворення кафедри акушерства та гінекології №1 Донецького державного медичного університету ім.М.Горького (Донецьк,1996), спільній українсько-німецькій конференції “Сучасні проблеми інфектології в акушерстві та гінекології” (Донецьк, 1996), обласних конференціях молодих вчених медиків (Донецьк, 1996-1999), засіданнях обласних рад по родопомочі (Донецьк, 1996-1999), міжобласній науково-практичній конференції, присвяченій 30-річному ювілею кафедри акушерства та гінекології Донецького державного медичного університету ім.М.Горького (Донецьк, 1995), засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім'ї (Донецьк, 2000).

Публікації. Результати дисертації викладено в 7 статтях наукових фахових видань і 2 тезах наукових конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Обсяг основного тексту дисертації становить 125 сторінок машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 21 рисунком і 22 таблицями. Складається з вступу, 6 розділів (огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів), висновків, списку 275 використаних літературних джерел (169 робіт вітчизняних і 106 закордонних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для вивчення чинників ризику виникнення ЗЗГ у жінок, які мешкають у промисловому регіоні, нами проведені соціологічні дослідження 250 жінок Донецької області, які страждають ЗЗГ. З цією метою ми модифікували розроблену в НДІ медичних проблем сім'ї анкету по дослідженню репродуктивних функцій жіночого організму. В анкету увійшли епідеміологічний, демографічний, санітарно-гігієнічний, соматичний, акушерсько-гінекологічний розділи. Аналіз забруднення атмосферного повітря м. Донецьк та області здійснювали в лабораторії Донецького центру гідрометеорології та міській санітарно-епідеміологічній станції за даними 25155 спостережень щорічно по 6 стаціонарних постах.

З метою вивчення патогенезу ЗЗГ, провели поглиблене обстеження 140 жінок репродуктивного віку (17-38 років): 110 пацієнток із ЗЗГ, які лікувалися в Донецькому регіональному центрі охорони материнства та дитинства з 1996 по 1999 роки, та 30 соматично здорових жінок (контрольна група). Обстеження включало вивчення анамнезу та клініко-лабораторні дослідження.

В залежності від характеру проведеної терапії хворі були розподілені на 2 групи: у I групу ввійшли 70 хворих, котрим проводилося лікування за розробленою нами диференційованою схемою з використанням генно-інженер-ного рекомбінантного 2-ІФН “Лаферон”, створеного у ІМБіГ НАН України. У комплекс лікувально-профілактичних заходів ми включили також адаптоген "Біовіт" – харчову добавку, отриману з рослинної сировини. При лікуванні ЗЗГ у фазі загострення в пацієнток I групи застосовували також етіотропні препарати антибактеріальної дії. Другу групу склали 40 хворих ЗЗГ, які одержували традиційну терапію (антибактеріальну, десенсибілізуючу, фізіо- та вітамінотерапію). Групи формувалися методом добровільного сліпого вибору.

Стан гормональної системи оцінювали вмістом у сироватці крові пролактину (Прл), лютеінизуючого гормону (ЛГ), гонадотропіну (ФСГ), естрадіолу (Е2), прогестерону (П), тестостерону (Т), кортизолу (К), тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4) в динаміці на 7, 14, 21 день менструального циклу (МЦ) методом радіоімунологічного аналізу.

Стан специфічної та неспецифічної резистентності оцінювали показниками клітинного та гуморального імунітету, інтерферонового статусу, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), фагоцитарної ланки, комплементу. Субпопуляції лімфоцитів (CD3, CD4, CD8, CD16 і CD19), визначали методом прямої імунофлюоресценції, функціональну активність Т-клітинного імунітету – реакцією бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) із фітогемагглютиніном (ФГА) за Hangerford (1960). Вміст імуноглобулінів (Ig) G, A, M визначали методом радіальної імунодифузії (G.Mancini et al., 1965), рівень ЦІК – за методом Ю.А. Гриневича, А.Н. Алфьорова, 1981. Фагоцитарна активність нейтрофілів перевірялась через тест з нітросинім тетразолієм (В.Н.Park, 1968). Активність комплементу визначали по 50% гемолізу уніфікованим методом (Абрамченко В.В., 1991). Сенсибілізацію організму до ниркового, печінкового, плацентарного антигенів визначали реакцією гальмування міграції лейкоцитів та показником комплексної сенсибілізації (ПКС) (Дьоміна Т.М., 1998). Спроможність лейкоцитів периферійної крові до продукції ІФН і рівень ІФН у крові визначали по Єршову Ф.І. (1996).

Статистичну обробку матеріалів проводили методами варіаційного, кореляційного та критеріального аналізу з використанням ЕОМ ІВМ/PS/AT та електронної таблиці "Excel".

Результати власних досліджень та їх обговорення. Аналіз даних анкет жінок із ЗЗГ показав, що провідними в структурі факторів ризику виникнення даної патології були нераціональне харчування, особливо, нестача окремих його компонентів при надлишку інших (87%), професійні шкідливості (64%), спадково-генетичний компонент (63%), забруднення атмосферного повітря (53%), соціальна дезадаптація жінок (безробіття, невпорядкованість чи незадоволеність у шлюбі – 48%), шкідливі звички (зловживання алкоголем і палінням) (19%) і гострий нервово-емоційний стрес (19%).

Аналізуючи структуру харчування у опитаних жінок, ми з’ясували, що для їх раціону був характерний дефіцит білків, вітамінів (А, С і В2), мінеральних речовин (калію, фосфору, кальцію, натрію, цинку) та харчових волокон. Калорійність задовольнялася за рахунок вуглеводів, що не могли заповнити в організмі елементи, потрібні для нормального функціонування імунної системи. Така структура харчування спричиняла ризик хронізації ЗЗГ, тому що адекватну реакцію організму на інфекцію обумовлює посилений обмін речовин, можливий лише при збалансованому раціоні.

В результаті проведених нами досліджень виявлено, що в атмосферу Донецького регіону щорічно викидається біля 2 млн. т шкідливих речовин: в середньому 395 кг шкідливих речовин на одного жителя, що майже в 8 разів вище за середній показник по Україні. Максимальні концентрації шкідливих речовин у містах Донецької області перевищують ГДК по фенолу в 5-7 разів, H2S – у 3-5 рази, пилюці, SО2 – у 3-4 рази, Pb у 2-3 рази. Нами встановлено, що під впливом цих речовин вірогідно частіше розвиваються запальні зміни в статевих органах (p<0,05). Середньорічна концентрація бенз(а)пірену – найнебезпечнішої для здоров'я людини хімічної сполуки з числа контрольованих на ГДК, – в останні роки перевищувала ГДК у Донецьку в 6 разів, у Макіївці – в 3 рази. Максимальні із її середньомісячних концентрацій досягали в Донецьку 23,5 ГДК. При тривалому впливі навіть малих концентрацій бенз(а)пірен знижує титр комплементу, продукцію ІФН, гнітить гуморальний і місцевий імунітет, фагоцитарну активність нейтрофілів, послаблює бактерицидні властивості шкіри та слизових оболонок (Соколов Е.И., 1998). Отже, у жінок із регіонів з високим рівнем викидів бенз(а)пірену існує висока імовірність розвитку імунодефіциту.

Клінічне спостереження пацієнток з ЗЗГ виявило, що больовий синдром спостерігався у 97%, порушення менструальної функції – у 65 %, хворобливість придатків матки – у 57%, безплідність – у 58%, патологічні виділення зі статевих шляхів – у 56%, порушення сексуальної функції – у 44%, кістозні зміни яєчників – у 29%. Порушення функціонального стану яєчників встановлено у 74% пацієнток (ановуляція – 31%, недостатність лютеїнової фази – 43 %). У багатьох обстежених виявлені симптоми, що свідчили про порушення функцій центральної та вегетативної нервової систем: порушення сну (93%), головний біль (89%), підвищена збуджуваність (87%), загальна слабкість і швидка стомлюваність (79%), схильність до депресії (22%).

При аналізі частоти загострень ЗЗГ виявлено, що у половини обстежених траплялося 1-2 рецидиви, у кожної третьої – не менш 3 рецидивів у рік. При аналізі чинників, які спровокували виникнення ЗЗГ, з'ясувалося, що в кожної третьої жінки їх спричинив мимовільний аборт, у кожної четвертої – застосування ВМК, у кожної п’ятої – медичний аборт.

Дослідження етіологічної картини ЗЗГ показали, що найбільш частою причиною запального процесу служили хламідії (73%), кандиди (42%) та стафілококи (36%). Наявність асоціацій із 2-5 збудників відзначено в 53% випадків. У 55 % жінок відзначалася резистентність виділеної мікрофлори до 5 та більше антибіотиків, у 33% – до сульфаніламідів.

При постановці клінічного діагнозу вагініт виявлено у 100% випадків, сальпінгоофорити – у 68%, ерозії шийки матки – у 45%. Поєднаною патологією трьох форм ЗЗГ страждали 58% жінок. Запальні процеси геніталій супроводжували осередки хронічної інфекції (85%), неврози (46%), алергія (47%), захворювання стравоварильної (63%), судинної (22%), сечовивідної (15%) систем. Практично всі обстежені жінки (94%) мали різноманітні хронічні екстрагенітальні захворювання. На нашу думку, така висока частота сполучень захворювань свідчила про недостатню імунорезистентність жінок із ЗЗГ. Особливу увагу звернуло на себе сполучення ЗЗГ з хворобами органів травлення: порушення всмоктування живильних речовин могло бути причиною їх недостатності для формування адекватної імунної відповіді.

Високий рівень розладів нервової системи був обумовлений головним чином неврастенією (31% випадків). Часте сполучення ЗЗГ із психічними розладами, можливо, пояснювалось тим, що потік больових імпульсів, які виникали при запаленні статевих органів, призводив до певних патологічних змін у нейродинамічних структурах центральної нервової системи. Порушення корково-підкоркових взаємовідносин обумовлювало нестійкість даної системи до негативних емоційних ситуацій і спричиняло невротичні реакції. З іншого боку, невротизація хворої могла бути наслідком не усунутих сексологічних розладів, обумовлених ЗЗГ. У будь-якому випадку наслідком психічних порушень було зниження імунорезистентності організму.

Виявлені в хворих із ЗЗГ функціональні порушення в ендокринній, нервовій, шлунково-кишковій та інших системах, полімікробні асоціації, полімофізм картини запалення свідчили про те, що дану патологію варто розглядати як загальне полісистемне захворювання, а для розробки адекватної терапії ЗЗГ необхідно поглиблене імунологічне обстеження жінок.

Аналіз стану клітинного імунітету виявив, що у жінок із ЗЗГ його рівень був вірогідно нижче, ніж у здорових жінок: CD3 склав 50,320,91% у групі хворих і 71,530,81% у контролі (p<0,05); CD4, відповідно, 27,760,72% і 37,310,65% (p<0,05); CD8 – 19,690,14% і 22,300,21% (p<0,05); CD4/CD8 – 1,420,04 і 1,670,04 (p<0,05); CD16 – 8,520,24% і 11,210,28% (p<0,05); CD19 – 16,900,34% і 19,340,24% (p<0,05).

Більш різке в порівнянні з CD8 пригнічення CD4 свідчило про пригнічення Т-клітинної активності під час початкової реакції на антиген в індуктивній фазі імунної відповіді, що незмінно спричиняє зниження стійкості до “опортуністичних” інфекцій. Дефіцит CD16 вказував на ослаблення "першого ешелону" протиінфекційного захисту: спонтанного лізису та елімінації з організму мутантних і генетично змінених клітин. Ми виявили зворотний кореляційний зв'язок між рівнем CD16 і тривалістю антибіотикотерапії в анамнезі (r=-0,43; p<0,05), що свідчило про негативний вплив традиційної схеми лікування ЗЗГ на генез природних кілерів. Зниження функціональної активності Т-лімфоцитів у жінок із ЗЗГ виявилося в падінні інтенсивності РБТЛ з ФГА (у групі хворих 45,190,65%, у контролі 63,540,74%, p<0,05) і корелювало з тривалістю запального процесу (r=0,52; p<0,05). Проведені спостереження вказували на несприятливий прогноз перебігу захворювання.

У жінок із ЗЗГ спостерігалась недостатність синтезу IgА (0,980,02 г/л у хворих, 2,050,04 г/л у здорових, p<0,05), IgG (відповідно, 7,400,31 г/л і 10,830,28 г/л, p<0,05), IgМ (0,570,02 г/л і 0,940,03 г/л, p<0,05). Виснаження виробітки IgG створювало передумови для тривалого перебування збудників в організмі та хронізації запального процесу, про що також свідчила зворотна кореляція між рівнями IgG і ЦІК (r=-0,49; p<0,05). Дефіцит IgМ корелював із пригніченням активності комплементу (r=0,51; p<0,05) і створював ризик розвитку вторинного бактеріального запалення. Тканинний захист від антигенів забезпечує IgА, його нестача свідчила про неповноцінність вторинної імунної відповіді, ослабленні захисних властивостей слизової оболонки геніталій.

В більшості хворих були різко підвищені рівні ЦІК (81,611,14 од. в групі хворих і 52,240,77од. у контролі, p<0,05) і ПКС (відповідно, 0,540,04 і 0,230,02, p<0,05). Ми виявили велику кількість стохастичних залежностей між рівнем ЦІК і ключовими показниками імунітету (коефіцієнт детермінованості, одержаний при множинному регресивному аналізі, r2=0,66, p<0,05). Найбільш тісно корелювали із рівнем ЦІК показники РБТЛ з ФГА (r=-0,65, p<0,05) і Т-хелперів (r=-0,61, p<0,05). Гіперпродукція ЦІК у сенсибілізованому організмі призводить до того, що з регулятора нормальних імунних реакцій вони перетворюються в чинник, що ушкоджує. Фіналом такого розвитку імунокомплексного процесу є пластична недостатність епітелію та плазмоцитів, що спричиняє атрофію слизової оболонки та мінімізацію її функції.

При аналізі показника активності комплементу встановлено її достовірне зниження (в пацієнток із ЗЗГ 33,060,79 од., в контролі 49,210,81 од., p<0,05). Отже, фізіологічні функції комплементу (гемоліз, бактеріолізис, нейтралізація вірусу, участь у фагоцитозі та елімінація з організму імунних комплексів) здійснювалися не повноцінно. З огляду на те, що ушкоджені механізми реалізації імуногенезу повинні компенсатуватися іншими його компонентами, логічно було припустити підвищення фагоцитарної активності лейкоцитів (ФАЛ). Проте, в обстежених жінок ЗЗГ асоціювалися зі значним його зниженням: 38,952,17% при 61,142,29% в контролі (p<0,05). Крім того, визначення окисно-відновлювального потенціалу в лейкоцитах периферійної крові жінок із ЗЗГ показали низьку біохімічну готовність клітин до завершеного фагоцитозу.

Ми дійшли висновку, що ЗЗГ пов'язані з видозміною диференцировки клітин, у результаті чого в крові, що циркулює, з'являються численні функціонально неповноцінні популяції, позбавлені фагоцитарної активності. Це положення частково підтверджує виявлена нами тісна кореляція між тривалістю ЗЗГ і ФАЛ (r=-0,58; p<0,05), що свідчила про виснаження фагоцитарної активності лейкоцитів в міру збільшення давнини захворювання. Виразне зниження активності комплементу та фагоцитозу спричиняло порушення процесу елімінації антигенів та їх накопичення в організмі. Існування неутилізованого комплексу антиген-антитіло, в якому зберігався у вірулентному стані вірус або бактерія, являється джерелом хронічного процесу та може підтримувати інфікованість організму невизначено довго.

Таким чином, у пацієнток із ЗЗГ спостерігалися виражене пригнічення та дезинтегрованність факторів специфічного та неспецифічного захисту. Висновок про полісистемність імунних розладів у комплексі з клінічною картиною, даними анамнезу та соціологічних досліджень послужили підставою для розробки гіпотези про порушення в центральних ланках регуляції імунної відповіді в жінок, які страждають на ЗЗГ. Перевіряючи цю гіпотезу, ми дослідили у пацієнток з ЗЗГ стан системи ІФН – універсального фактору неспецифічної резистентності. Інтенсивність утворення ІФН в організмі в останні роки використовується для характеристики імунореактивності організму, а також у якості критерію перебігу патологічного процесу при різноманітних захворюваннях.

Рівень сироваткового ІФН вище норми виявився майже в кожної третьої пацієнтки із ЗЗГ. В переважної більшості жінок із ЗЗГ спостерігався дефіцит інтерфероногенезу (-ІФН – у 95%, -ІФН – у 75%). Показники індукованого ІФН в групі хворих ЗЗГ були знижені в порівнянні з контролем: -ІФН – у 4 рази (17,561,28 МО/мл у хворих, 70,405,82 МО/мл в контролі, p<0,05), -ІФН – у 3,4 разу (відповідно, 7,690,50 МО/мл і 26,402,68 МО/мл, p<0,05). Зміни рівня сироваткового ІФН були виражені менш різко (11,490,84 МО/мл і 5,470,70 МО/мл, p<0,05).

Дослідження залежності антигенної картини лімфоцитів від показників ІФН-генезу показало, що пригнічення спроможності виробляти -ІФН супроводжується зниженням у периферійної крові пацієнток рівнів CD4, CD8, CD16, CD19, CD4/CD8 і РБТЛ із ФГА (табл.). Ті ж самі тенденції, за винятком CD4 і CD4/CD8, відзначені й у відношенні -ІФН. Отже, ми дійшли висновку, що -ІФН більш тісно сполучений із клітинним імунітетом, ніж -ІФН.

З огляду на полісистемний характер ЗЗГ, для адекватної оцінки патогенезу захворювання, правильного вибору засобу його лікування та профілактики ми провели дослідження вихідного стану гормональної системи жінок групп обстеження в динаміці МЦ. У пацієнток із ЗЗГ виявлено найбільш виражені циклічні зміни секреції Т, П, Прл і К (середнє по фазах МЦ відхилення від рівня контрольної групи склало відповідно 60%, 53%, 47% і 45%).

Пролактин є стресовим гормоном, його підвищений рівень гнітить секрецію гонадотропних гормонів. Зменшення концентрації ФСГ (на 40%) і ЛГ (на 21%) у пацієнток із ЗЗГ у порівнянні зі здоровими жінками відзначалося на 14 день МЦ. З іншого боку, виявлено надлишкову секрецію даних гормонів на 7 день МЦ (ФСГ – на 16%, ЛГ – на 62%) і нормальну їх секрецію на 21 день МЦ. Виявлені зміни гонадотропної функції гіпофіза, що стосуються як рівня, так і ритму секреції ФСГ і ЛГ, свідчили про патологічне порушення менструальної функції в жінок із ЗЗГ.

Таблиця

Залежність клітинного імунітету від ІФН-генезу у жінок із ЗЗГ, Mm

Показник | Рівні індукованого ІФН у хворих на ЗЗГ | Контроль

16-64 МО/мл

n=6 | 4-8 МО/мл

n=114 | 8-16 МО/мл

n=28 | 2-4 МО/мл

n=82

CD3,% | 49,540,64 a | 51,10,74 a | 50,280,76 a | 50,360,79 a | 71,530,81

CD4,% | 27,870,69 a | 27,630,52 a | 30,940,63 a b | 24,580,58 a | 37,310,65

CD8,% | 20,360,22 a b | 19,720,18 a | 18,990,24 a b | 20,390,19 a | 22,300,21

CD4/CD8 | 1,370,03 a | 1,410,04 a | 1,630,05 b | 1,210,04 a | 1,670,04

CD16,% | 10,030,26 a b | 7,010,31 a | 9,900,35 a b | 7,140,24 a | 11,210,28

CD19,% | 18,190,37 a b | 15,60,29 a | 17,550,38 a b | 16,250,31 a | 19,340,24

РБТЛ із ФГА,% | 51,110,59 a b | 39,270,54 a | 47,950,65 a b | 42,430,72 a | 63,540,74

Примітки:

1.

2.

Високий рівень К у пацієнток із ЗЗГ (перевищення відносно контролю склало на 7 день МЦ 55%, на 14 день – 48%, на 21 день – 32%) очевидно був пов'язаний з хронічною стресовою ситуацією поліетіологічного характеру (екологічного, соціального, економічного та ін.) і свідчив про підвищену напругу регуляторних ланок гормональної системи.

З огляду на нерозривний зв'язок гормональних змін із процесами імунологічної реактивності, ми провели кореляційний аналіз показників обох функціональних систем і знайшли, що між ними існує множина перехресних і найчастіше неоднозначних зв'язків. Аналіз отриманих результатів показав, що найбільший вплив на імунну систему чинили К, Т і Е2. Вплив К на показники імунітету носив, в основному, супресивний характер – найбільшому пригніченню піддавалися Т-клітини та IgG. Синергічно з К діяв Т: основними об'єктами впливу були проліферативна фаза Т-клітинного імунітету та синтез IgG. Позитивні коефіцієнти кореляції Е2 з CD4/CD8 і CD4 свідчили про стимулюючий вплив цього гормону на імунорегуляцію.

Аналіз коефіцієнтів кореляції показав, що Т в лютеїновій фазі та ЛГ у фолікулярній фазі (обидва гормони значно перевищували рівні контрольної групи) гнітили синтез IgА. Гормон Е2 здійснював стимулюючу дію на IgА, проте, з огляду на вірогідно низькі рівні даного гормону в овуляторній і лютеїновій фазах МЦ, рівень такої стимуляції виявився явно недостатнім. Виходячи з вищевикладеного, можна зробити висновок, що пригнічення основних ланок імунної відповіді на впровадження патогену у жінок, які страждають ЗЗГ, знаходиться в тісному зв'язку з дисфункцією у роботі гіпофізарно-гонадної системи.

Узагальнюючи отримані результати, ми дійшли висновку, що запальним процесам геніталій у жінок промислового регіону передували стресорні впливи різноманітної етіології, тривалості та інтенсивності, що підтверджувалось високими значеннями стресорних гормонів Прл і К. Гіперпролактинемія спричиняла порушення фолікулогенезу з розвитком недостатності лютеїнової фази та ановуляції. Хронічний стрес чинниками малої інтенсивності швидко вичерпував адаптаційні резерви організму. Така ситуація, коли стимуляція захисних систем макроорганізму, перевищувала по своїй силі фізіологічні, могла бути обумовлена як інтенсивним впливом одного чинника, так і ефектом накопиченого впливу декількох чинників. Комплекс гомеостатичних порушень, обумовлених імуногенністю інфекційних агентів та їх токсинів, екологічним і соціально-економічним неблагополуччям асоціювався в обстежених нами жінок із запаленням геніталій. Лікування запалення традиційними антибактеріальними засобами, як правило, імуносупресивної дії, ініціювало деструктивні процеси та зниження синтезу в спеціалізованих клітинах імуногенезу. Імунодефіцит, що виникав на фоні дисбалансу компонентів імунної відповіді, знижував можливості специфічного та неспецифічного захисту. Як наслідок, імунні механізми, які грають ключову роль у знищенні та елімінації патогену, репарації ушкоджених тканин і відновленні гомеостазу, надавалися неспроможними Саме інтерферондефіцитний та імунодепресивний стан імунної системи, на наш погляд, визначав перебіг запалення та його вихід. в обстежених нами пацієнток

Виходячи з даної концепції формування та розвитку ЗЗГ, ми розробили комплексну лікувально-профілактичну схему цієї патології. Для лікування пацієнток ми застосовували створений в Україні генно-інженерний рекомбінантний 2-ІФН “Лаферон” та адаптоген "Біовіт", природний біологічно активний комплексний вітамінний продукт на основі зародка пшениці.

Проведені спостереження показали ефективність обраної нами патогенетично обгрунтованої терапії. Наприкінці курсу лікування у всіх хворих, які лікувалися за нашою схемою, спостерігався виражений клінічний ефект: 97% із них виписані з видужанням, 3% – із значним поліпшення стану. В групі, яка одержувала загальноприйняту антибіотикотерапію, видужало 72,5% жінок, у 12,5 % стан значно поліпшився, у 7,5 % пацієнток відбулося незначне поліпшення стану, для 7,5% жінок терапія виявилася неефективною.

Нами відзначено сприятливий вплив ІФН-терапії на відновлення взаємовідносин у системі гіпофіз-яєчники та функціональний стан яєчників. Так, у 48 хворих I групи (69 %) до лікування відзначалося порушення МЦ, після лікування менструальна функція відновилася в 46 із 48 (96 %), у той час як у пацієнток II групи з порушенням менструальної функції аналогічний ефект спостерігався в 17 із 23 (74 %). Розроблена схема лікування дозволила скоротити перебування хворих у стаціонарі на 6,4 ліжко-дня.

Комплексне обстеження пацієнток у динаміці лікування показало, що препарат 2-ІФН є ефективним активатором системи неспецифічного захисту організму та імунної системи. У групі, яка одержувала традиційну антибіотикотерапію, спостерігалася виражена тенденція до пригнічення клітинних реакцій імунної відповіді та факторів неспецифічної резистентності.

Дослідження системи ІФН у пацієнток із ЗЗГ у динаміці різних схем терапії показали, що в обох групах після лікування значно знизився рівень сироваткового ІФН і підвищився вміст і -ІФН. Проте дана тенденція в групі хворих, які лікувалися за запропонованою схемою, носила більш виражений характер. Проведені дослідження дають підставу вважати, що в механізмі лікувального впливу препарату 2-ІФН важлива роль належить ендогенним ІФН: і, особливо, , – здатним надавати позитивний вплив на порушену функціональну активність гіпофізу, яєчників та наднирників. З лабораторних досліджень, проведених нами, найбільш інформативними були саме показники і -ІФН.

Отже, як доцільність, так і ефективність інтерферонотерапії у жінок, які страждають ЗЗГ, можна встановити за показниками і -інтерфероногенезу.

Вплив препарату 2-ІФН на функціональний стан яєчників, а також на відновлення взаємовідносин у системі гіпофіз-яєчники виявився нормалізацією естроген-прогестеронового комплексу, зниженням Прл, К і Т протягом усього МЦ. При лікуванні жінок традиційними антибактеріальними засобами, зберігалися зміни в ендокринній регуляції функцій статевої системи: недостатнє виділення П, надмірна секреція Прл, К и Т, а також порушення співвідношення Е2/П. Вказані зрушення послужили причиною порушень репродуктивної функції, виявлених у результаті катамнестичного обстеження 81 % пацієнток обох груп протягом 6-24 місяців.

Віддалені результати свідчили про високу ефективність інтерферонотерапії ЗЗГ. У групі, яка лікувалася ІФН, частота загострень ЗЗГ склала 9%, у той час як у групі, яка отримала традиційну терапію, 44 % занедужали повторно. Середнє число рецидивів за період катамнестичного обстеження склало 0,140,07 в І групі та 0,720,17 в ІІ групі. Звертає на себе увагу низька питома вага жінок із 2 та більш рецидивами захворювання в рік у групі, яку лікували ІФН – 4 % (у групі з традиційною схемою лікування їх число досягло 19%) і порушенням МЦ – відповідно, 5% і 28%. Настання вагітності зареєстровано, у 28% від числа жінок із безплідністю до лікування в I групі та у 19% в II групі.

Аналіз отриманих даних дозволив зробити висновок про більш високу ефективність запропонованої схеми терапії в порівнянні з традиційною та про доцільність включення препарату 2-ІФН у протизапальну терапію в якості засобу корекції вторинного імуно- та інтерферонодефіциту при запальних захворюваннях геніталій жінок фертильного віку, які мешкають у промисловому регіоні.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

АНОТАЦІЯ

Баннікова Т.В. Профілактика та лікування запальних захворювань генітального тракту у жінок фертильного віку, які мешкають в промисловому регіоні. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.01. – акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет, Одеса, 2000.

Дисертація присвячена проблемі підвищення клінічної ефективності лікування жінок з запальними захворюваннями геніталій.

В дисертації досліджено патогенетичні механізми формування запальних процесів жіночого генітального тракту і на цій основі розроблено нову схему їх терапії. Встановлено, що запальні захворювання геніталій у жінок репродуктивного віку пов’язані з інтерферонодефіцитним станом.

Розроблено комплексну схему терапії із застосуванням генно-інженерного рекомбінантного 2-інтерферону та природного біологічно активного комплексного вітамінного продукту на основі зародка пшениці. Її застосування сприяло підвищенню клітинного та гуморального імунітету, активації інтерфероногенезу, нормалізації гормонального статусу, що дозволило підвищити ефективність лікування, знизити середнє число рецидивів, частоту порушень менструального циклу, скоротити перебування хворих у стаціонарі.

Ключові слова: запальні захворювання, жіночі геніталії, імунітет, інтерферонодефіцитний стан, рекомбінантний -інтерферон, лікування.

АННОТАЦИЯ

Банникова Т.В. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний генитального тракта у женщин фертильного возраста, проживающих в промышленном регионе. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет, Одесса, 2000.

Диссертация посвящена важной медико-социальной проблеме: повышению клинической эффективности лечения женщин с воспалительными заболеваниями гениталий. Впервые проведено комплексное обследование, включающее