ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Панін Андрій Миколайович

УДК: 616.831.9 - 002.3 - 005.4.98: 616.94: 615.9 - 08.5

Профілактика вторинних ускладнень

у хворих з гнійним менінгоенцефалітом

14.01.30 анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ - 2000

Дисертаціею є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук Мальцева Людмила Олексіївна,

Дніпропетровська державна медична академія,

професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, лауреат Державної премії України, заслужений діяч науки України професор ЧЕПКІЙ Леонард Петрович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, професор кафедри анестезіології, реаніматології та медицини катастроф

доктор медичних наук, професор ЧЕРНІЙ Володимир Ілліч, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідуючий кафедрою анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра анестезіології та інтенсивної терапії, МОЗ України, м.Київ

Захист дисертації відбудеться 22 грудня 2000 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01. у Дніпропетровській державній медичній академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)

Автореферат розісланий 22 листопада 2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кобеляцький Ю. Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розвитком вторинних ускладнень визначається висока летальність у хворих з гнійним менінгоенцефалітом - 25-35%, яка залишається незмінною, незважаючи на успіхи антибактеріальної терапії (Anderson D.C. and al., 1996, Kowalik M. and al., 1998). Питання профілактики вторинних ускладнень у цієї групи хворих нерозривно пов'язане з проблемою нейтралізації медіаторів синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ), зокрема цитокінів. У світовій літературі є досить велика кількість повідомлень, присвячених цій проблемі. У основному вони акцентовані на системному застосуванні антицитокінових і антиендотоксинових антитіл, природних антагоністів і водорозчинних рецепторів цитокінів (Николаев А.Ю., Милованов Ю.С., 1999). Ряд цих препаратів пройшли всі фази сучасних мультіцентрових досліджень, однак їх клінічна ефективність залишилася недоказаною і подальші випробування були припинені (Белобородов В.Б., Белокрылина Н.Ю., 1998, Gelmont D., 1999). За даними Bone R.C. (1994), Manzullo E.F. (1994) і інш., глюкокортикоїдні гормони також володіють надто низькою антицитокіновою активністю.

Все це збільшує інтерес до методів, що підвищують кліренс цитокінів (Николаев А.Ю., 1999, Ямпольский А.Ф., 1998).

У зв'язку з відносною селективністю щодо цитокінів мембранних методів, саме вони останнім часом набули поширення в лікуванні септичних хворих (Яковлева И.И. и др., 1999, Ямпольский А.Ф., 1999), але при оцінці їх клінічної ефективності існує цілий ряд суперечливих публікацій (Миронов П.И. и др.,1998, Schetz M., 1998).

Заслуговує на увагу і багаторічний позитивний досвід застосування в клінічній медицині непрямого електрохімічного окислення крові (НЕХО) шляхом внутрішньовенного введення розчину гіпохлориту натрію (ГХН). Але даних про безпосередній вплив НЕХО на кінетику медіаторів запалення в доступній літературі ми не знайшли.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи: “Розробка та оптимізація методів інтраопераційного та післяопераційного знеболювання, інтенсивної терапії, в тому числі з використанням негемоглобінового переносника кисню - перфторану, при критичних станах різного генезу (експериментально- клінічне дослідження)” (реєстраційний шифр 1Н.03.99), яка виконується в Дніпропетровській державній медичній академії.

Мета: на основі комплексного дослідження неврологічного дефіциту, синдрому системної запальної відповіді, цитокінового каскаду, порушень метаболізму, центральної і мозкової гемодинаміки, активності перекисного окислення ліпідів визначити механізми розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами і разробити шляхи їх профілактики і корекції.

Для реалізації мети дослідження були поставлені такі задачі:

1. На основі вивчення стану психоневрологічного і загальносоматичного статусів, системної і мозкової гемодинаміки, рівня метаболізму мозку, метаболічного патерну DO2-VO2, активності медіаторів цитокінового каскаду встановити домінуючий фактор, що визначає тяжкість стану у хворих з гнійним менінгоенцефалітом при надходженні в стаціонар.

2. Вивчити клінічний перебіг хвороби, гемодинамічні і метаболічні показники, динаміку цитокінового каскаду, механізми розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами на фоні традиційної терапії в залежності від початкових порушень мозкового кровотоку.

3. Встановити особливості клінічного перебігу хвороби, зміни гемодинамічних і метаболічних показників, динаміки цитокінового каскаду, механізмів розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом при включенні в комплекс традиційної інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові.

4. Провести дослідження безпосереднього впливу непрямого електрохімічного окислення крові на цитокіни в організмі хворого і при моделюванні непрямого електрохімічного окислення в ізольованих пробах суцільної крові in vitro.

5. Визначити кліренс цитокінів і деяких метаболітів ішемії-репефузії при використанні діалізаторів з високою проникністю.

6. Вивчити особливості клінічного перебігу хвороби, зміну гемодинамічних і метаболічних показників, динаміку цитокінового каскаду, механізми розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом при профілактичному використанні інтермітуючої вено-венозної гемофільтрації.

7. Провести порівняльну оцінку ефективності традиційної інтенсивної терапії, непрямого електрохімічного окислення крові, інтермітуючої вено-венозної гемофільтрації в профілактиці і корекції вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами по поліпшенню результатів лікування.

Об'єктом дослідження є хворі на гнійний менінгоенцефаліт.

Предмет дослідження складають механізми розвитку вторинних ускладнень та можливі шляхи їх профілактики і корекції у хворих з гнійним менінгоенцефалітом.

Методи дослідження - це комплекс клінічних, біохімічних та функціональних спостережень, які дозволяють визначити ступінь невро-логічного дефіціту, синдрому системної запальної відповіді, цитокінового каскаду, порушень метаболізму, центральної і мозкової гемодинаміки, активності перекисного окислення ліпідів, з'ясувати основні механізми розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом.

Наукова новизна роботи. Вперше у хворих з гнійним менінгоенцефалітом визначено, що тяжкість клінічного стану тісно пов'язана з активністю запального медіатозу при надходженні в стаціонар і на подальших етапах лікування. Встановлено, що вираженість вторинних ускладнень прямо пропорційна ступеню початкових порушень інтракраніальної гемодинаміки. В їх генезі важливе місце належить постішемічному реперфузійному феномену, що розвивається внаслідок прямої ушкоджуючої дії ішемічних метаболітів і вторинної активації медіаторів цитокінового каскаду - TNF-a, IL-1, IFN-a.

В роботі вжиті профілактичні заходи, щодо блокування вторинної активації медіаторів цитокінового каскаду та метаболітів ішемії-реперфузії, шляхом включення в комплекс традиційної інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові (НЕХО) та інтермітуючої гемофільтрації, що супроводжувалось значним зменшенням кількості вторинних ускладнень і летальності.

Уперше вивчений вплив НЕХО на динаміку медіаторів цитокінового каскаду in vivo і при моделюванні НЕХО в ізольованих пробах суцільної крові in vitro. Виявлена хороша фільтраційна здатність і визначений кліренс TNF-a, IL-1, IFN-a, IL-4 і молочної кислоти під час гемофільтрації.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено, що традиційна інтенсивна терапія не здатна запобігти розвитку вторинних ускладнень, частота яких становить 42,3-67,5% в залежності від міри початкових порушень мозкового кровотоку і визначає високу летальність - 32,43%. Розроблені, науково обгрунтовані і впроваджені в клінічну практику програми інтенсивної терапії з профілактичним використанням інтермітуючої вено-венозної гемофільтрації і непрямого електрохімічного окислення крові. При включенні в комплекс інтенсивної терапії НЕХО крові спостерігалось зниження кількості вторинних ускладнень на 35,5% і летальності до 17,64%. Використання гемофільтрації було найбільш ефективним профілактичним методом і дозволило зменшити частоту розвитку вторинних ускладнень на 68,8%, знизити летальність до 11,76%.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи обласного септичного центру обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечнікова м.Дніпропетровська (акт впр. від 10.05.2000), відділення анестезіології і інтенсивної терапії клінічної лікарні №7 м.Дніпропетровська (акт впр. від 25.04.2000), відділення анестезіології і інтенсивної терапії клінічної лікарні №16 м.Дніпропетровська (акт впр. від 22.04.2000), використовуються в учбовому процесі на кафедрі анестезіології і інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізована література по вибраній темі, проведений інформаційний пошук. Разом з науковим керівником сформульовані мета і задачі дослідження, обговорені висновки, практичні рекомендації, відпрацьована програма проведення НЕХО при внутрішньовенному введенні і модуляції в ізольованих пробах in vitro, визначені показання до проведення інтермітуючої гемофільтрації. Дослідження рівня системної і мозкової гемодинаміки, контроль гідроцефалії, ступеня порушення загального і регіонарного метаболізму, вивчення кліренсу цитокінів і ішемічних метаболітів при ГФ проведені автором самостійно. Лабораторні показники вивчались за участю автора на базі функціонально-діагностичного лабораторного блоку і лабораторії “Biomek-2000” Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечнікова. Автором самостійно проведений аналіз одержаних результатів і їх статистична обробка, сформульовані висновки і практичні рекомендації. В спільно надрукованих роботах автору належить понад 70% ідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи докла-дені і обговорені на засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетровської області в 1999-2000 році, на II-ій Всеросійській науковій конференції “Проблеми анестезиологии и интенсивной терапии в абдоминальной хирургии” (Росія, Новоросійськ, 1999), на III-ому Національному Конгресі анестезіологів України (Україна, Одеса, 2000), на VII-ому Всеросійському З'їзді анестезіологів-реаніматологів (Росія, Санкт-Петербург, 2000).

Апробація дисертації відбулася на засіданні кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії 21.06.2000 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 робіт, 5 з яких - в провідних наукових фахових виданнях. Всі роботи виконані у співавторстві.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація написана в традиційному стилі і складається із вступу, основної частини (огляд літератури, матеріали і методи, 7 підрозділів власних досліджень, заключення), висновків, практичних рекомендацій. Матеріал викладений на 132 сторінках, ілюстрований 36 таблицями і 14 малюнками, які займають 3 сторінки. Бібліографія включає 199 найменувань використаних джерел, з них 122 вітчизняних і 77 зарубіжних.

ОСНОВНА ЧАСТИНА.

Для реалізації поставлених задач в клініці анестезіології і інтенсивної терапії ДДМА обстежено 107 хворих з гнійними менінгоенцефалітами, що проходили лікування у відділенні інтенсивної терапії сепсису обласної клінічної лікарні ім. І.І.Мечнікова з 1996 по 2000 рік. Методом рандомізації, на основі початкового порушення мозкового кровотоку і рівня свідомості хворі були розділені на дві групи: “А” і “Б” (рис.1).

З дослідження були виключені хворі (n=19), які надходили до стаціонару в термінальному стані і померли на протязі першої доби, а також хворі, важкий стан яких визначався наявністю супутньої патології.

Групу “А” склали п'ятдесят чотири (n=54) хворих, у яких виявленo зниження мозкового перфузійного тиску (МПТ) більш ніж на 25% від належної величини і порушення свідомості, оцінене за шкалою ком Глазго (GCS) нижче 10 балів. Середній вік в групі - 37,51±6,748 років. Чоловіки (n=39) становили 72,2%, жінки (n=15) - 27,8%. Лише у 42,6% хворих вдалося виявити збудник, яким були: у 26,1% випадків - St.aureus, в 21,73% - Kl.pneumoniae і Str.pneumoniae, у 4,35% випадків - N.meningitis та Str.haemolyticus.

У групу “Б” увійшли тридцять чотири (n=34) хворих з порушеннями МПТ менше за 25% і середнім балом GCS - більше за 10. Середній вік в групі був 42,3±8,823 років. Чоловіки склали 64,7% (n=22), жінки - 35,29% (n=12). Збудник був виявлений тільки у 35,29% хворих. У 41,6% випадків ним з'явився St.aureus, в 25% - St.epidermidis, з однаковою частотою - 16,7% - зустрічалися Ps.aeuroginosa і Kl.pneumoniae.

Надалі, методом випадкового відбору, залежно від лікування, що проводилось, хворі групи “А” були додатково розділені на три групи (рис.1.).

I-А групу (n=18) склали хворі, що отримали тільки традиційну терапію. Вона включала в себе заходи, які з позиції медицини доказів можна розділити на три види (Shoemaker W.C. et al.,1998, Белобородов В.Б., Белокрылина Н.Ю., 1998, Шлапак І.П.,1999):

1. Заходи з абсолютно доведеною ефективністю: раннє виявлення і санація вогнища, антибіотикотерапія, оксигенотерапія, забезпечення адекватної перфузії і оксигенації мозку за рахунок досягнення супранормальних значень патерну DO2-VO2, раннє ентеральне живлення.

2. Заходи, які ефективні тільки при обмежених умовах - зокрема, при набряку мозку (осмодіуретики, дексаметазон).

3. Патогенетично зумовлені препарати, ефективність яких повністю не доведена у хворих з гнійним менінгоенцефалітом (антиоксиданти, антагоністи кальцію, інгібітори циклооксигенази, хелатори заліза).

У хворих II-А групи (n=19) інтенсивна терапія була доповнена НЕХО шляхом внутрішньовенного введення 0,06% розчину ГХН в дозі 0,1 ОЦК протягом 5 днів.

У III-А групі (n=17) в терапію була включена інтермітуюча вено-венозна гемофільтрація, яка проводилась одноразово в Д2 на висоті реперфузії.

Хворі групи “Б" були розділені на дві підгрупи. У I-Б групі проводилася тільки традиційна терапія, у II-Б групі терапія була доповнена НЕХО.

Для оцінки порушення свідомості і загальносоматичного статусу в дослідженні використовувалися шкали Глазго (GCS) (Teasdale G., Jennet B., 1974) і APACHE-II (Knaus W.A. et al, 1985).

Рівень мозкової гемодинаміки оцінювали за розрахунком мозкового перфузійного тиску (Rosner M.J. et al., 1995, Geoffrey J.D., 1996) за формулою: МПТ=САТ-ЛТ-ЦВТ (мм рт.ст.). Лікворний тиск визначали за допомогою мірного капіляра під час люмбальної пункції. Рівень гідроцефалії вивчали за даними комп'ютерної томографії і транскраніальної імпедансометрії.

Стан системної гемодинаміки та метаболічного патерну оцінювали розраховуючи хвилинний об'єм кровообігу (ХОК) методом Фіка, серцевий індекс (СІ), транспорт кисню (DO2). Споживання кисню (VO2) вивчали методом хроматографії повітря, що видихається, апаратом “Поиск-2” (Україна). Газовий склад крові досліджували за допомогою газоаналізатора AVL-500 (Австрія). Біохімічні ознаки ПОН визначали за критеріями, які входять до шкали APACHE-II, додатково проводилося вивчення білірубіну і трансаміназ АСТ і АЛТ. Концентрацію лактату в артерії, лікворі і яремній вені досліджували методом Балаховського І.С., Наточина Ю.В. Вміст піровиноградної кислоти - модифікованим методом Умбрайта. Активність ПОЛ оцінювали за концентрацією в еритроцитах малонового діальдегіду (МДА) методом Jagi в модифікації Ishihara. Рівень мозкового метаболізму визначали за лактат-кисневим індексом: ЛКІ= a-jDL/a-jDO2, де: a-jDL - артеріо-югулярна різниця в концентрації лактату a-jDO2 - артеріо-югулярна різниця в концентрації кисню (Souter M.J., Andrews P.G.D., 1996).

Цитоз в спинномозковій рідині досліджували стандартним методом Фукса-Розенталя. Вираженість септичного синдрому визначали за критеріями погоджувальної комісії з сепсису (ACCP/SCCM Consensus Conference Committee, 1992). Концентрації цитокінів: туморнекротизуючого фактору-альфа (TNF-a), інтерлейкінів-1,4, (IL-1, IL-4), інтерферону-альфа (IFN-a) в сироватці крові і в ультрафільтраті вивчали імуноферментним методом (ELISA) в роботизованій лабораторії “Biomek-2000” фірми "Beckman" (США) з реактивами “Immunotech” (Австрія).

Розчин гіпохлориту натрію (ГХН) виготовляли в концентрації 600 мгЧл-1 (0,06%) за допомогою апарату ЕДО-4 (Росія). Контроль концентрації ГХН здійснювали шляхом тітрування 0,1М розчином тіосульфату натрію. На внутрішньовенне використання ГХН існує дозвіл Фармакологічного комітету СРСР № 418 від 13.04.1991р.

Для вивчення безпосереднього впливу ГХН на цитокіни і виключення можливого впливу на результат випадкових чинників досліджували динаміку цитокінів з моделюванням НЕХО в ізольованих пробах суцільної крові in vitro. За методом випадкового вибору у 10 хворих, до проведення інтенсивної терапії, набирали кров у 2 гепаринизовані пробірки по 5 мл у кожну. У першу пробірку (контрольну) додавали 0,5 мл фізіологічного розчину, у другу - 0,5 мл 0,06 % розчину ГХН за допомогою каліброваної лабораторної піпетки. Обидві пробірки інкубували в термостаті при t° 37,0 °C на протязі 30 хвилин.

Гемофільтрацію проводили на другу добу на висоті реперфузії, використовуючи діалізатори з високою проникністю - “F-60” і “F-80” фірми “Fresenius” (Німеччина). Об'ємна швидкість кровотоку становила 120-160 млЧхв-1. Швидкість створення ультрафільтрату - 43,2±1,68 млЧхв-1. Процедура тривала 2-4 години. Об'єм отриманого ультрафільтрату - 7,35±1,87 літрів.

Дослідження показників психоневрологічного і загальносоматичного статусів, системної і мозкової гемодинаміки проводилося в шість етапів - на 1, 2, 3, 5, 7, 10 добу (Д1, Д2, Д3, Д5, Д7, Д10). Дослідження метаболізму мозку - в п'ять етапів - на 1, 2, 3, 5, 7 добу. Медіатори цитокінового каскаду вивчалися з інтервалом в 48 годин - на 1, 3, 5, 7 добу.

Усі отримані дані були переведені в міжнародну систему одиниць СІ.. Статистична обробка результатів проводилася за допомогою параметричного t-критерію достовірності відмінностей Ст'юдента і непараметричного t-критерію Уілкоксона (Wilcoxoni), після перевірки нормальності розподілу за допомогою середнього квадратичного відхилення sх. Кореляційний аналіз проводився шляхом обчислення коефіцієнта лінійної кореляції гх для пара-метричних критеріїв і коефіціента кореляції рангів Спірмена – для непараметричних. Для кількісної інтерпретації кореляційного зв'язку використовували коефіцієнт детермінації г2ху. Результати були оброблені за допомогою програм Stadia і Excel в середовищі Windows-98 з використанням IBM-586 MMX.

Результати власних досліджень.

Проведене в Д1 дослідження встановило, що у хворих групи “А” спостерігались значно нижчі показники системної і мозкової гемодинаміки, ніж в групі “Б” та наявна гідроцефалія, що супроводжувалося порушенням метаболізму мозку і інших органів, накопиченням лактату в лікворі і артеріальній крові, збільшенням індексу ЛКІ. Середній бал за GCS в групі “А” складав 7,04 бала, та був нижче на 28,7% (р<0,01) ніж у групі “Б”, МПТ-нижче на 26,6%, СІ - на 25,3% (р<0,01), DO2 - на 40,7% (р<0,01),. VO2 - на 37,4% (р<0,05). Клінічно це виявлялося більш тяжкими порушеннями свідомості в групі “А”- до рівня “сопор”- кома-I, генералізованим судомним синдромом, нестабільністю центральної гемодинаміки і зовнішнього дихання. У групі “Б” гемодинамічні показники, що були близькі до супранормальних, дозволили уникнути суттєвих порушень мозкової перфузії. Свідомість відповідала рівню “оглушення” - “глибоке оглушення” - “сопор”, грубих порушень вітальних функцій не спостерігалося.

Істотні відмінності були виявлені і в початковій активності медіаторів цитокінового каскаду в групах “А” і “Б”. Концентрація TNF-a в групі “А” була вище на 58,6%, IFN-a -на 18,26%, рівень IL-1 був нижче на 13,4%, IL-4- на 49,7%. Сильний негативний кореляційний зв'язок між TNF-a і СІ (r=-0,672±0,129, р<0,001), TNF-a і МПТ (r=-0,553±0,147, р<0,001), TNF-a і ЛКІ (r= 0,418±0,147, р<0,05) і менш значущий між IFN-a і СІ (r= -0,385±0,161, р<0,05) дозволяли розглядати зниження рівня гемодинаміки в групі “А” як вияв поліорганної дисфункції на фоні високої активності запального медіатозу. Це підтверджує необхідність включення в комплекс інтенсивної терапії заходів, щодо його блокування і профілактики повторної активації.

У групі “Б” подібна кореляція була відсутня.

У Д2, на фоні інтенсивної терапії, спостерігалася односпрямована позитивна динаміка практично усіх клінічних та лабораторних показників в групі “А”. Зменшення гідроцефалії та підвищення системної гемодинаміки (у середньому на 23,9%) забезпечили зростання перфузії мозку 22,9%.

Але надалі, починаючи з Д3, перебіг хвороби суттєво відрізнявся в групах І-А, ІІ-А і ІІІ-А. У хворих I-А групи в Д3, на фоні подальшого зниження плеоцитозу, відмічалося повторне погіршення свідомості до рівня коми-I, достовірна активація більшості виявів ССЗВ. Це супроводжувалось погіршенням гемодинамічних показників у вигляді зниження МПТ на 17,2% (рис.2), СІ - на 13,2% (рис.3), DO2 - на 17,4%, збільшенням лікворного тиску на 8,4%, підвищенням рівня лактату в лікворі на 25,9%, яремній вені – на 39,8%, збільшенням a-jDL на 17,3%, ЛКІ - на 15,6%, посиленням біохімічних ознак поліорганної дисфункції, погіршенням загального стану до 25,12±1,706 балів за шкалою APACHE-II. Це з'явилося причиною загибелі чотирьох хворих в Д3 - Д5.

У інших хворих I-А групи після Д3 спостерігалися більш низькі значення показників системної і мозкової перфузії на всіх етапах дослідження. Навіть після поліпшення в Д5 (рис.2) рівень МПТ в I-А групі був нижче на 16,4%, ніж в III-А групі і на 13,1% нижче ніж у II-А групі; в Д7 - на 13,6-11,2% відповідно. Показники системної гемодинаміки і метаболічного патерну у II-А групі тільки в Д3 суттєво перевершували групу I-А. У III-А групі рівень гемодинаміки і патерну DO2-VO2 був значно вищим з Д3 по Д7 (рис.3), що дозволило забезпечити більш адекватну перфузію/оксигенацію органів і тканин, уникнути великої кількості вторинних ускладнень, пов'язаних з розвитком ПОН.

Це мало вияв у більш високому вмісті лактату в лікворі (рис.4), артерії і яремній вені на всіх етапах дослідження в І-А групі. Про більш тяжкі порушення метаболізму мозку в І-А групі свідчила і динаміка ЛКІ (рис.5).

У II-А групі рівень лейкоцитозу, ЧД, ЧСС нормалізувалися вже на виході третьої доби, в III-А групі - на п'яту. У I-А групі - лише у Д10. (рис.6). Повна санація ліквору у більшості пацієнтів II-А і III-А групи спостерігалася на десяту добу, в I-А групі - на чотирнадцяту (рис.7).

Висока активність ССЗВ і персистируюча гіпоперфузія, важкі порушення загального і регіонарного метаболізму обумовили розвиток в I-А групі великої кількості вторинних ускладнень (67,5%) у вигляді рецидиву набряку мозку, формування ПОН, що привело до загибелі сімох (n=7) хворих. Четверо з них загинули в Д3-Д5, двоє - в Д7, один - в Д10. Летальність в групі I-А становила 38,88%.

У II-А і III-А групах реперфузія не супроводжувалася повторним погіршенням психоневрологічного і загальносоматичного статусів. Вже з п'ятої доби в групі III-А відмічалося практично повне відновлення свідомості, у II-А групі - з сьомої. Судомний синдром повністю регресував в Д3, інші неврологічні порушення нормалізувалися в Д5.

Середній бал за шкалою Глазго (рис.8) в Д3 був вищим у II-А групі на 49,8%, в III-А групі - на 64,8%; в Д5 - вище на 22,6% і 34,4% відповідно. Середній бал за APACHE-II (рис.9) у II-А групі в Д3 був нижче на 43,9%, в Д5-на 37,4%, в Д7- на 47,6%. У III-А групі загальна тяжкість стану в Д3 була нижче ніж в І-А групі на 50,5%, в Д5 – на 48,9%, в Д7 - на 53,9%.

Кількість вторинних ускладнень у групі ІІ-А зменшилася на 35,5%, загинуло четверо (n=4) хворих в Д3, Д4, Д5, Д7. Летальність становила 21,1%. Використання гемофільтрації в III-А групі обумовило найбільш сприятливий кінець захворювання, зменшення частоти розвитку вторинних ускладнень на 68,8%. Загинуло двоє хворих (n=2) - на п'яту (Д5) і п'ятнадцяту добу (Д15). Летальність становила 11,8%.

Причини хвилеподібного перебігу хвороби у хворих I-А групи, з повторним погіршенням стану в Д3 і подальшим формуванням великої кількості вторинних ускладнень, були розцінені нами як результат ушкоджуючого ефекту феномену постішемічної реперфузії. Підвищення вмісту лактату в яремній вені на 79,5%, МДА на 31,3%, а також збільшення концентрації TNF-a на 61,3%, IFN-a - на 26,7%, IL-1 - на 12,5% (рис.10-12) свідчать про те, що реперфузійні пошкодження викликані як прямою ушкоджуючою дією метаболітів ішемії-реперфузії, так і різкою активацією прозапального медіатозу, внаслідок збільшення контакту імунокомпетентних клітин з вогнищем інфекції, екстракції з ліквору цитокінів, що вже є, і інших медіаторів ССЗВ.

Розрахунок коефіцієнта детермінації підтвердив, що повторне погіршення в Д3 мозкової і системної перфузії могло бути залежним від активації TNF-a - на 61,3%-42,1% відповідно, і на 35,0% - 42,4% від IFN-a. Зміна вмісту IL-1 також мала деякий вплив на стан гемодинаміки, але менш значущий.

На подальших етапах в групі I-А збереглася висока активність медіаторів цитокінового каскаду, яка перевищувала вихідну до кінця дослідження (рис.10-12). Паралельно відмічалося зниження концентрації протизапального цитокіну IL-4 (рис.13).

У хворих II-А групи, на фоні НЕХО, не спостерігалося повторної активації ССЗВ при реперфузії. Позитивна динаміка клінічних показників супроводилася зниженням концентрації прозапального медіатозу на фоні збільшення активності протизапального цитокіну IL-4 (рис.13), активність якого до кінця дослідження збільшилася в 4,39 рази (339,5%). Паралельно знижувався вміст в яремній вені метаболітів ішемії-реперфузії. Рівень лактату знизився на 31,9%, МДА - на 11,9%.

Проведені дослідження in vitro виявили співзвучні даним in vivo зміни концентрацій цитокінів (табл.1), які характеризувалися достовірним зниженням TNF-a на 24% (р<0,05), значним зниженням IFN-a (в 22,2 рази), відсутністю динаміки IL-1 і збільшенням концентрації IL-4 на 35% (р<0,05).

Таблиця 1

Динаміка цитокінів in vitro після інкубації з розчином ГХН

Показники Групи TNF- a IL -1 IFN - a IL - 4

Контрольна група з фізіологічним розчином

Група дослідження с гіпохлоритом натрію

* - р < 0,05 за t- критерієм Уілкоксону (Wilcoxoni).

Такий несподіваний результат дослідження in vitro виключає безпосереднє хімічне окислення цитокінів як основний можливий механізм дії НЕХО, в іншому випадку зрушення їх концентрації носили б односпрямований характер. Можна передбачити, що кінетика цитокінів в ізольованих пробах суцільної крові відбувається з участю її клітинних структур. Ймовірно, що НЕХО моделює “респіраторний вибух” як етап фагоцитарної реакції (Маянский А.И., 1993, Гольдфарб Ю.С., 1995) і згідно із законом зворотного зв'язку приводить до обмеження надмірної макрофагальної активності і її рівноваги з інтенсивністю мікробного навантаження, що супроводжується зниженням продукції прозапальних цитокінів і підвищенням функції імунокомпетентних клітин які продукують антизапальні медіатори. Порушення співвідношення між цими групами цитокінів розглядається, як основний передвісник ПОН, що розвивається (Белобородов В.Б., 1998, Gelmont D., 1999, Bone R.C.,1994). Зниження рівня ендотоксемії, бактеріемії, концентрації метаболітів і інших токсичних субстанцій, безсумнівно, грає позитивну роль в кінетиці медіаторів запалення, і сприяє підвищенню адаптаційних можливостей організму.

Найбільш швидке зниження запального медіатозу (за винятком IFN-a) спостерігалося в III-А групі (рис.10-12). Після проведеного в Д2 сеансу гемофільтрації рівень TNF-a зменшився на 31,94% (p<0,05), IL-1 - на 27,18% (p>0,05). При цьому рівень TNF-a в III-А групі в Д3 був нижче ніж в I-А групі на 61,85%, і на 36,77% нижче, ніж у II-А групі. Концентрація протизапального цитокіна IL-4 знижувалась паралельно з іншими (рис.13).

Отримані дані вивчення кліренсу цитокінів і одного з продуктів ішемії-реперфузії - лактату свідчать про хорошу фільтраційну здатність цих речовин через діалізуючу мембрану типу “high-flux”.

Таблиця 2

Кліренс цитокінів і лактату при гемофільтрації

Речовина TNF-б IL-1 IL-4 IFN-б Молочна кислота

Кліренс млЧхв-1 16,81 ±3,23 44,44 ±5,18 81,09 ±11,2 35,56 ±6,14 24,38 ±3,34

На відміну від I-А групи, реперфузія в I-Б групі не супроводжувалася повторними порушеннями гемодинамічних і метаболічних показників в Д3. Була відсутня і повторна активація медіаторів ССЗВ. З цього виходить, що вираженість ушкоджуючих ефектів постішемічної реперфузії прямо пропорційна ступеню початкових порушень мозкового кровотоку.

Динаміка більшості показників в групах І-Б і ІІ-Б мала позитивний односпрямований характер, але включення в комплекс інтенсивної терапії НЕХО обумовило більш швидку санацію ліквору і нормалізацію ССЗВ у II-Б групі, більш швидке зменшення концентрації лактату в лікворі і яремній вені, рівня МДА і біохімічних маркерів ПОН. Зниження запального медіатозу, також як і у II-А групі, супроводжувалось збільшенням активності протизапального медіатора IL-4, концентрація якого до Д7 збільшилася на 36,3% (р<0,05). Загальна тяжкість стану вже з другої доби була нижче у II-Б групі на 23,2%, наприкінці дослідження - на 18,9%.

Розвиток вторинних ускладнень у I-Б групі мав місце у 42,3% хворих. Померло п'ятеро осіб. Летальність становила 26,3%. Загалом летальність в I-А і I-Б групах на фоні традиційної терапії становила 32,4%.

Включення НЕХО в комплекс інтенсивної терапії дозволили повністю уникнути розвитку вторинних ускладнень, пов'язаних з рецидивом захворювання, набряком мозку і ПОН у хворих II-Б групи. В цій групі загинули двоє хворих. Летальність - 13,3%. Причиною смерті в обох випадках була тромбоемболія легеневої артерії (в Д6 і Д15). Загальна летальність в групах II-А і II-Б склала 17,64%.

Використання гемофільтрації в III-А групі обумовило найбільш сприятливий кінець захворювання, зменшення частоти розвитку вторинних ускладнень на 68,8%, і зниження летальності до 11,8%.

ВИСНОВКИ

1. У хворих з гнійним менінгоенцефалітом початкова тяжкість психоневрологічного і загальносоматичного статусів, ступінь порушення системної і мозкової гемодинаміки, метаболічного патерну DO2-VO2 тісно пов'язані з рівнем запального медіатозу.

2. Вираженість вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами - посилення системної запальної відповіді, рецидив набряку-набухання головного мозку, формування поліорганної недостатності - прямо пропорційно ступеню початкових порушень інтракраніальної гемодинаміки.

3. У хворих з початковим порушенням мозкового кровотоку більш ніж на 25% від належної величини, на фоні традиційної інтенсивної терапії, спостерігається хвилеподібний перебіг хвороби внаслідок формування великої кількості вторинних ускладнень, в генезі яких важливе місце належить постішемічному реперфузійному феномену, що розвивається внаслідок прямої ушкоджуючої дії ішемічних метаболітів і повторної активації медіаторів цитокінового каскаду-TNF-a, IL-1, IFN-a.

4. У хворих з початковим порушенням мозкового кровотоку менше за 25% від належної величини, на фоні традиційної інтенсивної терапії, динаміка психоневрологічного і загальносоматичного статусів була співдружна із зміною якісного складу ліквору, рівнем гідроцефалії і динамікою клініч-них показників системної запальної відповіді і супроводжувалась меншою частотою розвитку вторинних ускладнень і більш низькою летальністю.

5. Включення в комплекс традиційної інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові шляхом внутрішньовенної інфузії 0,06% розчину гіпохлориту натрію в дозі 0,1 ОЦК супроводжувалось відсутністю хвилеподібного перебігу хвороби, більш швидкою санацією ліквору, регресом активності системної запальної відповіді, зниженням концентрації метаболітів ішемії-реперфузії, зменшенням частоти розвитку вторинних ускладнень, в тому числі і пов'язаних з реперфузією у хворих з гнійним менінгоенцефалітом незалежно від початкового рівня мозкового кровотоку.

6. Вплив непрямого електрохімічного окислення крові на динаміку цитокінів in vivo і моделювання непрямого електрохімічного окислення в ізольованих пробах суцільної крові in vitro характеризується зниженням концентрації прозапальних цитокінів TNF-a, IL-1, IFN-a і збільшенням антизапального IL-4, що виключає лише просте їх хімічне окислення і вказує на більш складні механізми дії НЕХО, одним з яких може бути моделювання “респіраторного вибуху” як заключного етапу фагоцитарної реакції, що супроводиться адаптацією системи фагоцитозу до рівня мікробного навантаження і адекватною її реакцією.

7. Вивчення кліренсу цитокінів і метаболітів ішемії під час гемофільтрації виявило хорошу фільтраційну здатність TNF-a, IL-1, IFN-a, IL-4 і лактату при використанні діалізаторів з високою проникністю типу “high-flux". Для TNF-a кліренс становив 16,81±3,23 млЧхв-1, для IL-1 - 44.44±5,18 млЧхв-1, для IL-4 - 81,09±11,2 млЧхв-1, для IFN-a - 35,56±6,14 млЧхв-1, для молочної кислоти - 24,38±3,34 млЧхв-1.

8. Включення гемофільтрації в комплекс традиційної інтенсивної терапії у хворих з гнійним менінгоенцефалітом супроводжувалось найбільш швидким зниженням активності цитокінового каскаду, поліпшенням гемодинамічних і метаболічних показників.

9. При проведенні порівняльної оцінки ефективності різних варіантів профілактики і корекції вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом встановлено, що традиційна інтенсивна терапія не здатна запобігти розвитку вторинних ускладнень, частота яких становить 42,3 - 67,5% в залежності від ступеню початкових порушень мозкового кровотоку і визначає високу летальність - 32,4%. При включенні в комплекс інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові відмічається зменшення кількості вторинних ускладнень на 35,5% і зниження летальності до 17,6%. Включення гемофільтрації в комплекс традиційної інтенсивної терапії було найбільш ефективним профілактичним методом і дозволило значною мірою уникнути ушкоджуючих ефектів постішемічної реперфузії, на 68,8% зменшити частоту розвитку вторинних ускладнень, знизити летальність до 11,8%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих з гнійними менінгоенцефалітами рекомендовано посилення традиційної інтенсивної терапії іншими профілактично-лікувальними засобами, враховуючи, що вона не здатна запобігти розвитку великої кількості вторинних ускладнень (42,3-67,5%) і визначає високу летальність-32,4%.

2. Доцільним, з позиції ціна-ефективність, є включення в комплекс інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові шляхом внутрішньовенного введення 0,06% розчину гіпохлориту натрію в дозі 0,1 ОЦК, при цьому відмічається підвищення адаптаційних можливостей організму, зниження кількості вторинних ускладнень на 35,5% і зменшення летальності до 17,64%.

3. Включення гемофільтрації в комплекс традиційної інтенсивної терапії хворих з гнійними менінгоенцефалітами рекомендоване як найбільш ефективний профілактичний метод, що дозволяє практично повністю уникнути ушкоджуючих ефектів постішемічної реперфузії, на 68,8% зменшити частоту розвитку вторинних ускладнень, знизити летальність до 11,8%.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Усенко Л.В., Мальцева Л.О., Панін А.М., Мосенцев М.Ф., Ненадищук В.А., Волкова О.І., Мелешко Л.М. Роль синдрому реперфузії у розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом // Медичні перспективи. – 1999. – Том. IV, №1. – С. 26-29.

2. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Панин А.Н., Мосенцев Н.Ф., Ненадыщук В.А. Синдром реперфузии в генерации септического каскада у больных гнойным менингоэнцефалитом // Вестник интенсивной терапии. – 1999. - №5-6.- С. 195-196.

3. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Панин А.Н., Мосенцев Н.Ф. Непрямое электрохимическое окисление в профилактике повреждающих эффектов ишемии и постишемической реперфузии у больных с гнойными менингоэцефалитами // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. – 1999. - №2(7). – С. 5-10.

4. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Панин А.Н., Коломойцев Л.Ф. Влияние гемофильтрации на кинетику цитокинов при реперфузионном синдроме у больных с гнойными менингоэнцефалитами // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. – 2000. - №1(“д”). – С. 236-237.

5. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Панин А.Н. Влияние непрямого электрохимического окисления крови на кинетику медиаторов воспаления у септических больных с полиорганной недостаточностью

// Вестник интенсивной терапии. – 2000. - №1. – С. 25-28.

6. Мальцева Л.А., Панин А.Н. Варианты интенсивной терапии вторичных осложнений реперфузии у больных с гнойными менингоэнцефалитами // Тезисы докладов VII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - Санкт-Петербург, 2000. – С. 170.

АНОТАЦІЯ.

Панін А.М. Профілактика вторинних ускладнень у хворих з гнійним менінгоенцефалітом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія. – Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2000.

Дисертація присвячена вивченню механізмів розвитку вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами, обгрунтованню та впровадженню до практичної медицини нових підходів до їх профілактики і корекції шляхом використання засобів, щодо блокування медіаторів системної запальної відповіді. В роботе визначено, що тяжкість клінічного стану тісно пов'язана з активністю запального медіатозу, при надходженні в стаціонар і на подальших етапах лікування. Вперше встановлено, що в генезі вторинних ускладнень у хворих з гнійними менінгоенцефалітами важливе місце належить постішемічному реперфузійному феномену, що розвивається внаслідок прямої ушкоджуючої дії ішемічних метаболітів і вторинної активації медіаторів цитокінового каскаду - TNF-a, IL-1, IFN-a.

В умовах клініки встановлено, що традиційна інтенсивна терапія не здатна запобігти розвитку великої кількості вторинних ускладнень. Доведено, що включення в комплекс традиційної інтенсивної терапії непрямого електрохімічного окислення крові (НЕХО) та інтермітуючої гемофільтрації, проведеної на висоті реперфузії, супроводжувалося, значним зменшенням кількості вторинних ускладнень і летальності. Уперше вивчений вплив НЕХО на динаміку медіаторів цитокінового каскаду in vivo і при моделюванні НЕХО в ізольованих пробах суцільної крові in vitro. Виявлена хороша фільтраційна здатність і визначений кліренс TNF-a, IL-1, IFN-a, IL-4 і молочної кислоти під час гемофільтрації.

Ключові слова: гнійний менінгоенцефаліт, ішемія, реперфузія, гемодинаміка, метаболізм, синдром системної запальної відповіді, цитокіни, непряме електрохімічне окислення крові, інтермітуюча гемофільтрація.

АННОТАЦИЯ

Панин А.Н. Профилактика вторичных осложнений у больных с гнойным менингоэнцефалитом. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 – анестезиология и интенсивная терапия. – Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 2000.

Диссертация посвящена изучению механизмов развития вторичных осложнений у больных с гнойными менингоэнцефалитами, обоснованию и внедрению в практическую медицину новых подходов к их профилактике и коррекции путем блокирования медиаторов системного воспалительного ответа.

Обследовано 107 больных с гнойными менингоэнцефалитами. Методом рандомизации, на основе исходного нарушения мозгового кровотока и психоневрологического статуса больные были разделены на две группы: “А” и “Б”. Из исследования были исключены больные (n=19), которые поступали в терминальном состоянии и умерли в течение первых суток, а также больные, тяжесть состояния которых определялась наличием сопутствующей патологии. Группу “А” составили пятьдесят четыре (n=54) больных, у которых выявлено снижение МПД более чем на 25% от должной величины и нарушение сознания, оцененное по шкале Глазго ниже 10 баллов. В группу “Б” вошли тридцать четыре (n=34) больных с нарушениями МПД менее 25% и средним баллом по Глазго – более 10. В дальнейшем, методом случайного отбора, в зависимости от проводимого лечения, больные группы “А” были дополнительно разделены на три группы. I-А группу (n=18) составили больные, получавшие только традиционную терапию. У больных II-А группы (n=19) интенсивная терапия была дополнена НЭХО путем внутривенного введения 0,06% раствора ГХН в дозе 0,1 ОЦК в течение 5 дней. В III-А группе (n=17) терапия была дополнена методом интермиттирующей вено-венозной гемофильтрации, которая производилась однократно в Д2 на высоте реперфузии.

Больные группы “Б” были разделены на две подгруппы. В I-Б проводилась только традиционная терапия, во II-Б группе терапия была дополнена НЭХО.

Клинические и лабораторные исследования включали оценку тяжести общего состояния по шкале АРАСНЕ-ІІ, неврологического дефицита по шкале Глазго, расчет мозгового перфузионного давления, показателей системной гемодинамики и метаболического паттерна DO2-VO2 (методом Фика), степени гидроцефалии (КТ и методом транскраниальной импедансометрии), определение нарушений общего и мозгового метаболизма (по уровню лактата, пирувата и лактат-кислородному индексу), активности ПОЛ (по концентрации МДА в эритроцитах), клинических проявлений ССВО - по критериям Согласительной Комиссии по сепсису (1992), медиаторов цитокинового каскада - TNF-б, IL-1, IL-4, IFN-б – иммуноферментным методом ELISA, реактивами "Immunotech" (Франция). Гипохлорит натрия готовили на установке ЭДО-4 (Россия). Гемофильтрация проводилась с использованием высокопроницаемых диализаторов