МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ АКАД. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ДУДАР ІРИНА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 616.611-002.2:616.634.15: 616.61-006.327-07: 612.465:612.6

ВІКОВІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ, ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ У ДОРОСЛИХ

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

К и ї в - 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті урології та нефрології АМН України.

Науковий консультант: — академік АМН України, член-кореспондент

НАН України, доктор медичних наук,

професор Пиріг Любомир Антонович,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра

нефрології, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: — доктор медичних наук, професор

Семідоцька Жанна Дмитрівна,

Харківський медичний університет МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб,

завідувач кафедри

— доктор медичних наук, професор

Ганджа Ігор Михайлович,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

кафедра сімейної медицини, імунології та

алергології, професор кафедри

—

Никула Тарас Денисович,

Національний медичний університет

ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб

№ 2, завідувач кафедри

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ нефрології,

м. Харків

Захист відбудеться “ 2 ” “ листопада “ 2000 р. о 13.30_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України (01003, м.Київ, вул. Толстого,10; т. 224-69-75).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України (01057, м.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “ 30 ” “ жовтня “ 2000 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04

доктор медичних наук, доцент Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ

Актуальність теми. Гломерулонефрит (ГН) – одна з основних проблем клінічної нефрології. Молодий вік хворих, прогресуючий перебіг та несприятливий фінал захворювання, рання інвалідизація — далеко не повний перелік проблем, пов’язаних з ГН [Л.А.Пиріг, 1979; U.Buoncristiani et al., 1994; М.О.Колесник, 1995; О.І.Дядик, 1998].

За останні два десятиріччя досягнуто значних успіхів у вивченні патогенетичних механізмів імунозапальних захворювань нирок, в тому числі і ГН, механізмів прогресування захворювання, запропоновані нові підходи до патогенетичної терапії. Зусилля клініцистів спрямовані, насамперед, на поглиблене вивчення патогенезу захворювання, поліпшення результативності лікування, гальмування темпів прогресування та віддалення розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН) [J.S.Сameron, 1989; J.Galle, A.J.Heinloth, C.Wanner, 1997; C.Wanner, S.Grieber, A.Kramer-Guth, 1997]. Проте, незважаючи на всебічне вивчення захворювання, не з’ясовані чинники, що визначають особливості клінічних, морфологічних форм захворювання, патогенетичних механізмів розвитку ГН, темпів прогресування. На теперішній час відомо багато робіт, в яких простежені майже пощорічно особливості розвитку, клінічних та морфологічних форм, результативність лікування і темпи прогресування ГН залежно від віку дебюту захворювання у дитячому віці, тоді як лише поодинокі праці присвячені віковим особливостям перебігу захворювання у хворих дорослого віку [Пиріг Л.А., 1977, 1999; Чиж А.С. та співавт., 1997, 1998; Lindeman R.D., 1993; Davison A.M., Johnston P.A, 1993].

Беручи до уваги, що гострий гломерулонефрит (ГГН) дебютує частіше у хворих молодого віку, вивчення особливостей ланок патогенезу, морфологічних форм, темпів прогресування, результативності лікування, особливо актуальне. Неябиякого значення набуває уточнення патогенезу, терапевтичних можливостей та покращання результативності лікування і при дебюті захворювання у хворих старших вікових груп.

Існує нагальна необхідність поглибленого вивчення патогенезу ГН з позицій вікових аспектів, пошук чинників, які призводять до ураження молодого організму, механізмів хронізації та прогресуючого перебігу ГН, особливостей патогенетичних ланок, можливостей розвитку і прогресування захворювання, вивчення причин незадовільних результатів та шляхів оптимізації лікування, розвитку гормонорезистентності, визначення оптимальних лікувальних підходів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в Інституті урології та нефрології АМН України в рамках тем за планами МОЗ: “0190UO13246. Изучить особенности течения и результаты лечения гломерулонефрита у детей и подростков”, “0193UO15783. Розробка стандартів медичних технологій по профілактиці, діагностиці та лікуванню запальних захворювань нирок”; АМН України “0196U013012. Вивчити мікробіологічно-імунологічні механізми реалізації запальних захворювань нирок та їх перебігу”, “0196U013003. Розробити методи корекції гемостазу на основі вивчення системи протеолітичних ферментів, гемокоагуляції та їх інгібіторів при імуноопосередкованих захворюваннях нирок”, “0199U000610. Механізми виникнення та прогресування хвороб нирок: значення стану клітинних мембран, системи про- антиоксидантної рівноваги та можливості їх фармакологічної корекції ліпосомальними препаратами”, а також за завданням Держкомітету по науці та технологіях у рамках теми “1.01.02/061/93. Розробити методи комбінованої імунокорекції при імуноопосередкованих захворюваннях нирок” та є частиною науково-дослідних робіт відділу терапевтичної нефрології разом з іншими відділами інституту (патоморфології, біохімії, імунології, мікробіології).

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на гломерулонефрит на підставі вивчення особливостей патогенетичних ланок, перебігу та ефективності лікування гломерулонефриту у різні вікові періоди дорослої людини.

Задачі дослідження:

вивчити особливості клінічних форм ГН, посиндромні характеристики, темпи прогресування захворювання у хворих різних вікових груп;

вивчити особливості морфологічних форм захворювання у хворих на ГН різних вікових груп;

вивчити особливості обміну ліпідів, мембранодестабілізаційних процесів у хворих на ГН різного віку;

визначити особливості стану системи про- антиоксидантного захисту у хворих на ГН залежно від перебігу захворювання та віку хворих;

вивчити особливості показників імунітету у хворих на ГН різного віку;

дослідити особливості мікробіологічних аспектів ГН у хворих різних вікових груп;

визначити показники внутрішньониркової гемодинаміки у хворих на ГН різного віку;

оцінити клініко-лабораторну ефективність різних методів лікування хворих на ГН, сечовий і нефротичний синдроми та обгрунтувати оптимальні підходи до лікування хворих у різних вікових групах;

оцінити гемодинамічні та ренопротекторні можливості інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), визначити їх місце в лікуванні хворих на ГН.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертації дістало подальший розвиток вивчення патогенетичних ланок, механізмів прогресування ГН, вікових клінічних та морфологічних особливостей ГН, які висвітлювалися в роботах провідних вітчизняних нефрологів: Пирога Л.А. (1977), Дядика О.І (1998)., Семідоцької Ж.Д. (1997, 1999); імунологів Дранника Г.М. (1989); біохіміків Нікуліної Г.Г. (1992); мікробіологів Руденко А.В. (1999); клінічних патоморфологів Романенко А.М. (1994), а також у роботах Жмурова В.А. (1985), Чижа А.С. та співавт. (1997), Тареєвої І.Є. (1996), Ратнер М.Я. (1997), Ракитнянської І.А. (1998), Ставської В.В. (1998), Chang M.K.(1995), Leon G. (1998), Nath K.A. (1998). Вперше у роботі поставлена та розв'язується проблема взаємозв’язку вікових особливостей патогенетичних ланок з клінічними і морфологічними проявами ГН у хворих різних вікових груп, характером перебігу та темпами прогресування захворювання. На основі комплексної оцінки клінічних та морфологічних форм ГН, особливостей його перебігу, темпів прогресування, особливостей патогенетичних ланок захворювання, ефективності лікування в різних вікових групах вперше показано, що кожній віковій групі притаманні особливості клінічних форм захворювання, його синдромів, темпів прогресування та результативності лікування. Вперше показано, що незалежно від віку морфологічні зміни у нирках хворих на ГН характеризуються розмаїттям морфологічних форм захворювання; морфологічні зміни у нирках хворих на ГН старшого віку обумовлені не тільки патогенетичними механізмами захворювання, але й віковими морфологічними змінами, що обтяжує морфологічні прояви захворювання загалом. З віком збільшується частота ураження канальців та інтерстицію.

Вперше показано, що з віком у хворих на ГН з нефротичним синдромом (НС) ступінь порушення ліпідного обміну зменшується в порівнянні з хворими підліткового та юнацького віку. Зрушення у ліпідному спектрі крові хворих старших вікових груп нагадують зміни ліпідного обміну в онтогенезі. Ступінь гіперліпідемії корелює з темпами прогресування захворювання та є однією із патогенетичних ланок синдрому прискореного прогресування у хворих молодого віку.

Одержала подальший розвиток теорія хронічної гіпоксії та мембранної патології при ГН. Вперше визначено різний характер мембранодестабілізаційних процесів у хворих на ГН різних вікових груп (екстенсивні у хворих молодого віку та інтенсивні у старших вікових групах), показані зміни даних процесів у динаміці захворювання та їх значення для темпів прогресування; досліджені особливості розбалансування системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту (АОЗ) у хворих на ГН різних вікових груп, визначено превалювання мембранодестабілізаційних процесів на рівні мембран організму у хворих підліткового і юнацького віку та на рівні органу-мішені у хворих старших вікових груп.

На підставі вивчення імунологічних зрушень у хворих на ГН різного віку визначені особливості імунологічних змін у різні вікові періоди. Показана активізація Т-ланки імунітету у хворих молодого віку та депресія клітинної ланки у хворих старшого віку, вперше визначено зменшення вмісту природних кілерів у хворих на ГН після 40 років. Досліджено показники інтерлейкінової ланки імунітету, що дозволило вперше продемонструвати дефіцит спонтанної та стимульованої продукції IL-2 за наявності достатньої кількості клітин, що несуть IL-2 рецептори у хворих старшої вікової групи. Вперше показані різнонапрямні зміни інтерлейкінової ланки у хворих підліткового та юнацького віку. Дана оцінка значення цих імунологічних змін для ефективності лікування.

У результаті вивчення ниркового функціонального резерву (НФР) у хворих на ГН з НС різних вікових груп вперше показано його зниження у більшості хворих старшого віку, різноманітні його зміни у пацієнтів молодого віку.

Проаналізовані мікробіологічні аспекти патогенезу ГН у хворих залежно від віку, вперше показана різна частота персистенції вірусів групи герпесу та молекутів у хворих різного віку, вплив мікробіологічних чинників на перебіг захворювання та результативність лікування. Мікст-інфекція, персистенція вірусів групи герпесу в 3 рази частіше діагностована у хворих старшої вікової групи, що впливає на перебіг захворювання, темпи прогресування, погіршує ефективність лікування.

На основі вивчення особливостей перебігу ГН у хворих підліткового та юнацького віку, диференціації залежно від перебігу порушень ліпідного обміну, процесів ПОЛ, стану антиоксидантної системи (АОС), мембранодестабілізаційних процесів, мікробіологічно-імунологічних механізмів реалізації ГН вперше визначені умови розвитку прискореного прогресування ГН: нечутливість до кортикостероїдів (КС) та цитостатиків (ЦС), значна гіперліпідемія, виснаження АОС, незворотність фази “аварійного стресу” та прогресування мембранодестабілізаційних процесів на рівні органу, посилення імунологічних зрушень в організмі, високий рівень IL-2, персистенція мікроорганізмів.

На основі вивчення резистентності до глюкокортикоїдів та цитостатиків у хворих різних вікових груп визначені оптимальні підходи до лікування ГН з НС, обгрунтовані шляхи оптимізації лікування ІАПФ, ударними дозами ЦС.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані дані дозволили визначити патогенетичні ланки захворювання, які потребують корекції, шляхи оптимізації лікування ГН з НС. Встановлена терапія вибору хворих на ГН з сечовим синдромом (СС) та гематуричним компонентом (ГК) або без нього у різних вікових групах. Створений алгоритм лікування ГН з НС. Показано місце ІАПФ, ударних доз ЦС у комплексному лікуванні ГН з НС, визначено місце монотерапії ІАПФ у лікуванні ГН.

Результати досліджень впроваджені в практику роботи лікувально-профілактичних закладів: у нефрологічному відділенні клінічної лікарні № 3 м. Києва, у відділенні терапевтичної нефрології Інституту урології та нефрології АМН України, у відділеннях нефрології Вінницької міської лікарні, Чернівецької та Полтавської обласних клінічних лікарень, відділеннях терапії та нефрології Республіканської дитячої клінічної лікарні Криму, відділі терапевтичної нефрології інституту терапії АМН України. Матеріали дисертаційної роботи використовуються на курсах підвищення кваліфікації лікарів кафедри нефрології Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, Української військово-медичної академії МО України. Практична цінність роботи підтвержена актами впровадження. Основні положення дисертаційної роботи використані при написанні 4 розділів посібника з нефрології, тимчасових уніфікованих стандартів діагностично-лікувального процесу стаціонарної допомоги хворим на гломерулонефрит, трьох інформаційних листів; трьох методичних рекомендацій, подано 3 заявки до Інституту промислової власності на одержання патенту України на винахід.

Особистий внесок здобувача. Пошукувачеві належить вибір теми роботи, створення методологічної основи роботи, адекватної меті та завданням дисертації. Шляхом аналізу та узагальнення отриманих результатів дослідження дисертант довела вікові особливості клінічних і морфологічних форм ГН, визначила темпи прогресування, особливості перебігу та патогенетичних ланок ГН залежно від віку хворих, запропонувала та довела доцільність диференційованого лікування ГН і СС залежно від віку хворого. Брала активну участь у лікуванні хворих, виконувала пункційну біопсію нирок, визначала лікувальну тактику, відбирала хворих для тематичного дослідження. Особисто здобувачем проведено аналіз та зіставлення результатів функціональних, лабораторних, морфологічних досліджень, оцінка результатів лікування, сформована комп’ютерна база даних, написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки. Дисертантом доведена необхідність невідкладної активної тактики в лікуванні ГН, особисто здобувачем проводилися сеанси плазмаферезу та гемосорбції хворим на ГН. Пошукувачка брала участь у визначенні НФР, показала його зменшення у 905% хворих на ГН з НС віком понад 50 років, довела оптимізуючий вплив ІАПФ при лікуванні хворих на ГН з НС, приймала участь у розробці та впровадженні алгоритмів лікування.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на VІ Всеукраїнському біохімічному з’їзді (Київ, 1993), ХІІІ з’їзді терапевтів України (Тернопіль, 1993), ІV з’їзді кардіологів України (Дніпропетровськ, 1993), І конгресі ревматологів України (Тернопіль 1993), ХХХ Конгресі ЕДТА-ЕРА (Японія, 1993), науково-практичній конференції нефрологів України (Харків, 1993), ІІ національному Конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 1994), ХХХІ Конгресі ЕДТА-ЕРА (Відень, 1994), І з’їзді нефрологів Росії (Казань, 1994), V Конгресі СФУЛТ (Дніпропетровськ, 1994), ХХХІІ Конгресі ЕДТА-ЕРА (Афіни, 1995), І Національному з’їзді фармако-логів України (Полтава, 1995), VІ Конгресі СФУЛТ (Одеса, 1996), ІV Міжнародній науково-практичній конференції (Харків, 1996), ХХХІІІ Конгресі ЕДТА-ЕРА (Амстердам, 1996), ХІІІ Дунайському симпозіумі з нефрології (Краків, 1996), І з’їзді трансплантологів України (Запоріжжя, 1996), науково-практичній конференції з нефрології (Івано-Франківськ, 1997), ІІ Балканському Конгресі ЕДТА-ЕРА (Македонія, 1997), ХХХV Конгресі ЕДТА-ЕРА (Італія, 1998), 15-му Інтернаціональному конгресі нефрологів (Аргентина, 1999), ХХХVІ Конгресі ЕДТА-ЕРА (Іспанія, 1999), ІV Українській науково-практичній конференції з актуальних питань алергології та клінічної імунології (Київ, 1999), VIII конгрес СФУЛТ (Львів, 2000), спільних наукових конференціях за участю лабораторій і відділів Інституту урології та нефрології АМН України (1993-1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 75 наукових праць: 33 - у наукових виданнях, перелік яких затверджено ВАК України (статей: у фахових наукових журналах – 24, у збірниках наукових праць - 9, з них самостійних – 13); 33 - у матеріалах і тезах з’їздів, конференцій, симпозиумів. Матеріали дисертації використані при підготовці підручника з нефрології, методичних рекомендацій, інформаційних листів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 346 сторінках машинопису, ілюстрована 35 рисунками та 50 таблицями. Робота складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, розділів з викладенням матеріалів і методів дослідження, результатів власних досліджень, узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, який включає 386 найменувань літературних джерел, в тому числі 238 зарубіжних, додатків.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 553 (чоловіків — 403, жінок — 150) хворих на ГН, які спостерігалися в клініці терапевтичної нефрології Інституту урології та нефрології АМН України у 1989–1999 роках. Хворі були розподілені на групи за віком: 82 хворих віком до 16 років, 171 – у вікових межах 1621, 178 хворих — >21 40 років, 122 хворих —понад 40 років. Клінічний діагноз захворювання встановлювався на основі даних клініко-лабораторного обстеження і формулювався згідно з прийнятою у відділенні класифікацією [Пиріг Л.А., 1982]. У кожній з груп хворі були розподілені відповідно діагнозу: ГГН з СС; ГГН з НС; хронічний гломерулонефрит (ХГН) з СС; ХГН з НС в догіпертензивній стадії (ДГС), гіпертензивній стадії (ГС) та стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН). Також аналізувалися особливості НС: активність, тяжкість (за рівнем гіпопротеїнемії), варіант відповіді на глюкокортикоїдну терапію, перебіг. План обстеження хворих включав загальноприйняті клініко-лабораторні, а також рентгенологічні, ультразвукові, радіонуклідні, морфологічні, імунологічні, спеціальні біохімічні, бактеріологічні і вірусологічні методи.

Із загальноклінічних методів дослідження використовували визначення добової втрати білка, загального білка, білкових фракцій сироватки крові, холестерину, концентрації сечовини, креатиніну, виконували загальний аналіз сечі та аналіз сечі за А.З.Нечипоренком, загальний аналіз крові. Крім цього у хворих з НС оцінювали НФР. Поданий вище перелік методик дослідження є оптимальним для оцінки клінічних особливостей ГН та достатнім за об’ємом для моніторингу під час лікування. Для верифікації діагнозу і отримання інформації, за якою можна визначити морфологічний тип ГН, 356 хворим виконана транскутанна біопсія переважно лівої нирки. Морфологічні дослідження проведені в лабораторії морфології Інституту урології та нефрології АМН України (керівник – академік АМН України – А.М.Романенко). Виявлені на світлооптичному рівні морфологічні зміни кваліфікували за В.В.Сєровим (1978). На основі отриманих даних виділяли проліферативний гломерулонефрит (ПГН), мезангіопроліферативний гломерулонефрит (МезПГН), мезангіокапілярний гломерулонефрит (МезКГН), лобулярний гломерулонефрит (ЛГН), фібропластичний гломерулонефрит (ФГН), мембранозний гломерулонефрит (МГН), фокальносегментарний громерулосклероз/гіаліноз (ФСГС/Г), мінімальні зміни. Аналізувався також стан канальців, інтерстицію та судин інтерстицію; в залежності від об’єму ураження виділяли тубулярний компонент (ТК), тубулоінтерстиціальний компонент (ТІК), тубуло-інтерстиціально-судинний компонент (ТІСК) [В.В.Серов, В.А.Варшав-ский, 1977].

Імунологічні дослідження проведені в імунологічній лабораторії Інституту урології і нефрології (керівник - проф. Г.М. Дранник). Для вивчення імунологічного статусу хворих визначали набір параметрів, які дозволяли оцінювати імунологічні показники першого та другого рівня. Кількість Т- та В-лімфоцитів визначалася за їх здатністю утворювати розетки з еритроцитами барана (Steel S. et al., 1974; Bаsten A.еt al. 1982). Субпопуляції Т-клітин: Т-хелпери та Т-супресори визначали на підставі відношення до теофіліну; Т-супресори – теофілінчутливі, Т-хелпери -теофілінрезистентні (Shore A. et al., 1978); імунорегуляторний індекс (ІРІ) - співвідношення Тх : Тс. Концентрацію основних класів імуноглобулінів G, A, M (г/л) визначали за Mancini G. et al,1965; рівень циркулюючих імунних комплексів у крові – за методом Л.С.Косицької. Кооперативні процеси оцінювалися у 32 хворих методом визначення спонтанного та індукованого рівня активності інтерлейкіну-2 (IL-2) [De Vos C., Libert W. et al., 1984] та кількості рецепторів до нього. Визначення показників імунітету за допомогою моноклональних антитіл Leu 4+ DR-, Leu 4 f1, anti - IL-2R проведено у 28 хворих.

Спеціальні біохімічні методи дослідження проведені 180 хворим у лабораторії біохімії Інституту урології та нефрології (керівник-проф. Г.Г.Нікуліна). Вони включали визначення показників ПОЛ (малоновий диальдегід (МДА) сироватки крові, мембран еритроцитів та сечі [І.Д.Стальна, Т.Г.Гаришвілі, 1977]); показників АОС – активність супероксиддисмутази (СОД) у сироватці крові [С.Чеварі з співавт., 1985] та концентрацію нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) [С.М.Альохіна з співавт., 1985]; концентрацію ліпідів різної густини: ліпопротеїди низької густини (ЛПНГ) та ліпопротеїди високої густини (ЛПВГ) [Г.І.Алексєєв з співавт., 1974]; структурно-функціональних компонентів клітинних мембран: вільний холестерин (ВХ), загальні фосфоліпіди (ФЛ), спектр індивідуальних ФЛ [М.Н.Маркова., 1969; А.К.Джавадов, 1989], а також рівень загальних та індивідуальних ФЛ і холестерину у сечі. Крім цього, проводилося дослідження органо-специфічних ферментів: N-ацетил-в-?-глюкозамінідаза (НАГ), її ізоформ А та В (абсолютний та % вміст); рівень -галактадази (-Гал) у сечі [І.В.Цвєткова, А.Б.Козіна, 1977].

Бактеріологічні та вірусологічні дослідження проведені 78 хворим на ГН у відділі мікробіології Інситуту урології та нефрології (керівник - проф. А.В.Руденко). При виконанні роботи застосовувалися: бактеріологічні дослідження [Суходольская А.Е., Руденко А.В., Чайковская В.Л., 1981]; виявлення мікоплазм та уреаплазм [Руденко А.В., 1985]; цитологічні та імунофлуоресцентні методи виявлення хламідій та гарднерел [Руденко А.В., 1985]; серологічні та вірусологічні дослідження [Фролов А.Ф., Шевченко Л.Ф., Широбоков В.П., 1989]. Для визначення НФР 48 хворим на ХГН різного віку проведена проба з навантаженням м’ясним білком [Кутырина И.М., Тареева И.Е., Зверев К.В., 1993].

Обстеження хворих проводилося до та після лікування ГН з НС та СС. Лікування НС проводилося 225 хворим. У 87 хворих НС сформувався на тлі ГГН (68 хворих обстежено в динаміці захворювання); у 138 хворих діагностований НС як варіант ХГН (з ГК - у 57 хворих та без ГК - у 81 хворого). У 42,75% (п=59) хворих на ХГН діагностована ДГС, у 57,25% (п=79) хворих – ГС захворювання. Перебіг захворювання оцінювали впродовж 7-10 років спостереження за 50 хворими. Всім хворим на фоні симптоматичної терапії (гіпотензивні, сечогінні препарати, введення білкових розчинів) призначали преднізолон (Пр) у дозі 1 мг/кг/добу протягом 6-8 тижнів, надалі дозу Пр зменшували до 0,5 мг/кг/добу та поєднували лікування з ЦС (циклофосфамід (Цф) - 2-3 мг/кг) з поступовим зменшенням дози як Пр, так і ЦС впродовж 6-8 місяців. Паралельно призначали дезагреганти (курантил 200-400 мг/добу), гепарин (20 тис.од/добу). 24 хворим поряд з лікуванням Пр та Цф застосовані ІАПФ. 20 хворим проведено лікування пульс-терапією Цф (1000-1400 мг) внутрішньовенно 1 раз на місяць протягом 6-ти місяців з наступним призначенням ударних доз 1 раз у квартал.

У разі неефективності стандартної імунодепресивної терапії, протипоказаннях для використання медикаментів у адекватних дозах, морфологічно несприятливих у відношенні до стандартної імунодепресивної терапії формах ГН (МезКГН, ФСГС/Г), високій активності патологічного процесу у нирках з порушенням азотовидільної функції нирок, артеріальній гіпертензії, гормонорезистентності та резистентності до діуретичної терапії в програму лікування включали еферентні методи лікування: плазмаферез та гемосорбцію (п=35).

Ефективність лікування хворих на ГН з НС розцінювали з виділенням 5 градацій: повна клініко-лабораторна ремісія (ПКЛР)-нормалізація всіх клініко-лабораторних показників; часткова клініко-лабораторна ремісія (ЧКЛР) - трансформація НС у СС; покращання (трансформація повного НС в редукований НС та зменшення протеїнурії (П) не менш, ніж у 2 рази з поліпшенням білкового спектру крові та зменшенням холестеринемії); без змін; погіршення.

Проводилася також диференційована оцінка лікування хворих на ГН з СС у різних вікових групах.

Оцінювали результати лікування 85 хворих на ГН, СС, ГК із застосуванням мембраностабілізіуючої терапії (МСТ), дія якої спрямована на корекцію систем про - антиоксидантної рівноваги організму, мембранодестабілізаційних процесів, а також проникності капілярної стінки. Вона включає поєднання унітіолу (5% по 5 мл щоденно, внутрішньом’язово, протягом 30 днів); -токоферолу (вітамін Е), який сприяє зменшенню проліферації мезангіальних клітин, покращує стан антиоксидантної системи, знижує напруженість процесів перекисного окислення ліпідів – 200 мг щоденно – 30 днів; димефосфон – регулятор кислотно-основного стану в тканинах –1мл 15% розчину/5кг маси тіла на добу в 3-4 прийоми після їжі протягом 30 днів; плаквеніл по 0,2 г або делагіл по 0,25 г двічі на добу 30 днів, після чого хворому рекомендується ще протягом місяця приймати -токоферол по 100 мг щоденно і делагіл 0,25-0,5 г або плаквеніл (0,2-0,4) на день - 5 місяців.

Лікування 61 хворого стиснутим О2 проводилося в барокамері типу РКМ (рекомпресійна камера мала) на базі автомобіля ЗІЛ-131. Курс лікування становив 10-20 сеансів тривалістю 55 хв. Під робочим тиском хворі перебували впродовж 45 хвилин. Сеанси проводилися щоденно протягом 5-6 днів, потім 1-2 дні перерва і так до закінчення курсу лікування (Ю.В. Рум’янцев, 1996).

Ефективність лікування курантилом (антиагрегантом, який пригнічує адгезію тромбоцитів між собою та до судинної стінки, має позитивну вазоактивну дію, сприяє поліпшенню мікроциркуляції) в дозі 200-400 мг на добу впродовж 4-6 місяців оцінювалася у 43 хворих.

Оцінка ефективності лікування хворих з СС з/або без ГК проводилася на підставі динаміки П та ГК. Ефект лікування розцінювався як добрий у разі позитивної динаміки П та гематурії, задовільним (частковим) - у разі позитивної динаміки за однією ознакою (зменшення П або гематурії у 2 та більше разів).

Проведена оцінка лікування ІАПФ (каптоприл у дозі 100-150 мг на добу, еналаприл 10-20 м/добу, ренітек 10-20 мг /добу) протягом 6 місяців у 63 хворих на ГН (39 – ГН з СС; 24 -ГН з НС; із них 23 хворих були з нормальною функцією нирок та 40 хворих з ХНН - 1 ступеня). Критеріями ефективності ІАПФ були зміни рівня П та еритроцитурії (за наявності ГК), показників НФР, при ХНН - рівнів креатиніну та сечовини.

Аналіз одержаних результатів проводився на IBM PC з використанням пакета прикладних програм математичної статистики і включав обчислення критерію Ст’юдента, а також кореляційний, дисперсійний та регресійний аналіз.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Посиндромна характеристика клінічних варіантів ГГН у 155 хворих свідчила, що ГГН є захворюванням переважно підлітків та юнаків (частота ГГН з СС становила у підлітків та юнаків – 525%, з НС - 485% хворих). З віком частота ГГН зменшується, однак у групі хворих зрілого віку ГГН не є казуїстикою: 18 із 155 хворих (124%) – це хворі зрілого віку. Хоча ГГН у віковій групі понад 40 років є явищем рідкісним, прогноз захворювання, перебіг якого, як правило, супроводжується розвитком НС у 7810% (р<0,05 у порівнянні з підлітками та юнаками) хворих, без ефективного лікування залишається сумнівним. З віком (14<21 року, 21<40 років, понад 40 років) частота ГГН з СС зменшується (525%, 367%, 2210%), частота ГГН з НС підвищується відповідно 485%, 647%, 7810%.

Вивчення особливостей клініко-лабораторної характеристики ГН з НС показало, що основними характеристиками НС у хворих різних вікових груп було: у підлітковому віці - тяжкий та середньої тяжкості, гострий, без порушення функції нирок та підвищення артеріального тиску (АТ), з не частими ускладненнями у вигляді гіповолемічного (нефротичного) кризу; у юнацькому віці: тяжкий та дуже тяжкий, у 12% - персистуючий з не частим порушенням функції та розвитком артеріальної гіпертензії, ускладненнями у вигляді гіповолемічного кризу; у віковій групі 21-40 років - середньої тяжкості та тяжкий, з частим, порівняно з попередніми групами, підвищенням АТ та порушенням функції нирок; у хворих понад 40 років найчастіше зустрічався НС середньої тяжкості, з персистенцією НС у 33% хворих та підвищенням АТ у 50% хворих. Частота НС з порушенням функції нирок наростала з віком і становила у хворих понад 40 років 177% проти 64% у хворих молодого віку. З віком наростала частота гіпертензії у хворих з НС (від 5 до 50 %), що найбільш істотно відрізняло вікові групи за характеристиками НС, частіше перебіг НС супроводжувався клінічними ознаками, які свідчили про глибші зміни в гломерулах: підвищення АТ, азотемія, персистування НС (тривалість НС понад 6 місяців).

ГГН, СС з ГК частіше виникав у підлітковому віці, коли завершується період формування і становлення фізіологічних функцій та механізмів; у період сталих адаптаційно-регуляторних можливостей організму розвиток даної форми захворювання спостерігався рідко. Симптоматика ГН з ГК істотно не відрізнялася у хворих різних вікових груп, за винятком схильності юнаків та підлітків до гіпотонії, персистуючої мікрогематурії, яка розвивалася після єдиного епізоду макрогематурії; у хворих старших вікових груп частіше спостерігалася безсимптомна гематурія в поєднанні з невеликою або навіть помірною П; перебіг ГН з ГК у підлітків та юнаків був доброякісніший, про що свідчить нижчий рівень протеїнурії, менша частота загострень, більша частота повних клініко-лабораторних ремісій, відсутність розвитку ХНН при спостереженні до 10 років.

Характер перебігу ХГН залежав від віку хворого, в якому виникло захворювання. Старший вік виникнення ГН був фактором ризику несприятливого його перебігу: раніше виникала ГС захворювання та стадія ХНН. Вивчення середньої тривалості життя від початку захворювання у 50 хворих (18 з яких померло, 32 переведені на подальше лікування програмним гемодіалізом) показало, що цей показник погіршувався з віком, в якому виникло захворювання. Графічно відтворені емпірична та теоретична лінії регресії, які вказують на залежність середнього часу виникнення ГС, ХНН, середньої тривалості життя від віку дебюту захворювання. Чим більш зрілий вік пацієнта в дебюті захворювання, тим несприятливіший його перебіг. Виключення становить група хворих з дебютом захворювання у підлітковому та юнацькому віці з розвитком тяжкого, активного, резистентного до лікування ГН з НС, що склало окремий фрагмент дослідження.

Наші дані відповідають повідомленням деяких авторів [Гринбаум Н.Б., Арьева Е.М., 1972; Berger J., 1980; Abe S., 1987; Akimoto M., 1989], що вік виникнення захворювання прямо пропорційний темпам прогресування ГН. Можна припустити, що приєднання вікових змін (морфологічних та функціональних) вже на існуючі патологічні зміни (на тлі захворювання) впливає менш негативно на темпи прогресування ГН, ніж виникнення захворювання на фоні вікових змін у нирках.

Вивчення морфологічних типів ГН проводилося при морфологічних дослідженнях ниркової тканини у 356 хворих різного віку (табл.): 268 хворих на ГН з НС, 86 – на ГН з СС. Віковий аналіз морфологічних типів ГН з СС показав, що основною морфологічною формою ГН у цій групі був МезПГН. Подібні дані були отримані й іншими дослідниками [І.Є.Тарєєва, 1995]. У хворих на ГН з НС з віком збільшується частота МГН, що відзначалося також іншими авторами [Davison A.M., Johnston P.A., 1996], у той час як ФСГС/Г найчастіше зустрічався у хворих віком до 21 року. Отримані результати відповідають повідомленням Iotti R. et al.(1999), тоді як Davison A.M. (1993) поряд з збільшенням частоти МГН спостерігав зростання мінімальних змін. З віком наростала частота ТІК та ТІСК у хворих на ГН незалежно від морфологічного типу ГН: якщо у хворих до 16 років частота зміни канальців, інтерстицію та судин становила 405%, у хворих віком 16-21 рік - 397%, у хворих зрілого віку - 575%, то у хворих понад 50 років - 937%. Отримані дані мають істотне значення з огляду на значення ураження тубулоінтерстеціальної тканини як морфологічного предиктора прогресуючого перебігу гломерулонефриту [Bohle A. et al., 1994; Nath K.A., 1992, 1998].

Таблиця

Морфологічні типи ГН у хворих різного віку

Вік

хворих | Морфологічні форми ГН

МезП

ГН | МГН | МезК

ГН | ФСГС/Г | Мініма-льні зміни | ПГН | Всього

<16років, n % | 24

507 | 6

125 | 4

84 | 7

145 | 2

43 | 7

145 | 50

16-21років,

n % |

35

357 |

13

135 |

21

216 |

16

145 |

6

63 |

14

135 |

105

21-40 років,n % |

50

305 |

45

284 | xpndtw20

13

83 |

5

42 |

166

>40 років, n % |

9

268 |

7

207 |

9

268 |

5

176 |

4

85 |

1

33 |

35

Всього, n | 118 | 71 | 77 | 39 | 24 | 27 | 356

У 12% дорослих хворих на фоні різноманітних типів ГН була діагностована фібропластична трансформація, у хворих старшої вікової групи фібропластична трансформація діагностована у 10 із 12 (8311%).Оцінка зв'язку між різними морфологічними ознаками та віком хворих визначила: між віком та гломерулосклерозом r=0,4 (p<0,05); віком та корковим і мозковим інтерстиціальним склерозом r=0,62 (p<0,01); віком та дистрофічними змінами канальців (вакуольна дистрофія, зерниста дистрофія) r=0,28 (p>0,1); віком та понефронним запустінням r=0,424 (p<0,05), гіалінозом артеріол (r=0,184; p>0,1). Показано, що деякі морфологічні зміни у нирках (гломерулосклероз, інтерстиціальний склероз, понефронне запустіння) корелювали з віковими характеристиками, що не може виключити їх обумовленість віковими змінами ураженого органу. При захворюванні ці зміни поєднувалися з патологічними, що могло значно погіршувати морфологічні прояви захворювання з одного боку, з іншого - поєднання вікових, фізіологічних, онтогенестично спрямованих змін з патологічними може викликати озлоякісненість останніх та обтяжувати морфологічні прояви. Тяжкість морфологічних змін повинна розглядатися у хворих старшої вікової групи з урахуванням можливих інволютивних морфологічних змін у нирках [Kaysen GA., 1985; Nauchi H., 1971; Kasiske BL., 1986; Franceshi C. et a1., 1996].

В основі вікових змін у нирках з прогресуючим накопиченням сполучнотканинних елементів, склеротичних змін нефрону з структурною перебудовою усіх його складових: гломерулярної базальної мембрани, мезангіуму, подоцитів, канальців лежить перебудова клітинних мембран (насамперед базальних мембран капілярів клубочків та канальців, основу яких складають ліпіди) [Franceshi C. et al., 1996; Нікуліна Г.Г., 1992, 1993].

Аналіз порушень обміну ліпідів у хворих на ГН з СС різного віку показав, що в організмі хворих спостерігалися порушення, які нагадували зміни ліпідів в онтогенезі [Подымова С.Д., 1995], а саме у хворих на ГН з СС з віком істотніше підвищувався рівень ФЛ, загального Х, триглицеридів та вільних жирних кислот (ВЖК), однак ці розбіжності не достовірні у хворих різних вікових груп за виключенням Х, рівень якого у хворих до 21 року збільшувався на 40%, у хворих понад 40 років – на 84% та триглицеридів (у хворих до 21 року підвищувався у 2,7 рази, у хворих понад 40 років - у 3,4 рази (p<0,05).

У хворих на ГН з НС різних вікових груп характер змін концентрації та спектру ліпідів залежно від віку був зовсім інший, а саме істотніше підвищення концентрації ліпідів ми спостерігали у групі хворих до 21 року (р<0,01). З віком рівень підвищення ліпідів зменшувався (р<0,05), що може бути наслідком виснаження резервних синтетичних можливостей печінки та її адаптогенної відповіді на зниження онкотичного рівня крові, що висвітлюється у роботах Gansevoort R.T., Heeg J.E., Dicceschei F.D. (1994); Glassock R.J., Cohen A.H., Alder S.G. (1996). Вікові розбіжності у рівні гіперліпідемії можуть бути пояснені, по-перше, одним із законів регуляції обміну речовин у нормі та патології (закон Wilder), за яким підвищення рівня початкової величини обумовлює зменшення відповіді на дію одного і того ж чинника, по-друге, - більшим напруженням обміну речовин у хворих підліткового та юнацького віку, що поряд з великою втратою білка з сечею потребує мобілізації жирів з депо, як джерела енергії для забезпечення відповідного рівня обмінних процесів та синтезу білків, які постійно втрачаються з сечею, що доведено в роботах Нікуліної Г.Г., (1996).

Вивчення обміну ЛПНГ у хворих на Г e2оджувався у хворих молодого віку зменшенням ЛПНГ до 584%, що в порівнянні з нормою менше на 14% (р<0,01), та підвищенням рівня ЛПВГ (424%). У хворих старшої вікової групи навпаки: відсотковий вміст ЛПНГ збільшувався в порівнянні з нормою, а відсотковий вміст ЛПВГ зменшувався на 10%. Отримані нами дані свідчили про посилення атерогенного профілю плазми з віком, що могло сприяти прискоренню атеросклеротичних процесів на рівні нирки та організму. Одержані дані мають істотне значення і з огляду на визначений синергізм між ЛПНГ з одного боку та факторами росту і цитокінами з іншого [Joven V., Vilella E., 1995, Дранник Г.М., 1999], а з також посиленням міграції макрофагів та експресії моноцитарно-хемотаксичного протеїну під впливом ЛПНГ [Ha H., Bassa B., Pai R. et al., 1995].

Рівень загальних ФЛ плазми крові у хворих до 21 року збільшувався до 2,80,14 г/л, у хворих понад 40 років - до 2,200,21 (р<0,05, при нормі 1,830,07). Зміна ФЛ складу плазми у хворих підліткового та юнацького віку (збільшення загальних ФЛ на 53% проти 22%, лізофосфатидилхоліну (ЛФХ) на 55% проти 5% у хворих понад 40 років) могли свідчити про більшу неадаптованість молодого організму до гіпоксичного впливу, який є найінтенсивнішим фактором стресового впливу на організм та патогенетичною ланкою ГН [Смирнова Н.Н., Козлов В.В., 1998]. Зміни структурно-функціональних компонентів клітинних мембран (спектр індивідуальних ФЛ) у хворих на ГН з СС майже повністю відповідали фізіологічним механізмам підтримки стаціонарного рівня інтенсивності окислювальних реакцій у ліпідах біомембран, що описані Бурлаковою Е.Б. (1980), Пирогом Л.А. з співавт. (1994) і Нікуліною Г.Г. (1994, 1996). Ми спостерігали збагачення клітинних мембран більш стійкими до окислення фракціями ФЛ, а саме: сфінгоміеліном (СФМ) та фосфатидилхоліном (ФХ). Наші дослідження свідчать про включення фізіологічних механізмів адаптації у хворих на ГН з СС, зміни ж ФЛ складу мембран носять адаптаційно-рефлекторний характер.

У хворих на ГН з НС підліткового та юнацького віку констатовані найбільші зміни ліпідної структури мембран (зменшується рівень ФХ, СФМ, рівень ЛФХ збільшувався на 39%), що за умови неефективного лікування може призводити до генералізованої дисфункції клітинних мембран [Смирнова Н.Н., 1998; Vuong T.D. et al., 1999]. У хворих старших вікових груп процеси мембранодестабілізації менші (рівень ЛФХ підвищувався у хворих 21-40 років на 20%, у старшій віковій групі набирав схильності навіть до зменшення (p>0,05). Однак у старшій віковій групі в порівнянні з молодшими хворими істотно (на 21%) зменшувався рівень резервного ФЛ–фосфоетаноламіну (ФЕА). У хворих підліткового та юнацького віку рівень ФЕА залишався в нормі, що свідчить про збереження адаптивних механізмів, а також пояснює повну зворотність мембранодестабілізаційних процесів за умови досягнення ПКЛР [Смирнова Н.Н., Козлов В.В., Флеров М.А., 1998]. Рівень ВХ у клітинних мембранах зменшувався у всіх хворих (на 3-14%), особливо у хворих підліткового та юнацького віку (на 14%), що створювало сприятливі умови для дії