МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ

ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

МАТЯШ Віктор Іванович

УДК: 616.98:579.834.115.

616-036-227-07-08-084

ЕКСТРЕМАЛЬНІ СТАНИ ПРИ

ЛЕПТОСПІРОЗІ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.13 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київському науково-дослідному інституті епідемі-ології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Гебеш Василь Васильович,

завідувач кафедри інфекційних хвороб Київської

медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Щупіка

доктор медичних наук. професор Бондарєв Лев Самуїлович,

завідувач кафедри інфекційних хвороб Донецького

державного медичного університету ім. М. Горького

доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович,

завідувач кафедри інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету.

Провідна установа:

Львівський медичний університет ім. Данила Галицького, м.Львів

Захист відбудеться ____ ___ 2000 р. об годині а

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 по захисту докторських дисертацій в Київскому НДІ епідеміологіії та інфекційних хвороб

ім. Л.В.Громашевського (252150, м. Київ, вул. Січневого пов-стання 23).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Киівського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім.Л.В. Громашевського

Автореферат розісланий 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук (Ж.Б. Клименко)

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Лептоспіроз є однією з найбільш складних проблем сучасної медицини. Зацікавленість цією патологією пов’язана з широким розповсюдженням природних осередків інфекції в Україні, домінуванням іктерогеморагічних форм (60-70%), які здебільшого характеризуються тяжким перебігом з ураженням життєво важливих органів і систем (серця, нирок, печінки, легенів, гемостазу). Недосконалість клінічної діагностики, несвоєчасна госпіталізація хворих та недостатня ефективність терапії у стадії клінічних проявів значно ускладнюють прогноз хвороби, обумовлюючи тим самим високу (до 10-15%) загальну летальність (Є.П. Бернасовська та ін. 1989), а при тяжких формах до 30-40%.

Експериментально обґрунтовані дослідження В.І. Покровського, П.М. Бари-шева-та ін. (1979, 1983, 1986), Б.Л. Угрюмова (1983), Ю.А. Барштейна (1983, 1985), В.В. Гебеша та ін. (1998) виявили основні патогенетичні механізми різноманітних клінічних варіантів лептоспірозу, фази патогенезу, орга-нічно пов'язані з циклічністю клінічного перебігу, генезом ор-ганних уражень. Клінічні спостереження А.Л. Леснікова, К.Н. Тока-ревича (1982), О.С. Сокол (1982, 1989) встановили дифузність ураження судинних оболонок і бар’єрів на фоні лептоспі-ремії, залучення в патологічний процес практично усіх органів і тканин: гепатоцитів, канальців нирок, альвеол легенів, міокарду. Розвиток синдрому інтоксикації при лептоспірозі супро-воджується порушенням гомеостазу: метаболічним ацидозом, гіпоксією, дисемінованим внутрішньосудинним згортанням, мікроциркуляторни-ми розладами, дизелектролітією (Ж.І. Возіанова, 2000, Л.С. Бондарєв,1999). Важливе значення при розвитку хвороби має стан організму, загальна реактив-ність, повноцінність імунітету, наявність супутніх хвороб. Патофізіологічні механізми лептоспірозу здатні формувати екстремальні умови для організму і ставати причинами розвитку екстремальних станів (серцево-судинної, нирково-печінкової, легеневої недостатності). Вони стають провідними ланцюгами патогенезу хвороби, які обумовлюють тяжкість перебігу та динаміку па-тологічного процесу. Звуження діапазону життєвих реакцій призводить до розладу функціональних систем, здатних забезпечити регу-ляцію локомоторних і вегетативних функцій. Тенденція екстремальних станів до поглиблення навіть після усунення первинного етіологічного фактору, обумовлює погіршення перебігу хвороби і стає-безпосередньою причиною переходу претермінального стану у термінальний.

Незважаючи на велику актуальність проблеми лептоспірозу для медицини і, зокрема, інфектології, до теперішнього часу залишаються недостатньо дослідженими механізми розвитку екстремальних станів у всій їх складності та багатогранності. Не виявлено ряд важливих патологічних механізмів та умов, здатних формувати екстремальні стани, критерії їх об’єктивної оцінки та діагностики, характер змін гомеостазу в динаміці хвороби (дисволемії, дизелектролітії, уре-мії). Рекомендована в літературі патогенетична терапія має багато дискутабельних аспектів і значною мірою є нераціональною при тяжкому перебігу лептоспірозу.

Зазначені факти виявляють практичну необхідніс-ть поглибленого вивчення за допомогою сучасних методів досліджень, органічних розладів у їх семіотичному, клінічному, пато-фізіологічному і біохімічному аспектах, оскільки, тільки на їх основі можлива невідкладна раціональна корекція порушень гомеостазу.

Мета роботи. Удосконалити діагностику і невідкладну терапію екстремальних процесів і станів при лептоспірозі на підставі нових даних про клініко-патогенетичні механізми розвитку хвороби.

З цією метою визначено наступні завдання:

1. Дослідити динаміку і особливості патологічних порушень при середньо-тяжкому і тяжкому перебігах лептоспірозу на основі клініко-лабораторних та інструментальних методів (спірографія, реографія, ультразвукове дослідження серця); виявити домінуючі патологічні ланцюги хвороби.

2. Провести клініко-морфологічний аналіз летальних випадків при лептоспірозі і виявити корелятивну залежність клінічних і морфологічних проявів у динаміці хвороби.

3. Дослідити клініко-патогенетичні механізми екстремальних процесів і станів (серцево-судинної, нирково-печінкової та легеневої недостатності, церебральних, водно-електролітних, гемокоагуляційних порушень), їх динамічний взаємозв’язок та роль у патогенезі хвороби.

4. Покращити діагностику лептоспірозу, об’єктивну оцінку патологічних процесів і станів (тяжкість перебігу і прогноз) на основі верифікованих клініко-патогенетичних критеріїв.

5. З’ясувати корегуючі особливості аферентної та еферентної терапії від характеру патогенетичних процесів, періоду хвороби, фонової патології.

6. Підвищити ефективність лікування лептоспірозу за рахунок застосування патогенетично і фармакотерапевтично обґрунтованих нових препаратів.

7. Удосконалити патогенетичну терапію лептоспірозу за рахунок сучасних аферентних та еферентних (плазмаферезу, плазмосорбції, ультрафільтрації крові) методів детоксикації, корекції водно-електролітного балансу, серцево-судинної, нирково-печінкової недостатності),

Наукова новизна роботи.

Досліджено характер та роль екстремальних процесів і станів у патогенезі лептоспірозу в залежності від рівня клініко-морфологічних порушень у органах та системах, компенсаторних можливостей організму.

Досліджено домінуючі патологічні механізми екстремальних процесів при лептоспірозі (мікроциркуляторних, гемокоагуля-ційних, гемодинамічних розладів, дисволемії, дизелектролітії), їх детермінуюча роль у розвитку екстремальних станів.

Отримано інформативні показники стану мікроциркуляції, гемостазу, гемодинаміки, серцевої, легеневої, ниркової діяльності у хворих на лептоспіроз за даними морфології, ультразвукового дослідження серця, реографії, спірографії, діуретичної активності нефронів; верифіковано критерії інформативності відносно тяжкості і прогнозу хвороби.

Вивчено клініко-патогенетичні прояви екстремальних станів при лептоспірозі (серцево-судинної, легеневої, ниркової, печінкової недостатності, церебральних розладів), їх системна дезінтеграція та взаємозв’язок.

Розроблено інтегративні принципи та методи невідкладної аферентно-еферентної корекції екстремальних порушень гомеостазу (інтоксикації, дисволемії, артеріальної гіпотензії, ДВЗ) при лептоспірозі.

Встановлено доцільність застосування нових лікарських препаратів - волокнистих ентеросорбентів (білосорба, увесорба), делігандизуючих гемосорбентів (ГСГД), амінокислот (глутаргіна).

Досліджено селективні механізми еферентної корекції (плазмаферезу, плазмосорбції, ультрафільтрації крові) при поліорганній недостатності у хворих на лептоспіроз.

Практичне значення роботи.

Розкрито клініко-патогенетичні механізми провідних екстремальних процесів і станів у динаміці лептоспірозу залежно від тяжкості уражень та компенсаторних можливостей гомеостазу:

- водно-електролітного дисбалансу (ексикозу, гіпергідремії, дизелектролітії);

- гемокоагуляційних порушень (ДВЗ);

- серцево-судинної недостатності (артеріальної гіпотензії, централізації та децентралізації ОЦК, змін іно-батмо-хронотропної діяльності, дебіту серця);

- легеневої недостатності (зниження об’ємних, швидкісних, та часових показників функціональної діяльності легенів, гіпоксії);

- ниркової недостатності (уремії, діуретичної та кліренсової неспроможності);

- печінкової недостатності (холестазу);

- церебральних уражень (енцефалопатії, менінгіту, енцефаліту).

Підвищено рівень діагностики, об’єктивної оцін-ки тяжкості екстремальних станів та процесів, на основі кліні-чних, лабораторних та інструментальних критеріїв (ультразвукового дослідження серця, реографії, спірографії).

Розроблено патогенетично обгрунтовані принципи та схеми диференційованої інтра-екстракорпоральної корекції екстремальних процесів та станів при лептоспірозі.

Поліпшено ефективність аферентної терапії:

- по стабілізації серцевої діяльності та гемодинаміки за рахунок фармакотерапевтично обґрунтованого кількісного та якісного складу кристалоідно-колоїдних розчинів, катехоламінів, глюкокортикоїдів;

- по детоксикації при НПН за рахунок санації кишковика волокняними ентеросорбентами (білосорбом, увесорбом), дицукридами (лактульозою) та активації амоніогенезу – амінокислотами (глутаргіном).

Розроблені селективні методи еферентної терапії при НПН:

дискретного плазмаферезу для детоксикації та корекції гіперволемії в 2-х модифікаціях: по 0,3 + 0,01 л за сеанс – при артеріальній гіпотензїї та у більш інтенсивному режимі - по 0,6 + 0,01 л за сеанс – при стійкій гемодинаміці;

плазмосорбції (з об’ємом плазмоперфузії 1,5+0,02 л за сеанс) для детоксикації (за рахунок елі-мінації з ОЦП до 28,5 + 0,5% низько- та середньомолекулярних токсичних речовин) і корекції ДВЗ (II – III стадій, не травмуючи еритроцитів, тромбоцитів) гемосорбентами кістковими: СКН, КАУ та новими делігандизуючими - ГСГД;

ультрафільтрації крові (з об’ємом ультрафільтрату 2,0 + 0,1 л за сеанс), для детоксикації та зменшення гіпергідремії, гіперкаліємії за рахунок екстракції із ОЦП до 50,1 + 1,1% низькомолекулярних токсичних речовин (сечовини, креатиніну) та калію;

поєднані методи плазмосорбції, або ультрафільтрації з плазмаферезом (по 0,25 + 0,01 л за сеанс) - для поліпшення детоксикаційного ефекту, або гідрокорегуючого ефекту при гіперволемії.

Впровадження результатів роботи у практику. За матеріалами дисертації видано ”Тимчасові стандарти діагностично-лікувального процесу стаціонарної допомоги у 2-х томах. // Т.2, роз. 5 (Інфекційні хвороби)”.- К. 1999; дві методичні рекоменда-ції: "Сорбційні методи лікування при інфекційних хворобах" (Київ, 1998), "Лептоспiроз" (Київ, 1998); 4 інформаційних листа, 3 рац. пропозиції. Основні матеріали і положення роботи впроваджено у клініках НДІ епідеміології та інфекційних хвороб, Головного військового шпиталю МО України, стаціонарах інфекційного профілю та інтенсивної терапії медичних закладів України.

Особистий внесок автора. Автором обстежено 392 хворих на лептоспіроз, з них 250 - з тяжким перебігом хвороби. Проведено основну частину клінічних досліджень, всі обстеження на поліаналізаторі ПА5-02; розроблені та клінічно випробувані сучасні методи аферентної та еферентної терапії хворих з тяжкими формами лептоспірозу; застосовано нові препарати (волокняні, делігандизуючі сорбенти, амінокислоти). За темою дисертації автор провів облік та аналіз первинного матеріалу, сформулював основні положення і висновки; науково-практичні досягнення дисертації застосував для лікування хворих під час спалаху лептоспірозу у Миколаївській області в 1996 році.

Апробація роботи та публікації. Матеріали дисертації доповідались на наукових конференціях Київського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб, Київському міському і обласному товариствах інфекціоністів (1994-1999); IV, V з’їздах інфекціоністів України (Вінниця, 1993, Тернопіль, 1998); та республіканських конферен-ціях, симпо-зіумах (Луганськ, 1994, Полтава,1997, Одеса,1998, Київ,1998,1999). За матеріалами дисертації надруковано 25 робіт.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 264 друкованих сторінках, містить введення, основну частину, аналіз і узагальнення результатів досліджень, висновки, практичні рекомендації, список літератури (302 джерела, з них - 228 закордонних). Основна частина складається з шести розділів: огляду літератури, матеріалів і методів, особистих теоретичних і експериментальних даних, що відображені у 32 таблицях, 10 рисунках, 6 історіях хвороб.

Дисертація була виконана за планом наукових досліджень Київського НДІ епідеміології та інфекційних хвороб 1987 - 2000 рр. МОЗ України

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика обстежених хворих. Матеріали і методи досліджень

Нами обстежено 392 хворих на лептоспіроз віком від 18 до 72 років, з них 102 (34,0%) - віком понад 50 років. Основу дисертації склали дослідження, проведені у 300 хворих (в т.ч. 250 – з тяжким перебігом), які лікувалися у Київському НДІ епідеміології та інфекцій-них хвороб ім. Л.В. Громашевського з 1985 по 1999 роки. Діагноз лептоспірозу у цих хворих було підтверджено серологічно РНГА і РМАЛ у 256 (85,3%) випадках: L. icterohaemorrhagiae ) 77.0%, L. canicola – (13) 4.3%, L. grippotyphosa - 7 (2.3%), L. pоmona - 5 (1.7%), та клініко-морфологічно, за дан-ими клініки та аутопсії - характерних патологічних змін внутрішніх органів - у 44 (14.7%). 92 випадки спалаху лептоспірозу у 1996 році у Миколаївської області включено у додаткову групу для науково-практичного визначення роботи.

Градацію тяжкості перебігу лептоспірозу проведено на основі вираженості і тривалості провідних органних і системних порушень гемодинаміки, серцевої, легеневої діяльності, зниження діуретичної активності нирок, інтенсивності жовтяниці, кровотечі, анемії.

Тяжкий перебіг хвороби у 250 пацієнтів характеризувався гострим розвитком з вираженими симптомами інтоксикації впродовж 3 – 4-х діб на тлі органної і системної недостатності (ССН, НПН, ЛН, уражень ЦНС, гемостазу, водно-електролітного дисбалансу). Середньотяжкий перебіг лептоспірозу у 50 пацієнтів характеризувався гострим розвитком з помірними, впродовж першого тижня, явищами токсикозу, НПН (з 2-3-х кратним підвищенням креатиніну, 3-х – 5-и кратним підвищенням білірубіну), ДВЗ (без значної кровотечі та анемії). Іктерогеморагічна форма лептоспірозу спостерігалась у 240 (96,7%) хворих.

У значної кількості - 241 (80,2%) хворих, переважно віком понад 50 років, мала місце супутня патологія (кардіосклероз, гіпертонічна хвороба, гепатохолецистит). 199 (66,4%) пацієнтів було госпіталізовано на 5-й день хвороби і пізніше. Летальність при тяжкому перебігу лептоспірозу склала 30,8%, що від загальної кількості хворих основної групи дорівнювало - 25,6%.

У динаміці хвороби за допомогою клінічних, біохімічних, фізико-хімічних методів визначались основні параметри стану біологічного середовища організму та внутрішніх органів і систем. Дослідження гемограми, коагулограми, білкового спектру, сечі, електролітів, водного стану, КОС проведені у динаміці хвороби у 300 пацієнтів. Лікворологічні показники досліджені у 58 хворих, електро-кардіографічні - у 213 хворих, рентгенографічні - внутрішніх органів у 208 хворих.

Біологічні константи організму визначались стандартними методами: білірубін крові – Jendrasick L., Grof P. (1979); активність АлАТ- Reitman S., Frahkel A. (1957); загальний білок – біуретовий Kingsley G. (1940): та білковий спектр крові – Гурвіч А.І. (1955); сечовина крові, сечі, ліквору – колориметричний Richterich R. (1971); креатинін крові, сечі – колориметричний Яфе (1972); ПТІ – Квік-Кудряшов (1977); час звертання плазми, фібриноген плазми – Рутберг Р.А.(1961); час рекальцифікації плазми – Бегерхоф Х.- Рок Л. (1954); толерантність плазми до гепарину – Сігг (1968); фібринолітична активність – Кузник Б.И. Котовшикова М.А.(1981); фібриноген В – Балуда В.П. (1980); ретракція сгустка - Макферлейн Р. (1939); іони натрію, калію крові, сечі, ліквору - Меньшиков В.В. (1987), рН, рСО2, рО2, ВЕ крові, іони хлору – Аструп (1960); осмолярність крові, сечі, ліквору – Зільбер А.П.(1984); кліренс креатиніна, сечовини – Meller 1928); ОЦК – Eкерт П. (1969); відносна щільність плазми – Никифоров В.М. (1970). Стадії ДВЗ-синдрома оцінювались за класифікацією Мачабелі М.С. (1981).

Середньофізіологічні дані пацієнтів склали: вік 48,9 + 3,6 років, маса тіла - 87,5 + 2,2 кг, зріст - 175,1+ 0,43 см., площа поверхні тіла -1,70 + 0,04 м2..

Спеціальні фізіологічні дослідження проведені у 102 хворих на поліаналізаторі ПА5-02 (спірографія, ультразвукове обстеження діяльності серця), реоаналізаторі РА5-01 (показники периферійної гемодинаміки) за уніфікованими методами, затвердженими МОЗ СРСР (1981). При ультразвуковому обстеженні серця за ком’ютеризованою програмою обчислювались основні параметри діяльності лівого шлуночка, гемодинаміки. Методом спірографії відкритого типу з пневмотахометром і автоматичним інтегратором визначались функціональні показники легенів у динаміці хвороби.

Патоморфологічні дослідження внутрішніх органів і головного мозку на 1 –4-му тижні хвороби проведено у 77 померлих (спільно з старшим науковим співробітником, к.м.н. Ю.Н. Анісімовою).

Дослідження клініки та патогенезу екстремальних процесів та станів проводилось безпосередньо з 4-го дня хвороби на тлі розвитку та згасання (1- 5 тиждень) симптомів і синдромів, з інтервалом в 1-3 дні при тяжкому і 3 - 5 днів - при середньотяжкому перебігу.

На основі отриманих даних розроблено методи аферентно-еферентної корекції екстремальних процесів та станів при тяжкому перебігу лептоспірозу. Результати терапевтичного впливу еферентного лікування (1 група - 125 хворих) були співставленні по впливу на гомеостаз у динаміці хвороби з аферентною терапією (2 група - 125 хворих).

Статистичну обробку проведено репрезентативним математичним вибірковим методом на ЕОМ Pentium 300. з розрахунком показників до-вірчої вірогідності, коефіцієнта Ст’юдента. Редактор MS Word 97.

Клініко-патогенетична характеристика екстремальних процесів та

станів при лептоспірозі

Клінічний аналіз патогенетичних механізмів лептоспірозу показав, що незалежно від тяжкості перебігу, домінуючі патологічні зміни на рівні екстремальних для гомеостазу процесів та станів спостерігались переважно з боку серцево-судинної системи, нирок, печінки, гемостазу, водно-електролітного балансу (рис. 1).

При цьому поєднані порушення гемодинаміки і серцевої діяльності розвивались у 93,3% хворих, ниркової і печінкової діяльності - у 99,6%, порушення діяльності всіх вище зазначених органів і систем - у 84,3%.

Для визначення патогенетичної основи структурних і функціональних змін у органах і системах нами проведено морфологічні дослідження внутрішніх органів і головного мозку в динаміці хвороби у 77 летальних випадках.

Патоморфологічні дослідження внутрішніх органів та головного мозку померлих на першому тижні, починаючи з 4-ї доби виявили виражені розлади мікроциркуляції, які проявлялися дистонією судин, пошкодженням стінки (набряк, вогнищева десквамація ендотелію, плазматичне просочування). В одних органах - серці, нирках, печінці домінували переважно спазмовані артеріоли: опорожнені капіляри і венули (ішемізація органів), у інших - легенях, селезінці, головному мозку – судини були переважно розширені, заповнені кров’ю з проявами стазу, сладжу, аглютинації еритроцитів. У 66,6% хворих спостерігались морфологічні прояви ДВЗ крові (низки фібрину, претромби, мікротромби), найбільш часто у мозку (44,4%), легенях (38,8%), нирках, печінці (33,3%). У всіх померлих було виявлено чисельні крововиливи, переважно у легенях (88,8%), стінці шлунка, кишки (66,6%), міокарді (55,5%), нирках (39,0%). Дистрофія з некрозом частини клітин спостерігалась переважно у нирках, печінці, міокарді. Виражений серозний набряк в печінці призводив до зміни структури дольок у 85,8% спостережень, дискомплексації балок, роз’єднування гепатоцитів, порушенням неперервності системи жовчних капілярів, що сприяло поверненню білірубіну у кров синусоїдних капілярів та інтенсивному зростанню гіпербілірубінемії. Мікроциркуляторні і гемокоагуляційні розлади були морфологічним субстратом змін збуджуваності, провідності, скорочування міокарду серця, артеріальної гіпотензії, централізації кровообігу.

На другому тижні хвороби спостерігались прогресуючі мікроциркуляторні та гемокоагуляційні порушення із значними шлунково-кишковими, легеневими, носовими кровотечами. У всіх померлих морфологічно були виявлені чисельні розповсюджені крововиливи, зокрема, в легенях (78,0%), серці (50,7%, під ендокард – 31,2%, міжшлуночкову перегородку в області провідної системи серця – 10,4%), стінку шлунку та кішки (36,4%), мозку (27,3%), нирок (19,5%). У нирках розвивався вогнищевий тубулонекроз, або тотальний кортикальний некроз. У міокарді зростали дистрофічні зміни міокардіоцитів з дрібними вогнищами некрозу (паренхіматозний міокардит). У печінці на тлі інтерстиціального набряку і часткового відновлення балочної будови дольки зростали явища внутрішньопечінкового центролобулярного холестазу. Поряд з моноцелюлярним некрозом у центрі дольок виявлялись групи некротизованих гепатоцитів. В цей період розвивалися запальні явища: менінгіт у 17,0% хворих, менінгоенцефаліт у 43,0%, пневмонія у 17,0%, міокардит у 6,5%.

Третій тиждень хвороби характеризувався чисельними крововиливами переважно в кишки (61,1%), нирки (41,6%), легені (52,0%) з шлунково-кишковими (59,8%), носовими (32,5%) кровотечами. У цей період в більшості органів спостерігались запальні процеси, переважно в легенях (вогнищева ексудативна пневмонія – 49,4%), та мозку (менінгоенцефаліти – 71,6% з ураженням глибоких тканин мозку у 57.2%). НПН з масивними кровотечами в цей період були причиною летальних випадків. На 4-му тижні хвороби поступово зменшувалась інтенсивність геморагічного синдрому і запальних явищ у внутришніх органах та ЦНС, відновлювалась їх структура і функція. Летальні випадки були обумовлені поліорганною, переважно, нирково-печінковою недостатністю.

Клініко-морфологічний аналіз летальних випадків при лептоспірозі показав, що на 1-му тижні вони спостерігались переважно (15,4%) на тлі ССН, на 2 – 4-му – на фоні НПН (52,5%). Значний відсоток –27,0% летальних випадків було обумовлено ДВЗ з кровотечами, переважно легеневими (2,6%) на 1-му тижні, шлунково-кишковими (10,2%), легеневими (3,8%), носовими (2,6%) – на 2-му тижні. Найбільша (53,8%) летальність спостерігалась на 2-му, найменша (2,6%) – на 4-му тижні хвороби (рис.2).

Отримані патоморфологічні данні свідчать про значні структурні зміни у внутрішніх органах, тому вивчення особливостей динаміки клінічних проявів лептоспірозу (300 хворих) нами проведено з урахуванням виявлених закономірностей у характері структурних змін внутрішніх органів та домінуючих патологічних механізмів, здатних призвести до летальних випадків. Клінічні дослідження показали, що у всіх хворих тяжким та середньотяжким перебігом з 4-ї доби відбуваються багатофункціональні патологічні процеси, які знаходяться в постійному динамічному розвитку на рівні передекстре-мальних та екстремальних змін. Визначаючими факторами у формуванні екстремальних станів у 190 (96,7%) хворих були швидкість розвитку порушень гомеостазу, інтенсивність та дифузність органних і системних уражень, неспроможність ком-пенсаторних механізмів.

Впродовж перших 3 – 4-х днів у 247 (82,3%) хворих патогенетично формувались екстре-мальні процеси: ендотоксикоз з ізотонічною дегідратацією, дефі-цитом рідини у ендовазальному, трансцелюлярно-целюляр-ному секторі понад 3,9+0,05 л. Гемокоагуляційні порушення на цей час у 96,7% хворих характеризувались розвитком ДВЗ (гіпер-гіпокоагуляції) з підвищеним рівнем фібриногену (5,1+0,1 г/л), та збільшенням часу рекальцифіцації плазми (209,6 + 2,5 сек), зниженням ПТІ (72,3+0,9%) на фоні періодичного підвищення фібринолізу до 16,7+0,5%. Все це сприяло мікроцикуляторним розладам, зниженню ефективного ОЦК та розвитку структурно-функціональних уражень серцево-судинної системи (з 2 – 3-ї доби), легенів, нирок, печінки (з 3 – 4-ї доби), ЦНС (з 5 – 6-ї доби). Неспроможність їх функціональної діяльності формувала екстремальні для організму стани: ССН, ЛН, НН, ПН, церебральні розлади, які безпосередньо визначали тяжкість перебігу та вихід хвороби.

Початкові серцево-судинні розлади у 199 (66,3%) пацієнтів з 3-ї доби визначались нестійкими колаптоїдними станами на фоні інтенсивної слабкості, тахікардією до 118,2 + 1,1 на хв-1, та тахіаритмією у 54,0% випадків. Аналіз показників серцевої діяльності і гемодинаміки (табл. 1) показав, що при середньотяжкому перебігу вони суттєво не змінювались, в той час як при важкому перебігу у 85,2% хворих розвивалась ССН. Вона характеризувалась: зниженням дебіту серця, біологічної активності міокарда з пору-шенням провідності, збудливості, скоротливості, гемодинамічними розладами, переважно (90,0%) по гіподинамічному типу. В процесі розвитку ССН зменшувалась скорочувальна активність міокарда в систолу, фракція викиду, внаслідок чого частина крові в діастолу залишалась у лівому шлуночку, призводячи до збільшення його об’єму і компенсаторної гіпертрофії. За ступенем вираженості ССН виділено 3 стадії. Стадія компенсації характеризувалась відносно задовільним серцевим дебітом, ХОС, серцевим індексом (3,01 + 0,13 л/хв*м2), при помірному зниженні УО до 68,1+1,7 мл, фракції викиду до 56,0 +2,1%, ударного індексу (39,8 + 1,5 мл/м2), зменшенням АТс. у 62,0% хворих при нормальному пульсовому АТ, та ЗПО 1797,5+18,5дин/с*см5. Стадія субкомпенсації характеризувалась прогресуючим зниженням УО до 60,0 + 1,5 мл, ударного індексу (35,1 +1,9 мл/м2), фракції викиду до 49,2+1,9% (Р<0,05), централізацією кровообігу для стабілі-зації ХОС, а відповідно і серцевого індексу (2,82 + 0,17 л/хв*м2), гемодинамічними розладами - артеріальною гіпотензією з помірним зниженням пульсового АТ, ЗПО до 1556 + 12,3 дин/с*см5. У 46,0% хворих на цій стадії не спрацьовував компенсаторний механізм підвищення ЧСС, що запобігало зниженню ХОС. Стадія декомпенсації характеризувалась різким зниженням насосної функції серця: УО до 49,3+1,3 мл, фракції викиду понад 38,9+1,6%, ударного індексу до 28,8 + 2,3 мл/м2, падінням ЗПО (864,5+17,2 дин/с*см5), децентралізацією кровообігу, зростанням ЧСС, стазом крові у великому та малому колі кровообігу із значними крововиливами у легені, циркуляторною гіпоксемією, суб- і декомпенсованим ацидозом.

Електрокардіографічні зміни відмічалися у 92,8% хворих при тяжкому перебігу лептоспірозу (зниження вольтажу зубців, розширення та зміщення інтервалу S-Т, розщеплення зубця QRS). Аритмія (переважно лівошлуночкова екстрасистолія) з’являлась з 3-4-ї доби хвороби у 74,3% чол. Серцево-судинні розлади домінували впродовж 4 – 6-ї доби хвороби і зумовлювали інтенсивний розвиток НПН з 6-7-ї доби у 93,1% хворих. При середньотяжкому перебігу НПН характеризувалась помірною уремією і жовтяницею тривалістю до 5,8 + 0,3 днів, при тяжкому - значним порушенням клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції, концентра-ційної активності нефронів, вираженою жовтяницею тривалістю до 30,7 + 1,1 днів (табл. 2). Зниження діуретичної та кліренсової активності призводили до прогредієнтного зростання уремії. У крові швидко підвищувався рівень креатиніну понад 118,4+5,7 мкмоль/л, сечовини понад 5,7+0,2 ммоль/л впродовж доби при олігурії (54,4% пацієнтів), сягаючи критичного рівня впродовж 6-7-и днів (на 9 – 11-у добу хвороби). Ще швидше підвищувались креатинін (понад 130,5+7,9 мкмоль/л), сечовина (понад 8,6+0,4 ммоль/л впродовж доби) при анурії у 35,6% пацієнтів, сягаючи критичного рівня впродовж 4–5-и днів (на 8 – 10-у добу хвороби), креатинін - до 1117,6+10,1 мкмоль/л, сечовина до 51,8+1,8 ммоль/л. Їх кліренс при олігурії знижувався на 68,5+3,8% від норми. Також різко до 209,8+9,8 мкмоль/л зростав рівень аміаку у крові, обумовлюючи явища енцефалопатії.

Динаміка водно-електролітного балансу на 8 – 10-у добу хвороби визначалась екскреторно-концентраційною можливістю нирок. Олі-гоанурія призводила до стійкої гіпергідратації ендовазального секто-ру на фоні гіперосмолярності плазми (317,7+0,9 мосм/л) , з наступною трансцелюлярною гіпергідратацією, а при ССН у 29,6% пацієнтів і до внутрішньоклітинної гіпергідратації водній інтоксикації). Впродовж 2-го тижня хвороби водно-електролітні порушення динамічно змінювались на рівні екзо-ендовазального дисбалансу, і лише на тлі відновлення діурезу поступово регресували.

Для адекватної оцінки НН ми вважали недостатніми 3 стадії (Ю.В.Лобзін, А.П.Казанцев,1996), в зв’язку з чим за даними патогенезу виділили 4 стадії. Перша стадія - зниження діурезу, характеризувалася зменшенням кількості сечі без кліренсової недостатності нефронів (тривала 1,5+0,2 доби). Друга - олігоанурії (діурез менш ніж 400 мл/добу), супроводжувалась прогредієнтним зростанням уремії при низькій кліренсовій активності (тривала 1 – 6 діб). Чим раніше розвивалась анурія, тим більш стійкою вона була. Третя стадія - неспроможного діуре-зу, характеризувалася зростанням об’єму сечі до 1,5+0,2 л при низькій кліренсовій активності нефронів (тривала 1 – 4-и доби). Особлива увага до цієї стадії була зумовлена наявністю у значної кількості хворих (41,0%) зростанням порушень гомеостазу, уремії при помірному збільшенні діурезу (понад 0,3 + 0,1 л впродовж 2,8 + 0,3 діб). У четвертій стадії - відновлення діурезу, підвищувались фільтраційна, реабсорб-ційна активність нирок до поліурії (при низькій щільності сечі), у крові активно знижувався рівень сечовини, креатиніну та амонію (в середньому до 16,2 + 0,3% на добу).

Ураження печінки спостерігалось у всіх хворих і супроводжувалось збільшенням її розмірів на 10,7+1,1%, зниженням екскреторної активності, внаслідок чого вже до 6-7-ї доби в крові підвищувався рівень білірубіну в 4,2+0,3 рази. На початку 2-го тижня (8 – 9-а доба) у всіх хворих з тяжким перебігом лептоспірозу мало місце інтенсивне зростання рівня білірубіну при активності АлАТ 1,2 + 0,01 ммоль/л*год. У 56,8 % хворих максимального рівня гіпербілірубінемія сягала до 13,2 + 0,2 доби (377,6 +3,9 мкмоль/л), у 38,0% пацієнтів, з тривалою олігоанурією, на 12 –14-у добу (812,4+11,7 мкмоль/л). При цьому, чим тривалішою була уремія, тим більше зростав білірубін. Зниження його рівня відбувалося на тлі поліурії у стадії відновлення діурезу НН. За середньостатистичними даними максимального рівня НН сягала на 10 –12-у добу хвороби - 78,0% хворих, ПН - на 11—13-у добу - 80,5%.

Тяжкий перебіг на 2-му тижні супроводжувався гіпертрофією і збільшенням маси міокарда лівого шлуночка до 176,6+3,8 г, зниженням фракції викиду понад 15,2 + 0,4%, що призводило до зниження об’єму крові, яка надходила до правого шлуночка, відповідно, і у легені. ССН та пневмонічні явища у 60,5% хворих призводили до порушення функції легенів за обструктивним та рестриктивним типом, з явищами ЛН від компенсованого до декомпенсованого рівня. В основі ЛН були зміни об’ємних, швидкісних та часових показників функції легенів (табл. 3). Компенсована ЛН характеризувалася підвищенням ХО при збільшенні ЧД, зниженням початкової швидкісної активності дихання у 38,0% чол. Час спокійного видиху та видиху ЖЄЛф. зменшувався за рахунок скорочення максимальної швидкості видиху. В крові рСО2 мав тенденцію до зниження у 42,0% хворих, рО2 не змінювався. Субкомпенсована ЛН характеризувалась задишкою до 29,1+0,7/хв зі зниженням часу вдиху на 50,8+1,2% ДО, ЖЄЛ та ЖЄЛф. на 20-30% від фізіологічної норми. Зменшення функціональної активності легенів, ЖЄЛ призводило до зниження у 44,0% хворих рО2, і розвитку компенсованого респіраторного алкалозу - у 22,8%. Стадія декомпенсації характеризувалась зростанням задишки, подальшим зниженням ДО, ХО (до 40,8+1,3%). Інактивація дихальної активності, швидкісних та об’ємних функцій вдиху і видиху призводили до зниження ЖЄЛ, ЖЄЛф. на 31,5+0,4%, зростанню мертвого простору та гіпостазу в легенях. Зниження хвилинної альвеолярної вентиляції на 43,9+0,6% призводило до гіперкапнії і гіпоксії з падінням РО2 у крові на 25,1+0,9%.

Нейротоксикоз на 2-му тижні тяжкого перебігу складав невід’ємну частку патологічного про-цесу у 83,8% хворих. Синдромними ураженнями ЦНС були: загальномозковий (64,0%), вегето-судинний (67,7%), менінгеальний (37,0%), енцефалітичний (3,3%). При цьому, у більшості хворих – 70,1% ураження були поєднаними. Менінгіт відмічався у 14,0% хворих та характеризувався за середньостатистичними даними незначною лікворною гіпертензією (268,5+6,7 мм вод.ст.), помірним (до 203,4+9,8*106/л), переважно лімфоцитарним плеоцитозом (51,7+4,1%) з геморагічним ком-понентом (6,5% чол.); помірною (0,47+0,01 г/л) протеінорахією (переважно з глобу-ліновою фракцією). На фоні НПН у лікворі спостерігалось стійке підвищення рівня сечовини та осмолярності, дизелектролітія, дефіцит буферних основ до 3,96+0,05 ммоль/л при рН 7,31+0,02. При загальній тенденції до серозного характеру запалення в лікворі у 7 із 35 хворих відмічалися явища гнійного запалення з протеінорахією до 0,98+0,03 г/л, нейтрофільним плеоцитозом до 785,6+22,9*106/л та бактеріальною флорою у 5 хворих (пневмокок, стафілокок).

Гемокоагуляційні порушення поряд з органними були провідною складовою часткою патологічного процесу у цей період у 88,0% хворих, особливо при іктерогеморагічному лептоспірозі на тлі хронічного ураження печінки (20,4% хворих). Другий тиждень хвороби у 99,6% пацієнтів характеризува-вся прогресуючою гіпокоагуляцією із зниженням ПТІ до 63,4+1,9%, подовженням часу рекальцифікації плазми до 288,7+4,2 сек., часу згортання плазми до 16,2+0,2 хв., значними кровотечами та крововиливами у 44,0% хворих (носовими, шлунково-кишковими, легеневими, підшкіряними). У 22,0% вони призводили до анемії (зниження кількості еритроцитів до 2,15+0,1 *1012/л, рівня гемоглобіну - 80,9+1,3 г/л), зниження білка до 52,5+0,5г/л за рахунок як альбуміну, так і глобуліну . На фоні анемії спостерігалось значне пригнічення прокоагулянтної активності з розвитком коагулопатії потреби, падінням рівня загального білка до 52,5 + 0,5 г/л, фібриногену до 2,8+0,02 г/л та ПТІ до 40,7+1,9% (15,0% хворих).

Третій тиждень тяжкого перебігу хвороби характеризувався поступовим відновленням функції нирок, печінки у 79,4% випадків, стабілізацією гемоди-наміки, серцевої, легеневої діяльності у 80,5%, гемостазу у 75,6% (табл.4).

В той же час у 20,5% хворих (переважно з хронічним гепатозом – 13,5%), до 15 – 18-ї доби зростала ПН і білірубінемія сягала максимального рівня 410,7 + 9,9 мкмоль/л, а в найбільш тяжких - 10,8% випадків - 816,7+9,1 мкмоль/л, при активності АлАТ 1,1 + 0,03ммоль/час*л. У цій групі у 9,2% хворих прогресувала анемія (зі зниженням кількості еритроцитів до 2,01 + 0,02*1012/л), гіпокоагуляція (ДВЗ III ст.) з стійкою гіпофібриногенемією (1,8 + 0,1 г/л).

Впродовж 3-го тижня на тлі поліурії при тяжкому перебігу хвороби, водно-електролітні порушення динамічно змінювались на рівні екзо- і ендовазального дисбаласу у 43,2% хворих утримувалась стійка гіпогідратація та гіповолемія, тенденція до гіпотензії. Рівень аміаку у крові до 20-21-ї доби знижувався до 98,7+2,3 мкмоль/л.

Четвертий тиждень хвороби характеризувався поступовим відновленням діурезу та регресом НПН (уремії, дисволемії), стабілізацією гемодинаміки, підвищенням прокоагулянтної активності, зменшенням інтенсивності кровотечі у 64,7% хворих. Значні кровотечі з анемією мали місце лише у 1,7% хворих.

На основі статистичного аналізу динаміки клінічних проявів лептоспірозу у 100 хворих, нами верифіковано 14 найбільш інформативних критеріїв тяжкості і прогнозу клінічного перебігу лептоспірозу в межі Р<0,05 (табл.5).

Кожен критерій оцінювався за вираженістю від 1-го до 3-х балів. 1-му ступеню відповідав 1 бал (зміна величин від норми до зазначеного рівня), 2-му – 2 бали (зміна показників), 3-му – 3 бали. Для середньотяжкого перебігу була визначена зміна показників від норми до 1-го ступеня у 94,0% хворих (Р<0,01), загальна сума балів складала - 5 - 13. Для тяжкого перебігу зміна показників переважно (92,0% хворих) спостерігалась в межах 2-го - 3-го ступенів (Р<0,01), загальна сума балів складала - 14 - 42. Для тяжкого перебігу лептоспірозу проведена градація вираженості критеріїв в межах 2-го і 3-го ступенів для визначення компенсаторних можливостей організму і прогнозу. Друга ступінь була характерна для спроможних компенсаторних процесів (Р<0,05, сприятливого перебігу у 85,0% хворих), 3-я ступінь – для суб– або декомпенсованих компенсаторних процесів (Р<0,05, сприятливого перебігу у 50,5% хворих).

Аналіз клінічно-морфологічних даних свідчить, що з 5-6-ї доби впродовж 2 – 3-го тижнів перебіг тяжких форм лептоспірозу супроводжувався поєднаними органно-системними ураженнями (синдромом поліорганної недостатності), з наявністю синергічного ефекту у патологічних процесах, дезінтеграцією і неспроможністю компенсаторних механізмів. За характером патологічних механізмів при лептоспірозі у його патогенезі нами виділено 4 періоди з р<0,05 для 88,0% хворих з тяжким перебігом, та 86,0% - з середньотяжким:

1-й (первинного ендотоксикозу) – характеризувався лептоспіремією, токсемією, гіпертермією, гіповолемічними, мікроциркуляторними, гемодинамічними розладами, (тривав з 1-ї до 4-ї доби незалежно від тяжкості перебігу хвороби);

2-й (органно-системної недостатності) – характеризувався функціональною неспроможністю серцево-судинної системи, нирок, печінки, легенів, вто-ринним ендотоксикозом, ДВЗ, дисволемією, дизелектролітією, (тривав з 4–ї доби впродовж 3-х – 5-и діб при середньотяжкому перебігу, та впродовж 8 – 12-и діб при тяжкому перебігу);

3-й (відновлення) – характеризувався поступовою стабілі-зацією діяльності уражених органів і систем, активацією ком-пенсаторних механізмів, (тривав з 8 – 10-ї доби впродовж 7 – 10-и діб при середньотяжкому, та з 13 – 19-ї доби впродовж 12 – 20-и діб при тяжкому перебігу);

4-й (реконвалесценції) – характеризувався нормалізацією діяльності органів і систем, показників гомеостазу, (наступав на 3 – 4-й тиждень при середньотяжкому та 5 – 8-й тиждень - при тяжкому перебігу).

Для діагностики лептоспірозу нами застосована класифікація, яка здатна відображати характер органних і системних уражень, ступень їх визначеності.

Лептоспіроз:

1. Етіологія. 2. Тяжкість перебігу: тяжкий, середньотяжкий, легкий.

3. Характеристика органно-системних уражень по тяжкості: серцево-судинна система (ССН, міокардит); нирки (НН, анурія, олігоанурія, поліурія, нефротичний синдром); печінка: (ПН, гепатоз); легені (ЛН, дистрес-синдром, пневмо-нія, інфаркт легенів); нервова система (кома, менінгіт, енцефаліт, енцефалопатія, набряк мозку); система крові (синдром ДВЗ, кровотеча, тромбози, анемія); шлунково-кишковий тракт (гастрит, ентерит, коліт, панкреатит).

4. Залишкові явища: міокардіодистрофія, нефротичний синдром, гепато-мегалія, холецистит, пієлонефрит, артрит, астенічний синдром та інші.

5. Наслідок хвороби: повне, часткове одужання, смерть.

Особливістю класифікації є те, що вона включає органно-системні ураження як складові частини патогенезу лептоспірозу. Розглядати жовтяницю провідним компонентом класифікації (В.І.Покровський і співавт., 1979 р.) ми вважаємо недоцільним, оскільки вона суттєво не впливала на тяжкість перебігу хвороби.

Досліджені патогенетичні механізми екстремальних станів і процесів при лептоспірозі визначили ведучі напрямки терапевтичних заходів.

Корекція екстремальних процесів та станів при лептоспірозі

Клінічний аналіз показав, що у 75,0% пацієнтів лікування антибіотиками і регідратацією розпочиналось з 4-ї доби хвороби і пізніше та лише у 25,0% пацієнтів з 2 - 3-ї доби. При цьому, у 66,9% випадків ні доза антибіотиків, ні об’єм регідратації не відповідали характеру патологічних змін.

З метою удосконалення патогенетичної терапії при тяжкому перебігу лептоспірозу нами розроблено і напрацьовано верифіковані методи невідкладної аферен-тної (100 хворих) і еферентної (125 хворих) корекції патологічних процесів і станів впродовж всього гострого періоду хвороби.

Провідними ланками патогенетичної терапії лептоспірозу з 4-го дня хвороби є стабілізація мікроциркуляції, гемостазу, об’єму і складу циркулюючої крові (за рахунок регідратації), гемодинаміки (насосної функції серця, АТ). Регідратація організму при ексикозі є домінуючим фрагментом невідкладної терапії і своєчасне її застосування дозволяє стабілізувати гемодинаміку на рівні компенсованої ССН та досягти діурезу у 25,5% хворих з олігоанурією. Спостереження довели, що первинну регідратацію доцільно проводити ізоосмолярними розчинами впродовж 24-36 годин і у її об’єм включати витрати первинного ендотоксикозу до госпіталізації (1,5+0,05 л) та добові біологічні витрати. Подальші (з 5 – 6-ї доби) - об’єми інфузії повинні відповідати сукупності погодинних біологічних витрат (сеча, кал, блювота) та добових - 0,8 л при нормотермії та додатково - 0,5 л на кожний градус підвищеної температури.

Інтенсивність розвитку патологічних процесів при тяжкому перебігу лептоспірозу обумовлювала доцільність невідкладної корекції ССН та ЛН у 84,4% паціентів безпосередньо з 4-5-ї доби хвороби за рахунок стабілізації хроно-іно-батмотропної діяльності серця, легеневої вентиляції, газообміну. Позитивний інотропний ефект у 72,0% хворих впродовж 4–6-и годин досягався в/в введенням 30-60 мг преднізолону, або дофаміну – до 0,3 мг/кг на годину на фоні глікозидів та деполярізуючого розчину. Для утримання більш стабільної гемодинаміки при суб- або декомпенсованій ССН за рахунок судинного компонента ми обґрунтували доцільність комплексної кортикостероїдно-симпатоміметикової (преднізолон, гідрокортизон, дофаміна, норадреналіна) терапії (табл. 6). При компенсованій та субкомпенсованій ЛН зменшення дихальної недостатності у 84,0% хворих було досягнуто за рахунок відновлення функції легенів (санацією та сти-муляцією дренажної функції бронхів, інгаляцією кисню, декомпресією здутого шлунка, кишковика), зменшення анемії.

Суттєву стабілізацію гемостазу з модуляцією прокоагулянтної активності при ІІ-ІІІ ст. ДВЗ обумовлювало якомога раннє застосування ангіопротектора -12,5% розчину етамзилату у добовій дозі 750–1250 мг, в поєднанні з інгібіторами фібринолізу (при фібрнолітичній активності понад 10%): з 5% розчином амінокапронової кислоти - 100-200 мл на добу, або контрикалом понад 60 000 ОД (при анурії). Гемозаміщуюча тера-пія свіжою ізогрупною кров'ю, плазмою, кріопреципітатом була застосована лише в 10,0% випадків, при значних кровотечах з анемією.

Лікувальні