ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Пенькова Марина Юріївна

УДК 616.12 - 008.331.1 – 08

Добовий профІль артерІального тиску та гуморальні зміни у хворих

на гіпертонічну хворобу

14.01.11 - кардіологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків

2000

Дисертацією і рукопис.

Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор

Коваль Сергій Миколайович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

зав. відділом артеріальної гіпертонії.

Офіційні опоненти - доктор мед. наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики
внутрішніх хвороб №1.

- доктор мед. наук, професор

Свіщенко Євгенія Петрівна,

Інститут кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска

АМН України (м. Київ), завідувач відділом

есенціальної гіпертензії.

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1
та профпатології.

Захист відбудеться “ 25 ” січня 2001 р. о 1330 годині на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському

державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків,

проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного

медичного університету (м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 6 ” грудня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є однією з найактуальніших проблем клінічної медицини, що пояснюється не лише її значною поширеністю (у промислово розвинених країнах вона спостерігається у 25-30% дорослого населення), але й тяжкими серцево-судинними та нирковими ускладненнями захворювання [Дзяк Г.В., 1998; Свіщенко є.П. та співавт.,1998]. Відповідно до сучасних уявлень головна мета антигіпертензивного лікування хворих на ГХ полягає не тільки у нормалізації рівня артеріального тиску (АТ), але й у зменшенні ризику уражень життєво важливих органів, зниженні смертності хворих [ВООЗ,1999; Амосова К.М., 1998].

Впровадження у 90-х роках методу добового моніторування АТ (ДМАТ) дало змогу істотно поглибити уявлення про клініко-гемодинамічні та патогенетичні особливості ГХ, про прогностично несприятливі фактори перебігу захворювання. Показано, що характеристики добового профілю АТ, у більшій мірі, ніж традиційні “випадкові” виміри АТ, корелюють з підвищеною частотою серцево-судинних ускладнень, вираженістю гіпертрофії лівого шлуночка, церебро-судинними порушеннями, структурно-функціональним станом нирок, ураженням судин очного дна [Mancia G.,1989; Горбунов В.М. та співавт.,1996; Леонова М.В. та співавт., 1997; Кобалава Ж.Д. та співавт., 1997]. Описана можливість підбору найбільш оптимальних схем лікування ГХ на основі врахування параметрів ДМАТ [Kronig B.,1994; Myers M.G., 1996; Parati G. та співавт., 1994; Staessen J.A. та співавт., 1994]. Однак задача формування повного комплексу показників, які об’єктивно і всебічно характеризують добовий профіль АТ, далеко не вирішена.

Закономірності зміни показників добового профілю АТ у хворих на ГХ у залежності від клінічних особливостей захворювання, взаємозв’язок параметрів добового ритму АТ з показниками системної гемодинаміки та структурно-функціональними параметрами лівого шлуночка залишаються мало вивченими. Практично не досліджувалися взаємовідносини між показниками ДМАТ і патогенетично важливими вазоактивними гуморальними й ендотеліальними факторами при ГХ.

Актуальним залишається підбір терапії, яка б найбільш повною мірою корегувала не лише окремі величини АТ, а й увесь комплекс показників добового профілю АТ.

Останніми роками у клінічній практиці все більш поширеними стають нові класи лікарських препаратів – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину II (АII). Аналіз даних літератури, які мають відношення до лікування хворих на ГХ інгібіторами АПФ та антагоністами рецепторів АII, дозволяє дійти до висновку про певні переваги цих двох класів антигіпертензивних лікарських засобів порівняно з відомими раніше, у тому числі щодо впливу на параметри ДМАТ [Свіщенко Є.П. та співавт., 1998; Сидоренко Б.А. та співавт., 1998; Олбінська Л.І. та співавт., 1997; Сіренко Ю.М. та співавт., 1997; Дзяк Г.В., та співавт., 1998]. Однак практично відсутні роботи, присвячені дослідженню взаємозв’язку змін добового профілю АТ, показників гемодинаміки, структурно-функціональних параметрів лівого шлуночка та гуморальних вазоактивних факторів під впливом лікування вказаними препаратами у хворих на ГХ.

Таким чином, актуальність дисертаційного дослідження обумовлюється необхідністю більш глибокого вивчення ролі показників гемодинаміки, гуморальних факторів у формуванні особливостей добових ритмів АТ у хворих на ГХ. Вкрай перспективним є проведення дослідження з метою підбору найбільш оптимальних схем антигіпертензивної терапії з використанням добового моніторування АТ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Інституту терапії АМН України, м. Харків, є фрагментом науково-дослідної роботи “Розробка методів лікування гіпертонічної хвороби з використанням антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та врахуванням гуморальних і клітинних порушень” (№ держреєстрації 0197V008395). Роль автора у виконаннi цієї роботи – вивчення добового профiлю АТ шляхом 24-годинного моніторування АТ у динаміці антигіпертензивної терапії.

Мета і задачі дослідження.

Мета даної роботи – розробка ефективних методів терапії хворих на ГХ на підставі вивчення закономірностей змінення добового профілю АТ, стану системної гемодинаміки, структурно-функціональних характеристик міокарда лівого шлуночка і гуморальних показників.

Для досягнення мети були сформульовані наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження – гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження – добові профілі артеріального тиску, гуморальні фактори, cтруктурно-функціональні параметри лівого шлуночка та їх взаємозв’язок у хворих на гіпертонічну хворобу в динаміці антигіпертензивної терапії.

Методи дослідження. Добові профілі АТ вивчалися за допомогою
24-годинного моніторування АТ; ступінь гіпертрофії міокарда лівого шлуночка оцінювалася ехокардіоскопічно у В- та М-режимах. Визначення АРП і цГМФ здійснювали радіоімунологічними методами. Стан ККС оцінювали за активністю калікреїну та вмісту калікреїногену в сироватці крові з використанням методу Т.С.Пасхіної та А.В.Кринської. Концентрацію ДПФ визначали ензиматичним методом за ступенем інгібування активності Na-K-АТФ-ази.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено закономірності змінення основних складових добового профілю АТ у хворих на ГХ в залежності від клінічних особливостей захворювання. Визначено взаємозв’язки між параметрами добового моніторування АТ і гуморальними ендотеліальними вазоактивними факторами у хворих на ГХ. Виявлено основні зміни показників ДМАТ, системної гемодинаміки, гуморальних факторів, які обумовлюють антигіпертензивну ефективність бета-блокаторів, інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів АII. Встановлено особливості впливу антигіпертензивної терапії на показники ДМАТ у залежності від типу добового профілю АТ. На основі системного аналізу визначено специфіку структурної перебудови функціональної системи організму хворих на ГХ у динаміці антигіпертензивної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Показана необхідність широкого впровадження до клінічної практики ДМАТ з метою виявлення індивідуальних особливостей добового профілю АТ, діагностики безсимптомних епізодів підвищення АТ і адекватного вибору антигіпертензивних препаратів. Розроблено оптимальні схеми антигіпертензивної терапії хворих на ГХ з урахуванням параметрів ДМАТ, гуморальних і гемодинамічних факторів та їхнього взаємозв’язку. Визначено прогностичну значущість параметрів ДМАТ відносно розвитку уражень органів-мішеней при ГХ. Показана практична важливість використання для контролю ефективності антигіпертензивної терапії не лише середніх величин АТ, але й таких складових добового профілю АТ, як показники “навантаження тиском”, варіабельність АТ, ступінь нічного зниження АТ (СНЗ АТ).

Результати проведеного дослідження впроваджено у практику охорони здоров’я Інституту терапії АМН України, Чугуївської центральної районної лікарні, Ізюмської центральної районної лікарні, Сумського обласного госпіталю інвалідів Вітчизняної війни, обласної поліклініки м. Луганська, поліклініки № 10 м. Харкова, обласної поліклініки №2 м. Полтави, Чернігівської клінічної лікарні №1. Упроваджені пропозиції (“Спосіб діагностики артеріальної гіпертонії”, “Спосіб контролю ефективності лікування гіпертонічної хвороби”) збільшують можливості лікаря в діагностиці ранніх проявів артеріальної гіпертензії, визначенні її тяжкості, підборі ефективних антигіпертензивних препаратів та оцінюванні якості лікування, що дає змогу скоротити строки стаціонарного лікування хворих, зменшити частоту ускладнень захворювання.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснювався підбір тематичних хворих на ГХ для наступного обстеження та стаціонарного лікування їх в умовах спеціалізованого відділення артеріальної гіпертонії Інституту терапії АМН України. У відділенні дисертантом забезпечувалося всебічне обстеження хворих, здійснювався контроль за ефективністю процесу лікування, а також динамічне спостереження за станом їхнього здоров’я. Самостійно застосовувала метод добового моніторування АТ, а також брала активну участь у радіо-імунологічних дослідженнях крові хворих, визначенні показників гуморального спектру крові. Проаналізувала та узагальнила результати досліджень, підготувала наукові матеріали до друку.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1998-1999 р.р.), республіканській науково-практичній конференції молодих вчених і фахівців “Сучасні фундаментальні та прикладні проблеми клініки внутрішніх хвороб” (м. Харків, 1997 р.), науково-практичній конференції “Реабілітація хворих похилого віку із захворюваннями серцево-судинної системи і церебральною судинною патологією” (м. Київ,1997 р.), на XIV з’їзді терапевтів України (м. Київ,1998 р.), науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія і вік” (м. Київ, 1998 р.), на VI конгресі кардіологів України (м. Київ, 2000 р.), на Російському національному конгресі кардіологів (м. Москва, 2000 р.).

Апробація дисертаційної роботи відбулася на засіданні Вченої Ради Інституту терапії АМН України (м. Харків) 24 березня 2000 року.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опуліковано 16 друкованих праць, з них 9 статей у наукових часописах, 3 статті у збірках наукових праць і 3 тезів доповідей на науково-практичних конференціях, отримано рішення про видачу патенту України.

Об’єм і структура дисертації. Загальний обсяг дисертації викладено на 211 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, результатів дослідження, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Бібліографічний покажчик вміщує 326 літературних джерел, з них 108 джерел українською та російською мовами і 218 зарубіжних джерел, що складає 32 сторінки. Робота ілюстрована 28 малюнками та 42 таблицями, що складає 29 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. До дослідження залучено 145 хворих на ГХ II стадії (чоловіків – 93, жінок – 52) віком від 35 до 70 років, обстежених у відділенні артеріальної гіпертонії Інституту терапії АМН України (м. Харків). Контрольну групу склали 22 практично здорові особи без артеріальної гіпертонії (АГ) в анамнезі. Групу хворих на ГХ II стадії у поєднані зі стабільною стенокардією напруги II функціонального класу склали 56 осіб.

Усім хворим, що надійшли до стаціонару, проводилися загальноклінічні та інструментальні дослідження. Для оцінки характеру добового профілю АТ використовували 4 групи параметрів: середні значення АТ, показники “навантаження тиском” і варіабельності АТ, характеристики добового ритму (за перепадом АТ “день-ніч” і величинами косинорного аналізу, запропонованого Hаlberg та співавт., 1974) за 3 часові періоди: 24 години, день і ніч. Косинорний (хронобіологічний) аналіз містив оцінку 24-годинних значень мезору, амплітуди й акрофази. Дослідження проводилося за допомогою неінвазивної портативної автоматичної системи Meditech ABPM-02/м (фірми Meditech, Угощина) та вітчизняного приладу АВР (АОЗТ ”Сольвейг”, Україна) з реєстрацією АТ через кожні 15 хвилин вдень і через 30 хвилин вночі. Ступінь гіпертофії міокарда лівого шлуночка оцінювали ехокардіоскопічно на апараті “Aloka SSD-280LS” у В- та М-режимах.

З метою оцінки стану гуморальної системи хворих на ГХ визначали активність реніну плазми (АРП), показники калікреїн-кінінової системи (ККС), дигіталісоподібний фактор (ДПФ) та циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) в плазмі крові. Стан ККС оцінювали за активністю калікреїну і вмісту калікреїногену в сироватці крові з використанням методу Т.С.Пасхіної та А.В.Кринської. Концентрацію ДПФ визначали ензиматичним методом за ступенем інгібування активності Nа-K-АТФ-ази. Визначення АРП і цГМФ здійснювали радіоімунологічними методами за допомогою наборів Саt #1682 і Cat #1118 фірми “Immunotech” (Чехія).

Усі дані, отримані в результаті дослідження, оброблялися з використанням методу варіаційної статистики на ІBM РС-586. Системний аналіз сукупності ознак, що вивчалися, проводився методом кореляційних структур (за Зосімовим А.М.). Окрім параметричних методів статистичного аналізу, застосовувався також непараметричний метод характеристичних інтервалів за Гінесом.

Результати дослідження. В залежності від рівня АТ серед обстежених хворих на ГХ II ст. виділяли 2 групи: 69 хворих з м’якою АГ (МАГ) (за класифікацією ВООЗ, 1999 р., діастолічний АТ (ДАТ) від 90 до 99 мм рт.ст.); 76 хворих з помірною формою АГ (ПАГ) (ДАТ від 100 до 109 мм рт.ст.).

Аналіз добового профілю АТ у хворих із МАГ і ПАГ показав, що індивідуальні добові ритми АТ істотно відрізнялися за вираженістю, про що свідчив широкий діапазон значень показника ступеня нічного зниження АТ. В залежності від його значення всі хворі були поділені на 4 групи. До 1 групи увійшли хворі, у яких ступінь нічного зниження АТ‹10% (non-dipper), до 2 групи – з нормальним ступенем нічного зниження АТ›10%, але менше 22% (dipper); 3-ю групу склали хворі зі ступенем нічного зниження АТ›22% (over-dipper), 4-ю групу – хворі зі ступенем нічного зниження АТ‹0% (night-peaker).

У групі здорових осіб виявлявся правильний добовий ритм з акрофазами систолічного АТ (САТ) і ДАТ у (15,2±0,7) і (16,3±0,4) годин відповідно та ступенями нічного зниження САТ і ДАТ (15,3±2,2)% і (14,2±1,7)%. Ці результати підтверджують дані із загальновідомими уявленнями про фізіологічний сенс добових ритмів, який полягає у забезпеченні високої активності вдень і відновлюючих процесів вночі. У хворих на ГХ добовий профіль АТ характеризувався як типовим двофазним ритмом зі зниженням АТ вночі подібно до такого ж у групі здорових добровольців, так і зміненим ступенем нічного зниження АТ. У хворих із МАГ і ПАГ порівняно зі здоровими, встановлено порушення ритмічності основних параметрів добового профілю, яке проявляється у зміщенні акрофаз САТ і ДАТ на більш ранні денні та ранкові години (11-13 годин). Порушення добового ритму у хворих на ГХ проявлялося вірогідно високими значеннями мезора як САТ, так і ДАТ (р‹0,001).

Показники ”навантаження тиском” (індекси часу САТ, ДАТ і нормовані індекси площі САТ, ДАТ) у хворих із МАГ і ПАГ статистично вірогідно перевищували відповідні величини контрольної групи. Так, індекси часу САТ(24) і ДАТ(24) у хворих із МАГ (68,2 ±2,2)% і (62,3±1,7)% у кілька десятків разів перевершували такі у контрольної групи (3,3±0,7)% і (2,8±1,0)% відповідно, (р‹0,001). Індекси часу у хворих із ПАГ наближалися до 90% і свідчили про те, що прогресування захворювання призводить до більш стабільного підвищення АТ протягом доби. СНЗ АТ у хворих із МАГ і ПАГ статистично вірогідно знижувався порівняно з контролем.

Порівняно зі здоровими добровольцями у хворих на ГХ відмічалося підвищення короткочасної варіабельності АТ як вдень, так і вночі (р<0,001). Причому відзначалося, що вдень САТ більш мінливо у порівнянні з нічним в обох групах. Також спостерігалася більш виражена мінливість САТ порівняно з ДАТ (p<0,05). Зростання варіабельності у хворих із МАГ порівняно з контролем можна пояснити підвищенням активності симпато-адреналової системи на ранніх етапах захворювання, що призводить до збільшення розкиду показників функції. По мірі прогресування ГХ відбувається не збільшення варіабельності, а навіть деяке її зниження, що пояснюється залученням інших механізмів регуляції АТ, які й викликають стабілізацію ГХ.

У хворих із МАГ і ПАГ відзначається більша величина і швидкість ранкового підйому АТ, порівняно з контролем. Так, ступінь ранкового підйому САТ у групі контролю склав (15±3,2) мм рт.ст., ДАД – (8,1±1,3) мм рт.ст.; у хворих із МАГ – (38,8±3,7) мм рт.ст. і (30,6±4,2) мм рт.ст. відповідно; у хворих із ПАГ – (45,3±4,1; p<0,001) мм рт.ст і (33,4±2,2) мм рт.ст. відповідно.

Проведений кореляційний аналіз дав змогу виявити тісні кореляційні зв’язки між показниками ДМАТ і стукрурно-функціональними параметрами лівого шлуночка. Так, коефіцієнти кореляції середньодобового САТ та індексом маси міокарда лівого шлуночка (IММЛШ) склали (r=+0,62, p< 0,001) у хворих із МАГ і (r=+0,68; p<0,001) – у хворих із ПАГ.

У групах хворих зі зміненим добовим профілем АТ зростала кількість хворих з гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) порівняно з групою, яка мала нормальний СНЗАТ. У I групі ГЛШ спостерігалася у 45,5% випадків, у III групі - у 31,3%, у IV – у 48,3%, у той час як у групі з нормальним ступенем нічного зниження АТ – лише у 13,7% випадків. Отримані результати дозволяють припустити, що поряд с високими середньоінтегральними показниками АТ у групах хворих з порушеним добовим ритмом характер патологічної добової кривої асоціюється з високою частотою ГЛШ.

Розподіл хворих на групи в залежності від ступеня нічного зниження АТ виявляє особливості кореляційних зв’язків між показниками АТ і вираженістю ГЛШ. Для хворих II групи характерним є існування тісного взаємозв’язку індекса ММЛШ з показниками середньодобового САТ і ДАТ (r=0,63; r=0,6), а також денного САТ і ДАТ (r=0,61; r=0,59) порівняно з нічними цифрами АТ (r=0,5; r=0,48). Навпаки, у групі гіпертоніків з порушеним добовим ритмом нічний САТ і ДАТ тісніше корелює з індексом ММЛШ (r=0,62; r=0,63). Індекс часу ДАТ у порівнянні з індексом часу САТ в усіх групах більш тісно пов’язаний з індексом ММЛШ. У III групі визначався виражений кореляційний зв’язок індекса ММЛШ з варіабельністю САТ(24) і варіабельністю САТ нічним. Так, варіабельність САТ(24) взаємопов’язана з індексом ММЛШ з (r=+0,59, p<0,05); варіабельність САТ (Д) з індексом ММЛШ (r=+0,57, p<0,05). Таким чином, є всі підстави для висловлювання гіпотези, що несприятливий вплив на стан органів-мішеней має не лише підвищений АТ, але й АТ, що характеризується високою варіабельністю. Аналізуючи показники добового моніторування АТ у хворих з нормальним і порушеним СНЗ АТ, можна припустити, що характер добового профілю АТ є незалежним фактором ризику ураження органів-мішеней. Отже, кореляційна структура зв’язкiв структурно-функціональних показників серця і даних ДМАТ містить множинні та досить тісні зв’язки, що підтверджує високу прогностичну значущість параметрів добового моніторування АТ у розвитку органних уражень при ГХ.

В ході виявлення кореляційних зв’язків відмічалася позитивна кореляція між варіабельністю САТ(Н), ДАТ(Н) і загальним периферійним судинним опором (r=0,53, r=0,55, p<0,001). Цей взаємозв’язок можна трактувати двояко: або підвищена варіабельність призводить до компенсаторного підвищення тонусу судин, або ж зміни стінок судин обумовлюють виражену мінливість АТ.

При виявленні взаємозв’язку показників добового профілю з гуморальними показниками встановлено, що АРП мала тісний кореляційний зв’язок з денною варіабельністю САТ і ДАТ (табл.1).

Таблиця 1-

Коефіцієнти кореляції між АРП і денною варіабельністю АТ у хворих з МАГ і ПАГ.

АРП

Варіабельність | МАГ (n=44) | ПАГ (n=36)

САТ (Д) | ДАТ (Д) | САТ (Д) | ДАТ (Д)

R | 0,54*** | 0,47** | 0,40* | 0,33*

Примітка. Різниця у показниках у групі контролю та у хворих із МАГ і ПАГ вірогідна:

* - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

Вірогідний кореляційний зв’язок між АРП і варіабельністю АТ свідчить про важливу участь гормону як пресорного фактора у регуляції добових коливань у хворих із МАГ і ПАГ.

У хворих із ПАГ відзначається тісний кореляційний взаємозв’язок між активністю калікреїну та ступенем нічного зниження АТ. Так, коефіцієнти кореляції між активністю калікреїну та ступенем нічного зниження САТ і ДАТ становлять (r=+0,46) та (r=+0,4), (p<0,001).

У результаті вивчення гуморальних показників у хворих з різним добовим профілем було виявлено такі дані: у групах хворих з порушеним добовим ритмом вірогідно вищою була АРП (2,0±0,5) нг/мл/год, p<0,05 і (3,1 ± 0,3) нг/мл/год, p<0,001 порівняно з групою хворих, котрі мають нормальний ступінь нічного зниження АТ (0,77 ± 0,3) нг/мл/год. При цьому найвищі показники АРП відмічалися у групі з добовим типом кривої “over-dipper” (3,5±0,7) нг/мл/год, p<0,001, найменший вміст цГМФ відзначався у групі “night-peaker” (1,5±0,4) пмоль/л, p<0,001. У цілому можна припустити, що в групах хворих з патологічним ступенем нічного зниження АТ більш високою була активність пресорного компонента гуморального профілю на відміну від групи з нормальним ступенем нічного зниження АТ.

При визначенні кореляційної залежності між гуморальними показниками і параметрами ДМАТ у хворих, які розрізняються ступенем нічного зниження АТ, були одержані такі дані: у групі хворих з типом добової кривої “night-peaker” відмічався негативний кореляційний зв’язок між цГМФ та САТ(24) (r=-0,45; p<0,01) i ДАТ(24) (r=-0,5 p<0,01); у групі хворих “over-dipper” кореляційний зв’язок виявлявся між АРП і варіабельністю САТ(Д) (r=+0,53; p<0,05); у групі хворих “non-dipper” – між дигіталісоподібним фактором та індексом часу ДАТ(24) (r=+0,59, p<0,05).

У хворих на ГХ II стадії у поєднанні зі стабільною стенокардією напруги II функціонального класу спостерігали підвищення АТ у ранкові години та відсутність фази їх зниження вночі, зміщення акрофази САТ і ДАТ на вечірні години. При вивченні гуморальних показників у цій групі помічено вірогідне зменшення вмісту цГМФ у крові (3,1±0,7) нмоль/л, порівняно з групою хворих на ГХ II стадії без стенокардії (5,5±0,9) нмоль/л. Зменшення вмісту цГМФ у цій групі хворих, мабуть, пов’язано з вираженою ендотеліальною дисфункцією. При виявленні кореляційних зв’язків між показниками ДМАТ і ендотеліальними вазодилататорними факторами спостерігали вірогідні негативні кореляційні зв’язки між цГМФ і САТ (Н) (r = -0,4, p<0,05); цГМФ і ДАТ(Д) (r= -0,48, p<0,05). Таким чином, можна припустити, що неузгодженість добової динаміки САТ і ДАТ у хворих на ГХ II стадії у поєднанні зі стабільною стенокардією II функціонального класу асоціювалася зі зниженням вазодилататорних ендотеліальних факторів.

Групам хворих із МАГ і ПАГ проведено лікування кардіоселективним в-адреноблокатором метопрололом, інгібітором АПФ еналаприлом і блокатором рецепторів ангіотензина II – лозартаном. Ефективність кожного препарату оцінювали за тривалістю й вираженістю гіпотензивної дії (коефіцієнт Т/Р), а також за впливом на показники добового ритму та варіабельність АТ, системну гемодинаміку та гуморальний профіль.

Лікування хворих ГХ метопрололом сприяло покращенню характеристик добового ритму АТ. У хворих з МАГ ДАТ у середньому понизився на (9,4±1,2)%, САТ вдень – на (11,8±1,5)%, вночі – на (8,8±2,1)%. У хворих із ПАГ в період неспання САТ i ДАТ знижувався на (14,3±1,8)%, у період спокою - на (13,4±2,3)%.

У хворих із МАГ при прийомі метопрололу у добовій дозі 100 мг коефіцієнт Т/Р САТ через 12 годин після прийому препарату склав (64,2 ± 1,6)% %, ДАТ – (62,8±3,1) %; через 24 години – (46,3±2,7)% і (44,4±2,5)% відповідно. У хворих з ПАГ значення цього коефіцієнта через 12 годин для САТ становило (60,3±3,5)%, для ДАТ (59,5±2,8)% у добовій дозі 100 мг; через 24 години – (44,2±2,2)% і (43,3±3,1)% відповідно. Така різниця у показниках коефіцієнта через 12 і 24 години після прийому препарату свідчить про переваги дворазового вживання метопрололу протягом доби.

Слід відзначити, що метопролол має більш виражену гіпотензивну активність відносно САТ (t=4,8) у порівняно з ДАТ (t=3,2). Крім того, особливістю впливу метопрололу на середньоінтегральні показники ДМАТ була більша ефективність відносно денних параметрів САТ і ДАТ (t=5,2), у той час як ступінь динаміки нічних показників становила величину 3,2. Отримані результати можна пояснити тим, а що бета-блокатори виражено впливають на симпато-адреналову систему, висока активність якої припадає на ранкові та денні години.

При лікуванні еналаприлом і лозартаном спостерігалося вірогідне зниження усереднених показників протягом 24-годинного періоду, включаючи ранкові години.

Прийом еналаприлу в добовій дозi 10-40 мг викликав зниження САТ і ДАТ у середньому у хворих із МАГ на (15,3±1,1)% і (16,6±1,6)% вдень і вночі; у хворих з ПАГ – на (20,2±2,1)%. При порівнюванні профілей динаміки окремих ознак у результаті дії метопрололу й еналаприлу виявлено, що для еналаприлу відмічалася не така виражена асиметрія нічного та денного ефектів. Так, якщо коефіцієнт співвідношення середнього t-критерію динаміки показників вдень і вночі при лікуванні метопрололом у хворих із МАГ і ПАГ складав 1,5, то для еналаприлу він дорівнював 1,1. При порівнюванні даних, отриманих у групах хворих з МАГ та ПАГ на фоні лікування еналаприлом, ступінь антигіпертензивного ефекту виявився вірогідно високим в обох групах, причому у хворих з помірною гіпертонією він був навіть дещо вищим.

Коефіцієнт Т/Р у хворих із МАГ, які приймали 40 мг еналаприлу за добу склав для САТ (73,2±2,3)%, для ДАТ – (78,5±3,8)%; у хворих з ПАГ – (63±2,5)% і (60,2±2,9)% відповідно.

Отримані результати показали, що у хворих з МАГ еналаприл дав змогу досягти рівномірного антигіпертензивного ефекту протягом усього 24-годинного інтервалу. У хворих з ПАГ прийом 10 мг на добу викликав недостатнє зниження як САТ, так і ДАТ, у зв’язку з чим дозу препарату збільшували до 20 і 40 мг/добу. Таким чином, можна стверджувати, що еналаприл є ефективним антигіпертензивним препаратом для хворих із МАГ та ПАГ і має рівномірний антигіпертензивний ефект протягом усього 24-годинного періоду.

Серед особливостей дії лозартану у хворих з МАГ і ПАГ привертає увагу його вплив на динаміку середньодобового САТ(24) і ДАТ(24), а також на середньоденні та середньонічні показники. Співвідношення середніх значень t-критерію вдень і вночі становило 1, що свідчить про рівномірний антигіпертензивний ефект протягом доби.

Співвідношення антигіпертензивного ефекту на піку концентрації препарату у крові та через 24 години після прийому лозартану складало у хворих з МАГ у добовій дозі 150 мг для САТ – (85,4±4,4)%, для ДАТ – (82,7±3,3)%; при помірній формі захворювання – (73,5±1,3)% та (70,7±2,8)% відповідно. Ці результати підтверджують дані про тривале зберігання активності препарату та гладкість антигіпертензивного профілю дії.

На цей час важливою умовою “оптимальної” терапії є можливість препарату зменшити хвилю зростання АТ у ранкові години (приблизно з 6 до 12 годин). Еналаприл і лозартан здатні знижувати надмірний підйом АТ у ранкові години, що може значно зменшити частоту серцево-судинних ускладнень.

При лікуванні метопрололом, еналаприлом і лозартаном як вдень, так і вночі відмічається вірогідне зменшення індексу часу й нормованого індексу площі. Метопролол має більш виражений ефект відносно індексу часу при МАГ (t=6,3) порівняно з ПАГ (t=3,8). При лікуванні еналаприлом більш виражене зниження систолічного навантаження відмчалося у хворих із МАГ (t=11,3), діастолічного навантаження – у хворих із ПАГ (t = 10,5). У хворих із ПАГ відзначалося також більш виражене зниження діастолічного навантаження вночі (t=14,5), що є найбільш значущим для зниження ризику пошкодження органів-мішеней.

Шеститижневе лікування хворих із МАГ і ПАГ метопрололом призвело до зниження варіабельності САТ. Причому відмічалася більш виражена динаміка денної варіабельності (t=2,2) порівняно з нічною (t=0,35). Зменшення короткочасної варіабельності АТ при лікуванні метопрололом, мабуть, пов’язано з впливом препарату на активність симпато-адреналової та ренінової систем, які беруть участь у формуванні варіабельності АТ. Активнiсть реніну зменшилася у хворих з МАГ на 38%, у хворих з ПАГ – на 41%. Позитивний кореляційний зв’язок між АРП та варіабельністю САТ(Д) і ДАТ(Д), який спостерігався до лікування, після останнього мав більш виражений характер.

У хворих на ГХ II стадії зі стабільною стенокардією напруги II функціонального класу при лікуванні метопрололом спостерігалося істотне зниження ДАТ (Д) з (106,3 ± 1,8) мм рт.ст. до (93,5±2,2) мм рт.ст., (p<0,001), що призводило до “синхронізації” добової динаміки САТ і ДАТ. Оскільки у хворих на ГХ у поєднанні зі стабільною стенокардією відмічалося зміщення акрофази САТ і ДАТ на вечірні години, то, використовуючи принципи хронотерапії, у 25 хворих вечірню дозу препарату призначали за 1-1,5 години до максимального підвищення АТ. У процесі лікування метопрололом спостерігалося ослаблення сили негативного кореляційного зв’язку між цГМФ i ДАТ(Д), яке відзначалося до лікування. Так, кореляційний зв’язок між цГМФ і ДАТ(Д) до лікування був вірогідним (r= -0,48; p<0,05), а після лікування став носити недостовірний характер (r= -0,001; p>0,05). Змінення характеру зв’язків у хворих на ГХ II стадії у поєднанні зі стабільною стенокардією напруги II функціонального класу свідчить про позитивний вплив метопрололу на показники ДМАТ без істотного впливу на вираженість ендотеліальної дисфункції у цих хворих.

При вивченнi впливу препаратів на показники ДМАТ у хворих у залежності від типу добового профілю виявлено, що метопролол демонстрував кращу антигіпертензивну ефективність у хворих з профілем “non-dipper” та “over-dipper” (середньоінтегральні показники, показники “навантаження тиском”, варіабельність САТ(24)). У хворих з типом “night-peaker” спостерігалася позитивна динаміка добового ритму за рахунок збільшення ступеня нічного зниження АТ.

Еналаприл мав більш високу ефективність у хворих з профілем “night-peaker”. Незважаючи на виражений антигіпертензивний ефект у “non-dipper” застосування еналаприлу призводило до неістотного зниження “навантаження гіпертонічними величинами”. Одержані дані про вплив препарату на ступінь нічного зниження АТ у хворих з різним добовим ритмом дають підставу припустити, що еналаприл не впливає на нормальний циркадний ритм (“dipper”) і нормалізує порушений (“non-dipper”, “over-dipper”, “night-рeaker”).

Лозартан мав виражену антигіпертензивну ефективність при всіх типах добового профілю. При цьому найбільша динаміка середньодобових величин АТ, показників “навантаження тиском” спостерігалася у хворих з типом “dipper” і “non-dipper”. Як і більшість антигіпертензивних препаратів, лозартан не впливав на варіабельність АТ.

При лікуванні еналаприлом виявлялася зміна знака кореляційного зв’язку між калікреїном і САТ(Д) з позитивного (r=+0,45, p<0,01) на негативний (r=-0,4, p<0,05) у хворих із МАГ. Вміст дигіталісоподібного фактору змінюється з (79,2±3,4) мкмоль/л до (60,2±2,2) мкмоль/л (p<0,001) у хворих з МАГ; з (65,6±5,3) мкмоль/л до (50,5±2,5) мкмоль/л, (p<0,05) у хворих із ПАГ. Відмічається підсилення вираженості кореляційного зв’язку між дігіталісоподібним фактором і ДАТ(24) з (r=+0,58, p<0,01) до (r=+0,61, p<0,001) у хворих з МАГ після лікування.

При лікуванні лозартаном АРП вірогідно підвищувалася (p<0,05), що пояснюється блокадою АII у крові та стимуляцією за принципом негативного зворотнього зв’язку вироблення реніну. У динаміці лікування відзначається ослаблення вираженості кореляційного зв’язку між АРП і варіабельністю САТ(Д). Найбільше зниження навантаження тиском під впливом лозартану виявлялося у хворих із МАГ з типом добового профілю “dippеr”, “non-dipper” і вихідно підвищеним дигіталісоподібним фактором.

На заключення необхідно відзначити, що принципи сучасного лікування хворих на ГХ слід формувати не тільки з урахуванням дії гіпотензивного препарату на рівень АТ, але і його впливом на підвищену варіабельність і змінений циркадний ритм АТ. Виявлені особливості дії метопрололу, еналаприлу, лозартану на різні складові добового профілю мають використовуватися для диференційованого підбору терапії у хворих з порушеними показниками 24-годинного моніторування АТ.

В И С Н О В К И

1. При м’якій АГ у більшості хворих (61%) зберігається двофазний добовий ритм АТ і відмічається підвищення варіабельності АТ порівняно з практично здоровими особами. При помірній формі захворювання виявляється збільшення кількості хворих з типом добового профілю АТ “non-dipper” і не спостерігається подальшого підвищення варіабельності АТ.

2. Параметри добового моніторування АТ корелюють з гемодинамічними змінами та структурно-функціональними показниками лівого шлуночка. Виявлена позитивна кореляція між загальним периферійним судинним опором і варіабельністю САТ і ДАТ вночі, що може свідчити про значний внесок підвищення судинного тонусу в формуванні нічної варіабельності АТ. У хворих з порушеним добовим профілем АТ (“non-dipper”, “over-dipper”, “night-рeaker”) спостерігається збільшення частоти виникнення ГЛШ у 9,1 разу порівняно з хворими, які мають нормальний ступінь нічного зниження АТ (“dipper”).

3. Складові добового профілю АТ корелюють з рядом гуморальних вазоактивних факторів. Найбільша варіабельність САТ і ДАТ вдень виявлялася у хворих на ГХ з високою АРП. Ступені нічного зниження САТ і ДАТ позитивно корелюють з підвищенням рівня цГМФ в крові у хворих з ПАГ.

4. Лікування хворих на ГХ метопрололом призводить до: зниження середньоінтегральних показників АТ переважно вдень; зниження середньодобової та денної варіабельності САТ; збільшення вихідно зниженого СНЗ АТ і супроводжується зменшенням АРП. Позитивний кореляційний зв’язок між АРП і денною варіабельністю САТ і ДАТ, який відмчався до лікування, вірогідно збільшувався після лікування, що свідчить про значущість зниження АРП у реалізації антигіпертензивноі дії метопрололу.

5. Еналаприл на фоні зниження АТ як у денні, так і нічні години призводить до більш значного зниження “навантаження САТ” у хворих з м’якою АГ, “навантаження ДАТ” – у хворих з ПАГ, попереджує надмірний ранковий підйом АТ в обох групах хворих, не впливає на нормальний циркадний ритм (“dipper”) i нормалiзує порушений – “non-dipper” і “night-peaker”. Лікування еналаприлом супроводжується вірогідним зниженням дигіталісоподібного фактору в крові та підсиленням вираженості позитивного кореляційного зв’язку між дигталісоподібним фактором і середньодобовим ДАТ у хворих із МАГ.

6. При лікуванні лозартаном хворих з МАГ і ПАГ виявляється рівномірна антигіпертензивна дія протягом 24-годинного періоду; збільшення ступені нічного зниження САТ і ДАТ; зменшення швидкості та ступеня ранкового підйому АТ. Найбільше зниження середньодобових величин АТ і показників “навантаження тиском” під впливом лозартану виявляється у хворих із МАГ з типом добового профілю “dipper”, “non-dipper” і вихідно підвищеним дигіталісоподібним фактором.

7. У хворих на ГХ зі стабільною стенокардією напруги II функціонального класу виявляється зниження вираженості добового ритму АТ і збільшення його варіабельності на фоні вірогідного зниження рівня цГМФ в крові на відміну від хворих на ГХ без стенокардії, що може вказувати на зменшення продукції в ендотелії потужного вазодепресорного фактора – оксиду азоту. Лікування еналаприлом призводить до вірогідного збільшення рівня цГМФ в крові, підсилення негативного кореляційного зв’язку між цГМФ, нічним САТ і ДАТ, що свідчить про важливе значення поліпшення ендотеліальної функції під впливом еналаприлу в регуляції АТ, у тому числі і вночі.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

Список праць, опублІкованих за темою дисертацІЇ

1. Пенькова М.Ю. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с гипертрофией миокарда левого желудочка при гипертонической болезни // Український кардіологічний журнал. - 1997. - № 6, випуск II. - С.42 - 44.

2 . Пенькова М.Ю. Роль 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертонии // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - № 24. - С. 150 - 156.

3. Пенькова М.Ю, Масляева Л.В., Старченко Т.Г. Оценка эффективности антигипертензивной терапии с использованием суточного мониторирования артериального давления // Український кардіологічний журнал. - 1998. - № 12. - С. 65 - 68.

4. Пенькова М.Ю. Влияние кардиоселективного ?-блокатора корвитола на суточный профиль артериального давления больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. - № 13. - С. 34 -38.

5. Лечение берлиприлом и реталземом больных гипертонической болезнью: динамика клинико-гемодинамических показателей и вазодилатирующих гуморальных факторов / Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Горб Ю.Г., Пенькова М.Ю., Хасанова Х.Д. // Лікарська справа. - 1999. - №1. - С. 113 - 117.

6. Пенькова М.Ю. К проблеме “гипертонии белого халата” // Вестник проблем