ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Демус Еліна Анатоліївна

УДК 616.61 – 003.4 – 031.14 – 053.2 – 07

ДІАГНОСТИЧНІ І КЛІНІКО-ДИФЕРЕНЦІЙНІ КРИТЕРІЇ

РІЗНИХ ФОРМ ПОЛІКІСТОЗНОЇ ХВОРОБИ НИРОК У ДІТЕЙ

14.01.10 – Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, Мінков Ігор Петрович,

Лауреат Державної премії Украї-ни в га--лу-зі науки і техніки,

науковий керів-ник Одесь--ко--го міського дитячого лікуваль-но-діаг-нос-тич--ного Цент-ру ім. Академіка Б. Я. Рез-ні-ка,

завідувач кафедри інфекційних хвороб дитячого віку

Одесь-кого державного медичного університету

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Майданник Віталій Григорович,

Націо-наль-ний медичний уні-верситет ім. О. О. Богомоль-ця МОЗ Украї-ни,

завідувач кафедри педіатрії № 4;

доктор медичних наук, професор

Багдасарова Інгретта Вартанівна,

Інсти-тут урології і нефрології АМН України,

керівник відділу дитячої неф-ро-логії.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ Украї--ни, кафедра педіатрії № 2, м. Київ.

Захист відбудеться " --" січня 2001 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізо-ва---ної вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового сту-пе-ня док-тора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гіне-кологія” при Інсти-туті педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Ма-ну-їль-ського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Ма-ну-їль-ського, 8).

Автореферат розісланий " 27 " вересня 2000 р.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої вченої ради В.Ф. Лапшин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Клінічна педіатрія за останні десятиріччя, завдя-ки досягненням фунда-мен-таль--них наук (молекулярної біології, імунології, ге-не-ти-ки), значно збагатилася но-ви-ми уяв-леннями про суть бага-ть-ох пато-ло-гічних про-цесів. Виявлена пере-ва-га при-род-жених і спадко-вих форм ура-ження, якісно змі-нилися підходи до їх діагностики і лікування (Лукьянова Е. М., 1992; Рез-ник Б. Я., 1993; Вельтищев Ю. Е., 1996). Це зокрема стосується патології нирок і сечовивідних шляхів – однієї з найбільш роз-пов-сюд-жених груп захворювань у ді-тей. Їх частота в середньому складає 29 : 1000 дитя-чо-го насе-лен-ня (Игнатова М. С., 1997). В нинішній час відомо більш 200 захворювань при-родженого і спад-ко-во-го генеза, що призво-дять до ура-жен-ня нирок. Більш того, ці процеси в клінічній практиці домінують і вимагають спеціальних діагнос-тичних підходів і проведення специфічних профілак-тич-них заходів (Багдасарова І. В., 1997; Май-дан-ник В. Г., 1999).

Природжені і спадкові захворювання нирок є не тільки медичною, але і со--ці-альною проблемою, бо, як правило, призводять до хронічної ниркової не-до-стат--нос-ті (ХНН) і вимагають величезних витрат на лікування таких хворих. Як-що враху-вати, що можливості хірургічної корекції багатьох спадкових неф-ро-па-тій обме-же-ні, стає цілком очевидною необхідність розробки комплексу за-хо-дів, спрямо-ва-них на ранню діагностику (в тому числі, допологову) і про-фі-лак---тику спадкової уро-нефраль-ної патології (Минков И. П., 1997; Гордієнко І. Ю., 1997; Thomas L., Pinckert N., Golbus M., 1995). Це особливо актуально в світлі кон-цепції академіка Лук’-яно-вої О. М. і співавт. (1992) про необхідність про-ве-дення диспансерізації дітей, почи-наю-чи з антенатального періоду.

Однією з найбільш важких спадкових форм ураження ни-рок у дітей є полі-кіс-тоз-на хвороба. Полікістозна хвороба нирок (ПХН) – це група генетично гетерогенних і клі-нічно поліморфних захворювань, яка характеризується сис-тем-ністю уражен-ня і ви-яв-ляється в будь-який період життя, включаючи вну-трішньо-утробний. Захво-рю-ван--ня супроводжується утворенням кіст в органах, що мають вивідні протоки, і роз-витком ренальних, гастроінтестінальних, кар-діо-васкулярних, кіст-ко-во-м’язових порушень (Gabow P. A., 1993).

Незважаючи на те, що останні роки принесли значні досягнення у вив-чен-ні молекулярно-генетичної природи ПХН і розумінні механізмів формування усклад--нень, питання щодо критеріїв ранньої діагностики даної патології оста-точ-но не вирішені (Reeders S. T. et al., 1985; Kimberling W. J., Kumar S., 1993; Harris P. C., 1994; Woo D., 1995). Системність ураження, виражений клінічний по-лі-мор-фізм, різ-ні терміни початку захворювання, маніфестація ускладнень (піє--ло-неф-рит, артері-аль-на гіпертензія, ХНН) значно ускладнюють діагностику.

Прогредієнтний перебіг ХНН з несприятливим прогнозом для життя дик-тує необхідність пошуку шляхів вдосконалення діагностики, в тому числі, пре-на--таль-ної, що запобігає народженню хворої дитини.

В доступній нам літературі підходи до ранньої діагностики ПХН не роз-роб---ле-ні. Тому дослідження, спрямовані на пошук критеріїв вибору хворих гру-пи ви-со--кого ризику з ПХН, які дозволили б рано розпізнавати дану пато-ло-гію, є акту-аль--ними. В Україні такі дослідження не проводилися.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Робота вико-на-на в рамках цільової комплексної програми “Природжені вади розвитку і спад-кові хвороби у дітей: моніторинг, комп'ютерний і генетичний аналіз, пре-на-таль-на діаг-ностика, комплекс профілактичних захо-дів”, затвердженої МОЗ Укра-ї-ни

(№ госреєстрації 0194 U 019984).

Мета роботи. Вдосконалення методів ранньої діагностики ПХН у ді-тей на основі виділення клініко-диференційних ознак різних генетичних ва-рі-ан-тів ПХН і розробки критеріїв віднесення дітей до групи ризику за даною па-то-ло-гією.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше у вітчизняній пе-діат-рич-ній практиці на основі поглибленого аналізу комплексних клініко-епіде-міо---ло-гіч-них, лабораторно-інструментальних, генетич-них і морфологічних до-слід--жень встановлено роль полікістозної хвороби нирок у патології ди-тя-чого віку.

На відміну від існуючої думки про рідку частоту ПХН, встанов-ле--ні показ-ник-и розповсюдженості даної патології серед дітей різного віку, вклю-чаючи ан-те-натальний період.

На основі аналізу клінічного поліморфізма і результатів сучасних методів дослідження виділено клініко-диференційні ознаки різних генетичних варіантів кістозної трансформації нирок. Показано високу ефек-тив-ність використання ульт---ра---звукових методів дослідження при масових обстежен-нях дітей різного ві-ку для ранньої діагностики ПХН. Виділено УЗ ознаки, характерні для різних клі-ніко-ге-не-тичних варіантів ПХН.

З урахуванням сучасних тенденцій стану здоров'я жінок і дітей, на основі вив-чення чинників ризику і розрахунку коефіцієнтів відносного, підвищеного і висо-кого ризику по формуванню ПХН виділено три категорії найбільш ін-фор-ма-тив-них ознак і на їх основі розроблено критерії віднесення дітей до групи ри-зику з ПХН.

З метою вдосконалення ранньої діагностики ПХН, на відміну від раніше існуючих принципів, розроблено 3-етапну систему діагностики даної патології в антенатальному і постнатальному періодах.

Практичне значення отриманих результатів. Проведені комп-лекс-ні дослідження і аналіз отриманих результатів перекон-ливо свідчать про значну роз-повсюдженість ПХН серед дітей. Тому впровадження роз-роб-леного етап-но-го методу ранньої діагностики ПХН сприятиме виявленню даної пато-ло-гії на до-клінічному етапі, підвищенню ефективності заходів щодо попе-ред-жен-ня на-род-ження дітей з ПХН, вироблен-ню вчасної терапев-тич-ної так-ти-ки з ме-тою про-філактики ускладнень. Фраг-мен-ти матеріалів дисертації відоб-ра-жені у по-сіб-ни-ку для лікарів-педіатрів “Дис-пан-сер-ное наблюдение и медицинская реаби-ли-та-ция детей в поликлинике: примерная схема (пособие для врачей)” (под ре-дак-ци-ей проф. И. П. Минкова) (Одесса, 1998) та одному з розділів монографії “Ле-че-ние ар-те-ри-альных гипертензий у детей” (под редакцией проф. И. П. Мин-кова) (Одесса, 1999).

Впровадження результатів роботи в практику. Результати до-слід-ження з основними рекомендаціями впроваджені в роботу Дитячої клінічної лікарні № 7 (м. Київ), місь-кого Ди-тя-чо-го лікувально-діагностичного Центру іме-ні Академіка Б. Я. Рез-ніка (м. Одеса), дитячих по-ліклінік м. Одеси, у нав-чаль-ний процес на кафедрі шпитальної педіатрії з післядипломною підго-тов-кою ОДМУ та на кафедрі медичної генетики КМАПО ім. П. Л. Шупика, що під-тверд--же-но актами впровадження.

Видано: “Ранняя диагностика поликистозной болезни почек у детей” – Ін--фор-ма-цій-ний лист № 004-99. – 4 с.: Опубл. 23.03.99; “Массовый ультра-зву-ко-вой скри-нинг – одна из современных форм дис-пан-серизации детского на-се-ле-ния” – Інфор--маційний лист № 048-98. – 3 с.: Опубл. 28.09.98 (Співавт. Минков И. П., Бу--дяк Л. С., Малютенко О. Ю., Сочинский А. В., Шаповалова А. А., Юрченко И. В.).

Особистий внесок дисертанта. Автором визначені методичні під-хо--ди в роботі. Усі клінічні і лабора-тор-но-інструментальні дослідження, що скла---дають основу дисертаційної роботи, вико-нані за особистою участю автора. Об-робка отриманих даних, розробка ін-ди--ві-ду-аль-ної діагностичної карти хво-ро-го на ПХН, вибірка і статистичне обчис-лен-ня ре-зуль-татів дослідження, роз-роб-ка етапної системи ранньої діагностики ПХН і карти медично-генетичного кон-суль-тування хворих на ПХН виконува-ли-ся автором осо-бис-то.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і резуль-та-ти досліджень обговорені на засіданні кафедри шпитальної педіатрії з після-дип-лом-ною підготов-кою Одеського дер-жав-ного ме-дич--но-го університету (1998).

Матеріали дисертації оприлюднені на II з’їзді медичних генетиків України (Львів, Укра-їна, 1995); на XI Міжнародному Конгресі студентів-меди-ків (Стам-бул, Туреч-чина, 1995); на науково-практичній конференції “Медично-соціальні ас-пекти стану здо-ров’я дітей та підлітків” (Харків, Україна, 1998); на Міжна-род-них конференціях “Во-да и здоровье” (Одеса, Україна, 1998; 1999); на III Між-на-род--ном-у медичному конгресі студентів і мо-ло-дих вчених (Тернопіль, Украї-на, 1999); на науко-во-практич-ній конференції “Су-часний стан медичної генетики в Україні” (Київ, Україна, 1999); на I Українському конгресі фахівців з ультра-зву-ко-вої діаг-нос-тики (Київ, Україна, 1999); на науково-практичних кон-фе-ренціях Ди-тячого лі-ку-вально-діагностич-но-го центру ім. Академіка Б. Я. Рез-ні-ка (Одеса, Україна, 1997-1999 р. р.); на II Конгресі Української асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології (Харків, Україна, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 21 наукову роботу: 5 ста-тей в наукових ме-дич--них журналах; 1 розділ в посібнику для практичних лі-ка-рів; 1 розділ в мо-но-гра--фії; 4 – у збірнику наукових статей; 10 – тези конгресів, з’їз-дів та кон-фе-рен-цій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 184 сторін-ках машинопису. Робота складається зі вступу, ог-ля-ду літератури, опису матеріалів і ме-тодів дослідження, 5 розділів власних дослід-жень, заключення, висновків, прак-тичних рекомендацій, списку літератури, що міс-тить 225 джерел, в тому чис-лі 89 віт-чизняних і 136 зару-біж-них авторів, які займають 18 сторінок. Текст ілюст-ро-вано 50 таблицями, 43 рисун-ками, в тому числі 25 фо-то-картками, вміщеними на 12 сто-рін-ках, виписками з 8 істо-рій хвороб, 2 додатками, які займають 7 сторінок.

Дисертацію присвячено доктору медичних наук, професору, акаде-мі-ку АМН України Борису Яковичу Резніку – моєму першому науковому керів-ни-ку.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження.

Роботу здійснено протягом 1991-1997 р. р. на клінічній базі кафедри шпи----таль-ної педіатрії ОДМУ (обласна дитяча клінічна лікарня), Міжобласного ме-ди-чно-генетичного центру, по--ло-го-по--міч-них установ м. Одеси та відділення ди-тя-чої і гінекологічної пато-ло-гії облас-но-го патологоанатомічного бюро.

Відповідно до поставлених задач, робота проведена з використанням різ-них методичних підходів.

Загальна частота ПХН, включаючи антенатальний період, вивчена мето-дом ретроспективного аналізу медичної документації, що стосується: 14918 ва-гіт-них жінок та 12996 дітей віком від 0 до 15 років, обстежених за програмою ма-сового УЗ скринінгу; 930 випадків реєстрації вад розвитку в пологопомічних ус-тановах; 28216 дітей віком від 0 до 15, що обстежились і лікувались в ОДКЛ; 3813 автопсій.

При виконанні роботи було застосовано розроблену автором етапну сис-те--му обстеження дітей для діагностики ПХН. На I етапі виявлено 526 дітей з рі-дин-ними структурами нирок (РСН) та інших паренхіматозних органів. На II ета---пі з цієї групи при поглибленому обстеженні відокремлено 75 дітей з дво-сто-ронньою кіс-тоз-ною трансформацією нирок (КТН).

В ході вивчення результатів спеціальних методів дослідження з викорис-тан-ням медично-генетичного консультування (III і IV етапи) були визначені групи хворих на ПХН – 42 дитини і на КТН у складі множинних природжених вад роз-вит-ку (МПВР) – 33 дитини, а також визначався тип успадкування ПХН – авто-сомно-домінантний (АДПХН) і автосомно-рецесивний (АРПХН). З метою оцінки чин-ників ризику та їх урахування в допологовій і післяпологовій діаг-нос-тиці ПХН про-ведено порівняльне клініко-анамнестичне і цитогенетичне до-слід-ження 42 ді-тей, хворих на ПХН (основна група), и 45 дітей без ПХН (конт-роль-на група).

Діагноз ПХН визначався на підставі аналізу клініко-анамнестичних, лабо-ра--тор-них, інструментальних, генетичних і патоморфологічних методів дослід-ження в кож-ному конкретному випадку. Діагностична програма на різних ета-пах включала оцінку соматичного статусу із застосуванням загально-клініч-но-го об’єктивного дос-лід-ження з оцінкою фенотипу і проведенням генеа-ло-гіч-но-го ана-лі-зу; загально-прий-няті клініко-лабораторні і біохімічні методи дослід-жен-ня; ульт--развукові (ALOKA 630 SSD; Siemens) (УЗД внутрішніх органів, серця, ней-ро--сонографія) та рентгенологічні (Siemens) (рентгенографія органів грудної по-рож-нини, оглядова та екскреторна урографія, мікційна цистографія) методи діаг-ностики. Використані ком-п’ютерна томографія (Somatom CR), ра-діо-ізо-топ-на ре-но-графія.

Застосовано генетичні методи: цитогенетичний (вивчення каріотипу в ФГА-стимульованих культурах лімфоцитів периферичної крові) та молеку-ляр-но-генетичний (полімеразна ланцюгова реакція синтезу ДНК).

Патологоанатомічне дослід-жен-ня включало аналіз прото-колів автопсій та інших архівних матеріалів (опис мак-ро-мор-фо-ло-гіч-них ознак, да-ні гістологічних досліджень органів). Для дифе-рен-ціації діаг-но-зу різних ва-рі-ан-тів ПХН і МПВР, поряд з використанням най-більш типових опи-сів їх в прак-тичних ке-рів-ницт-вах, застосовувались атласи ві-зу-альної діагностики, довідково-табличні ма-те-ріали (Schinzel A., 1984; Черст-вой Е. Д., Лазюк Г. И., Кравцова Г. И., 1989).

При оцінці чинників ризику з ПХН проводився розрахунок коефіцієнта ризику (КР) по формуванню ПВР (Двойрин В. В., 1985).

Обробку отриманих даних здійснювали методами варіаційної статис-ти-ки. Для оцінки суттєвості змін порівнюваних показників використовувався кри-те---рій 2 (Пірсона). Отримані відмінності визнавались невипадковими при р < 0,05 ( Гублер Е. В., 1990; Иванов Ю. И., 1990).

Математична обробка результатів реалізована за допомогою IBM/PC-486.

Результати досліджень та їх обговорення.

При вивченні частоти ПХН у дітей в антенатальному періоді за даними масового УЗ скринінгу 14918 вагітних жінок РСН плода виявлені в 131 (0,88 %) випадку. До цієї групи увійшли плоди з двосторонньою КТН, мультикістозною нир-кою (МКН), кістою черевної порожнини (КЧ), обструктивною уро-па-тією (ОУ). Наслідки ціх вагітностей були простежені нами. Прена-таль-ний УЗ діаг-ноз зістав-лявся з даними клініко-генетичного дослідження живих новона-род--жених і патоло-го-анатомічним вивченням елімінованих плодів і мертвона-род-жень. З 44 ви-падків двосторонньої КТН в ході верифікації діагнозу ПХН від-зна-чена в 23 ви-падках, КТН в складі синдромальних, неспадкових і недиферен-ційо-ваних МПВР – в 21 випадку, що за відношенням до всієї групи (14918 жі-нок, що об-сте-жи-лися) склало 0,15 % і 0,14 % відповідно.

Таким чином, допологова діагностика з використанням УЗД є високочут-ли-вою і виявляє ПХН у дітей в антенатальному періоді з частотою 1,54 : 1000.

Вивчення частоти ПХН у дітей від 0 до 15 років здійснювалось по резуль-та-тах УЗ скринінгу 12996 дітей в умовах поліклініки і 28216 дітей, які знахо-дились на обстеженні і лікуванні в ОДКЛ. РСН виявлено в 108 (0,83 %) і 367 (1,30 %) ви-пад-ків відповідно. При зіставленні даних УЗД з результатами по-глиб--леного обсте-жен-ня цих дітей з метою дифдіагностики між КТН, МКН, КЧ і ОУ, двосторонню КТН виявлено в 10 і в 40 випадках відповідно. При верифі-ка-ції діагнозу ПХН в цих групах діагностовано в 6 і в 27 випадках, що за від-но-шен--ням до всієї групи обстежених (12996 і 28216) складає 0,05 % і 0,09 % від-по-відно. В цих же групах КТН у складі синдромальних, неспадкових і не-ди-фе-рен-ційо-ваних МПВР виявлена в 0,03 % і 0,05 % відповідно. Загальна роз-пов-сюд-же-ність ПХН склала 0,95 : 1000.

Згідно з проведеним аналізом секційних матеріалів, що стосуються 3813 ав-топсій, двостороння КТН відзначена в 56 (1,47 %) випадках. З них ПХН діаг-но---сто-вана в 25 (0,66 %) випадках, інші КТН – в 31 (0,81 %) випадку. Частота ПХН за даними автопсій склала 6,55 : 1000, що значно перевищує частоту при-жит--тєвої діагностики.

Таким чином, частота виявлення ПХН свідчить про необхідність звертати особливу увагу на кістозні нефропатії у дітей і плодів; значна питома вага ПХН серед автопсій говорить про низькій рівень прижиттєвої діагностики цього спад---ко-вого захворювання; рання діагностика ПХН повинна здійснюватись етап----но і базу-ва-тись на масових УЗ скринуючих програмах. Це сприятиме вчас-ній диспан-се-рі-зації, вибору терапевтичної тактики і профілактиці ускладнень.

В ході етапного обстеження виявлено 75 дітей з КТН. В цій гру-пі на основі даних спеціальних методів дослідження і використання медично-генетичного кон-суль-тування здійснювалась диференційна діагностика між різними клініко-ге-не-тичними варіантами ПХН і КТН у складі МПВР.

При укладанні клініко-генеалогічної характеристики сімей, що мають ді-тей з КТН, виявлено високий ступінь стігматизації фенотипу і значне обтя-жен-ня ро-дово-дів уронефральною патологією, захворюваннями ШКТ, ССС і ен-до-крин-ної сис-те-ми. З 1017 членів сімей в 4 ґенераціях кісти нирок виявлені в 5,7 0,72 % ви-падків, хро--ніч-ний пієлонефрит – в 14,95 1,12 % випадків, неф-ро-лі-тіаз – в 7,96 0,85 % ви---падків, ХНН – в 6,69 0,78 % ви-падків. Хронічний хо-ле-цистит ви-яв-лений в 17,01 1,18 %, жовчокам’яна хворо-ба – в 9,14 0,90 %. Хронічний ге-патит – в 4,13 0,62 %, артеріальна гіпертензія – в 15,63 1,14 %, вади серця – в 6,29 0,76 %. Цукровий діабет виявлений в 2,65 0,50 % випад-ків, ступінь стіг-ма-ти--зації склав 13,37 1,07 %. Отримані дані свідчать про на-ко--пичування в родо-во-дах патологічних генів і високий ступінь ризику для на-щад-ків. Зовнішні чин-ни-ки (професійні шкід-ли-вос-ті, паління, алкоголь) сприя-ють підсиленню му-та-цій-них процесів.

Акушерсько-гінекологічний анамнез матерів, що мають дітей з КТН, був об---тя---же--ний неплідністю (10,67 3,56 %), невиношуванням вагітності (16,00 4,23 %), передчасни-ми пологами (17,33 4,37 %), мертво-народ-жен-ня-ми (10,67 3,56 %), мед-абор-тами (61,33 5,62 %), ран-ньою дитячою смерт-ніс-тю (17,33 4,37 %), народ-жен-ням дітей з ПВР/МПВР (8,00 3,13 %). Перебіг ва-гіт-нос-ті дитиною з КТН усклад-нив-ся загостренням хронічного пієлонефрита (20,00 4,61 %), хро-ніч-ного аднексита (21,33 4,73 %), загрозою переривання в I три-местрі (34,67 5,50 %), в II-III три-мест-рі (26,67 5,11 %), гестозом I по-ло-ви-ни ва-гітності (68,00 5,38 %), II по-ло-вини (26,67 5,11 %), маловоддям (29,33 5,26 %). Передчасні пологи від-зна--чені в 30,67 5,32 %, неф-ро-патія в по-ло-гах – в 6,67 2,88 %, ЦМВ – в 8,00 3,13 %. Отри-ма-ні результати свідчать про ви-со-кий ступінь кореляції даних ускладнень з наяв-ніс-тю у плода генетич-них дефектів і мультифакторіальних аномалій.

При клінічному і лабораторно-інструментальному обстеженні дітей з КТН вияв---лена значна перевага в даній групі новонароджених (44,00 %). КТН частіше реєст--ру---ва-лася у дівчаток (54,67 %), серед міських жителів (56,00 %). Се-ред основ-них клі--ніч--них ознак у даної групи дітей нами виділено: стігми диз-ем-б-ріо-ге-не-зу (92,00 3,13 %), відставання в фізичному розвитку (64,00 5,54 %), синдром ін-ток---си-ка-ції (60,00 5,66 %), набряковий синдром (40,00 5,66 %), синдром абдомі-наль-ного бо-лю (56,00 5,73 %), біль у по-пе-ре-ку (12,00 3,75 %), головний біль (6,67 2,88 %), синдром серцево-судинної і ди-халь-ної недостатності (37,33 5,59 %), артеріальна гі-пер-тензія (16,00 4,23 %), гіпертензійно-лікворний синдром (30,67 5,32 %), синд-ром ди-зу-річ-них розла-дів (34,67 5,50 %), синдром диспепсичних розладів (44,00 5,73 %), ре--номе-га-лія (44,00 5,73 %), гепато-мега-лія (32,00 9,39 %), синдром корчів (13,33 3,93 %). Виявлений клінічний поліморфізм КТН став під-ста-вою для по-глиб--ле-ного обсте-ження і розробки діагностичних і диферен-цій-них кри-теріїв різ-них форм даної пато-ло-гії. Сечовий синдром у дітей з КТН був по-да-ний різ-но-го сту-пе-ня виявленості про-теїн-урією, лейкоцитурією, гема-ту-рією, ци-линдр-урією, крис-талурією, бактері-урією. Ге-мо-грама у цих дітей харак-те-ри-зу-ва-лася на--яв-ніс-тю анемії, лейко-ци-то-зу, приско-рен-ням ШОЕ. Гіпо-про-теїнемія і гі-по--аль-бу-міне-мія з'явилися результатом зниження біо-син-тезу білків внаслідок хро-нічних за-паль-них процесів і інтоксикації, а також як ре-зул-ь-тат пос-тійної ге-ма--турії. По-ру-шен-ня азотовидільної функції нирок було зв'я-зано з на-явністю серйоз--них струк-тур-них змін ниркової парен-хі-ми. Показ-никами по-ру-шен-ня функ--ціонального ста-ну нирок з'явилися олігурія, нік-ту-рія, гіпо-сте-нурія, змен--шен---ня клубочкової фільт-рації і канальцевої реабсорбції.

Дані інструментальних досліджень підтвердили наявність кіст нирок у всієї гру--пи дітей (100 %), кіст печінки – в 4,00 2,26 % випадків, кіст під-шлун-ко-вої залози – в 2,67 1,86 % випадків, кіст яєчників – в 2,67 1,86 %. Всім ді-тям про-ведено до-слід-ження органів сечової системи, ШКТ, ССС, ЦНС. УЗД сер-ця вия--ви-ло різні вади у 36 дітей (48,00 5,77 %), з них пролапс мітрального кла-пана – 12 випадків. По результатах нейросонографії роз-ширення шлуночків го-лов-но-го мозку різного ступеня виявлено у 28 дітей (37,33 5,59 %). При про-ве-денні рент-генурологічного обстеження у 31 дитини визначалися деформації ЧМС, харак-тер-ні для кортикальних уражень нирок, у 13 дітей – множинні лі-ній-ні -ті-ні від кіркового до мозкового шару. Поєднання КТН з гід-ро-неф-ротичною транс--фор-ма-цією виявлено у 11 дітей, КТН під-ковоподібної нирки – в 2 ви-падках, гіпоплазія нир-ки – в 1 випадку. Аномалії роз-витку нижніх сечових шля-хів визна-че-ні в 9 випадках. Дані відносно по-єд-нання КТН з іншими ано-ма-лія-ми ни-рок і їх рентгенологічний опис в доступній літературі не відбиті. Всі ді-ти з да-ної групи проконсультовані “вузь-ки-ми” фахівцями. Дані клініко-лабо-ра-торного і інструмен-таль-ного досліджень дозво-ли-ли встановити діагноз при-род-женого фіб-розу печінки у 17 (22,67 4,83 %) дітей. Каріо-ти-пу-вання виявило патологію кількості і струк-ту-ри хро-мо-сом в 22,67 4,83 % випадків.

Ретельне вивчення даних клініко-генеалогічного і цитогенетичного аналі-зів, а також лабораторних і інструментальних даних дозволило з вико-рис-тан-ням ме-дич-но-генетичного консультування провести диференційну діагностику між різ-ни-ми клі-ніко-генетичними варіантами ПХН і КТН при МПВР. Серед гру-пи, що обсте-жилася, автосомно-домінантна ПХН (АДПХН) діагностована у 24,0 % дітей, автосомно-рецесивна ПХН (АРПХН) – у 32,0 % дітей, КТН в скла-ді різних МПВР – у 44,0 % дітей.

Таким чином, виявлення дітей групи ризику на основі УЗД, включаючи ан-те-на-тальний період, їх поглиблене обстеження із застосуванням сучасних ме-то--дів і верифікація діагнозу з використанням медично-генетичного консуль-ту-ван--ня з'яви-ли-ся основою для розробки етапної системи ранньої діагностики ПХН .

При вивченні різних клініко-генетичних варіантів ПХН нами були виділе-ні ха-рак-терні для кожного типу успадкування ознаки. Так, для АДПХН обов'яз-ко-вим є нас-тупне: захворювання в родоводі простежується за вертикаллю; один з батьків хво-рий (має кісти в нирках); ген виявляється в гетерозиготному стані; чле-ни роди-ни, віль-ні від мутантного гена, мають здорових нащадків. Згідно з на--ши-ми резуль-та-та-ми, АДПХН в 88,89 % випадків діагностується у дітей стар-ше 5 років, не-зду-жають час-тіше дівчатка (55,6 %).

Характеризуючи АРПХН, слід відзначити наступне: захворювання в ро-до--во--ді простежується в горизонтальних рядах; батьки фенотипово здорові, але є гетеро-зи--гот--ними носіями мутантного гена; ген виявляється в гомозиготному ста--ні; 50 % фе--но--ти-пово здорових дітей є гетерозиготними носіями мутантного ге--на; захворю-ван-ня виявляється у 25 % нащадків гетерозиготних батьків. Згідно з нашими дослід-жен-нями, АРПХН в 91,7 % випадків діагностується у дітей 1 ро-ку життя, нездужають частіше дівчатка (54,2 %).

Підводячи підсумок даних, отриманих при обстеженні дітей з КТН в складі різних МПВР, слід відзначити наступне: наявність КТН в родоводі не простежується; КТН не є ізольованою вадою, а входить до складу множинних аномалій різних ор-ганів і систем організму; в більшості випадків не є ведучою клінічною оз-на-кою МПВР і часто є знахідкою на автопсії.

Диференційна діагностика між АДПХН і АРПХН становить певні труд-нощі. Враховуючи це, ми простежили і проаналізували зв’язок між типом успад-ку-ван-ня ПХН і клінічними проявами даної патології. Для розробки клініко-ди-фе--рен--цій-них критеріїв використовувались наступні показники: аналіз родоводу ро-ди-ни і аку-шерсь--ко-гінекологічного анамнезу матері, вік виник-нен-ня ознак за-хво--рю-вання, ма-ні-фестні синдроми, клінічні прояви (ренальні і екстра-ре-наль-ні), ре-зуль-тати па-ра-клі-нічних і інструментальних методів дослідження, а та-кож да-ні ме-дично-гене-тич-ного консультування. Порівняльний аналіз родо-водів сі-мей по-ка--зав наступне. В сім'ях з АДПХН кісти нирок зустрічалися частіше (21,43 2,83 %), ніж в сім'-ях з АРПХН (4,17 1,13 %). При цьому в сім'ях з АДПХН та-кож реєструвалися кіс-ти інших органів. Родоводи сімей з АДПХН більш обтя-же-ні уро-нефральною і сер-цево-судинною патологією, тоді як родини з АРПХН – па-то-ло--гією ШКТ. Ступінь стігматизації фенотипа сут-тє-во не відріз-ня-ється в гру-пах, що порів-ню-ють-ся (р < 0,05).

При зіставленні даних акушерсько-гінекологічного анамнезу матерів, що мають дітей з АДПХН і АРПХН (далі I і II групи), отримані такі результати.

Серед матерів I групи частіше реєструвалася неплідність (11,11 7,41%), пе-----ред----часні пологи (27,78 10,56 %), народження дітей з ПВР (5,56 5,40 %), то---ді як се-ред матерів II групи частіше спостерігалося мертвонародження (12,50 6,75 %), ме-дич--ні аборти (54,17 10,17 %), рання дитяча смертність (20,83 8,29 %). В цілому, аку-шерсько-гінекологічний анамнез значно обтяжений в обох групах жінок (р < 0,05).

Аналіз перебігу вагітності дитиною з ПХН виявив наступне. Під час ва-гіт-нос--ті в I групі частіше відзначалося загострення хронічного пієлонефрита (27,78 10,56 %), загроза переривання як в I, так і в II - III тримест-рах (38,89 11,49 % і 22,22 9,50 % відповідно), пізній гестоз (38,89 11,49 %), нефро-патія в пологах (11,11 7,41 %). Це зв'язано з великою кіль-кістю матерів із захво-рю-ван-нями нирок. В II групі частіше реєструвалося за-гострення хроніч-но-го аднексита (29,17 9,28 %), ранній гестоз (62,50 9,88 %), маловоддя (37,50 9,89 %), перед-час-ні пологи (25,00 8,84 %). Маловоддя може бути по-біч-ною ознакою ПХН у плода (р < 0,01).

Серед найчастіших перших проявів АДПХН слід відзначити інфекції сечової системи (50 11,79 %) і синдром болю (22,22 9,80 %). Для маніфе-ста-ції АРПХН більш характерні набряковий синдром (29,17 9,28 %), синдром ди-халь---ної недо-стат--нос-ті (25,0 8,84 %), інфекція сечової системи (20,83 8,29 %) і синд-ром кор-чів (20,83 8,29%).

Порівняльний аналіз частоти основних клінічних синдромів показав на-ступ-не. В клініці АДПХН домінують високий ступінь стіг-ма-ти-зації фенотипу (94,44 5,40 %), відставання в фізичному розвитку (61,11 11,49 %), синдром ін---ток-си--ка-ції (72,22 10,56 %), на-бря-ковий синдром (66,67 11,11 %), синдром бо---лю різ-ної ло-калізації (аб-до-мінальний біль (61,11 11,49 %), у попереку (38,89 11,49 %), го---лов---ний біль (27,72 10,56 %), артеріальна гіпертензія (33,33 11,11 %), синдром ди---зу--річ-них розладів (55,56 11,71 %), реномегалія (44,44 11,71 %). В клініці АРПХН переважають синдром абдомінального бо-лю (66,67 9,62 %), синдром ін--ток--си-кації (70,83 9,28 %), високий ступінь стіг---матизації фенотипу (79,17 8,29 %), на--бря-ковий синдром (45,83 10,17 %), синд--ром серцево-судинної і дихальної недо-стат--ності (25,0 8,84 %), рено-мега-лія (54,17 10,17 %), гепатомегалія (45,83 10,17 %), синд-ром диспепсичних роз----ладів (45,85 10,17 %). Характер-на також артеріальна гіпер-тен-зія (16,67 7,61 %) (р < 0,01).

Семіотика УЗ даних дослідження нирок у дітей обох груп була представ-лена таким чином (рисунок 1). Важливим показником в диферен-цій-ній діаг-нос-ти-ці є розмір кіст. Для АДПХН характерні кісти більш 1 см в діаметрі, для АРПХН – менш 1 см в діаметрі.

Результати порівняння УЗ даних дослідження печінки відбиті на рисунку 2.

В I групі дітей кісти також виявлені в підшлунковій залозі (11,11 7,41 %), в легенях (5,56 5,40 %), яєчниках (11,11 7,41 %). Порівняння даних рентген-уро-ло-гіч-но-го дослідження у дітей з АДПХН і АРПХН дозволило виявити сут-тє-ві відмінності урограм в цих групах. Для АДПХН характерна деформація ЧМС з відтисненням і зміною форми чашечок у вигляді півмісяця. На тлі тіней ча-ше-чок можна бачити округлі просвітлення, зумовлені тиском прилежних дріб-них кіст. Для АРПХН характерна наявність множинних лінійних тіней (кісти ка-наль-ців), що йдуть від кіркового до мозкового шару. ЧМС практично не видно.

При проведенні порівняльного аналізу АДПХН і АРПХН з метою вста-нов--лен-ня диференційних критеріїв було відзначено, що наявність у дитини з нор-мальним каріотипом кіст нирок більш 1 см в діаметрі і обов'язкова наявність кіст ни-рок у од-но-го з батьків дають підставу для діагностики АДПХН, а відсутність кіс--тоз-них змін нирок у батьків за наявністю у дитини з нормальним ка-ріотипом дріб-них кіст нирок на тлі значної реномегалії і природженого фіб-ро-зу печінки го-во-рять на користь АРПХН. При встановленні остаточного ді-аг-но-зу необхідно вра-ховувати дані родинного і акушерсько-гінекологічного анам-незу; маніфестні синд-роми і вік їхнього виникнення; основні клінічні ознаки при обстеженні; дані лабораторних і інструментальних досліджень, включаючи су-часні генетичні мето-ди.

Аналіз секційних матеріалів, що стосуються 3813 автопсій, показав, що в цілому КТН відзначена в 1,47 % випадків. Структура секційного матеріалу с КТН була наступною – 28,57 % плодів, 12,50 % померлих інтранатально, 41,07 % по-мер-лих на 1 місяці життя, 10,71 % – від 1 місяця до 1 року, 7,15 % – від 1 року до 15 років життя. Згідно з результатами патологоанатомічного дослідження і клініко-генеало-гіч-ними даними в групі плодів і померлих інтра-на-тально (1026 випадків) ПХН діаг-но-стовано у 1,1 %, в групі померлих дітей різ-но-го віку (2787 випадків) – у 0,5 %. Загальна частота ПХН за даними ав-топ-сій вста--но-вила 0,66 %. Розповсюдженість ПХН серед автопсій склала 6,55:1000, що на по-ря--док вище, ніж в цілому в дитячій популяції. Діти з ПХН поми-ра-ють зде-біль-шо---го на першому році життя (87,9 %). Отримані результати свідчать про низь-кий рі----вень пренатальної і ранньої пост-натальної діагностики ПХН, що веде до знач-ного збільшення перина-таль-ної, неонатальної і, в цілому, немовлячої смерт-нос-ті.

З метою вивчення чинників ризику щодо формування ПХН у дітей і ви-ді-лен-ня з них ведучих чинників було проведено клініко-анамнестичне і ци-то-ге-не-тичне дослідження 42 випадків ПХН і 45 випадків без ПХН (конт-роль-на група).

Для виявлення ступеня значущості чинника ризику обчислювали коефі-ці-єнт ризику (КР) за спеціальною фор-мулою. Чинники ризику були розпо-ді-лені на три умовні категорії: “успад-ку-ван-ня і наявність захворювань сечової систе-ми у родичів”, “акушерський анамнез і пере-біг нинішньої вагітності і пологів”, “клінічні ознаки”. На основі ана-лізу інформації за всіма трьома категоріями розроблені критерії віднесення дітей до гру-пи ризику з ПХН: наявність хоча б однієї позитивної відповіді за кожною з трьох категорій; не-га-тивні відповіді або відсутність даних за категорією “аку-шерсь-кий анамнез і перебіг нинішньої ва-гіт-ності і пологів” при де-кіль-кох позитивних відпо-відях за іншими кате-го-ріями; негативні відповіді або від-сутність даних за категорією “клінічні ознаки” при декількох позитивних відповідях за іншими категоріями; сумнівні дані за кате-го-рією “успад-кування і наявність захворювань органів сечової системи у ро-ди-чів” при де-кіль-кох позитивних відповідях за іншими категоріями.

Розрахунок КР чинників з вищезазначених категорій показав, що зна-чу-щість їх в формуванні ПХН різна: величина КР від 1 до 2 харак-те-ри-зу-єть-ся як від-носний ризик, від 2 до 4 – як підвищений ризик, понад 4 – ризик ви-со-кого сту-пеня. Подана диференційована таблиця значущості різних чинників щодо фор-мування ПХН .

З урахуванням виділених критеріїв віднесення дітей до групи ризику з ПХН, діагностичних і клініко-диференційних ознак різних варіантів даної спад-ко-вої пато-ло-гії розроблено 3-х етапну систему ранньої діагностики ПХН в анте-натальному і постнатальному періодах.

В антенатальному періоді:

1.

2.

3.

В постнатальному періоді:

1.

2.

3.

Впровадження результатів проведених досліджень у вітчизняну педі-ат-рич-ну практику підвищуватиме ефективність діагностики і комплексу за-ходів, спря--мованих на попередження народження дітей з ПХН.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1.

2.

3.

4.

5.