МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

БОЦЮРКО Юрій Володимирович

УДК 616.441-008.64+616.441-008.61+616.12.+612.13.+577.11

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ

ТА ЛІКУВАННЯ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

НА ФОНІ ГІПОТИРЕОЗУ

14.01.02 - внутрішні хвороби

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії

МОЗ України

Науковий керівник: | Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

СЕРЕДЮК Нестор Миколайович,

Івано-Франківська державна медична академія,

завідувач кафедри госпітальної терапії № 1

Офіційні опоненти: |

доктор медичних наук, професор

ОРНАТ Степан Ярославович,

Івано-Франківська державна медична академія,

завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

доктор медичних наук, професор

ДЕНИСЮК Віталій Іванович,

Вінницький державний медичний університет,

завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Провідна установа: Національний медичний університет ім. академіка О.О. Богомольця, кафедра терапії стоматологічного факультету, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “ 27 ” вересня 2000 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька,2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька,7).

Автореферат розісланий “ 27 ” серпня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) є однією із основних причин смертності населення економічно розвинутих країн (К.М.Амосова, 1997), частота якої упродовж минулого століття збільшилась в декілька разів. Питання патогенезу, діагностики та лікування цього захворювання посилено вивчаються вченими різних країн світу (М.І.Лутай, 1999, M.J. Chapman, 1998). Однак, залишається нез’ясованою в повній мірі роль ендокринної системи, зокрема, гормонів щитовидної залози в патогенетичних механізмах атеросклерозу та ІХС. Деякі автори розглядають гіпофункцію щитовидної залози як фактор ризику в розвитку і прогресуванні ІХС (Л.И. Левина, 1989, S. Miura, 1996). Проте з метою з’ясування механізмів розвитку атеросклерозу і ІХС при тиреоїдній дисфункції в цих роботах були досліджені тільки порушення ліпідного обміну. Роль порушень в системі ПОЛАОЗ, стан гемодинаміки та агрегаційно-адгезивних властивостей тромбоцитів у даної категорії хворих досі взагалі не вивчалися.

Особливо актуальною є проблема субклінічних порушень функції щитовидної залози. За даними В.A. Liang (1996), латентна гіпофункція щитовидної залози зустрічається в 5-9% населення, а у жінок 50-60 років вона досягає 20%. Діагностика латентного гіпотиреозу серед хворих на ІХС вимагає особливої уваги. Це зумовлено, насамперед, повідомленнями про порушення ліпідного метаболізму вже на ранніх стадіях дисфункції щитовидної залози (JJ. Staub, 1992, M. Yildizimkaya, 1996). Головною перепоною на шляху повнішого виявлення субклінічного гіпотиреозу є недостатній рівень лабораторної діагностики та її висока вартість, що вимагає пошуку доступних методів діагностики. В цьому зв’язку перспективним є активне виявлення таких хворих за допомогою скринінг-тестів з подальшим поглибленим дослідженням прихованих порушень функції щитовидної залози.

Патогенетична терапія поєднаної кардіо-ендокринної патології також вивчена недостатньо (Н.Б.Зелінська, 1999, FM. Ellyin, 1992). Загальновизнаним є використання нітратів, антиагрегантів і засобів заступної терапії. Проте залишається актуальним пошук нових препаратів або нових властивостей відомих засобів, які б поєднували в собі комплекс фармакодинамічних ефектів, здатних вплинути на різні ланки патогенетичного ланцюга поєднаної патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагмент роботи виконано в рамках НДР академічної групи академіка АМН України, професора Є.М.Нейка “Екологічні, генетичні, патохімічні та клінічні аспекти ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби та хронічних гепатитів серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням лікарських засобів української фармацевтичної промисловості” (ВН 01.02.058.SIF.99).

Мета дослідження: встановлення закономірності розвитку та перебігу ішемічної хвороби серця на фоні гіпофункції щитовидної залози і удосконалення на цій основі методів лікування таких хворих.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

Наукова новизна одержаних результатів.

1.

Визначено особливості патогенетичних зрушень при ІХС на фоні зниженої функції щитовидної залози, де поряд із змінами ліпідного обміну істотну роль в прогресуванні коронарної недостатності відіграють також порушення вільнорадикального окислення ліпідів, системи антиоксидантного захисту, тромбоцитарної ланки гемостазу і гемодинаміки.

Доведена залежність глибини порушень ліпідного обміну, оксидазно-антиоксидантної системи, зсідання крові і гемодинаміки від вираженості гіпотиреозу, встановлені прямі кореляційні зв’язки середнього ступеня між рівнем тиреотропного гормону (ТТГ) і ХС ЛПНГ, МДА, ММЛШ, зворотній кореляційний зв’язок – між ТТГ та активністю сироваткової каталази.

Патогенетично обгрунтовано доцільність застосування кверцетину і аевіту в комплексній терапії хворих на ІХС із зниженою функцією щитовидної залози. Встановлено синергічний вплив цих препаратів на процеси ліпопероксидації, центральної гемодинаміки, агрегаційний стан тромбоцитів.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблена скринінг-система визначення функції щитовидної залози для діагностики гіпотиреозу на ранніх його стадіях.

Запропонований комплекс лабораторно-інструментальних досліджень дозволяє виявити та оцінити зрушення у визначальних ланках патогенезу ІХС і гіпотиреозу, що допомагає підібрати адекватну терапію і контролювати її ефективність.

Апробовано і впроваджено в практику схеми лікування хворих на ІХС з дисфункцією щитовидної залози із використанням препаратів кверцетину і аевіту.

Впровадження результатів дослідження.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділень Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру, ендокринологічного відділення обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення №2 і кардіологічного відділень центральної міської лікарні міста Івано-Франківська, терапевтичних відділень Коломийської і Калуської центральних районних лікарень, Чернівецького обласного ендокринологічного диспансеру, кардіологічного відділення Тернопільської міської клінічної лікарні №2.

Матеріали дисертації і методичні підходи використовуються при викладанні внутрішніх хворіб на кафедрах госпітальної терапії №1, факультетської терапії, ендокринології, терапії стоматологічного факультету Івано-Франківської державної медичної академії, кафедри факультетської терапії Тернопільської медичної академії, кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинської медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто сформульовані мета та завдання дослідження, проведений аналіз літератури з проблеми, виконаний інформаційний пошук. Самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено клінічні, інстументальні та біохімічні дослідження. Самостійно проведений статистичний аналіз результатів дослідження, зроблено висновки і практичні рекомендації, підготовлено матеріали до публікації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи доповідались та обговорювались на ІІ Міжнародному Конгресі молодих вчених (Тернопіль, 6-8 травня 1998), Міжнародному Конгресі студентів і молодих лікарів (Катовіце, Польща, 5-7 листопада 1998), Західноукраїнській науково-практичній конференції “Серце і щитовидна залоза” (Івано-Франківськ, 17 вересня 1999), науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики і лікування захворювань внутрішніх органів” (Чернівці, 16 грудня 1999), спільному засіданні кафедр госпітальної терапії №1, терапії стоматологічного факультету та ендокринології Івано-Франківської державної медичної академії 24 травня 2000 року.

Публікація результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, в тому числі 3 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 – у матеріалах конгресів, пленумів, конференцій; видано методичні рекомендації, оформлено 3 раціоналізаторські пропозиції.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 115 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 35 таблицями і 19 рисунками. Складається із вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 132 джерела кирилицею та 129 – латиницею, додатку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота базується на результатах комплексного обстеження 140 хворих на ішемічну хворобу серця із стабільною стенокардією навантаження II-III функціональних класів і гіпотиреозом. Всі хворі були розділені на дві групи: 59 хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом і 61 – із субклінічним гіпотиреозом. Серед обстежених було 92 (76,7%) жінки і 28 (23,3%) чоловіків. Середній вік хворих складав (53,3±6,29) років. В якості контрольної групи взято 20 хворих на ішемічну хворобу серця зі стабільною стенокардією навантаження та нормальною функцією щитовидної залози. Обстежені також 18 практично здорових людей.

З метою активного виявлення гіпофункції щитовидної залози нами був розроблений діагностичний алгоритм, який включав 16 скарг і 10 об’єктивних ознак, що мали найбільшу інформативність. Кожний симптом в залежності від його питомої ваги оцінювався певною кількістю балів за п’ятибальною шкалою. Дослідження проводилось за допомогою анкетування. При отриманні суми балів більше 20% від максимально можливої у хворого запідозрювався гіпотиреоз. Ця скринінг-система захищена свідоцтвом № 20/20.2404 на раціоналізаторську пропозицію. На другому етапі діагностики ми використали рефлексометричний метод (за допомогою апарату “Ахілл-001”), який дозволяв встановити сповільнення часу ахілового рефлексу вже на субклінічних стадіях тиреоїдної дисфункції. Визначення рівня ТТГ, Т4, Т3 в крові проводили імуноферментним методом за допомогою наборів “Microzyme” (Diatech Diagnostiсs, USA).

Вміст ЗХС, ХС ЛПВГ у сироватці крові визначали за методом Іlca, ТГ - з допомогою наборів “Lachema”(Чехія). Визначення вмісту ХС ЛПНГ проводили за формулою Friedewald. Розраховували також ліпідемічний коефіцієнт ХС ЛПНГ/ХС ЛПВГ. За даними хемілюмінограми визначали показники, які характеризують стан ПОЛ: світлосуми спонтанного та індукованого світіння, амплітуди швидкого спалаху, швидкості окислення ліпідів, латентного періоду (Р.Р. Фурхутдинов, Ю.А. Владимиров, 1974). Вміст в сироватці крові малонового диальдегіду визначали за методом Є.Н. Коробейникової (1989). Для дослідження активності церулоплазміну, насиченості трансферину залізом сироватки крові ми використали метод Г.О.Бабенка (1968). Активність сироваткової каталази досліджували за методом H. Аеві (1984). Дослідження агрегації тромбоцитів проводилось з використанням аналізатора “Lаborscale Аnalyser PsL-I” (“Medicor”, Угорщина).

Двомірну ехокардіографію проводили за допомогою апарату “Sonoase-48000” (“Medison”, Корея) в М-режимі за стандартною методикою з наступним визначенням показників фукціонально-структурного стану лівого шлуночка. Оцінку діастолічної функції міокарда проводили за показниками трансмітрального потоку імпульсної доплерівської ехокардіографії (IVRT, АТ, DT, висота піків E, A).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету прикладних статистичних програм Statistica for Windows.

Основні результати дослідження.

Встановлено, що у хворих на ІХС з еутиреозом і прихованим гіпотиреозом вираженість основних клінічних проявів з боку серцево-судинної системи істотно не відрізнялась. Найбільш частими клінічними симптомами субклінічного гіпотиреозу були незначна або помірна сухість шкіри (34,1%), мерзлякуватість (24,4%), підвищена втомлюваність (19,5%). У хворих з маніфестним гіпотиреозом стенокардія часто протікала атипово, класичний ангінозний характер біль мав тільки в 44,9% випадків (у хворих контрольної групи – у 85%), що можна пояснити зменшенням потреби серцевого м’яза в кисні, сповільненням обмінних процесів, наявністю гіподинамічного синдрому (Б.А. Зелінський, 1998). Частішою була задишка - у 85,7% хворих (у хворих з нормальним тиреоїдним статусом – у 70%), яка з’являлась при помірному фізичному навантаженні. Об’єктивно спостерігалось ослаблення серцевих тонів – у 83,7% випадків (проти 60% - у хворих контрольної групи ) і зміщення меж серця вліво – у 63,3% (проти 50%). Проте клінічні прояви вираженої серцевої недостатності (ІІІ-ІV клас за NYHA) розвивались рідко (10,2%), на що вказують також Д.К. Шлант , Р.В. Александер (1998).

11 хворих з числа обстежених в анамнезі перенесли інфаркт міокарда, у 8 чоловік він протікав без вираженого больового синдрому; наявність постінфарктного кардіосклерозу була встановлена ретроспективно за даними ЕКГ, ЕхоКГ.

Найбільш частими змінами на ЕКГ у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом були зниження амплітуди зубців Р і Т, відповідно, у 71,4% і 65,3% хворих (проти 10% і 15% - у хворих контрольної групи), зниження біоелектричної активності – у 51,0% (проти 15%), синусова брадикардія – у 42,9% (проти 20%). Зміни ЕКГ у хворих із субклінічним гіпотиреозом були менш вираженими: зниження амплітуди зубця Р спостерігалось у 26,8% пацієнтів, зубця Т – у 24,4%, синусова брадикардія – у 22,0%, зниження біоелектричної активності – у 19,5% хворих. Ішемія міокарда найчастіше виявлялась в басейні передньої нисхідної гілки лівої коронарної артерії, відповідно, у 32,3% і 32,5% (проти 35%). Порушення ритму і провідності спостерігались рідко.

При дослідженні ліпідного обміну у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом відмічено вірогідне збільшення вмісту у сироватці крові атерогенних фракцій. Так, рівень ЗХС виявився на 25% вищим стосовно показника хворих з еутиреозом (р<0,05), а ХС ЛПНГ був підвищеним на 32,3% відносно контролю (р<0,01). Нами встановлений помітний кореляційний зв’язок (r=0,63) між рівнем ТТГ (основного індикатора тиреоїдної дисфункції) і ХС ЛПНГ. Показник вмісту тригліцеридів виявився вірогідно підвищеним на 32,3%. Разом з тим рівень ХС ЛПВГ був зниженим (на 9,3%, р>0,05). В результаті ліпідемічний коефіцієнт ХС ЛПНГ/ХС ЛПВГ виявився підвищеним на 46,4% (р<0,001). Дисліпідемія у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом спостерігалась у 96,7% осіб. Найчастіше (у 54,7%) виявлявся ІІБ тип дисліпопротеїдемії за Fredrickson.

У хворих на ІХС із субклінічним гіпотиреозом рівень ХС ЛПНГ був вірогідно підвищеним на 13,8% (р<0,05), зміни інших показників ліпідного обміну були статистично недостовірними. У хворих із субклінічною дисфункцією щитовидної залози дисліпідемія відмічена у 73,2% осіб, найбільш часто (у 53,7%) спостерігався ІІА тип дисліпопротеїдемії. Ліпідемічний коефіцієнт зріс на 14,8% (р<0,05), що також вказує на атерогенні зрушення в ліпідному обміні. Такі зміни можна пояснити, напевно, порушенням рецептор-опосередкованого захоплення ЛПНГ вже на стадії прихованого гіпотиреозу.

При проведенні хемілюмінесцентного аналізу найбільші зрушення встановлені у хворих на ІХС із маніфестним гіпотиреозом. Зокрема, виявлено зростання світлосуми спонтанного світіння (Sо) у 1,23 рази і світлосуми ініційованого світіння (SFe) у 1,94 рази в порівнянні з хворими із нормальною функцією щитовидної залози, що відображає підвищену ендогенну інтенсивність ПОЛ (р<0,05). Показник амплітуди швидкого спалаху (h) виявився в 1,34 рази вищим стосовно контролю, що вказує на підвищення вмісту гідроперекисів (р<0,01). Спостерігалось також вірогідне зростання в 3,63 рази окислюваності ліпідів (tg кута ).

При субклінічному гіпотиреозі зміни більшості показників, спрямованих в сторону активації вільнорадикальних процесів, також виявились статистично достовірними. Так, світлосума ініційованого світіння (SFe) сироватки крові зросла у 1,78 рази, окислюваність ліпідів – у 3,12 рази (р<0,001). Вміст гідроперекисів в сироватці крові був підвищеним в 1,3 рази (р<0,01).

Рівень кінцевих продуктів пероксидації також зростав пропорційно важкості дисфункції щитовидної залози. Відмічений прямий кореляційний зв’язок (r=0,56) між рівнем ТТГ і МДА. Вміст останнього у хворих з субклінічнм гіпотиреозом виявився підвищеним на 12,4% стосовно контролю (р<0,05), а у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом - на 16,5% (р<0,01).

Послаблення механізмів антиоксидантного захисту спостерігалось вже на стадії субклінічного гіпотиреозу. Передусім слід відмітити зниження на 16,8% активності сироваткової каталази стосовно рівня хворих на ІХС із еутиреозом (р<0,05). Нами встановлено навність помітного зворотнього кореляційного зв’зку (r=-0,52) між рівнем ТТГ і активністю цього фермента.

При маніфестному гіпотиреозі відмічені найбільш виражені зрушення в системі АОЗ. Зокрема, встановлено вірогідне зменшення активності каталази на 29,65% (p<0,01), церулоплазміну – на 16,12%, рівня насиченості трансферину залізом - на 14,6% (р<0,05).

Наведені дані свідчать, що поряд з активацією процесів ПОЛ у хворих на ІХС з гіпотиреозом спостерігається пригнічення системи антиоксидантного захисту, по мірі зниження функціонального стану щитовидної залози відбувається зсув рівноваги “ПОЛАОЗ” у бік інтенсифікації вільнорадикальних процесів.

Зниження функціонального стану щитовидної залози у хворих на ІХС вплинуло і на гемодинамічні показники за даними двомірної ехокардіографії. Це стосувалось передусім підгрупи хворих з маніфестним гіпотиреозом, в яких спостерігалось потовщення міжшлуночкової перетинки в діастолі (ТМШПд) в середньому на 23,5% і задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШд) - на 11,8% стосовно відповідних показників хворих з нормальною функцією щитовидної залози (р<0,05). Воно супроводжувалося збільшенням маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) на 24,3% відносно показника осіб з еутиреозом (р<0,01), помірною дилатацією його порожнин. Відмічено помітний прямий кореляційний зв’язок між рівнем ТТГ сироватки крові і показником ММЛШ (r=0,6). Відмічалось також збільшення діаметрів лівого передсердя в середньому на 13,3% , аорти - на 15,9% (р<0,05). Збільшення розмірів лівого передсердя супроводжувалося у 53,3% хворих першої підгрупи нормальною або незначно зниженою фракцією викиду з коефіцієнтом ЛП/КДР>0,75. Це свідчить про формування змішаної дисфункції міокарда у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом. Показник сепарації листків перикарда становив в середньому (8,230,66) мм.

У хворих з субклінічним гіпотиреозом виявлено достовірне потовщення міжшлуночкової перетинки (р<0,05) і збільшення маси міокарда лівого шлуночка на 16,3% відносно осіб контрольної підгрупи (р>0,05). Показник сепарації листків перикарда склав (4,60,39) мм. Якраз зміну цих показників слід вважати, на нашу думку, найбільш ранніми і характерними ехокардіографічними ознаками гіпотиреозного серця. Такі зміни обумовлені, насамперед, набряком міофібрил внаслідок накопичення гідрофільних мукополісахаридів, гіпертрофією міокарда (Е.И. Соколов, А.П. Заев, 1987). Отримані нами дані щодо розвитку гідроперикарду вже при субклінічній дисфункції щитовидної залози не співпадають з думкою деяких інших авторів (Л.Н. Котова, О.А. Голошанов, 1988, Л.С. Славина, 1979), які пов’язують наявність випоту в перикарді з декомпенсацією гіпотиреозу.

З метою визначення стану діастолічної функції лівого шлуночка у хворих на ІХС з різними ступенями дисфункції щитовидної залози ми провели доплерехокардіграфічне дослідження з реєстрацією трансмітрального потоку. Це дозволило виявити суттєві порушення розслаблення міокарда лівого шлуночка у хворих з маніфестним гіпотиреозом. Зокрема, вірогідно встановлено зниження індексу Е/А на 15,2% і подовження періоду ізометричного розслаблення (IVRT) на 31,4% стосовно хворих з еутиреозом (р<0,05). Час сповільнення ранньодіастолічного потоку (DТ) у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом виявився вірогідно зміненим стосовно групи здорових осіб (р<0,05).

При формуванні діастолічної дисфункції у хворих даної групи, очевидно, відіграє роль низка патофізіологічних факторів. Порушення розслаблення серцевого м’яза в певній мірі пов’язано з ішемічним ураженням (А.Н. Закирова, А.Г. Шамаев, 1998). Набряк і гіпертрофія міокарда, які призводять до збільшення його маси, можуть спричинити посилення жорсткості лівого шлуночка і супроводжуватися погіршенням здатності до його розслаблення (О.Й. Жарінов, Н.Д. Орищин, 1997). Фактором розвитку діастолічної дисфункції лівого шлуночка на фоні гіпотиреозу, окрім дистрофічних змін міокарда, вважаємо наявність перикардіального випоту.

Аналізуючи показники згортальної системи крові, слід відмітити, що у хворих на ІХС із маніфестним гіпотиреозом виявлено достовірне підвищення рівнів протромбінового індексу, фібриногену, гематокриту, толерантності плазми до гепарину стосовно хворих з нормальним тиреоїдним статусом і здорових людей. Це свідчить про посилення зсідальної властивості крові при зниженні функціонального стану щитовидної залози (Е.А. Васюкова, 1981). Схильність до гіперкоагуляції при гіпотиреозі може бути зумовлена порушенням метаболізму факторів зсідання крові. Нами встановлено, що вже на етапі субклінічного гіпотиреозу помітною є тенденція до підвищеного зсідання крові. Підтвердженням цьому є збільшення кількості фібриногену крові на 11,6% (р<0,05), протромбінового індексу - на 5,8% (р>0,05), толерантності плазми до гепарину - на 7,7 % (р>0,05).

Дисфункція щитовидної залози у хворих з стабільною стенокардією навантаження супроводжувалася вірогідним підвищенням агрегаційних властивостей крові. Так, індекс агрегації тромбоцитів (ІАТ) у хворих з маніфестним гіпотиреозом виявився підвищеним на 41,9% у порівнянні з хворими із еутиреозом і становив (52,943,19)%, у хворих з субклінічною дисфункцією щитовидної залози – на 20,7% (р<0,05).

З метою дослідження ефективності різних медикаментозних комплексів хворі з маніфестним гіпотиреозом (59 чоловік) і субклінічним гіпотиреозом (61 особа) були розподілені на 4 підгрупи. Перша підгрупа хворих отримувала базову терапію, яка включала нітрати, аспірин, L-тироксин. Хворі другої підгрупи, крім базової терапії, отримували аевіт по 1 капсулі 4 рази на день. В склад аевіту входять жиророзчинні вітамін А (при зниженій функції щитовидної залози завжди спостерігається його дефіцит за рахунок порушення утворення з ?-каротину) і токоферолу ацетат, вміст якого в умовах гіпотиреозу також є зниженим (F. Costantini, 1998). Хворі третьої підгрупи поряд з базовою терапією приймали кверцетин (в гранулах) по 1 г 4 рази на день. Кверцетин (водорозчинний препарат з підгрупи біофлавоноїдів) є потужним інгібітором ліпооксигенази, він зв’язує супероксидні аніони, підвищує концентрацію NO в зоні ішемії (I.Huk, 1998). Комплексне лікування хворих четвертої підгрупи включало препарати базової терапії, кверцетин і аевіт.

Терапевтичний ефект медикаментозних засобів оцінювали за динамікою клініко-функціональних тестів, показників хемілюмінесценції, активності ферментів антиоксидантного захисту (каталаза, церулоплазмін, трансферин), даних ЕхоКГ, доплер-ЕхоКГ, показників коагуляційного гемостазу і агрегації тромбоцитів. Тривалість терапії склала 18-20 днів.

Застосування аевіту і кверцетину у вигляді монотерапії не виявило істотної переваги щодо їх впливу на динаміку клінічних симптомів. Поєднане ж застосування кверцетину і аевіту призвело до істотного покращення клінічного стану хворих на ІХС із зниженою функцією щитовидної залози. Динаміка більшості симптомів (задуха, загрудинний болевий синдром, ослаблення тонів серця, сухість шкіри, сонливість, мерзлякуватість) у хворих з маніфестним гіпотиреозом була статистично вірогідною (р<0,05). У хворих з субклінічною дисфункцією щитовидної залози такі зміни відзначено лише щодо окремих симптомів (задуха, загрудинний болевий синдром, ослаблення тонів серця).

Суттєвим був вплив аевіту на стан ліпідного обміну. Передусім це спостерігалось у хворих на ІХС з клінічно вираженим гіпотиреозом. Рівень загального холестерину при цьому знизився на 13,98%, а ХС ЛПНГ - на 20,45%. Зниження ліпідемічного коефіцієнту становило 29,02% (р<0,01). В той же час, недостатньо ефективним був вплив такого лікування на рівень ТГ і ХС ЛПДНГ (р>0,2).

Більшість показників ліпідного профілю при застосуванні кверцетину зазнали вірогідних змін, виявивши перевагу стосовно базового лікування. Зокрема, вміст ЗХС сироватки крові у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом після лікування вірогідно знизився з (6,83±0,42) до (5,76±0,31) ммоль/л, тобто на 15,66%, ХС ЛПНГ – з (4,74±0,29) до (3,81±0,25) ммоль/л, тобто на 19,62% (р<0,05). Проведене лікування істотно вплинуло і на динаміку рівнів тригліцеридів, при цьому відмічено зменшення їх рівня на 11,83% (р<0,05). Вміст антиатерогенної фракції ХС ЛПВГ (норма 1,350,05 ммоль/л) зріс з (0,94±0,05) до (1,05±0,08) ммоль/л (р>0,05). У хворих із субклінічним гіпотиреозом найбільш істотна динаміка відзначена стосовно рівня тригліцеридів; після лікування вони знизились з (2,52±0,23) до (1,97±0,12) ммоль/л (норма 1,220,09 ммоль/л), тобто на 24,08% (р<0,05). Ліпідемічний коефіцієнт при нормі (2,40,10) знизився з (3,87±0,16) до (2,66±0,17), тобто на 31,27% (р<0,001).

В процесі поєднаного застосування аевіту і кверцетину спостерігались достовірні зміни всіх досліджених показників ліпідного обміну. У хворих на ІХС з субклінічним гіпотиреозом відзначено чітку спрямованість до повної нормалізації ліпідного спектру. При цьому вміст ЗХС (норма 4,650,19 ммоль/л) зменшився з (5,95±0,25) до (5,04±0,22) ммоль/л, ХС ЛПНГ (норма 3,240,12 ммоль/л) - з (3,98±0,20) до (3,17±0,2) ммоль/л, (р<0,05). Показник ХС ЛПВГ вірогідно збільшився з (0,98±0,08) до (1,18±0,06) ммоль/л або на 20,41% (р<0,05). Водночас при клінічно вираженому гіпотиреозі після лікування ці показники досягали значень, які були у хворих на ІХС з нормальною функцією щитовидної залози. Вміст найбільш атерогенної фракції ХС ЛПНГ достовірно зменшився з (4,80±0,22) до (3,57±0,24) ммоль/л (р<0,01). Рівень холестерину в складі антиатерогенної фракції ЛПВГ вірогідно зріс з (0,95±0,05) до (1,08±0,05) ммоль/л, тобто на 13,68% (р<0,05). Найбільш істотною у процесі лікування виявилась динаміка ліпідемічного коефіцієнту (р<0,001).

Антиоксидант аевіт виявив суттєву антирадикальну дію за даними хемілюмінесцентного аналізу сироватки крові. Зокрема, після лікування із включенням аевіту рівень світлосуми індукованого світіння (норма 54,382,8 імп·сек·102) у осіб з маніфестним гіпотиреозом зменшився з (226,0±15,1) до (138,3±9,9) імп·сек·102, тобто в 1,63 рази, у хворих з субклінічною дисфункцією щитовидної залози – з (166,9±9,2) до (125,4±7,5) імп·сек·102, тобто в 1,33 рази (р<0,01; р<0,001). Вміст гідроперекисів (норма 58,03,2 мм) вірогідно зменшився з (147,9±8,0) до (123,7±9,5) мм у хворих першої підгрупи (р<0,05) і з (138,5±7,0) до (120,4±7,5) мм - у пацієнтів другої підгрупи (р>0,05). У хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом показник тангенса кута альфа (норма 0,3030,03 радіан) істотно зменшився після лікування – з (2,05±0,12) до (1,13±0,07) радіан, тобто у 1,8 рази, у пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом - з (1,37±0,08) до (0,700±0,04) радіан, тобто у 1,96 рази (р<0,001). При цьому, однак, більшість показників хемілюмінограми у хворих обох груп не досягли рівня значень підгрупи хворих на ІХС з нормальною функцією щитовидної залози і здорових осіб. Рівень МДА (норма 3,860,06 нмоль/мл) після лікування мав тенденцію до нормалізації тільки у хворих з субклінічним гіпотиреозом, зменшившись при цьому з (5,12±0,27) до (4,47±0,27) нмоль/мл, тобто на 12,7% (р>0,05). Динаміка активності ферментів системи антиоксидантного захисту сироватки крові також була суттєвою. Так, активність сироваткової каталази у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом зросла на 21,96% (р<0,05), але залишалась пригніченою стосовно показників контролю. Отримані результати корелюють з даними Н.Б. Зелінської (1989) щодо позитивного впливу аевіту на процеси ліпопероксидації у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом.

У процесі лікування кверцетином ми спостерігали значне пригнічення ліпопероксидації за даними хемілюмінесцентного аналізу сироватки крові. Всі показники хемілюмінограми у хворих на ІХС з субклінічним гіпотиреозом зазнали вірогідних змін. При цьому ступінь окислюваності ліпідів під впливом лікуваня зменшився на 54,7% (р<0,001), рівень світлосуми спонтанного світіння - на 23,4% , амплітуди швидкого спалаху - на 16,1% (р<0,05). У хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом така динаміка відзначена лише щодо SFe і tg кута ? (р<0,05). Показники, що відображають ендогенну інтенсивність ПОЛ (S0, tg б) ? кількість гідроперекисних сполук (h) під впливом терапевтичного комплексу із застосуванням кверцетину все ж не досягли рівнів контролю. Вміст вторинних продуктів вільнорадикального оксилення суттєво зменшився у хворих на ІХС з різною вираженістю тиреоїдної дисфункції. Про це свідчить зниження рівня МДА у хворих з маніфестним гіпотиреозом з (5,41±0,33) до (4,74±0,25) нмоль/мл, у хворих з субклінічним гіпотиреозом – з (5,10±0,33) до (4,41±0,25) нмоль/мл (р>0,05). Антирадикальна дія кверцетину зумовлена його здатністю зв’язувати іони Fe2+ і безпосередньо взаємодіяти з вільними радикалами (I. Huk, V. Brovkovych, 1998). Водночас, у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом після лікування достовірно відзначалось збільшення активності каталази (норма 68,691,90 од.акт.) з (35,2±2,4) до (49,9±3,0) од.акт., тобто на 41,79%; у пацієнтів з субклінічною дисфункцією щитовидної залози ця величина зросла з (42,8±3,5) до (52,1±3,2) од. акт., тобто на 21,72% (р<0,05). Показники антиоксидантного захисту після лікування у хворих обох груп підвищились до рівня значень хворих з еутиреозом, не досягнувши, проте, рівня здорових людей.

Включення кверцетину та аевіту в комплексну терапію спричинило найбільш вагоме пригнічення процесів перекисного окислення ліпідів. При цьому у обстежених хворих вірогідно зменшилась кількість кисневих радикалів, проміжних і кінцевих продуктів вільнорадикального окислення. Так, світлосума спонтанного світіння після лікування у хворих на ІХС з клінічно вираженим гіпотиреозом знизилась на 15,21%, а у хворих з субклінічним гіпотиреозом – на 23,77% (р<0,05). Водночас окислюваність ліпідів (tg ?) вірогідно зменшилась, відповідно, у 4,3 і 4,1 рази. Таке виражене пригнічення процесів пероксидації при поєднаному застосуванні препаратів зумовлене, очевидно, здатністю біофлавоноїдів підвищувати відновлення токоферола в тканинах та їх синергічною дією (О.Н.Воскресенский, В.А.Туманов, 1982). Разом з тим вміст гідроперекисних сполук після лікування залишався вищим, ніж у хворих на ІХС з нормальним тиреоїдним статусом і у здорових людей (р<0,05). Рівень малонового диальдегіду сироватки крові у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом після лікування достовірно зменшився з (5,69±0,35) до (4,70±0,27) нмоль/мл, у пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом – з (5,42±0,29) до (4,50±0,29) нмоль/мл (р<0,05). Під впливом застосованої терапії поряд з вираженим протирадикальним ефектом ми спостерігали вагоме збільшення антиоксидантного потенціалу сироватки крові. Так, активність каталази у хворих з маніфестним гіпотиреозом зросла з (37,5±2,2) до (56,9±3,5) од. акт. (р<0,001), у пацієнтів з субклінічним гіпотреозом – з (39,7±2,5) до (60,4±3,5) од.акт. (р<0,01).

При застосуванні аевіту в комплексній терапії не спостерігалось статистично вірогідних змін щодо більшості показників двомірної ехокардіографії. Значної динаміки у хворих на ІХС з клінічно вираженим гіпотиреозом зазнали хіба що параметри КСР і КСО (р<0,05; р<0,001).

З іншого боку, при застосуванні кверцетину виявлено позитивну тенденцію щодо нормалізації ЕхоКГ. У хворих з маніфестним гіпотиреозом діаметр лівого передсердя достовірно зменшився на 10,65%. КСР у хворих цієї підгрупи зменшився на 13,58% (р<0,05), а КСО - на 28,8% (р<0,01). Показник ФВ (норма 67,32,5%) збільшився з (52,9±4,7) до (64,5±5,2)% (р>0,1). Покращення скоротливої здатності міокарда при застосуванні кверцетину, очевидно, реалізується шляхом пригнічення біосинтезу лейкотрієнів та антирадикальною дією препарата (Ю.Н.Колчин, Н.П.Максютина, 1991). У хворих на ІХС з прихованим гіпотиреозом вказані вище показники також зазнали певної динаміки. Зокрема, величина КСО зменшилась на 15,31% (р<0,05),а ФВ зросла на 13,6% (р>0,05). Об’єм перикардіального випоту вірогідно зменшився на 19,63%, що можна пов’язувати із здатністю кверцетину знижувати проникливість капілярів (Л.В. Савченкова, 1991). Після застосування тільки препаратів базової терапії достовірних змін не спостерігалось.

Зміни більшості показників центральної гемодинаміки на фоні поєднаного застосування кверцетину і аевіту були статистично достовірними і мали спрямованість до нормалізації. Зокрема, діаметр лівого передсердя (норма 3,20,12 см) у пацієнтів з клінічно вираженим гіпотиреозом вірогідно зменшився з (3,96±0,14) до (3,52±0,12) см, тобто на 11,11%, у хворих з субклінічною дисфункцією щитовидної залози відзначалась аналогічна тенденція (р<0,05). Показник кінцевого систолічного розміру (норма 3,250,12 см) у хворих з маніфестним гіпотиреозом зменшився з (3,96±0,16) до (3,34±0,12) см (р<0,01), у осіб з субклінічним гіпотиреозом – з (3,53±0,15) до (3,12±0,12) см (р<0,05). Зміни кінцевого діастолічного розміру також відзначались вираженою динамікою (р<0,05). Фракція викиду у хворих першої підгрупи достовірно зросла з (52,5±4,7) до (67,25±4,9)% (р<0,05), тобто на 27,92%; у пацієнтів другої підгрупи такий приріст склав 17,21% (р>0,05). Сепарація листків перикарда (норма 0,50,01 мм) при поєднаному застосуванні кверцетину і аевіту у хворих першої підгрупи вірогідно зменшилась з (8,24±0,72) до (5,42±0,53) мм, у пацієнтів другої підгрупи – з (4,49±0,26) до (3,32±0,30) мм (р<0,01). Проте окремі показники ЕхоКГ (маса міокарда лівого шлуночка, товщина міжшлуночкової перетинки задньої стінки лівого шлуночка) після лікування все ж істотно перевищували контрольні значення.

В той час як комплексне лікування із застосуванням аевіту та кверцетину засвідчило очевидну перевагу перед препаратами базової терапії щодо впливу на процеси ліпопероксидації і центральну гемодинаміку, динаміка показників доплерехокардіографії не засвідчила такої закономірності. Слід відзначити, що покращення діастолічної функції лівого шлуночка є однією з патогенетичних ланок дії гормонів щитовидної залози на стан серцево-судинної системи (J. Klein, K. Ojamaa, 1998). При застосуванні лише препаратів базової терапії (з включенням L-тироксину) у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом вірогідно збільшилось діастолічне наповнення лівого шлуночка. Зокрема, час ізометричного розслаблення (норма 77,425,25 мс) зменшився з (107,7±6,3) до (89,1±5,2) мс, сповільнення раннього діастолічного потоку (норма 178,848,6 мс) - з (192,4±12,7) до (158,9±10,2) мс (р<0,05). Водночас індекс Е/А (норма 1,430,09) зріс з (0,98±0,06) до (1,19±0,07) (р<0,05).

Більшість показників коагулограми та індекс агрегації тромбоцитів у хворих з субклінічним гіпотиреозом після лікування аевітом досягли значень осіб з нормальною функцією щитовидної залози. При цьому величина протромбінового індексу зменшилась на 7,21%, рівень фібриногену – на 9,28% (р<0,05). Динаміка інших показників була менш суттєвою (р>0,2). У хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом ефективність використаного терапевтичного комплексу виявилась меншою, що може свідчити про більшу глибину і стійкість патологічних змін в системі гемокоагуляції при посиленні тиреоїдної дисфункції. Зокрема, вірогідних змін зазнав тільки рівень протромбінового індексу, який після лікування зменшився на 9,76% (р<0,05). У хворих з маніфестним гіпотиреозом ІАТ (норма - 32,081,19%) після лікування знизився з (56,8±4,0) до (48,0±3,5), тобто на 15,4%, а у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом – з (45,0±3,3) до (37,4±3,4), тобто на 16,89% (р>0,05). Механізм антиагрегантного впливу аевіту може бути пов’язаний з пригніченням токоферолом активності фосфоліпази А2 (M. Meydani, 1995).

Кверцетин спричинив суттєві позитивні зміни коагулограми та індексу агрегації тромбоцитів, виявивши перевагу над базовою терапією. Проте більшість показників агрегантного стану крові у хворих на ІХС з різним ступенем тиреоїдної дисфункції не зазнали достовірної динаміки. Зокрема, у хворих на ІХС з маніфестним гіпотиреозом спостерігалось зниження толерантності плазми до гепарину на 10,02% (р<0,05), рівня фібриногену сироватки крові - на 10,77%, протромбінового індексу - на 10,19% (р>0,1). У хворих з субклінічним гіпотиреозом протромбіновий індекс зменшився на 9,11% (р<0,05), вміст фібриногену – на 8,92% (р>0,05). ІАТ у процесі лікування мав відчутну тенденцію до позитивних зрушень. У хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом він зменшився з (50,4±3,8) до (42,3±3,2)%, (р>0,05), однак не наблизився до показників хворих на ІХС з нормальним тиреоїдним статусом. У пацієнтів з субклінічним гіпотиреозом цей показник зменшився з (42,3±3,0) до (35,2±2,8)%, при цьому отримані показники практично досягли рівня контролю (р>0,05).

Динаміка показників зсідальної системи крові та індексу агрегації тромбоцитів у процесі проведення поєднаної терапії була більш вираженою. У хворих на ІХС з субклінічним гіпотиреозом всі показники досягли рівня, який спостерігався в хворих з еутиреозом і здорових людей. У хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом цього досягти не вдалося, хоча більшість змін були статистично вірогідними. Передусім, це стосується протромбінового індексу і фібриногену сироватки крові, рівні яких у хворих з маніфестним гіпотиреозом зменшилися на 13,14% (р<0,05). Толерантність плазми до гепарину у хворих з клінічно вираженим гіпотиреозом зросла з (194,3±8,2) до (221,1±8,2) с (р<0,05). ІАТ у хворих з маніфестним гіпотиреозом зменшився з (48,3±3,9) до (35,5±3,0)%, тобто на 26,5% (р<0,05), у хворих з прихованим гіпотиреозом після лікування встановлено вірогідне зниження цього показника з (39,5±2,8) до (28,2±2,2)%, тобто на 28,61% (р<0,01).

Підсумовуючи викладене, слід відзначити, що терапевтична ефективність поєднаного застосування кверцетину та аевіту на фоні базової тепапії була найвищою і склала 92,3%. Терапевтична ефективність монотерапії кверцетином становила 86,4%, аевітом – 78,8%. Базова терапія ефективна у 62,7% хворих. Застосовані методики лікування з включенням даних препаратів захищені свідоцтвами №18/18.2402 і 19/19.2403 на раціоналізаторські пропозиції.

ВИСНОВКИ

1. Зниження функції щитовидної залози негативно впливає на перебіг ішемічної хвороби серця, що дозволяє віднести гіпотиреоз до факторів ризику цього захворювання. У хворих з ІХС на фоні маніфестного гіпотиреозу у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією щитовидної залози типовий загрудинний больовий синдром спостерігається тільки в 44,9% випадків, водночас у них більш характерною є задишка, яка виявляється у 85,7% хворих.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.