НАЦIОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ

iм. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

Казмiрчук Вiктор Володимирович

УДК 616.523 - 053.2 - 036.11

ГЕРПЕТИЧНА IНФЕКЦIЯ В СТРУКТУРI КРИТИЧНИХ

СТАНIВ ПРИ IНФЕКЦIЙНIЙ ПАТОЛОГIЇ У ДIТЕЙ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат дисертацiї

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківськiй медичній академiї пiслядипломної освiти МОЗ України

Науковий керівник: кандидат медичних наук Міщенко Вікторія Анатоліївна, доцент кафедри дитячих інфекційних хвороб Харківської медичної академiї пiслядипломної освiти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Iванiвна, зав.кафедри дитячих iнфекцiйних хвороб Київської медичної академiї пiслядип-ломної освiти iм. П.Л.Шупика МОЗ України

доктор медичних наук Антоніна Олексіївна Руденко, завідувач відділу ГРВІ, грипу та нейроінфекцій Київського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашев-ського, головний інфекціоніст МОЗ України

Провідна установа: Iнститут педiатрiї, акушерства i гiнекологiї АМН України.

Захист відбудеться ''04 '' травня 2000 р. о 1530 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Нацiональному медичному унiверситетi iм. О.О.Богомольця (м.Київ, бул.Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Нацiонального медичного унiверситету iм. О.О.Богомольця (м.Київ, пр. Перемоги, 34).

Автореферат розіслано ''17'' березня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук А.Я.Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.

Герпетична інфекція (ГI), обумовлена вірусом звичайного герпесу (ВЗГ), є однією із розповсюджених неконтрольованих вірусних інфекцій людини. Вважається, що більше 90міського населення в усіх країнах світу інфіковано одним або кількома вірусами, що належать до сімейства герпесвірусів, при цьому захворюваність зростає з темпами більшими, ніж приріст населення Земної кулі.

Серед герпесвірусів особливе клінічне значення мають ВЗГ 1 і 2 типів, що обумовлено надзвичайно високою інфікованістю ними людської популяції, здатністю вражати всі органи і системи організму, нерідко з летальними наслідками. За даними ВООЗ, захворювання, обумовлені ВЗГ займають друге місце (15,8після ГРВI та грипу (35,8в структурі смертності від вірусних інфекцій.

Відомо, що звичайний герпес у дітей раннього віку може перебігати у вигляді локалізованої і генералізованої інфекції, а також латентно з клінічними проявами в наступні періоди життя.

До локалізованих форм ГI належать герпес шкіри, герпетичний стоматит, офтальмогерпес, генітальний герпес та ін. Доведена властивість ВЗГ в силу його пантропності (тобто можливості розмножуватись в клітинах екто-, ендо- і мезодермального походження), викликати розвиток генералізованої інфекції у дітей і дорослих. При цьому генералізована інфекція може виникнути внаслідок дисемінації вірусу як при первинній гострій, так і при реактивації латентної форми інфекції. Генералізації процесу сприяє поява дисбалансу між активацією персистуючого ВЗГ та функціональною активністю імунної системи організму. Відомо, що ВЗГ здатний викликати ураження клітин імунної системи, з наступним розвитком вторинного імунодефіцитного стану. Генералізована інфекція в цьому випадку має особливо тяжкий перебіг, а смертність серед дітей досягає 90–95До високої летальності та інвалідизації хворих, що залишились живими, призводить ураження центральної нервової системи (ЦНС) та інших життєвоважливих органів.

На сьогодні в сучасній літературі докладно висвітлені біологічні властивості ВЗГ, форми його взаємодії з макроорганізмом, але особливості лабораторної діагностики, спектр клінічних проявів та вплив герпетичної інфекції на розвиток і перебіг критичних станів при інфекційній патології у дітей вивчені недостатньо, що і визначило напрямок наших досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом спільної планової науково-дослідної роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб Харківської медичної академії післядипломної освіти та Харківського НДI мікробіології та імунології ім. I.I.Мечнікова ЦФ. 4. 33. 99 “Вірусологічний моніторинг за герпесвірусами (HSV-1, HSV-2, CMV) і вивчення їх ролі в розвитку материнсько-плодової інфекції, захворюваності дітей раннього віку та юнаків для підвищення якості лікувально-діагностичного процесу”.

Мета та задачі дослідження.

Мета роботи: визначення частоти, особливостей перебігу герпетичної моно- та мікст-інфекції при тяжких формах інфекційного процесу для удосконалення етіологічної діагностики, терапії та прогнозу при критичних станах у дітей.

Задачі дослідження:

1. Встановити частоту герпетичної інфекції при критичних станах у дітей з інфекційною патологією.

2. Визначити найбільш інформативні та чутливі методи специфічної лабораторної діагностики ГI при критичних станах у дітей.

3. Вивчити особливості перебігу критичних станів при інфекційній патології у дітей на тлі інфікування ВЗГ.

4. Встановити роль ГI у виникненні критичних станів у дітей з інфекційною патологією.

5. Визначити клінічні ознаки та принципи специфічної терапії герпе-тич-них уражень ЦНС, що призводять до розвитку критичних станів.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше на основі багатофакторного аналізу з використанням сучасних методів лабораторної діагностики визначена частота та особливості клінічного перебігу герпетичної інфекції при критичних станах у дітей.

Вивчені особливості перебігу інфекційних захворювань на тлі герпетичної інфекції у дітей.

Встановлена етіологічна роль набутих та уроджених форм герпетичної інфекції у розвитку критичних станів у дітей.

Показано, що критичні стани при герпетичній інфекції у дітей обумовлені переважно ураженням ЦНС.

Визначені показання та строки призначення специфічної противірусної терапії при критичних станах у дітей обумовлених ураженням ЦНС герпетичної етіології.

Практичне значення одержаних результатів.

Використання комплексу сучасних методів лабораторних досліджень ГI дозволило удосконалити етіологічну діагностику критичних станів у дітей, що дало можливість своєчасно призначити адекватну терапію і покращити перебіг і прогноз захворювання.

Результати проведених досліджень дозволили визначити строки та показання для призначення специфічної терапії при критичних станах обумовлених ураженням ЦНС герпетичної етіології.

Матеріали дисертаційної роботи застосовуються в педагогічному процесі на кафедрах дитячих інфекційних хвороб Харківської медичної академії післядипломної освіти та Харківського медичного університету.

Клінічні критерії діагностики герпетичних уражень ЦНС та призначення специфічної терапії “за підозрою” на герпетичний енцефаліт впроваджені в практику роботи відділень реанімації та гострих нейроінфекцій ОДКIЛ м. Харкова.

Особистий внесок дисертанта.

Клінічні спостереження, обгрунтування основних положень та висновків роботи, підготовка публікацій здійснені самостійно. Лабораторні дослідження проведені спільно з фахівцями лабораторії “Вірола” та вірусологічної лабораторії ОДКIЛ м.Харкова (Н.I.Зозуля) при сприянні завідувача відділення реанімації та інтенсивної терапії ОДКIЛ м.Харкова Д.I.Кухаря.

Статистичне опрацювання результатів досліджень, розробка показань та строків призначення специфічної противірусної терапії при критичних станах у дітей, оформлення дисертації виконані самостійно.

Апробація роботи.

Основні положення роботи доповідались на Міжнародній науковій конференції присвяченій 110-річниці Харківського НДI мікробіології та імунології ім. I. I. Мечнікова “Актуальні питання боротьби з інфекційними захворюваннями” (1997), Пленумі інфекціоністів України (Мукачево, 1998), 5-му з’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998), заключній науково-практичній конференції в ОДКIЛ (Харків, 1998), засіданні Харківського відділення Асоціації педіатрів (1999).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з них 5 у фахових медичних виданнях.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 135 сторінках друкованого тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Бібліографія представлена 181 джерелами вітчизняних та 108 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 21 таблицею та 8 рисунками.

ЗМIСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження.

На наявність ГI нами обстежено 143 дитини, які були госпіталізовані в критичному стані до відділення реанімації та інтенсивної терапії ОДКIЛ м. Харкова (гол. лікар Л.Я.Манжела) з приводу гострих уражень нервової системи, органів дихання та шлунково-кишкового тракту.

Серед 143 дітей хлопчиків було 90 (62,9дівчаток - 53 (37,1У віковому відношенні переважали діти першого року життя - 80 (55,9 У дітей перших трьох років життя критичні стани були обумовлені гострими кишковими інфекціями (36,6пневмоніями та ГРВI (30,7 у дітей старшої вікової групи - переважно ураженням ЦНС (89,4 %) (табл.1).

Таблиця 1

Розподіл хворих в залежності від діагнозу та віку.

Діагноз | Вік | Всього

до 1-го р.

n=80 | 1–3 р.

n=31 | 4–7 р.

n=11 | > 7 р.

n=21 | n=143

абс. | абс. | абс | абс. | абс.

Гострий ГЕК | 26 | 18,1 | 7 | 4,9–––– | 33 | 23,0

Ентероколіт | 17 | 11,9–––––– | 17 | 11,8

ГРВІ, круп | 2 | 1,4 | 6 | 4,2 | 3 | 2,1–– | 11 | 7,6

ГРВІ, судомний синдром | 6 | 4,2 | 2 | 1,4–– | 2 | 1,4 | 10 | 6,9

Пневмонія | 16 | 11,1 | 5 | 3,5 | 1 | 0,7 | 1 | 0,7 | 23 | 16,0

Менінгококо-ва інфекція | 13 | 9,1 | 6 | 4,2 | 1 | 0,7 | 6 | 4,2 | 26 | 18,1

Менінгоен-цефаліт–– | 5 | 3,5 | 1 | 0,7 | 9 | 6,3 | 15 | 10,4

Енцефаліт–––– | 4 | 2,8 | 2 | 1,4 | 6 | 4,1

Харчова токсикоінфекція–––– | 1 | 0,7 | 1 | 0,7 | 2 | 1,3

Згідно з метою дослідження всі діти були обстежені на маркери герпетич-ної інфекції.

1. Клінічні та параклінічні методи дослідження:

- оцінка особливостей акушерського анамнезу у матері;

- оцінка стану здоров’я дітей (огляд, загальний аналіз крові і сечі, біохімічний аналіз крові, аналіз ліквору та ін.).

2. Специфічні лабораторні методи дослідження:

- виявлення специфічних антитіл HSV-1, HSV-2 в сироватці крові методом IФА з використанням наборів та рекомендацій фірми “Біосервіс” (м.Москва) з визначенням індексу авідності антитіл;

- знаходження антигенів HSV-1, HSV-2 в крові методом IФА (тест- система Герпес Скрін СП “Ніармедік” м.Москва);

- визначення антигенів HSV в лікворі методом РНIФ (тест-система ГерпесСлайд АО “Лабдіагностика” м.Москва);

- виявлення специфічних ДНК послідовностей HSV-1, HSV-2 в крові та лікворі методом ПЛР з використанням наборів Герпол фірми “Літех” м. Москва;

- цитоскопія осадів слини та сечі за методом А.М.Чарного (1976) на наявність цитомегалічних клітин;

- визначення специфічних ЦМВ-антитіл методом IФА з використанням тест-систем фірми “Біосервіс”м. Москва.

3. Функціональні методи дослідження:

- ехоенцефалоскопія (ЕХОЕС) головного мозку на апараті “Сканар ТИ- 628-А”для визначення внутрішньочерепного тиску, змін в шлуночковій системі, судинному сплетінні та речовині головного мозку;

- магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку на апараті “Образ-1”.

Розрахунки одержаних результатів дослідження проводили на комп’ютері з використанням пакету програм Mіcrosoft Offіce. Статистично значимими вважали дані з рівнем вірогідності р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення.

Методом випадкової вибірки на підставі використання комплексу специфічних досліджень на визначення маркерів герпетичної інфекції, інфікованими ВЗГ із 143 хворих з критичними станами було визнано 86 (60,1дітей.

Для оцінки активності перебігу ГI всі діти були обстежені методом IФА для визначення специфічних антигерпетичних антитіл, при цьому у 81 (56,6хворого отримані позитивні результати. Визначення індексу авідності антитіл дало можливіcть диференціювати гострий процес від хронічного, визначити можливі терміни інфікування дітей ВЗГ. Наявність низь-коавідних (з індексом авідності менше 35 %) антитіл у 29 (35,8дітей свідчила про гострий перебіг герпетичної інфекції з високою активністю інфекційного процесу. У 9 (11,1хворих індекс авідності був в інтервалі 36–41що свідчило про пізню стадію первинного інфікування. У більшості дітей - 48 (65,1виявлені високоавідні антитіла (з індексом авідності більше 41 %), які є ознакою інфекції в минулому. Але зважаючи на те, що діти були переважно перших трьох місяців життя, високоавідні антитіла вказували на перинатальне інфікування ВЗГ або наявність уродженої герпетичної інфекції. Високий індекс авідності не є показником високої активності ГI, але у дітей з мікст-інфекцією це не виключає можливості генералізації інфекційного процесу.

У 39 (27,2з 86 дітей наявність ГI підтверджували позитивні результати РНIФ та IФА з визначенням специфічних антигенів.

В складних диференційно-діагностичних випадках, коли при наявності клініки ГI результати IФА на наявність антитіл в імуноскомпроментованому організмі виявлялись негативними використовували ПЛР. З допомогою ПЛР визначили специфічні послідовності ДНК ВЗГ в крові у 35 хворих та одночасно в лікворі у 16 дітей. Великою перевагою ПЛР перед іншими методами є швидкість отримання результатів, можливість дослідження широкого спектру клінічного матеріалу, висока чутливіcть та специфічність.

Враховуючи, що з великого представництва сімейства герпесвірусів найбільше значення для людини мають віруси звичайного герпесу двох типів та цитомегаловірус, паралельно з визначенням маркерів ВЗГ у 47 були проведені специфічні дослідження з використанням цитоскопічного методу та IФА на наявність ЦМВI. Позитивний результат спостерігався у 14 хворих, причому 7 з них виявились інфікованими також ВЗГ.

Таким чином, проведені дослідження підтвердили широке розповсюдження герпетичної інфекції при критичних станах у дітей, що наводило на думку про можливість ВЗГ бути основним етіологічним чинником розвитку критичного стану, або ускладнювати перебіг і прогноз інших захворювань.

У 59 з 86 інфікованих ВЗГ дітей (41,2герпетична інфекція була розцінена як супутня патологія на тлі інших інфекційних захворювань, у 27 (18,9визнана основним стражданням. У 57 (39,9дітей з критичними станами результати обстежень на маркери герпетичної інфекції були негативними – група порівняння (мал. 1).

Для визначення впливу ГI на перебіг критичних станів при інфекційній патології у дітей проведені порівняльні дослідження анамнезу і клініко-лабораторних даних в 2-х групах: основній - 59 дітей, інфікованих ВЗГ та групі порівняння - 57 дітей, у яких дослідження на маркери ГI були негативними.

Мал.1. Розподіл хворих в залежності від інфікування ВЗГ (%).

Після проведення повного комплексу клінічних, параклінічних і лабораторних обстежень за нозологічними формами діти обох груп розподілились слідуючим чином: гострий ГЕК+пневмонія – 27 (18,9гострий ГЕК – 19 (13,3 %), менінгококова інфекція – 21 (14,7ГРВI – 14 (9,8пневмонія – 7 (4,9гнійний менінго-енцефаліт – 9 (8,3цитомегаловірусна інфекція – 10 (7,0уроджена герпетична інфекція – 16 (11,1герпетичний енцефаліт – 11 (7,7з іншими діагнозами - 9 (8,3 %).

Сімейний анамнез дітей, інфікованих ВЗГ свідчив про високу частоту (54,6ускладненого перебігу попередньої вагітності у матері (викидні мертвонароджені, недоношені). Вплив здоров’я матері на частоту інфікування ВЗГ спостерігався і при останній вагітності, пов’язаній з народженням дітей, які були обстежені на маркери ГI. Діти основної групи частіше народжувались від ускладненої вагітності у матері (гестози, загрози зриву, фетоплацентарна недостатність). Особливо часто у матерів дітей основної групи відзначались патологічні пологи (у 33відповідно в групі порівняння у 14 %, р<0,05), що свідчить про особливий ризик інфікування плоду саме під час пологів, особливо патологічних.

Патологія вагітності і пологів несприятливо впливали на стан здоров’я дітей при народженні. Серед дітей, інфікованих ВЗГ значно частіше спостерігався і мав більш тяжкі прояви несприятливий преморбідний фон (утробна гіпотрофія, перинатальне ураження ЦНС).

Діти основної групи не тільки народжувались з патологією, але і в подальшому розвивались гірше: хворіли на ГРЗ, бронхіти, гострі кишкові інфекції (54 (67,2в групі порівняння 27 (47,3р<0,05). В основній групі кількість дітей з перенесеними хворобами в анамнезі не тільки була більшою, але й частота захворювання кожної дитини була вищою.

Для того, щоб більш цілісно представити характер уражень ЦНС та вісцеральних органів 27 хворих з основним діагнозом герпетична інфекція, розкрити можливості специфічної діагностики, торкнутися питань терапії таких хворих, ця група буде охарактеризована нижче. В подальшому представлені порівняння виразності та тривалості основних клінічних симптомів у 59 дітей з інфікуванням ВЗГ та 57 дітей групи порівняння. За нозологічними формами групи виявились рівноцінними, що дало змогу порівнювати їх не тільки по окремому діагнозу, але й групи в цілому. У дітей обох груп критичні стани, як правило були обумовлені поліорганною недостатністю (інфекційно-токсичним шоком, інфекційно-токсичною енцефалопатією, церебральною гіпертензією, гострою дихальною недостатністю, дегідрата-ційним синдромом).

Порівняння клінічної симптоматики в обох групах в цілому дозволило виявити різницю в тривалості та виразності клінічних проявів основного захворювання (мал. 2). У дітей основної групи були більш виразними та тривалими (в середньому на 2–4 доби) токсичний синдром, судоми, гіпертермія, дихальна недостатність. В 2 рази частіше зустрічалась у дітей основної групи неврологічна симптоматика, причому у 16дітей за рахунок епілепсії та ДЦП, чого не було в групі порівняння і що дає змогу висловити припущення про етіологічну роль ВЗГ у розвитку даної патології.

Таким чином, герпетична мікст-інфекція сприяє більш тяжкому перебігу захворювання, що вплинуло на тривалість перебування хворих у відділенні реанімації та стаціонарі. Так, діти інфіковані ВЗГ знаходились в реанімації 5,7 доби, в стаціонарі 22,1 доби, діти групи порівняння відповідно 3,8 доби та 18,0.

Клінічні особливості перебігу захворювання у дітей інфікованих і неінфікованих ВЗГ підтверджувались параклінічними дослідженнями. Загальною тенденцією у дітей основної групи була схильність до розвитку тяжкої (Нв<100 г/л) анемії (50,8проти 28,0в групі порівняння, р<0,05), лейкопенії (25,4проти 12,2моноцитозу (32,2проти 24,5в групі порівняння), підвищення ШОЕ >20 мм/год (у 37,2дітей, відповідно в групі порівняння у 15,7хворих). Система гемостазу страждала при критичних станах у дітей обох груп, але у дітей основної групи було більш значне зниження показників протромбінового індексу, тромбоцитопенія (у 20,3дітей < 180 х 109 /л). Гіпопротенїнемія однаково часто спостерігалась у дітей обох груп, але у дітей основної групи в 2 рази частіше відмічалась диспротеїнемія, в основному за рахунок зниження гамаглобулінів.

Рентгенологічні дослідження органів грудної клітки дозволили підтвердити наявність пневмонії у 28 (47,4хворих з інфікуванням ВЗГ і у 19 (33,3групи порівняння. У дітей основної групи частіше спостерігалась двохстороння інтерстиціальна пневмонія.

Iнфікування ВЗГ призводило не тільки до більш тяжкого перебігу захворювання, але й погіршувало прогноз. Так, у 5дітей основної групи захворювання закінчилось летальним наслідком.

Порівняння груп дітей окремо по кожному діагнозу дало змогу виявити найбільшу різницю перебігу та наслідків захворювання у дітей з менінгококовою інфекцією на тлі інфікування ВЗГ. В основній групі частіше спостерігалась змішана форма генералізованої менінгококової інфекції (менінгококцемія + менінгіт) – у 77,7хворих в групі порівняння – у 41,6р<0,05. У дітей основної групи була більш виражена гіпертермія, нормалізація температури тіла наступала в середньому до 9-го дня з початку захворювання, в групі порівняння – з 5 дня. Гепатоспленомегалія відзначалась у 55,5дітей основної групи, в групі порівняння у 25дітей була збільшена печінка, розміри селезінки були нормальні. У всіх дітей основної групи була встановлена внутрішньочерепна гіпертензія, причому у 88,9вона була 2–3 ступеня, в групі порівняння у 41,6 % дітей була виявлена тільки гіпертензія 1 ступеня. Все це призводило до більшого перебування хворих основної групи в відділені реанімації (в середньому 7 діб, діти з групи порівняння були переведені в відділення реабілітації в 2 рази швидше – в середньому через 3,5 доби). У однієї дитини з основної групи захворювання закінчилось летальним наслідком, ще у однієї залишились неврологічні ускладнення у вигляді епісиндрому. Отже, інфікування ВЗГ ускладнює перебіг і прогноз менінгококової інфекції у дітей.

Цікавою, на наш погляд, була нозологічна група з ЦМВI - 10 дітей. Всі діти були першого півроку життя, з них 8 – перших 3-х місяців життя. В стаціонар були направлені з діагнозами гострого ГЕК, пневмонії. Тяжкість стану визначалась передусім фоновою патологією: анемією, гіпотрофією, перинатальною енцефалопатією. Всі діти були з обтяженим акушерським анамнезом у матері. В подальшому позитивні дослідження на виявлення маркерів ЦМВI дозволили встановити діагноз вродженої цитомегалії. В 7 випадках мала місце змішана інфекція: ЦМВI + герпетична інфекція. Разом з традиційною патогентичною посиндромною терапією частина дітей отримувала лаферон, що сприяло покращенню стану.

Отже, доцільним є обстеження дітей з обтяженим анамнезом не лише на наявність маркерів ВЗГ, але й ЦМВ, особливо у випадках тяжкого тривалого захворювання дітей першого півроку життя

Герпетична інфекція як етіологічний фактор розвитку критичних станів у дітей була встановлена у 27 (18,9 %) хворих, причому у 16 (11,2 %) хворих першого року життя була діагностована уроджена герпетична інфекція, у 11 (7,7 %) дітей старшого віку за рахунок енцефаліту герпетичної етіології.

Діагноз уродженої герпетичної інфекції було встановлено на підставі обтяженого акушерського анамнезу у матері, несприятливого преморбідного фону у дитини, клінічних ознак системного ураження з переважанням у всіх дітей порушення функцій ЦНС у вигляді церебральної недостатності, судомного синдрому, отікання та набряку мозку, грубої затримки психофізичного розвитку. В тій чи іншій мірі майже завжди в процесі були задіяні органи дихання. Ураження бронхолегеневої системи у 11 дітей проявлялось дихальною недостатністю, що потребувало застосування штучної вентиляції легенів. На рентгенограмі грудної клітки відзначалась наявність інфільтратів, причому у 6 дітей з обох сторін. Вважають, що ВЗГ може розмножуватись і проявляти свою життєдіяльність в епітелії дихальних шляхів. Крім цього у 10 дітей спостерігались порушення функцій шлунково-кишкового тракту у вигляді проносу, зригувань. У переважної більшості хворих спостерігалась гепатоспленомегалія.

Позитивні результати лабораторних досліджень дозволили підтвердити наявність активної герпетичної інфекції у 16 дітей (низькоавідні антитіла до ВЗГ 1 та 2 типу, наявність ДНК ВЗГ в крові за методом ПЛР). Разом з дітьми методом IФА були обстежені матері. Наявність високоавідних антитіл до вірусу звичайного герпесу в сироватці крові та відсутність клінічних ознак захворювання свідчили на користь латентної персистуючої інфекції у матерів.

З метою уточнення характеру патологічного процесу в головному мозку всім хворим при госпіталізації проводили ЕХОЕС, частині хворих МРТ. При ЕХОЕС у 8 хворих з уродженою герпетичною інфекцією відмічалась внутрішньочерепна гіпертензія різного ступеня, у двох - значне зниження пульсації судин обох півкуль, у одного – зсунення серединних структур мозку вправо, що є проявами набряку мозку, який напевно є результатом дії ВЗГ на мозкову тканину.

На томограмах головного мозку у однієї дитини відмічались ознаки ішемічного ураження всіх відділів мозку, у 4 інших значна гіпоплазія коркових відділів практично всіх зон з грубим розширенням зовнішніх лікворних просторів і шлуночкової системи, що є ознакою тривалої дії інфекційного процесу.

У всіх хворих з уродженою герпетичною інфекцією спостерігався тяжкий перебіг захворювання. У 4-х дітей хвороба, на жаль, закінчилась летально. Несприятливі наслідки у цих хворих можливо пояснюються двома факторами: по-перше, специфічна терапія у таких хворих знаходиться в стадії становлення і на початку наших спостережень проводилась недостатньо енергійно, по-друге, декілька хворих були госпіталізовані вже інкурабельними.

Зважаючи на те, що ВЗГ виявляє тропізм до нервової тканини, нами були проведені дослідження по діагностиці герпетичних енцефалітів, які до цього часу залишаються складною проблемою педіатрії. Гострий початок захворювання з розвитку тяжкої неврологічної симптоматики (мозкова кома, генералізовані судоми, що не припинялися від застосування антиконвульсантів, ознаки стовбурної симптоматики у вигляді між’ядерної офтальмо-плегії, розладів дихання, внутрішньочерепна гіпертензія) у 11 хворих були показанням для призначення терапії “за підозрою” на герпетичний енцефаліт. З моменту госпіталізації хворих у відділення реанімації разом з патогенетичною, посиндромною терапією проводили лікування віролексом / зовіраксом в дозі 30 мг/кг на добу через кожні 8 годин внутрішньовенно, курсом 10–14 днів. Специфічні лабораторні дослідження дозволили підтвердити герпетичну етіологію енцефаліту: знайдено специфічні антитіла в сироватці крові з індексом авідності до 36що свідчило про активність процесу. Застосування ПЛР дозволило виявити ДНК послідовності ВЗГ в крові та лікворі, що підтверджувало гостроту інфекційного процесу в головному мозку внаслідок дії ВЗГ.

В патогенезі клінічних ознак ураження ЦНС герпетичної етіології велике значення має набряк головного мозку. Крім того, надзвичайно швидкий розпад нервової тканини під дією ВЗГ сприяє катастрофічному підвищенню внутрішньочерепного тиску. Проведення ЕХОЕС в перший день госпіталізації дозволило встановити у всіх хворих внутрішньочерепну гіпертензію I–III ступеня.

МРТ головного мозку проводилася при діагностично не зовсім зрозумілих випадках і конкретизувала характер патологічних змін. У 7 обстежених дітей відзначалось ураження кори головного мозку запального характеру в скронево-тім’яних відділах; у 4 хворих було діагностовано помірне розширення шлуночкової системи та субарахноїдального простору.

Отже, застосування ЕХОЕС та МРТ доцільно використовувати в комплексі із специфічними методами для діагностики характеру уражень ЦНС.

При герпетичних енцефалітах завдяки ранньому (до 5 доби з початку захворювання) призначенню віролексу/зовіраксу в дозах 30 мг/кг на добу більшість дітей (8 з 11) виписані в задовільному стані, 2 з залишковими явищами у вигляді геміпарезу, психічної недостатності. На жаль 1 дитина померла в зв’язку з пізньою госпіталізацією. При патолого-анатомічному дос-ліджені виявлено некротичний енцефаліт з великими осередками деструкції.

Таким чином, результати досліджень засвідчили важливе медико-соціальне значення проблеми герпетичної інфекції при критичних станах у дітей. Встановлені особливості клінічного перебігу та прогнозу герпетичної моно- та мікст- інфекції. Визначена етіологічна неспецифічність клінічних проявів уродженої герпетичної інфекції у дітей раннього віку. Встановлено, що тяжкі форми уражень ЦНС можуть бути обумовлені герпетичною інфекцією, показана важливість раннього застосування специфічної противірусної терапії у високих дозах при даній патології.

ВИСНОВКИ

1. Серед хворих дітей, госпіталізованих у зв’язку з критичним станом, інфікованість вірусом звичайного герпесу (ВЗГ) складає 60,1в тому числі у 18,9дітей герпетична інфекція визначена самостійним захворюванням.

2. Критичні стани при герпетичній інфекції у дітей старшого віку, обумовлені переважно ураженням центральної нервової системи.

3. Герпетична інфекція у дітей першого року життя характеризується клінічним поліморфізмом, тяжкістю перебігу, схильністю до генералізації запального процесу, ризиком інвалідизації та летальних наслідків.

4. Iнфікування вірусом звичайного герпесу дітей з тяжкою інфекційною патологією ускладнює перебіг основного захворювання, особливо у разі поєднання з менінгококовою або цитомегаловірусною інфекцією.

5. Наявність обтяженого акушерського анамнезу у матері (гестози вагітності, загрози зриву, патологічні пологи) є фактором ризику по внутрішньоутробному інфікуванню плода вірусом звичайного герпесу.

6. Для діагностики герпетичної інфекції та оцінки активності інфекційного процесу, поряд з урахуванням факторів ризику, тяжкості перебігу хвороби, доцільним є комплексне використання методів полімеразної ланцюгової реакції та імуноферментного аналізу, які дозволяють одночасно знаходити послідовності ДНК ВЗГ в крові та лікворі та специфічні антитіла в сироватці крові з визначенням індексу авідності.

7. В складних диференційно-діагностичних випадках, коли при наявності клініки герпетичної інфекції в імуноскомпроментованому організмі результати імунологічних та серологічних досліджень не дають позитивних результатів слід використовувати полімеразну ланцюгову реакцію.

8. Використання ехоенцефалоскопії та магнітнорезонансної томографії в комплексі із специфічними лабораторними методами дослідження дозволяє конкретизувати морфологічні ураження центральної нервової системи.

9. Визначена ефективність раннього призначення специфічних противірусних препаратів у високих дозах в терапії енцефалітів герпетичної етіології.

ПРАКТИЧНI РЕКОМЕНДАЦIЇ

1. Обтяжений акушерський анамнез у матерi (гестози, загрози зриву вагiтностi, передчаснi та патологiчнi пологи), несприятливий преморбiдний фон у дитини (гiпотрофiя, перинатальна енцефалопатiя, повторнi захворювання в анамнезi) є показанням для обстеження на наявнiсть маркерiв ВЗГ.

2. Найбiльш доцiльним для дiагностики та оцінки активності герпетичної iнфекцiї є використання IФА для знаходження специфiчних антитiл в сироватцi кровi з визначенням iндексу авiдностi та ПЛР для знаходження послiдовностей ДНК ВЗГ в кровi та лiкворi.

3. Тяжкий перебiг енцефалiту з розвитком критичного стану, що обумовлений церебральною комою, клонiко-тонiчними судомами, внутрiшньо-черепною гiпертензiєю є показанням для призначення терапiї вiролексом/зовiраксом “за пiдозрою” на герпетичний енцефалiт.

4. Застосування терапiї “за пiдозрою” на герпетичний енцефалiт вiролексом/зовiраксом в дозi 30 мг/кг на добу внутрiшньовенно через кожнi 8 годин до 5-го дня з початку захворювання покращує перебiг, наслiдки та прогноз захворювання.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБIТ, ОПУБЛIКОВАНИХ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦIЇ

1. Казмiрчук В.В. Герпетична iнфекцiя при критичних станах у дiтей з iнфекцiйною патологiєю // Вiсник проблем бiологiї i медицини. - 1999. - №6. - С.118-121.

2. Казмiрчук В.В. Клiнiко-дiагностична характеристика та принципи специфiчної терапiї герпетичних енцефалiтiв у дiтей // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. 1999. – №3. - С. 34-37.

3. Казмiрчук В.В. Значення герпетичної iнфекцiї у виникненнi критичних станiв удiтей // Вiсник проблем бiологiї i медицини. - 1999. - №7. - С.55-57.

4. Казмiрчук В.В., Макаренко В.Д., Мiщенко В.А. Особливостi перебiгу уродженої герпетичної iнфекцiї у дiтей раннього вiку // Вiсник проблем бiологiї i медицини. – 1999. – №8. – С. 78-81.

5. Казмирчук В.В., Белоконова Л.А. Герпетическая инфекция у детей раннего возраста // Сб. “Медицина сегодня и завтра”, Харьков, 1997. - Вып.2. - С.82.

6. Казмiрчук В.В., Мiщенко В.А., Бiлоконова Л.А. Особливостi перебiгу гострих пневмонiй у дiтей, iнфiкованих вiрусом звичайного герпесу // Зб. матерiалiв наково-практ. конф. i Пленуму асоцiацiї iнфекцiонiстiв України “Вiковi особливостi iнфекцiйних хвороб.” - Мукачево, 1998. - С.9-10.

7. Казмiрчук В.В., Мiщенко В.А. Клiнiчна оцiнка результатiв визначення маркерiв герпетичної iнфекцiї у дiтей з iнфекцiйною патологiєю // Зб. матерiалiв 5 з’їзду iнфекцiонiстiв України “Актуальнi питання клiнiчної iнфектологiї”. - Тернопiль. - 1998. - С.325-326.

8. Казмiрчук В.В., Макаренко К.К., Мiщенко В.А,, Єлоєва З.В., Макаренко В.Д., Бiлоконова Л.А. Сучаснi аспекти герпетичної iнфекцiї у дiтей // Зб. матерiалiв ювiлейної науково-практичної конференцiї, присвяченої 75-рiччю заснування ХIУЛ “Актуальнi проблеми медичної науки”. - Харкiв. - 1998. - С.246-249.

9. Казмiрчук В.В., Бiлоконова Л.А., Зозуля Н.I. Частота iнфiкування дiтей вiрусом герпесу звичайного в залежностi вiд вiку, статi та групи кровi // Зб. матерiалiв ювiлейної конференцiї молодих вчених, присвяченої 75-рiччю заснування ХIУЛ “Актуальнi питання медицини”. - Харкiв. - 1998. - С.47.

10. Казмирчук В.В., Кухарь Д.И., Белоконова Л.А. Герпетическая инфекция при неотложных состояниях у детей // Зб. матерiалiв ювiлейної конф. мол. вчених, присвяченої 75-рiччю заснування ХIУЛ “Актуальнi питання медицини”. - Харкiв. - 1998. - С.48.

11. Казмирчук В.В., Мищенко В.А., Белоконова Л.А. Влияние инфицирования вирусом простого герпеса на течение инфекционных заболеваний у детей раннего возраста // Сб. матер. юбил. научно-практ. конф, посвящ. 75-летию основания каф. инфекц. болезней ХИУВ “Инфекция не знает границ”. - Харьков. - 1999. - С.13.

12. Казмірчук В.В., Макаренко К.К., Макаренко В.Д., Міщенко В.А., Кухар Д.І. Герпетична інфекція як етіологічний фактор розвитку критичних станів у дітей // Збірник матеріалів 10 з’їзду педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі”. – Київ, 1999. – С.52.

АНОТАЦІЯ

Казмірчук В.В. Герпетична інфекція в структурі критичних станів при інфекційній патології у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук по спеціальності 14.01.10 - педіатрія. Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено проблемі впливу герпетичної інфекції на розвиток критичних станів у дітей з інфекційною патологією. На підставі використання анамнестичних, клінічних, параклінічних, сучасних високоінформативних специфічних методів діагностики встановлено частоту (60,1герпетичної інфекції при критичних станах у дітей. З’ясовано, що у більшості дітей герпетична інфекція, як супутня патологія, обтяжувала перебіг і прогноз основного захворювання. У 18,9хворих герпетична інфекція визнана основною причиною розвитку критичних станів у дітей, переважно за рахунок ураження центральної нервової системи. Обгрунтовано раннє застосування специфічної противірусної терапії у високих дозах при енцефалітах герпетичної етіології.

Ключові слова: герпетична інфекція, критичні стани, центральна нервова система, противірусна терапія, діти.

АННОТАЦИЯ

Казмирчук В.В. Герпетическая инфекция в структуре критических состояний при инфекционной патологии у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольца, Киев, 2000.

Диссертация посвящена проблеме влияния герпетической инфекции на развитие критических состояний у детей с инфекционной патологией. Исследования проводились у 143 детей с поражениями нервной системы, органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, госпитализированных в критическом состоянии (КС) в отделение реанимации. Преобладали дети первого года жизни (55,9%). На основании использования современных специфических лабораторных методов диагностики: цитоскопии, иммуноферментного анализа (ИФА), реакции иммунофлюоресценции (РНИФ), полимеразной цепной реакции (ПЦР), установлено, что у детей раннего возраста критические состояния были обусловлены острыми кишечными инфекциями (36,6%), пневмониями и ОРВИ (30,7%, у детей старшего возраста – поражением ЦНС (89,4%).

Изучена частота герпетической инфекции (ГИ) при критических состояниях у детей, которая составила 60,1из них у 18,9 % детей ГИ определена самостоятельным заболеванием. На основании сравнения течения основных клинических симптомов в группе больных с инфицированием ВПГ и в группе сравнения без инфицирования ВПГ установлено, что герпетическая инфекция как сопутствующая патология ухудшает течение и прогноз основного заболевания, особенно при сочетании с менингококковой или цитомегаловирусной инфекцией. Показано, что для диагностики ГИ и оценки активности инфекционного проецесса, наряду с учетом факторов риска (отягощенного акушерского анамнеза у матери, неблагоприятного преморбидного фона у ребенка), тяжести течния болезни, целесообразно комплексное использование методов ПЦР и ИФА, которые позволяют одновременно определять геном ВПГ в крови и ликворе и специфические антитела в сыворотке крови с определением индекса авидности. Установлено, что в тяжелых дифференциально-диагностических случаях, когда при наличии клиники ГИ в иммуноскомпроментированом организме результаты иммунологических и серологических исследований не дают положительных результатов следует использовать ПЦР. Показана целесообразность обследования детей с отягощенным анамнезом не только на наличие маркеров ВПГ, но и цитомегаловируса, особенно в случаях тяжелого длительного заболевания у детей первого полугодия жизни. Определено, что герпетическая инфекция у детей первого года жизни характеризуется клиническим полиморфизмом, тяжестью течения, склонностью к генерализации воспалительного процесса, риском инвалидизации и летальных исходов. Наличие отягощенного акушерского анамнеза у матерей (гестозы беременности, угрозы прерывания, преждевременные и патологические роды), неблагоприятного преморбидного фона у детей (гипотрофия, перинатальная энцефалопатия, частые заболевания в анамнезе), положительных результатов определения маркеров ВПГ у 27 детей из 143 позволило считать герпетическую инфекцию основной причиной развития критических состояний, преимущественно за счет поражения центральной нервной системы (ЦНС). У 16 из 27 детей первого года жизни на основании отягощенного акушерского анамнеза у матери,, неблагоприятного преморбидного фона у ребенка, клинических признаков системного поражения с преобладанием у всех детей нарушений функций ЦНС в виде церебральной недостаточности, судорожного синдрома, отека, набухания мозга, грубой задержки психофизического развития была диагностирована врожденная генерализованная герпетическая инфекция. У 11 больных старшего возраста установлен тяжелый энцефалит герпетической этиологии с наличием мозговой комы, генерализованных судорог, межядерной офтальмоплегии, внутричерепной гипертензии различной степени.

Доказана целесообразность использования эхоенцефалоскопии и магнитно-резо-нансной томографии в комплексе со специфическими лабораторными методами для диагностики поражений головного мозга герпетической этиологии. Установлена эффективность раннего (до 5 дня заболевания) назначения специфических противовирусных препаратов (виролекс/зовиракс) в рекомендуемых высоких дозировках (30 мг/кг в сутки), что позволило улучшить течение и прогноз герпетических энцефалитов у детей. Результаты исследований доказали медико-социальную значимость проблемы герпетической инфекции при критических состояниях у детей.

Ключевые слова: герпетическая инфекция, центральная нервная система, противовирусная терапия, критические состояния, дети.

SUMMARY

Kazmirchuk V.V. Herpes infection in structure of critical states for want of infection pathology at children. – Manuscript.

Thesis for a candidates degree by specialty 14.01.10 - Pediatria. National medical university by A.A.Bogomoletc, Kiev, 2000.

The thesis is devoted to a problem of the herpes infection for want of critical states at children with an infection pathology. Because of uses modern informative of specific methods of diagnostics the frequency (60,1 %) of herpes infection for want of critical states at children is established. Is established, that at majority of children herpes infection, as the accompanying pathology, worsened current and prognosis of a basic disease. At 18,9 % of the patients with the herpes infection is recognized by the main reason of development of critical states at children, in main at the expense of a defeat of the central nervous system. The early use of specific antiviral therapy in high doses for want of encephalitises of herpes etiology is justified.

Key word: herpes infection, critical states, central nervous system, antiviral therapy, children.

перелік умовних скорочень

ВЗГ – вірус звичайного герпесу;

ГІ – герпетична інфекція;

ГРЗ – гостре респіраторне захворювання;

ЕХОЕС – ехоенцефалоскопія;

ІФА – імуноферментний аналіз;

МРТ – магніторезонансна томографія;

ОДІКЛ – обласна дитяча клінічна інфекційна лікарня;

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція;

ЦМВ – цитомегаловірус;

ЦМВІ – цитомегаловірусна інфекція;

ЦНС – центральна нервова система;