МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

КОТЕНКО Олександр Євстафійович

УДК 616. 351 - 006.66 - 089: 615.832.97

ЗАСТОСУВАННЯ ІНТРАОПЕРАЦІЙНОЇ КРІОДІЇ В КОМБІНОВАНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК ПРЯМОЇ КИШКИ

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник - доктор медичних наук, доцент

ВІННИК Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкохірургії та онкогінекології.

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, доцент

ЯКОВЕЦЬ Юрій Іванович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, професор кафедри онкології.

2. Доктор медичних наук, старший науковий співробітник

ЛИТВИНЕНКО Олександр Олександрович, Український НДІ онкології та радіології МОЗ України, завідувач клініко-хірургічним відділом.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, кафедра онкології МОЗ України, м. Київ.

Захист відбудеться “15” листопада 2000 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча,16.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М.Горького за адресою: 83003, Україна,

м. Донецьк, пр. Ілліча,16.

Автореферат розісланий “ 12 ” жовтня 2000 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради І.І. Солдак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. До теперішнього часу рак прямої кишки (РПК) залишається однією з найпоширеніших форм злоякісних новоутворень в Україні та в багатьох країнах світу. Серед десяти основних локалізацій злоякісних пухлин РПК характеризується найбільшим рівнем щорічного приросту захворюваності (Федоров В.Д. і співавт., 1989; Чисов В.И., 1995; Кныш В.И., 1996). У структурі онкозахворюваності України РПК посідає 5-6 місце і складає 14 випадків на 100 тис. населення (Федоренко З.П.,1995). Проте, незважаючи на збільшення відсотка операбельності та зменшення післяопераційної летальності, тільки 50% прооперованих хворих переживають 5-річний бар'єр, при цьому 20-30% хворих після радикального лікування гинуть у перші 2 роки в результаті рецидиву захворювання та прогресування хвороби (Федоров В.Д.,1987; Кикоть В.А.,1989,1996; Ташбеков Б.У.,1996; Enblad P.,1988). Беручи до уваги, що в 70-80% вперше виявлених хворих на РПК захворювання діагностують у III-IV стадії, слід визнати необхідність розробки й удосконалення не тільки хірургічних, але й комбінованих та комплексних методів лікування.

Частота рецидивів РПК після радикальних операцій коливається від 18% до 32,8%, залежить від багатьох чинників, до яких відносять розміри і локалізацію первинної пухлини, характер її росту, глибину інвазії пухлиною стінки кишки, наявність або відсутність метастазів у регіонарних лімфовузлах

(Стирнс М.В., 1983; Шахов В.Ю., 1983; Бердов В.А.,1987).

Найбільш складна проблема онкопроктології - лікування раку дистального відділу прямої кишки (РДВПК), частота ураження якого складає від загальної кількості 70-80%, а методи лікування при локалізації пухлини на відстані 4-7 см від анальної складки дуже дискутабельні. До недавнього часу практично всі провідні фахівці дотримувалися традиційної, "класичної", тактики лікування раку нижньоампулярного відділу прямої кишки. Якщо пухлина розташовувалася на відстані менше ніж 7 см від анальної складки, виконували черевно - промежинну екстирпацію (ЧПЕ) прямої кишки, видалення замикаючого апарату та формування колостоми (Мілославський І. М.,1973; Дедков І. П.,1976,1981; Напалков П.Н.,1976; Петров В.П.,1987; Стамкулов Т.Т.,1996).

У зв'язку зі збільшенням кількості хворих на РПК, пролікованих спеціальними засобами, стають актуальними питання якості життя, трудової та соціальної реабілітації цієї категорії хворих. Сучасна хірургічна стратегія спрямована на виконання сфінктерозберігаючих операцій (СЗО), які суттєво покращують якість життя хворих і сприяють їх соціальній реабілітації, не порушуючи принципів онкологічного радикалізму.

За останні роки для вирішення цієї складної проблеми багато провідних центрів СНД і дальнього зарубіжжя розширили показання до СЗО, питома вага яких складає від 65% до 90% (Петров В.П.,1987; Книш В.И., 1996; Кикоть В.А.,1996; Бондарь Г.В.,1996; Чисов В.И.,1999). Для попередження ранніх рецидивів та продовження хвороби автори застосовують різноманітні засоби хіміопроменевого лікування та додають до них різноманітні модифікатори (СВЧ, гіперглікемію, гіпооксирадіотерапію та ін.).

Кріохірургічний спосіб лікування все глибше впроваджується до клінічної практики, і найбільш позитивні результати застосування методу отримані саме в онкології (Кандель Є.І. 1974). Звичайно, локальну приморозку пухлини не можна прирівнювати до існуючих засобів лікування злоякісних пухлин. Кріохірургію можна використовувати при певних видах, локалі- заціях, формах пухлини, або в сполученні з променевим, хіміотерапевтичним, хірургічним методами лікування. Н.Н. Блохін писав (1981) з приводу радикальності виконуваних операцій: " ... повна абластика у більшості випадків не досяжна, і навіть при самих радикальних операціях можуть залишатися пухлинні клітини у крові або лімфі хворого, що доводиться цитологічними дослідженнями. Клітини, що залишилися в організмі, можуть бути джерелом формування метастатичних пухлин". Тому поліпшення абластики хірургічних втручань, що виконуються, дуже актуально на даному етапі. Якщо робити заморожування злоякісного утворення та в той же час видаляти патологічну ділянку з навколишніми тканинами, то можна говорити майже про повну абластику, тому що основні шляхи метастазування будуть блоковані. На сьогоднішній день кріогенний метод відповідає одній з основних вимог онкології - дотриманню абластики (Боженков Ю.Г. 1980).

Усе вищесказане визначає необхідність уважного вивчення й застосування кріогенного методу в онкопроктології в системі комбінованого й комплексного лікування раку прямої кишки, визначення оптимальних показників для виконання сфінктерозберігаючих операцій при ураженні пухлиною дистальних відділів прямої кишки.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом теми науково - дослідних робіт кафедри онкохірургії та онкогінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти

"Комбіноване і комплексне лікування хворих на рак шлунково - кишкового тракту" № держреєстрації - 01984002285. Автор брав участь у розробці та впровадженні методів комбінованого й комплексного лікування хворих на рак прямої кишки.

Мета дослідження. Поліпшити результати лікування хворих на рак дистального відділу прямої кишки за рахунок розширення показників до сфінктерозберігаючих операцій шляхом використання місцевої інтраопераційної кріодії (ІКД) на пухлину.

При виконанні роботи були поставленні такі задачі:

1. Вивчити безпосередні результати комбінованого лікування хворих на рак дистального відділу прямої кишки з ІКД пухлини.

2. Дослідити вплив кріодії на ультраструктуру пухлинних клітин та

абластику виконуваних оперативних утручань.

3. Оцінити динаміку імунного статусу хворих на рак дистального відділу прямої кишки при комбінованому лікуванні без та з кріодією.

4. У порівняльних аспектах вивчити у хворих на РПК віддалені

функціональні результати й виживання після операцій із застосуванням кріодії.

5. Розробити методику лікування хворих на РПК із застосуванням місцевої кріодії на пухлину, що дозволяє покращити безпосередні та віддалені результати.

Об’єкт дослідження – хворі на рак прямої кишки з дистальною локалізацією пухлини при комбінованому лікуванні.

Предмет дослідження – клініко - морфологічний стан та функція органу в залежності від дії кріогенного чинника.

Методи дослідження – загальноклінічні з обов’язковою верифікацією діагнозу. Кріогенний вплив на пухлину виконували апаратом “Мороз - ММ” із спеціальним ректальним циліндром та адаптованими кріонасадками. Для оцінки абластики хірургічного втручання цитологічно досліджували промивні води операційного поля. Дефіцит циркулюючої крові досліджуваних хворих дав уяву про те, наскільки додаткова інтраопераційна кріодія ускладнює технічне виконання операції. Імунодепресія пухлиноносіїв та почасті залежність імунітету від кріогенного чинника дало нам підставу для дослідження імунітету. Судинний спазм, а також можливість порушення інервації сфінктерного апарату прямої кишки від застосування кріодії було підставою для дослідження кровообігу у трансплантаті, а також динаміки відновлення функції сфінктера за допомогою електросфінктерометра. Електронно-мікроскопічне обстеження клітинних стуктур дозволило встановити ступінь деструктивних порушень у пухлині. Віддалені результати як критерій якості лікування оцінювали з урахуванням відсотка рецидивів й інтервального методу побудови таблиць дожиття. Оцінка одержаних результатів проводилась у порівняльному аспекті.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Лікування аденокарцином дистального відділу прямої кишки з інтраопераційною місцевою кріодією на пухлину, дозволяє розширити показання до сфінктерозберігаючих операцій, поліпшити абластику хірургічних втручань і зменшити ризик виникнення кількості рецидивів пухлини.

2. Ультраструктурна перебудова органел пухлинних клітин прямої кишки після застосування передопераційної променевої терапії й ІКД викликає значно більше деструктивних ушкоджень пухлинних клітин і зводить до мінімуму ризик операційного розсіювання.

3. Уперше проведені реографічний моніторинг кровообігу у зведеному трансплантаті товстої кишки та оцінка впливу на нього місцевої ІКД, яке довело, що застосування локальної дії низьких температур на пухлину не відбилося на характері кровообігу у зведеній кишці.

4. Визначені особливості змін імунного статусу при дії низьких температур у процесі комбінованого лікування хворих на рак прямої кишки, зокрема клітинної й гуморальної ланки імунітету.

5. Проведений аналіз функціональних порушень замикального апарату прямої кишки, не виявив залежності й змін від додаткової місцевої кріодії на пухлину.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Застосування ІКД дозволило впливати на хірургічну тактику РПК, розширити показання до сфінктерзберігаючих операцій.

2. Динаміка дослідження імунного статусу має діагностичне й прогностичне значення, що дозволяє диференціювати ступінь ефективності використовуваних методів лікування. ІКД сприяє більш вираженій реабілітації базисних показників імунокомпетентної сфери хворих на РПК.

3. Розроблені способи комбінованого лікування хворих на РПК знижують ризик перфорації пухлини на етапах її мобілізації й видалення та імплантаційного розсіювання пухлинних клітин по черевній порожнині.

4. Розроблений спосіб реографічного моніторингу у зведеному трансплантаті нескладний та ефективний для практичного застосування, безпечний для хворого.

5. Розширення показань до СЗО при раку нижньо-ампулярного відділу ПК, не погіршує віддалені результати континенції кишки, зменшує кількість місцевих рецидивів, збільшує середню тривалість життя.

Впровадження в практику здійснювали в Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері (ХОКОД), Харківському науково-дослідному інституті загальної та невідкладної хірургії, дорожній клінічній лікарні №1 м. Харкова, що підтверджується актами впровадження від 10.01.00 р., 10.02.00 р., 25.02.00 р.

Особистий внесок здобувача. У співробітництві з працівниками клініки особисто брав участь у клінічному обстеженні та хірургічному лікуванні 167 хворих з дистальною локалізацією РПК, що знаходилися на лікуванні в клініці з 1995 р. по лютий 2000 р. За цей період розроблено й впроваджено в практику метод місцевої ІКД на пухлину. Самостійно обробив весь наявний матеріал з даної проблеми, вивчив і проаналізував безпосередні й віддалені результати лікування. При написанні дисертації не використані ідеї та розробки співавторів.

Апробація результатів роботи та публікації. Основні положення роботи викладено на ювілейній конференції молодих учених, присвяченій 75-річчю створення Харківського інституту удосконалення лікарів (м. Харків - 1998), конференції до 70- річчя з дня народження акад. В.І. Грищенко " Актуальні питання репродуктології та кріомедицини (м. Харків - 1998), ювілейній конференції до 60 - річчя з дня народження проф. В.І. Лупальцева ( м. Харків - 1999), міжнародному науковому форумі "Онкология на рубеже ХХI столетия. Возможности и перспективы" (м. Москва - 1999). Результати роботи повідомлено на засіданні Харківського обласного наукового товаривства онкологів (м. Харків - 1999, м. Харків - 2000).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 7 статтях наукових журналів, з них одну - самостійно, у одній збірника наукових праць, у шести матеріалах і тезах конференцій, у чотирьох винаходах (рішення про видачу патентів).

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, 6 розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертації складає 168 сторінок, з них 23 таблиці на 14 стор., 32 рисунка на 13 стор. Список літературних джерел, що містить 306 найменувань вітчизняних та іноземних авторів, викладені на 33 стор.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. У даному дослідженні узагальнено досвід лікування 167 хворих, яким проводилося лікування на базі абдомінального відділення Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру з 1995 р. по лютий 2000 р. У дослідження були включені хворі на РПК нижньо- і середньоампулярного відділів прямої кишки, обмежених по висоті 2 - 7 см від анального каналу. У дослідження не були включені хворі: 1) без чіткої морфологічної верифікації діагнозу; 2) після паліативних операцій.

З метою більш поглибленого вивчення безпосередніх і віддаленних результатів лікування досліджуваних хворих розділили на 2 групи. Перша група - 115 хворих, яким виконано черевно-анальну резекцію (ЧАР) прямої кишки. Друга група - 52 хворі, яким виконано ЧАР з інтраопераційною кріодією на пухлину.

Усі досліджувані хворі піддавалися передопераційній дистанційній гамма - терапії по 4 Гр протягом 5-ти днів. Сумарна променева доза - 20 Гр. Досліджуваним хворим, у яких у видаленому препараті були регіонарні метастази, проводилася ад’ювантна системна хіміотерапія – фторурацил з левомізолем до 3-х лікувальних курсів.

Проведений порівняльний аналіз з найбільш важливих прогностичних ознак досліджуваних груп: статі, віку, локалізації пухлини, макроскопічної форми, гістологічної структури та ступеня диференцировки і поширеності пухлини - показав однорідність досліджуваного матеріалу, що свідчить про правомірність порівняння цих контингентів хворих.

У Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері простежується тенденція збільшення кількості сфінктерозберігаючих операцій, яка суттєво покращує якість життя хворих на рак прямої кишки. Застосовуючи інтраопераційний кріогенний вплив у програмі комбінованого лікування аденогенних пухлин прямої кишки, вдалося збільшити кількість ЧАР на 38% у пацієнтів з локалізацією пухлини 3-6 см від зубчатої лінії в порівнянні з групою 1. Неодмінною умовою для виконання ЧАР у хворих на рак нижньоампулярного відділу є локалізований екзофітний тип росту та нерозповсюдження пухлини на анальний канал прямої кишки.

Ефективність виконаних хірургічних втручань оцінювали за інтраопераційними й післяопераційними ускладненнями. Кількість інтраопераційних ускладнень у порівнянні з 1-ю групою зменшилася на 5,1%. Застосування ІКД знижує можливість перфорації кишки в зоні пухлини на етапах її мобілізації та вилучення. Післяопераційні хірургічні ускладнення знижуються в 2-й групі на 11,54% у порівнянні з пацієнтами після ЧАР 1-ї групи, проте достовірного зниження післяопераційних ускладнень у залежності від застосування ІКД отримано не було (P>0,05). Терапевтичні ускладнення в досліджуваних групах суттєво не відрізнялися, укладаючи 16 (13,9%) у 1-й групі і 4 (7,69%) у 2-й (P>0,05).

Отже, застосування ІКД при виконанні ЧАР не збільшило кількості інтраопераційних ускладнень, не погіршило безпосередніх результатів, при цьому відзначалася виражена тенденція зниження післяопераційних хірургічних ускладнень за рахунок зменшення гнійно-запальних поразок клітковини і м'яких тканин із 12,17% до 5,77%.

Критерієм оцінки ускладнення технічного виконання оперативного втручання в залежності від того, застосовували чи ні метод ІКД, було дослідження дефіциту крові, що циркулює (ДЦК) в ранньому післяопераційному періоді.

Матеріалом для дослідження стали 86 хворих на РПК, яких розділили в залежності від того, застосувалося чи ні інтраопераційне заморожування пухлини. За характером оперативних втручань групи не відрізнялися. Математичний розрахунок даних робили за формулами, запропонованими Харківським науково-дослідним інститутом загальної та невідкладної хірургії (1992), що враховує гематокрит і стать хворих.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений аналіз показав, що застосування інтраопераційної кріодії на пухлину перед її мобілізацією і видаленням не ускладнює технічного виконання оперативного втручання, про що свідчить тенденція зменшення субопераційної крововтрати на 84,0 мл (1,5%) у жінок і 272,0 мл (4,4%) у чоловіків.

Формування трансплантату і зберігання адекватного кровотоку при виконанні ЧАР - один з важливих етапів операції. Додатковий вплив низьких температур на патологічний осередок у свою чергу впливає на кровообіг у звед еній кишці. Для вивчення впливу ІКД на стан регіонарного кровотоку в зведеному трансплантаті і центральної гемодинаміки нами проведено порівняльний аналіз реографічних показників 24 хворих, з них 11 пацієнтів з локальною ІКД пухлини.

Аналіз показав, що в групах з ІКД і без неї простежуються загальні закономірності динаміки кровотоку. У обох групах відзначалося збільшення реографічного систолічного індексу, амплітудно-частотного показника, показника інтенсивності магістрального кровотоку, показника інтенсивності термінального кровотоку протягом першої – другої післяопераційної доби. При стійкому порушенні периферійної гемодинаміки, що свідчить про порушення тонусу дрібних судин, спостерігалося збільшення індексу периферійного опору ( з 42,9 до 77,4%) протягом першої - п'ятої післяопераційної доби. З порушенням відтоку крові з артерій у вени спостерігалося збільшення реографічного діастолічного індексу протягом першої, четвертої післяопераційної доби на 106,5% у 1-й групі і 89,2% - у 2-й. Оптимальним показником, що характеризує динаміку наповнення середніх і дрібних судин і рівень їхнього тонусу, є показник індексу термінального кровотоку. Достовірних розходжень динаміки реографічних показників залежно від застосування ІКД не відзначалося. Центральна гемодинаміка в обох групах мала загальну тенденцію - зниження значень ударного об’єму наприкінці першої – другої доби і компенсаторну тахікардію.

Відсутність чітких змін загального периферійного опору судин і при цьому реєстроване збільшення індексу периферійного опору в зведеному трансплантаті свідчить про місцевий характер порушення кровотоку. Застосування ІКД не відбилося на динаміці реографічних показників центральної гемодинаміки і зведеного трансплантату.

Численні публікації про дію кріогенного модулюючого чинника на імунний статус хворих дали нам підстави на проведення дослідження імунітету хворих на РПК при виконанні радикальних оперативних втручань. Вивчено вплив ІКД пухлини на стан клітинної і гуморальної ланок імунітету хворих, а також деякі показники моноцитарно - фагоцитарної системи ( НСТ-тест). Обстежено 33 хворих, з них 15 пацієнтам при виконанні операції застосовували інтраопераційну, місцеву кріофіксацію пухлини.

Дослідження показало, що у хворих на РПК відзначено виражені дисфункціональні зміни клітинної й гуморальної ланок імунітету: з 21 досліджуваного показника у 9 були достовірні зміни (42,8%) в порівнянні з показниками здорового контингенту. Радикальне хірургічне втручання впливає на імунітет хворих, знижуючи загальну кількість лімфоцитів на 19,3%, змінюючи й співвідношення імунокомпетентних клітин. Доказом цьому є зміна на 28,6% кількості основних показників імунітету (5 з 15 у клітинному і 1 з 6 у гуморальному). Додаткове застосування ІКД у меншій мірі змінює показники імунної системи в післяопераційному періоді, кількість основних досліджуваних показників вірогідно відмінних від показників після хірургічного лікування складає 19,05%, тобто на 9,5% менше. Інтраопераційна кріодія позитивно впливає на зміни теофілін-чутливої субпопуляції з динамічною тенденцією до нормалізації імунорегуляторного індексу до 3,4. Проте потрібно зауважити, що підвищення імуногенних структур (ЦІК) при виконанні радикального оперативного втручання в більшому ступені змінюється від додаткової ІКД, супроводжується суттєвим підвищенням концентрації циркулюючих імунних комплексів з 91,4 од. до лікування до 119 од. у групі з хірургічним лікуванням і до 154 од. у групі, де додатково проводилася місцева ІКД пухлини.

Динаміка показників імунної системи через 3 міс. після радикального оперативного втручання з виразною тенденцією до нормалізації основних показників клітинної і гуморальної ланок імунітету така: підвищується загальна кількість лімфоцитів, Т-лімфоцитів, знижується кількість циркулюючих імунних комплексів. При цьому важливо, що у хворих, яким застосовувалася кріодія, тенденція відновлення даних показників була більш виражена, а реалізація його проходила швидше. До контрольного терміну, тобто через три місяці, у групі з хірургічним лікуванням 47,6% досліджуваних результатів наближалися до показників здорового контингенту. У групі, де застосовувалася приморозка пухлини, цей показник склав 52,4%, тобто на 4,8% більше.

Оцінку морфологічних змін клітинних структур, стану метаболічних процесів на рівні внутрішньоклітинних мембран на виконуване передопераційне опромінення і кріогенний вплив проводили методом електронно-мікроскопічного дослідження тканин.

Матеріалом для дослідження були шматочки тканин пухлини, узяті з видаленого макропрепарату хворого на РПК. Проведений аналіз електронограм показав, що променевий вплив дозою 20 Гр викликає порушення синтетичної активності внутрішньоклітинних органел, а також біоенергетики субклітинного метаболізму, що підтверджується частковою деструкцією крист і зовнішніх мембран мітохондрій, вакуолізацією цистерн гранулярного ендоплазматичного ретикулума.

В органелах клітин пухлини прямої кишки після дистанційної гамма-терапії у 53,2% випадків від їх загальної кількості спостерігалося різьке гальмування метаболічної активності структур пухлинних клітин і перехід дистрофічної фази метаболічних перебудов у стадію деструктивну. Проте необхідно відзначити, що в пухлинній тканині зберігається значна кількість радіорезистентних клітин, органели яких знаходяться на достатньо високому рівні метаболічної активності.

Передопераційна дистанційна гамма-терапія викликає зміни органел ендотеліальних клітин, звуження просвітку лімфатичних капілярів, що дозволяє констатувати зниження інтенсивності транскапілярного транспорту речовин.

При сполученні передопераційної гамма-терапії з інтраопераційною кріодією у клітинах пухлини спостерігаються кріопошкодження органел. Глибоке заморожування пухлини з наступним відтаюванням викликає цілий ряд ушкоджень, пов'язаних з процесами кристалізації і рекристалізації внутрішньотканинної і внутрішньоклітинної рідин. У тканині пухлини виявляються розриви мембран, органел і цілих клітин. Спостерігається відшарування клітин друг від друга зі збільшенням міжклітинних просторів.

Виявлені деструкції цитоплазматичних органел і мембран клітин пухлини, які були під дією передопераційної гамма-терапії і кріодії, спостеріга-лися у 76,8% від загального клітинного складу пухлинної тканини.

Виявлені порушення, по суті, свідчать про повний розпад клітин як структурних елементарних одиниць саморегулюючої біологічної системи. Можна з упевненістю констатувати, що ІКД у сполученні з передопераційним опроміненням дозою 20 Гр призводить переважну кількість пухлинних клітин у нежиттєздатний стан.

Паралельно з цим у тканині слизової оболонки прямої кишки, що не підпадала глибокому заморожуванню спостерігається спазм капілярів мікроциркуляторного річища і лімфатичних капілярів. При цьому набряклі ендотеліоцити майже цілком закривають просвіток судини, забезпечуючи, мабуть, тимчасовий стаз крові і лімфи в оперованому органі, що перешкоджає інтраопераційному поширенню пухлинних клітин.

Для проведення порівняльного аналізу, якості абластики операційного поля в досліджуваних групах виконували цитологічне дослідження промивних вод з порожнини тазу (зони оперативного втручання). Матеріалом для дослідження були 91 хворий на рак прямої кишки, з них 45 пацієнтам під час проведення оперативного втручання виконували місцеву кріофіксацію пухлини. Характер оперативних втручань не різнився.

Аналіз показав, що в групі без застосування ІКД пухлинні клітини в промивних водах виявляли у 25 (54,3%) хворих. Додаткове застосування методу місцевої інтраопераційної заморозки пухлини зменшило кількість хворих з пухлинними клітинами в промивних водах до 9 (20,0%).

Рис. 1. Показники цитограми промивних вод малого тазу в залежності від застосування методу ІКД

Отже, застосування методу місцевої ІКД за допомогою заморозки пухлинної тканини і блокади крижаними тромбами мікросудин підвищує абластику виконуваних оперативних втручань і в 2,7 рази знижує ризик імплантаційного розсіювання пухлинних клітин по черевній порожнині.

При видаленні і резекції кишки з пухлиною виникають ушкодження замикального апарату, а додаткова кріодеструкція тканин може викликати денервацію органу, що погіршуватиме соціальну та медичну реабілітацію хворих. Тому актуальною буде динаміка відновлення функціональних показників прямої кишки, реабілітація хворих після радикальних оперативних втручань. Функціональні результати вивчено у 39 хворих, котрим виконано типові операції ЧАР з демукозацією анального каналу, з них 18 хворим - із застосуванням ІКД пухлини. Вивчали тонус і розмір вольового скорочення сфінктерного апарату прямої кишки в передопераційному періоді через 3, 6 і 12 місяців після операції. Для об'єктивної оцінки показників використовувалася сфінктерометрія. Суб'єктивна оцінка клінічної реабілітації проводилася за допомогою опитування хворих на предмет утримання калових мас і газів (опитано 100% хворих).

Виконане дослідження показало, що в чоловіків до 12 місяців після операції тонус сфінктера відновляється на 76,3% у 1- й групі і 75,7% - у 2-й від вихідного доопераційного рівня. У жінок на 71,9% в обох групах відповідно.

Сила вольових скорочень сфінктерного апарату прямої кишки в чоловіків до 12 місяців поновлюється на 78,6% у 1-й групі і 78,3% - у 2-й групі відповідно від вихідного доопераційного рівня. У жінок до 12 місяців цей показник складає 67,7% і 66,1% відповідно.

У кінці контрольного терміну (12 місяців) добру і задовільну замикальну функцію ПК мали 91,6% хворих у 1-й групі і 90,9% - у 2- й.

У результаті можна зробити висновок, що у хворих після радикальних операцій в об'ємі ЧАР з демукозацією анального каналу тонус м'язів анального сфінктера з урахуванням статевої приналежності відновлюється на 72% - 76,3%. Сила вольових скорочень - на 66,1% - 78,6%. У кінці контрольного терміну добру і задовільну функцію прямої кишки відзначали 91% досліджуваних пацієнтів. Відмін функціональних показників від застосування ІКД не виявлено.

У досліджуваних групах хворих проведене дослідження віддалених результатів лікування, частоту місцевих рецидивів пухлини. Рецидиви виявляли від 2-х місяців до 4,2 років. У 1-й групі їхня кількість склала 19,13%, у 2- й – 7,69 % відповідно (Р<0,05).

Для оцінки віддалених результатів лікування використовували прямий метод обчислення показників виживання у вигляді відсотка від тих, що вижили, рецидивів за вказаний період та інтервальний метод побудови таблиць дожиття. Результати враховувалися з трьох параметрів: живий, помер від основного захворювання або помер від інтеркурентного захворювання. Динаміка чотирьохрічного виживання склала – 57,7% у 1-й групі, 61,6% - у 2-й (P>0,05). Середня тривалість життя в групах виявила вірогідну різницю показників і склала 3,14 і 3,3 роки відповідно (Р<0,05).

Таким чином, збільшення кількості ЧАР з використання ІКД у тому числі при нижньоампулярних локалізаціях пухлини призвело до поліпшення якості життя хворих. При цьому зменшилася кількість рецидивів пухлини і було відзначено тенденцію підвищення віддаленого виживання, збільшилася середня тривалість життя на 0,2 роки.

ВИСНОВКИ

1. Застосування інтраопераційної кріодії покращило результати лікування хворих на рак дистального відділу прямої кишки, вірогідно збільшивши долю черевно-анальних резекцій на 38%, зменшилася кількість рецидивів пухлини на 11,4% (Р<0,05), збільшилась середня тривалість життя на 0,2 роки (Р<0,05).

2. Розширення показань до черевноанальних резекцій з місцевою кріодією пухлини у хворих на рак дистального відділу прямої кишки відзначилося на тенденції зниження післяопераційних хірургічних ускладнень на 9,33% за рахунок зменшення гнійно-запальних поразок клітковини і м'яких тканин - з 12,17% у 1-й групі до 5,77% у 2-й відповідно, не збільшило летальність.

3. Передопераційне опромінення в сполученні з інтраопераційною кріодією викликає зміни ультраструктур у 76,8% пухлинних клітин, що за глибиною і ступенем виразності є деструктивними. Спазм капілярів мікроциркуляторного русла і лімфатичних судин перешкоджає інтраопера- ційному поширенню пухлинних клітин.

4. Застосування інтраопераційної кріодії підвищує абластику виконуваних оперативних втручань і в 2,7 рази знижує виявленість вільних пухлинних клітин у зоні хірургічного втручання.

5. Оперативне лікування з локальною кріодією створює оптимальні умови для відновлення основних базисних досліджуваних показників імунокомпетентної сфери, а реабілітація їх проходить швидше. Через 3 міс. у групі з кріодією 52,4% показників наближалися до показників здорових пацієнтів, тобто на 4,8% більше в порівнянні з групою, де заморозку пухлини не застосовували.

6. Застосування інтраопераційної кріодії не погіршило віддалені функціональні результати лікування хворих на рак дистального відділу прямої кишки. Через 12 місяців добрі і задовільні функціональні результати прямої кишки відновлялися в 91% досліджуваних пацієнтів.

7. Одержані безпосередні та віддалені результати лікування хворих дають підставу для широкого застосування інтраопераційної кріодії у комбінованому лікуванні хворих на рак прямої кишки в умовах спеціалізованих онкопроктологічних відділень.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Котенко А.Е. Локальное криовоздействие в комбинированном лечении аденокарцином дистальных отделов прямой кишки // Врачебная практика.- 1999.- № 2-3. - С.57-59.

2. Винник Ю.А., Котенко А.Е., Чибисов Л.П. Интраоперационное криовоздействие в лечении рака прямой кишки // Проблемы криобиологии.- 1999.- №3. - С.72 - 76.

3. Винник Ю.А., Котенко А.Е. Функциональное состояние замыкательного аппарата прямой кишки после сфинктерсохраняющих операций с интраоперационным криовоздействием // Експериментальна і клінічна медицина.- 1999.- № 3. - С.67 - 68.

4. Винник Ю.А., Котенко А.Е., Чибисов Л.П. Влияние интраоперационного криовоздействия на кровоток в низведенном трансплантате после брюшно - анальной резекции прямой кишки // Експериментальна і клінічна медицина.- 1999.- №4.- С. 79-81.

5. Ультраструктурні перебудови органел пухлинних клітин прямої кишки хворих із передопераційним опроміненням і інтраопераційною кріодією / Вінник Ю.О., Котенко О.Є., Невзоров В.П., Чібісов Л.П. // Український радіологічний журнал.- 2000.- №1.- С.61- 64.

6. Результаты хирургического лечения рака прямой кишки / Винник Ю.А., Куцый А.С., Котенко А.Е., Гуц В.Т., Романюк Н.Г. // Клініч. хірургія.- 2000.- №2.- С.43-46.

7. Гольцев А.Н., Котенко А.Е., Винник Ю.А. Влияние интраоперационного криовоздействия на динамику показателей иммуннного статуса у больных раком прямой кишки // Експериментальна і клінічна медицина.- 2000.- №2.- С. 131-134.

8. Рішення про видачу патенту України від 31.03.99 р. по заяві № 98073642 "Спосіб комплексного лікування раку нижньоампулярного відділу прямої кишки " ( у співавт. з Вінником Ю.О.).

9. Рішення про видачу патенту України від 09.12.98 р. по заяві № 98063016 "Спосіб комбінованого лікування раку нижньоампулярного відділу прямої кишки " (у співавт. з Вінником Ю.О., Черніним М.С.)

10. Рішення про видачу патенту України від 14.04.99 р. по заяві № 98105661 "Пристрій для внутрішнього обстеження та кріохірургічного лікування захворювань прямої кишки " (у співавт. з Вінником Ю.О., Котенком І.О.)

11. Рішення про видачу патенту України від 30.09.99 р. по заяві

№ 98041976 / В " Спосіб моніторингу кровообігу в трансплантаті після ЧАР прямої кишки" ( у співавт. з Вінником Ю.О., Цепіловою І. Я., Цепіловим Г.В., Георгіянц М.А., Романюком М.Г., Калантай А.М.).

12. Котенко А.Е., Винник Ю.А. Применение локального криовоздействия в программе комбинированного лечения рака нижнеампулярного отдела прямой кишки // Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины: Сб. науч. тр. / ХГМУ. - Харків, 1998. - С. 221-224.

13. Хирургическая тактика при раке прямой кишки / Романюк Н.Г., Винник Ю.А., Котенко А.Е., Бондаренко Л.А., Цепилова И.Я. // Актуальні питання медицини: Тез. докл. ювіл. конф. молодих вчених, присвяч. 75-річчю заснування ХІУЛ.-Харків, 1998.-С.95-96.

14. Комбинированное лечение рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с локальным криовоздействием / Котенко А.Е., Винник Ю.А., Гуц В.Т., Бондаренко Л.А.,. Романюк Н..Г., Цепилова И.Я. // Актуальні питання медицини: Тез. доп. ювіл. конф. молодих вчених, присвяч. 75-річчю заснування ХІУЛ. - Харків, 1998. - С. 65-68.

15. Цепилова И.Я., Винник Ю.А., Котенко А.Е. Реографический мониторинг кровотока в трансплантате после брюшно-анальной резекции прямой кишки / Актуальні питання медицини: Тез. доп. ювіл. конф. молодих вчених, присвяч. 75-річчю заснування ХІУЛ. - Харків,1998. - С. 110-112.

16. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с предоперационной внутрибрюшинной полихимиотерапией / Бондаренко Л.А., Винник Ю.А., Котенко А.Е., Романюк Н.Г. // Актуальні питання медицини: Тез. доп. ювіл. конф. молодих вчених, присвяч. 75-річчю заснування ХІУЛ.-Харків, 1998. - С. 19-21.

17. Котенко А.Е., Винник Ю.А. Локальное криовоздействие в лечении рака дистального отдела прямой кишки // Онкология на рубеже ХХ1 века. Возможности и перспективы: Мат. международ. науч. форума, г. Москва, 19-22 октября 1999. - М.,1999. - С. 176-177.

18. Непосредственные и отдаленные результаты лечения рака прямой кишки /Винник Ю.А., Куцый А.С., Котенко А.Е., Гуц В.Т., Романюк Н.Г. // Онкология 2000: Тез. докл. II съезда онкологов стран СНГ, Украина, г. Киев, 23 – 26 мая 2000 г: - К., 2000.- Тез. № 712.- (Прилож. к журн. “ Експерим. онкология”)

Котенко О.Є. Застосування інтраопераційної кріодії в комбінованому лікуванні хворих на рак прямої кишки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2000.

Дисертацію присвячено проблемі комбінованого лікування раку прямої кишки з дистальною локалізацією пухлинного процесу. У дисертації досліджується застосування інтраопераційної заморозки пухлини перед мобілізацією прямої кишки і її видаленням. Встановлено, що передопераційна дистанційна гамма - терапія дозою 20 Гр з інтраопераційною кріофіксацією пухлини викликає деструктивні зміни органел у 76,8% пухлинних клітин, у 2,7 рази підвищує абластику оперативних втручань. Застосування інтраопераційної кріофіксації в програмі комбінованого лікування дозволило збільшити кількість черевно - анальних резекцій у хворих з дистальною локалізацією пухлини на 38% у порівнянні з традиційними методами лікування при однакових показниках віддалених функціональних результатів і віддаленого виживання хворих на рак прямої кишки.

Ключові слова: рак прямої кишки, черевно-анальна резекція, інтраопераційна кріодія пухлини.

Котенко А.Е. Применение интраоперационного криовоздействия в комбинированном лечении больных раком прямой кишки.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. – Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2000.

В работе представлены результаты исследования 167 больных РПК с дистальной локализацией опухоли, из них 52 больным хирургическое лечение выполняли с ИКВ.

Современная концепция хирургического лечения РПК- расширение показаний к сфинктерсохраняющим операциям, которые существенно улучшают качество жизни больных, облегчают их социальную и медицинскую реабилитацию. Однако у больных с дистальной локализацией опухоли ПК выполнение БАР повышает в определённой степени риск возникновения местных рецидивов и в свою очередь снизить показатели отдалённой выживаемости. В связи с тем, что только хирургическое вмешательство реально может излечить больного, при этом только БАР в радикальном объеме позволяет улучшить качество жизни больных.

Научным обоснованием увеличения количества БАР у больных с дистальной локализацией опухоли стало дополнительное применение интраоперационного криогенного воздействия на опухоль кишки перед ее мобилизацией и удалением.

Эффективность проводимой терапии оценивали непосредственными результатами лечения: характером интра – и послеоперационных осложнений, влиянием криогенного фактора на кровоток в низведенном трансплантате и состоянием иммунокомпетентной сферы больных. Морфологические изменения клеточных структур изучали электронной микроскопией, а качество абластики оценивали по цитологии промывных вод операционного поля. Отдаленные результаты лечения включали в себя функциональные характеристики кишечной трубки, а также частоту рецидивов опухоли и отделенную выживаемость.

Исследование показало, что расширение показаний к БАР в комбинированном лечении с ИКВ на опухоль уменьшило количество гнойно-воспалительных изменений тканей и не увеличило послеоперационную летальность. В большинстве опухолевых клеток (76,8%) пред – и интраоперационная агрессия вызывает деструктивные изменения тканей, повышает абластику оперативного вмешательства в 2,7 раза. При этом следует отметить, что дополнительное криовоздействие создает более благоприятные предпосылки для раннего восстановления иммунокомпетентных структур, не ухудшает отдаленные функциональные результаты.

Таким образом, расширяя показания к БАР (на 38%) у больных с дистальной локализацией опухоли с применением ИКВ, удалось уменьшить количество местных рецидивов опухоли на 11,4% и увеличить среднюю продолжительность жизни на 0,2 года.

Ключевые слова: рак прямой кишки, брюшно - анальная резекция, интраоперационное криовоздествие.

Kotenko A. Use of intraoperative crioaction in combined treatment of patients with rectal cancer. - Manuscript.

Dissertation on getting the scientific degree of Candidate of medical Sciences. Speciality 14.01.07 – oncology. Donetsk State Medical University named after M. Gorky, Donetsk, 2000.

The dissertation is devoted to the problems of the combinative treatment of rectum canser with the distal localisation of tumor process. In this work the intra-operation refrigerating of tumor was used before its mobilization and extraction. It was established that before operation the distance gamma-therapy of dose of 20 Gr with intraoperation crioaction results the destruction changes of organelles in 76,8% tumor cells and improve the ablastics of the operative interventions. The use of the intraoperation crioaction in the programme of combinative treatment allows us to increase the number of abdomen-anal resections in the patients with the distal localisation of tumor to 38% in comparison with the use of the traditional methods of treatment and the equivalent data of the long time functional results and the duration of the survining patients with rectum canser.

Key words: rectum canser, abdomen-anal resection, intra-operation crioaction of tumor.

Підписано до друку 02. 10. 2000 р.

Здано