АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА

КОЖУХОВ Сергій Миколайович

УДК: 616.127-005.8-036.11-002.4:612.172:615.22

КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ ТА

ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ВНУТРІШНЬОВЕННОЇ

ФОРМИ ІНГІБІТОРА 5-ЛІПОКСИГЕНАЗИ КВЕРЦЕТИНУ

У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

14.01.11. - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович завідувач відділу реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м. Київ).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шумаков Валентин Олександрович, завідувач відділом інфаркту міокарда та відновлювального лікування Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м. Киів);

доктор медичних наук Білоножко Олександр Георгійович, провідний науковий співробітник проблемної лабораторії кафедри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Киів).

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра терапії № 2.

Захист відбудеться "14" листопада 2000 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий "13" жовтня 2000 p.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Смертність при загостренні перебігу ішемічної хвороби серця (ІХС), а саме при гострому інфаркті міокарда (ГІМ), залишається відносно високою [Л.Т.Мала, 1999]. Застосування загальноприйнятої медикаментозної терапії ГІМ, яка включає нітрати, бета-адреноблокатори, антитромбоцитарні засоби, антикоагулянти, не завжди дає очікуваний результат [О.М.Пархоменко, 1999]. Розробка та впровадження в клінічну практику нових методів реканалізації інфаркт-обумовлюючої коронарної артерії - тромболітичної терапії (ТЛТ), перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ПТКА) - дозволяє значно покращити результат лікування хворих на ГІМ за умови надання допомоги в ранні строки захворювання [К.М.Амосова і співавт., 1998; S.Yusuf et al., 1998; T.James et al., 1999]. Разом з тим навіть при використанні методів ранньої реваскуляризації міокарда результати лікування не завжди задовольняють клініцистів. При цьому виникають нові задачі, пов'язані з необхідністю захисту міокарда від реперфузійного та ішемічного пошкодження [C.S.Apstein, 1999; А.Шабалин, 1999].

Для попередження виникнення ускладнень при ГІМ необхідно призупинити прогресуюче пошкоження кардіоміоцитів, оскільки розлади метаболізму з'являються вже в перші хвилини ішемії міокарда [D.Hearse, 1996; P.Zarco, 1996]. Саме тому в кардіології останнім часом інтенсивно розробляються методи метаболічної корекції станів, зумовлених ішемією/реперфузією, при лікуванні гострих та хронічних форм ІХС, зокрема методи міокардіальної цитопротекції [W.Kubler, 1996]. Якщо раніше вивчали метаболічний вплив гемодинамічно ефективних лікарських засобів - бета-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину II, то останнім часом головну увагу науковців привертають нові та існуючі препарати, які мають властивості антиоксидантів та мембранопротекторів.

До таких препаратів належить кверцетин - інгібітор фермента 5-ліпоксигенази [О.О.Мойбенко, Н.П.Максютіна, 1999]. Ліпоксигеназа відіграє важливу роль в активації нейтрофільних гранулоцитів та тромбоцитів крові при виникненні гострого порушення коронарного кровообігу. Внаслідок стимуляції функціональної активності клітин крові виробляються вільні радикали, збільшується тромбогенний потенціал, прогресує пошкодження клітин, під впливом ішемії/реперфузії. Тому зниження активності ліпоксигенази має кардіопротекторний ефект [О.О.Мойбенко, 2000]. Разом з тим клінічні дослідження внутрішньовенної форми кверцетину до цього часу не проводилися. Поодинокі експериментальні роботи не висвітлюють можливість застосування препарату у практичній медицині. На сьогодні лишаються нез'ясованими питання призначення, оптимального дозування, способів та схем введення препарату. Розробка перелічених питань надзвичайно важлива, оскільки надасть можливість значно поліпшити результати лікування хворих на ГІМ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска як фрагмент теми “Експериментально-клінічна розробка нового методу тарапії гострого інфаркту міокарда за допомогою внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину” відповідно до основного плану НДР Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця (№ держреєстрації 0198013403).

Мета і задачі дослідження. Основною метою даної роботи є оптимізація лікування хворих на гострий інфаркт міокарда за допомогою розчинної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину (корвітин для ін'єкцій) в ранні строки захворювання.

Задачі дослідження:

1. Вивчити вплив розчинної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину на клінічний перебіг гострого інфаркту міокарда.

2. Дослідити зміни показників внутрішньосерцевої гемодинаміки на тлі використання внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину.

3. Оцінити динаміку формування зони некрозу та масу некротизованого міокарду за умови раннього призначення розчинної форми кверцетину.

4. Проаналізувати вплив раннього призначення кверцетину на показники електрокардіографії високого підсилення, варіабельність серцевого ритму та деякі показники метаболізму у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Об'єкт дослідження: хворі на ГІМ, лікування яких розпочато кверцетином у перші 12 годин від перших симптомів захворювання на тлі сучасної базисної терапії.

Предмет дослідження: клінічне обгрунтування використання розчинної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину в ранні строки у хворих на ГІМ.

Методи дослідження:

1. Клінічне спостереження за перебігом гострого інфаркту міокарда.

2. Двомірна ехокардіографія з метою дослідження змін кінцево-діастолічного (КДІ), кінцево-систолічного (КСІ) індексів та фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка.

3. Серійне визначення креатинфосфокінази (КФК) та її МБ фракції (МБ-КФК) для оцінки динаміки формування зони некрозу та маси некротизованого міокарда.

4. Стрес-ехокардіографія з добутаміном (СЕД) для виявлення життєздатного міокарда.

5. Електрокардіографія високого підсилення (ЕКГ ВП) з метою виявлення пізніх потенціалів шлуночків (ППШ), варіабельність серцевого ритму для визначення вагосимпатичного балансу, добове моніторування ЕКГ- виявлення аритмій серця.

6. Визначення вмісту нітрит-аніону, лейкотрієну С4, дієнових кон'югатів (ДК).

Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше встановлено:

· використання внутрішньовенної форми кверцетину призводить до скорочення часу формування зони некротичного пошкодження та зменшення остаточної маси некротизованого міокарда у хворих на ГІМ;

· внаслідок призначення кверцетину в ранні строки ГІМ поліпшується скоротливість міокарда та зменшується дилатація порожнини лівого шлуночка;

· використання препарату упереджує порушення часових характеристик ЕКГ ВП протягом першої доби ГІМ шляхом зменшення реєстрації ППШ серця, а також розвиток порушень спектральних характеристик варіабельності ритму серця;

· позитивний ефект використання розчинної форми кверцетину спостерігається як за наявності, так і відсутності успішної реваскуляризації міокарду;

· у клінічних умовах доведено вплив внутрішньовенної форми кверцетину на обмін оксиду азоту, синтез лейкотрієнів, вираженість вільнорадикального окислення ліпідів.

Практичне значення одержаних результатів. Обгрунтовано доцільність застосування внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у хворих на ГІМ. Доведена ефективність раннього призначення препарату на тлі сучасної базисної терапії. Обгрунтовано використання кверцетину у хворих із пошкодженням міокарду різної локалізації та глибини, з відкритою та закритою ІОКА, з ТЛТ та ПТКА, ГЛШН та високим лейкоцитозом.

Основні результати проведеного дослідження впроваджено в практику відділу реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, використовуються в педагогічному процесі на кафедрі кардіології та функціональної діагностики КМАПО ім. П.Л.Шупика МОЗ України. Результати і висновки роботи увійшли до методичних рекомендацій по лікуванню хворих на ГІМ: “Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях”, Київ, 2000 р.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежив переважну більшість хворих, виконував інструментальні дослідження: ЕКГ ВП, добове моніторування ЕКГ, ехокардіографію, взяття крові та її обробку для подальшого аналізу, здійснив розрахунок остаточної маси некротизованого міокарда. Формування бази даних на персональному комп'ютері, статистична обробка, аналіз отриманих результатів та підготовка їх до друку також зроблені автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей та в повідомленнях на пленумі кардіологів України (Київ, 1998), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998), VI науковій конференції серцево-судинних хірургів (Київ, 1998), пленумі правління наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування” (Київ, 1998), об'єднаному пленумі кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України за участю міжнародних фахівців (Київ, 1999), міжнародній науково-практичній конференції кардіологів та кардіохірургів (Київ, 1999), науковій підсумковій сесії Інституту кардіології, присвяченій пам'яті академіка М.Д.Стражеска (Київ, 2000), ХХІI Конгресі Європейського товариства кардіологів (Амстердам, 2000), VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000). Основні результати та висновки роботи заслухано та обговорено на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска 24 грудня 1999 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано чотири статті у фахових журналах України, одна - в збірках наукових праць, 12 тезів та методичні рекомендації.

Структура дисертації. Загальний обсяг дисертації складає 135 сторінок друкованого тексту, містить 44 таблиці та ілюстрований 15 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал і методи”, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний покажчик літератури містить 229 джерел, з них 156 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Обстеженням було охоплено 198 хворих на ГІМ (188 чоловіків та 10 жінок) віком від 21 до 72 років (средній вік 53,2±0,7 року), госпіталізованих у перші 12 годин захворювання (в средньому через 3,7±0,18 години), з них 85,6- у перші 6 годин. Діагноз встановлювали на підстваі клінічної картини захворювання, електрокардіографічних та біохімічних критеріїв. Всім хворим було проведено базисне лікування ГІМ, яке включало призначення бета-адреноблокаторів, нітратів, дезагрегантів, антикоагулянтів, глюкозо-інсулін-калій-магнієвої суміші. ТЛТ було проведено 46,0(стрептокіназа), ПТКА - 23,7пацієнтів; 74,8хворих за наявності дисфункції міокарда лівого шлуночка застосовано інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл). Наркотичні анальгетики, діуретики, антиаритмічні засоби використовувалися за наявності показань.

Шляхом випадкової вибірки (за порядком послідовної госпіталізації) сформовано дві групи хворих, які не мали відчутних відмінностей за вихідними клініко-анамнестичними даними та застосованою базисною терапією (табл. 1).

Таблиця 1

Вихідні клініко-анамнестичні дані

хворих на ГІМ, включених у дослідження

Показник Основна група (n=93) Контрольна група (n=105)

Вік (років) 53,6±1,02 52,9±0,95

Стать: Чоловіки Жінки 86,57,5 102,13,9

Час від початку ГІМ до госпіталізації, годин 3,59±0,22 4,11±0,26

Трансмуральний ГІМ 5559,1 574,3

Великовогнищевий ГІМ 335,5 4139,0

Дрібновогнищевий ГІМ 5 (5,4 %) 7 (6,7 %)

Передня локалізація ГІМ 5154,8 518,6

Задня локалізація ГІМ 425,1 5451,4

Хронічна недостатність кровообігу I ст. 14,6 19,1

Цукровий діабет 3,2 6,7

Основну (першу) групу склали 93 хворих на ГІМ, яким додатково до базисної терапії одразу після госпітілізації внутрішньовенно крапельно вводили інгібітор 5-ліпоксигенази кверцетин за спеціальною схемою (прийнято рішення про видачу патенту на винахід № 99127111). Контрольну (другу) групу склали 105 хворих, які отримували базисну терапію. З метою з'ясування особливостей впливу розчинної форми кверцетину на перебіг ГІМ та визначення груп хворих, яким його призначення найбільш доцільне, було виділено підгрупи в залежності від стану ІОКА, локалізації, глибини пошкодження, реваскуляризації міокарда. Окремо було виділено хворих без реваскуляризації, з високим лейкоцитозом (9,5±109/л та вище), ознаками ГЛШН на першу добу захворювання (ФВ менше 40 %).

Для вирішення поставлених завдань було використано сучасні методики, що включали клінічні, інструментальні та біохімічні дослідження. Параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки отримано за допомогою двомірного ехокардіографа "Toshiba-SSH 40A". Стрес-ехокардіографію з добутаміном проводили за загальноприйнятою методикою: добутамін вводили внутрішньовенно за допомогою інфузомату етапами по 3 хв в дозах 5, 10, 20, 30 та 40 мкг/кг/хв під контролем ЧСС, АТ та ЕКГ в 12 відведеннях. Ехозображення записували на відеоплівку. Реєстрація ЕКГ ВП здійснювалася шляхом підсилення, фільтрації та усереднення 200 комплексів ЕКГ за методом M.Simson. Порушення серцевого ритму оцінювали за результатами добового моніторування ЕКГ із використанням комплекту апаратури на базі кардіорегістратора "РИТМ" (НТО "БЭТА", Україна) та за допомогою кардіомоніторів "Sirecust 342R" ("Siemens"). Динаміку формування зони некрозу вивчали на підставі серійного визначення активності КФК та МБ-КФК в сироватці периферичної венозної крові. Масу некротизованого міокарда у вагових одиницях визначали з урахуванням загальної активності МБ-КФК, що вимивалась у кров, та маси тіла хворого за формулою B.Sobel в модифікації R.Norris. Разом з цим аналізували стан NO-системи по визначенню стабільного пулу NO2? в периферичній крові, вміст дієнових кон'югатів та кількість пептидолейкотрієну С4 (ЛТС4).

Статистичний аналіз результатів виконано на комп'ютері з використанням статистичних програм “Microsoft Excel 97”. Дані подано у вигляді (М?м). Достовірність різниці між показниками оцінювали за критерієм Ст'юдента та парним критерієм Вілкоксона.

Результати дослідження та їх обговорення. З метою з'ясування особливостей впливу кверцетину на перебіг ГІМ був проведений аналіз клінічних даних. На фоні його застосування протягом першої доби ГІМ значно рідше виникали рецидиви ангінозних болів, зменшувалась потреба у застосуванні наркотичних аналгетиків з метою знеболення, а також рідше спостерігалися АВ блокади (рис. ). Призначення кверцетину приводило до зменшення частоти виникнення АВ блокад протягом усього госпітального періоду (5,4в першій групі та 14,3у другій групі; (р<0,05). Частота реєстрації ШЕС у хворих І групи (рис. 2) зменшувалася на третю (на 45,2; р<0,001) та сьому добу захворювання (на 42,5; р>0,001). Розбіжностей у реєстрації ШЕС високих градацій не виявлено.

Крім того, відмічалося зменшення частоти реєстрації ГЛШН III класу (1,1випадків у І групі та 10,5у ІІ групі; р<0,01) протягом першої доби та ГЛШН ІІ-ІІІ класу на третю (20,3випадків в першій групі та 27,6в другій групі; р<0,05) та сьому (відповідно 2,2 та 11,4; р<0,01) добу захворювання.

Рис. 1. Особливості клінічного перебігу ГІМ при застосуванні кверцетину протягом першої доби стаціонарного періоду в порівнянні з контрольною групою.

Рис. 2. Частота реєстрації ШЕС (Lown 2-5) у хворих на ГІМ при застосуванні кверцетину в порівнянні з контрольною групою.

Слід зазначити, що у різних групах хворих кверцетин виявляє неоднакову дію. Так, у групі хворих з відкритою ІОКА (рис. ) було менше випадків ідіовентрикулярного ритму (на 33,9 %; р<0,1), були відсутні гострі аневризми серця (0 проти 13,5в контрольній групі; р<0,05). Частота реєстрації ШЕС у хворих, лікованих кверцетином, зменшувалась на третю (на 37,1 %; р<0,05) та сьому добу захворювання (на 71,5; р<0,05), ГЛШН - на третю добу (на 65,1; р<0,05). У хворих із закритою ІОКА не спостерігалося рецидивів ГІМ та гострих аневризм серця (0 і 9,5та 0 і ,9 % відповідно; р<0,05), частота реєстрації ШЕС та ГЛШН зменшувалась на третю добу ГІМ (на 54,1; р<0,05 та 57,5відповідно; р<0,05).

На фоні ТЛТ (рис. 4) у хворих, що отримували внутрішньовенну форму інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину, з меншою частотою реєструвався ідіовентрикулярний ритм (на 44,6; р<0,05) та були відсутні рецидиви ГІМ (0 та 7,8відповідно; р<0,05), шлуночкова екстрасистолія зменшувалася на третю (на 36,3; р<0,05) та сьому добу захворювання (на 63,6; р<0,05). У хворих з ПТКА значно рідше виникали АВ блокади як протягом першої доби (на 85,2; р<0,05), так і всього госпітального періоду (на 75,6; р<0,05).

Інфаркт-обумовлююча коронарна артерія при поєднанні системного тромболізису з розчинною формою кверцетину, за даними неінвазивних маркерів, була відкритою у 82,4пацієнтів, проти 55- в контрольній групі; р<0,05 (критерієм реваскуляризації міокарда вважалося досягнення піку активності КФК в перші 16 год, або МБ-КФК в перші 12 год ГІМ).

На підставі цоьго зроблено висновок, що раннє застосування кверцетину (до проведення ТЛТ), який блокує синтез лейкотрієнів та знижує активність нейтрофільно-тромбоцитарної взаємодії, позитивно впливає на покращення прохідності ІОКА.

У хворих, яким не проводилася реваскуляризація міокарда (ТЛТ, ПТКА), вплив кверцетину на клінічний перебіг ГІМ проявився відсутністю ФШ/ШТ як на першу добу (0 в І та 12,9в ІІ групі; р<0,05), так і протягом всього госпітального періоду (0 та 19,4 % відповідно; р>0,01). Частота реєстрації ГЛШН у хворих І групи зменшувалася на третю (на 71,8; р<0,05), та була відсутня на сьому добу (проти 19,6в ІІ групі; р<0,01). Частота ШЕС також зменшувалася на третю та сьому добу (на 58,6; р<0,05 та 86,9; р<0,001 відповідно), а ШЕС високих градацій - починаючи з першої доби ГІМ (на 85,7; р<0,01).

Таким чином, досліджуваний препарат покращує клінічний перебіг початкового періоду ГІМ, що виявляється у вираженій антиаритмічній й антиішемічній його дії та зменшенні клінічних проявів дисфункції міокарда. Найбільш значний ефект препарата спостерігався у хворих при проведенні ТЛТ, із закритою ІОКА та без реваскуляризації міокарда.

Рис. 3. Клінічний перебіг ГІМ при застосуванні кверцетину в залежності від стану інфаркт-обумовлюючої коронарної артерії в порівнянні з контрольною групою.

Рис. 4. Особливості клінічного перебігу госпітального періоду у хворих на ГІМ з ТЛТ та ПТКА при застосуванні кверцетину в порівнянні з контрольною групою.

Раннє призначення кверцетину позитивно впливає на кардіогемодинаміку шляхом зменшення дилатації порожнини ЛШ, що проявилося відсутністю змін КДІ та КСІ у процесі спостереження. Водночас у контрольній групі зберігалася тенденція до збільшення КДІ на сьому та десяту добу, КСІ суттєво не змінювався (рис. 5). Фракція викиду ЛШ збільшувалася в обох досліджуваних групах, але приріст ФВ на десяту добу ГІМ спостерігався більш значний в І групі, ніж у ІІ: 8,8(р<0,01), проти 5,9(р<0,05). При зіставленні порівнюваних показників обох груп було зареєстровано статистично значиму різницю на третю (6,7; р<0,05) та десяту добу ГІМ (4,7; р<0,05).

Аналіз динаміки приросту ФВ ЛШ на десяту добу в досліджуваних групах показав, що найкращий ефект препарата спостерігається у хворих з відкритою ІЗКА, після ТЛТ, у тих, кому не проводилася реваскуляризація міокарда, а також у пацієнтів з високим лейкоцитозом та ГЛШН у першу добу захворювання (рис. 6).

Під час проведення СЕД основною метою було виявлення життєздатного міокарда. Після ГІМ асинергічні ділянки міокарда не завжди незворотньо втрачають спроможність до скорочення, і якщо протягом певного часу настає реперфузія, потенційно можливе відновлення його скоротливості. Життєздатний міокард виявлено у 68,2пацієнтів лікованих кверцетином і 50,0у контрольній групі (р<0,1).

Таким чином, застосування внутрішньовенної форми кверцетину дозволяє зменшити прогностично небезпечні процеси ранньої дилатації порожнини ЛШ та сприяє підвищенню загальної скоротливості міокард в динаміці ГІМ. Оскільки основною причиною летальності при ГІМ є розвиток серцевої недостатності (СН), то покращення функції ЛШ є важливою детермінантою підвищення якості життя та виживання хворих.

Маса некротизованого міокарда та швидкість формування зони некрозу є також вагомими чинниками, які обумовлюють летальність та віддалений прогноз у хворих на ГІМ. Під час аналізу динаміки формування зони некрозу виявлено зменшення остаточної маси некротизованого міокарда при застосуванні розчинної форми кверцетину на 26,4(45,35±2,12 г/екв у І групі та 60,59±2,86 г/екв у ІІ групі; р<0,001), що досягалося скороченням часу нормалізації активності КФК та МБ КФК у сироватці крові (у середньому на 8,1 год та 9,4 год відповідно; р<0,001) (рис. 7).

Існує тісний взаємозв'язок між розміром ІМ та розвитком СН, виникненням порушень серцевого ритму. Захищаючи життєздатні клітини периінфарктної зони від прогресуючого пошкодження, обмежується площа некротизованого міокарда. Значне зменшення остаточних розмірів зони некрозу міокарда при застосуванні кверцетину виявлене у хворих після проведення ПТКА (на 30,6з передньою локалізацією пошкодження міокарда (на 29,2з високим лейкоцитозом (на 24,5та у тих, хто отримував тільки базисну терапію (на 28,7

Рис. 5. Динаміка КДІ та КСІ у хворих на ГІМ при застосуванні кверцетину в порівнянні з контрольною групою.

Рис. 6. Приріст ФВ на десяту добу у хворих на ГІМ при застосуванні кверцетину по відношенню до першої доби в порівнянні з контрольною групою.

Оскільки у більшості хворих не проводяться втручання по реваскуляризації міокарда та ТЛТ, а інфузія внутрішньовенної форми кверцетину у таких пацієнтів сприяє швидкій стабілізації зони некрозу та зменшенню маси некротизованого міокарду, то всім хворим в ранні строки ГІМ показано призначення додатково до базисної терапії кардіоцитопротекторного препарату, яким є кверцетин.

Призначення кверцетину одразу після госпіталізації хворих поліпшувало електрофізіологічні властивості міокарда та попереджувало часові порушення ЕКГ ВП. Аналіз показав, що у хворих ІІ групи на першу добу ГІМ частіше реєструвалися ППШ (20,2проти 8,8в І групі; р<0,05), маркери так званого “аритмогенного субстрату”. Оскільки у ході подальшого спостереження ППШ зникали, то на підставі цього було зроблено висновок, що антиішемічний ефект кверцетину проявляється вже на першу добу ГІМ. Попередження досліджуваним препаратом дилатації порожнини ЛШ у поєднанні з низькою частотою ППШ узгоджується з виявленою раніше прогностичною значущістю ППШ для ранньої дилатації ЛШ.

Кверцетин позитивно впливає на тонус та регуляторні властивості вегетативної нервової системи. Так, тонус парасимпатичної нервової системи у хворих, лікованих кверцетином, не тільки не знижувався, а зростав у 4 рази на десяту добу ГІМ, тоді як у групі контролю він знижувався. Така властивість препарата може грати велику роль у попередженні розвитку загрожуючих життю порушень серцевого ритму.

Одним із механізмів кардіопротекторної дії кверцетину при ГІМ є вплив на метаболічні процеси формування ішемічного та реперфузійного пошкодження. Кверцетин стабілізує мембрани кардіоміоцитів шляхом інгібування ПОЛ. Так, спочатку кількість ДК підвищувалась в обох групах. У контрольній групі хворих спостерігалося зростання кількості ДК протягом всього досліджуваного періоду (0 - 216 г), причому більш значне - в останні години спостереження. У групі кверцетину спостерігалося достовірне зниження ДК вже на другу годину від початку лікування. Максимальний нормалізуючий ефект було досягнуто на 5 добу (рис. ).

Кверцетин гальмує активність ліпоксигенази, що приводить до стійкого зниження кількості ЛТ С4 протягом всього періоду спостереження. Це зменшує патологічний вплив ішемії та реперфузії на міокард. Загальновідомо, що похідні ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти (лейкотрієни, ліпоксини), є потужними вазоконстрикторами - спричиняють погіршення коронарного кровоплину, стимулюють агрегацію тромбоцитів, мають аритмогенний ефект.

Аналіз динаміки змін нітрит-аніону показав, що під дією кверцетину стаціонарний рівень циркулюючого метаболіту NO (NO2?) значно знижувався, в порівнянні з контрольною групою. Це може свідчити про вплив препарата на індукцію синтезу NO2? клітинами крові, чи на зміни метаболізму цієї короткоіснуючої біологічноактивної речовини.

Рис. . Динаміка МБ-КФК у сироватці крові хворих на ГІМ при застосуванні кверцетину в порівнянні з контрольною групою.

Рис. 8. Динаміка концентрації дієнових кон'югатів та лейкотрієна С4 у крові хворих на ГІМ.

Таким чином, застосування внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину в ранні строки ГІМ добре переноситься хворими, препарат не впливає на артеріальний тиск, не змінює частоту серцевих скорочень. Ця форма кверцетину сприяє поліпшенню клінічного перебігу гострого періоду інфаркту міокарда, скорочує час формування зони некрозу та зменшує ступінь некротизації міокарда, зменшує дилатацію порожнини ЛШ та покращує загальну скоротливість міокарда, його електрофізіологічні властивості.

ВИСНОВКИ

1. Використання внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда сприяє зменшенню частоти рецидивування больового синдрому у першу добу гострого інфаркту міокарда, зниженню використання наркотичних анальгетиків, скороченню епізодів шлуночкової тахікардії/фібриляції шлуночків, атріовентрикулярних блокад, гострої лівошлуночкової недостатності. Крім того цей препарат попереджує формування гострих аневризм серця. Найбільш виражений ефект препарату має місце при проведенні тромболітичної терапії, у хворих з трансмуральним пошкодженням міокарда, передньою локалізацією пошкодження, із закритою інфаркт-обумовлюючою коронарною артерією, при проведенні стандартної терапії без реваскуляризації.

2. Раннє призначення розчинної форми кверцетину у хворих на гострий інфаркт міокарда приводить до зменшення остаточної маси некротизованого міокарда (на 25,2скорочення терміну вимивання МБ-фракції креатинфосфокінази (на 22,0Обмеження зони некрозу найбільш виражене у хворих з передньою локалізацією пошкодження, великовогнищевим пошкодженням міокарда, а також у тих, кому проводили перкутанну транслюмінальну коронарну ангіопластику та стандартну терапію без тромболізису і ангіопластики.

3. Поєднання терапії кверцетином з тромболітичним агентом стрептокіназою дозволяє подолати тромборезистентність та збільшує частоту реканалізації інфаркт-обумовлюючої коронарної артерії (до 82,4 %), а також зменшує число реперфузійних аритмій.

4. Включення кверцетину до комплексної терапії інфаркту міокарда зменшує дилатацію порожнини лівого шлуночка та сприяє покращенню насосної функції серця. При застосуванні препарату відмічена тенденція до збільшення життєздатного міокарду. Найбільш виражену здатність кверцетину впливати на перебіг захворювання відмічено у хворих з дисфункцією лівого шлуночка на першу добу гострого інфаркту міокарда, при великовогнищевому пошкодженні міокарда, на фоні ангіопластики та за умови проведення стандартної терапії.

5. Кверцетин здатний підвищувати тонус парасимпатичної нервової системи, зменшувати частоту реєстрації пізніх потенціалів шлуночків, що свідчить про позитивний вплив препарату на електрофізіологічні властивості міокарда та баланс вегетативної нервової системи.

6. Включення внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину до комплексної терапії гострого інфаркту міокарда приводить до стійкої блокади ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти зі зменшенням концентрації лейкотрієну С4 у крові, інгібує процеси перекисного окислення ліпідів зі зниженням рівня дієнових кон'югатів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою раннього обмеження зони некрозу при гострому інфаркті міокарда, покращення клінічного перебігу захворювання показане призначення внутрішньовенної форми кверцетину у перші 6 годин від початку ангінозного приступу.

2. Для попередження зниження скоротливої функції міокарда та явищ серцевої недостатності (дисфункції лівого шлуночка), профілактики порушень ритму серця у хворих на гострий інфаркт міокарда доцільно використовувати внутрішньовенну форму інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину.

3. Розчинну форму кверцетину рекомендується включати до схеми терапії хворих на гострий інфаркт міокарда насамперед при проведенні реваскуляризації міокарда (тромболізис, первинна ангіопластика), а також на фоні базисної терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пархоменко А.Н., Мойбенко А.А., Кожухов С.Н., Иркин О.И., Максютина Н.П., Шкляр Л.В., Шаламай А.С. Первый опыт применения внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы у больных с острым инфарктом миокарда: клинико-гемодинамические параллели, влияние препарата на размеры некроза // Укр. кардіол. журн. - 2000. - № 1-2. - С. 5-9.

2. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Клиническая эффективность внутривенной формы кверцетина у больных острым инфарктом миокарда при проведении тромболитической терапии: реализация концепции открытой коронарной артерии // Ліки України. - 2000. - № 10. - С. 48-51.

3. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И., Шкляр Л.В. Солярик О.О., Кожухов С.Н., Скаржевский А.А., Шумаков А.В., Кушнир С.П. Кардиозащитное действие мембранопротекторов у больных острым инфарктом миокарда: особенности воздействия в зависимости от эффективности тромболитической терапии // Зб. наук. пр. “Серцево-судинна хірургія”. - К. 1999. - Вип. 7. - C. 232-236.

4. Пархоменко О.М., Долженко М.М., Іркін О.І., Солярик О.О., Кожухов С.М., Шумаков О.В., Скаржевский О.А. Виявлення життєздатного міокарду у хворих з гострим інфарктом міокарда за даними стрес-ехокардіографії з добутаміном // Укр. кардіол. журн. - 1999. - № 2. - С. 6-8.

5. Пархоменко А.Н., Скаржевский А.А., Иркин О.И., Солярик О.О., Кожухов С.Н., Кушнир С.П., Шкляр Л.В. Применение низкомолекулярного гепарина фраксипарина у больных острым инфарктом миокарда после проведения фибринолитической терапии с использованием стрептокиназы // Укр. кардіол. журн. - 1999. - № 4. - С. 19-22.

6. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Шкляр Л.В., Скаржевский А.А. Влияние внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина на динамику формирования зоны некроза у больных острым инфарктом миокарда // Тези наукових доповідей Української науково-практичної конференції кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань”. - Київ. - 1999. - С. 18-19.

7. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н., Иркин О.И., Солярик О.О., Шкляр Л.В. Применение ингибитора 5-липоксигеназы корвитина у больных острым инфарктом миокарда с высоким лейкоцитозом: влияние на зону некроза и внутрисердечную гемодинамику // Тези наукових доповідей VI Конгресу кардіологів України. - Київ. - 2000. - С. 127.

8. Пархоменко А.Н., Брыль Ж.В., Иркин О.И., Шкляр Л.В., Кожухов С.Н., Солярик О.О., Антонов А.Я. Эффективность использования мембрано-протекторов у больных с острым инфарктом миокарда при успешном применении фибринолитических средств // Тези пленуму “Атеросклероз та сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування”. - Укр. кардіол. журн. - 1998. - № 4. - С. .

9. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В., Шкляр Л.В., Скаржевский А.А., Шумаков А.В., Кожухов С.Н., Солярик О.О. Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда: клинико-гемодинамические и электро-физиологические аспекты // Тези пленуму “Атеросклероз та сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування”. - Укр. кардіол. журн. - 1998. - №4. - С. 13.

10. Пархоменко О.М., Долженко М.М., Іркін О.І., Солярик О.О., Кожухов С.М., Шумаков О.В., Скаржевский О.А. Виявлення життєздатного міокарду у хворих з ранньою післяінфарктною ішемією за допомогою стрес-ехокардіографії з добутаміном // Тези доповідей Української науково-практичної конференції кардіологів і кардіохірургів “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань”. - Київ. - 1999. - С. 17-18.

11. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Шумаков А.В., Рухленко С.Н., Кушнир С.П., Кожухов С.Н. Гемодинамические детерминанты электрической нестабильности сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда // Тези доповідей об'єднаного пленуму кардіологів ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування”. - Київ. - 1999. - С. 92-93.

12. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Солярик О.О., Скаржевский А.А., Шумаков А.В., Кожухов С.Н., Брыль Ж.В. Стресс-эхокардиография с добутамином у больных острым инфарктом миокарда в ранние сроки заболевания // В сбор. тез. “1-й Украинский съезд ультразвуковых специалистов”. - Киев. - 1999. - С. 48-49.

13. Пархоменко О.М., Долженко М.М., Кожухов С.М., Солярик О.О., Антонов О.Я. Застосування стрес-ехокардіографії з добутаміном у хворих в ранньому періоді після інфаркту міокарда // Перший український конгрес фахівців з ультразвукової діагностики. - Київ. - 1999. - С. 49-50.

14. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Солярик О.О., Скаржевский А.А., Брыль Ж.В., Шумаков А.В., Кожухов С.Н. Стресс-эхокардиография с добутамином у больных острым инфарктом миокарда в ранние сроки заболевания // Перший український конгрес фахівців з ультразвукової діагностики. - Київ. - 1999. - С. 48-49.

15. Пархоменко А.Н., Скаржевский А.А., Иркин О.И., Кожухов С.Н. Новые подходы к применению низкомолекулярного гепарина надропарина при остром инфаркте миокарда // Тези доповідей об'єднаного пленуму кардіологів ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування”. - Київ. - 1999. - С. 149-150.

16. Максютіна Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М., М'ясоєдов Д.В., Мохорт М.А., Сиваченко Т.П., Колчин Ю.М., Абизов Р.А., Дзяк Г.В., Коваль О.А., Пилипчук Л.Б., Кожухов С.М., Лутай Я.М., Іркін О.І., Бриль Ж.В., Азаров В.І., Юзьків М.Я. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рекомендації. - К., 2000. - 13 с.

17. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N., Irkin O.I., Bryl Z.V., Skarzhevsky A.A., Solarik O.O., Shumakov A.V. Cardioprotective effects of 5-lipoxigenase inhibitor quercetine in thrombolysed patients with acute myocardial infarction // XXII Congress of the European Society of Cardiology. Amsterdam (The Netherlands). - 2000. - Europ. Heart J. - 2000 - Vol 21. (suppl.).- P. 476.

18. Parkhomenko A.N., Skarzhevsky A.A., Irkin O.I., Shklyar L.V., Kozhukhov S.N. Comparison between fraxiparine and unfractionated heparin after thrombolysis for acute myocardial infarction: an open blind randomized pilot trial // 3rd International congress of Polish cardiac society. - Warsaw. - 1999. - P. 40.

АНОТАЦІЯ

Кожухов С.М. Клініко-гемодинамічні та електрофізіологічні ефекти внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину у хворих на гострий інфаркт міокарда. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, Київ, 2000.

У 198 хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) вивчено клінічну ефективність внутрішньовенної форми інгібітора 5-ліпоксигенази кверцетину (К). Вперше доведено, що раннє застосування К у комплексній терапії ГІМ покращує клінічний перебіг захворювання, зменшує масу некротизованого міокарда, зменшує дилатацію порожнини лівого шлуночка і покращує електрофізіологічні властивості міокарда. Найбільш ефективно К впливає на розмір зони некрозу та процеси ремоделювання порожнини лівого шлуночка у хворих з відкритою інфаркт-обумовлюючою коронарною артерією (ІОКА), на тлі тромболітичної терапії, за наявності дисфункції міокарда лівого шлуночка та у хворих з високим лейкоцитозом. Введення К до початку терапії фібринолітичним агентом дозволяє подолати тромборезистентність та збільшити частоту реканалізації ІОКА. К стабілізує мембрани кардіоміоцитів шляхом інгібування ПОЛ, стійко знижує кількість лейкотрієну С4.

Ключові слова: інфаркт міокарда, лікування, блокатор 5-ліпоксигенази, кверцетин.

ANNOTATION

Kozhukhov S.M. Clinic-hemodynamic and electrophysiological effects of intravenous form of the inhibitor 5-lipoxigenase quercetin in patients with acute myocardial infarction.- Manuscript.

A dissertation for degree competition candidate of medical sciences on specialty 14.01.11 is cardiology. The N.D.Stragesko Cardiology Institute of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

In 198 patients (pts) with acute myocardial infarction (AMI) learned clinical effectiveness of intravenous form inhibitor 5-lipoxigenase quercetin (Q). For the first time it hasbeen established, that an early application Q in complex therapy of AMI improves a disease clinical flow, diminishes a final size of the necrotizing myocardium, puwents dilatation of left ventricle (LV) and improves electrophysiological property of myocardium. The Q influences most effectively upon size of the necrosis zone and processes of LV cavity remodelling in pts with the reperfused infarct-related coronary artery (IRCA), with the trombolytic therapy at the background, in the presence of the myocardium disfunction of LV and in pts with high leucocytosis. Administration of the Q at the beginning of the fibrinolytic agent therapy leads to overcoming tromboresistance and to the increase in reperfusion rate of IRCA. The Q stabilizes cardiomiocyte membranes by inhibition the peroxide oxidation of lipids, to slow down the lipoxigenaze activity which is shown by the lowering of the leucotryen С4.

Key words: acute myocardial infarction, treatment, inhibitor 5-lipoxigenase, quercetin.

АННОТАЦИЯ

Кожухов С.Н. Клинико-гемодинамические и электрофизиологические эффекты внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина у больных с острым инфарктом миокарда. - Рукопись.

Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Институт кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеско АМН Украины, Киев, 2000.

Диссертация посвящена изучению клинической эффективности новой внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина (корвитин для инъекций) у больных острым инфарктом миокарда - перспективного миокардиоцитопротекторного препарата. Обследовано 198 пациентов с ОИМ, у 93 из них при лечении использовали кверцетин по специальной схеме. Доза составляла 0,5 г 10препарата, растворенного в 50 мл физиологического раствора NaCI. В последующем инфузия повторялась через 2 и 12 часов в такой же дозе. На вторые и третьи сутки кверцетин вводился дважды по 0,5 г с интервалом 12 часов, на четвертые и пятые сутки - однократно в дозе 0,25 г. Продолжительность инфузии составляла 30-45 мин.

С целью выяснения особенностей влияния растворимой формы кверцетина на течение ОИМ использованы современные методики, которые включали клинические, инструментальные и биохимические исследования (двухмерная эхокардиография, стресс-эхокардиография, электрокардиография высокого разрешения, вариабельность сердечного ритма, суточное мониторирование ЭКГ, серийное определение активности креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции, определение массы некротизированного миокарда, оценка проходимости инфаркт-обусловившей коронарной артерии). Анализировалось состояние NO системы по определению стабильного пула NO2? в периферической венозной крови, вместимость диеновых коньюгатов и количества пептидолейкотриена С4.

В работе показана безопасность использования внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина в ранние сроки острого инфаркта миокарда на фоне базисного лечения. Проведен анализ влияния препарата в зависимости от состояния инфаркт-зависимой коронарной артерии, локализации и глубины поражения, реваскуляризации миокарда (ТЛТ, ПТКА), а также у больных с высоким лейкоцитозом и острой левожелудочковой недостаточностью в первые сутки ОИМ (фракция выброса меньше 40 %).

Впервые установлено, что раннее применение внутривенной формы ингибитора 5-липоксигеназы кверцетина в комплексной терапии ОИМ улучшает клиническое течение заболевания: уменьшение выраженности аритмического синдрома, острой левожелудочковой недостаточности, рецидивирования болевого синдрома, частоты использования наркотических аналгетиков.

Кверцетин способствует быстрой стабилизации зоны некроза и уменьшению массы некротизированного миокарда, уменьшает прогностически неблагоприятные процессы ранней дилатации полости левого желудочка и повышает общую сократительную способность миокарда в динамике острого инфаркта миокарда. При проведении стресс-эхокардиографии с добутамином отмечена тенденция к увеличению частоты регистрации жизнеспособного миокарда.

Препарат улучшает электрофизиологические свойства миокарда и предупреждает временные нарушения ЭКГ ВР, положительно влияет на тонус и регуляторные способности вегетативной нервной системы. Частота регистрации ППЖ в первые сутки заболевания достоверно ниже в I группе, что свидетельствует об антиишемическом эффекте препарата, который проявляется с первых суток ОИМ. Тонус парасимпатической нервной системы увеличивается к десятым суткам.

Наиболее эффективно кверцетин влияет на величину зоны некроза и процессы ремоделирования полости ЛЖ у больных с открытой инфаркт-обуславливающей коронарной артерией, на фоне тромболитической терапии, при наличии дисфункции миокарда левого желудочка и у больных с высоким лейкоцитозом.

Введение кверцетина до начала терапии фибринолитическим агентом позволяет преодолеть тромборезистентность и увеличить частоту реканализации инфаркт-обуславливающей коронарной артерии.

Кверцетин стабилизирует мембраны кардиомиоцитов путем ингибирования перекисного окисления липидов. Количество диеновых коньюгатов снижается через 2 часа от начала введения препарата, максимальный нормализующий